JPH11147825A - 粘膜吸収性の向上方法及び粘膜外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二
カリウム、グリチルリチン酸三カリウム、グリチルリチ
ン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グ
リチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二
アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上のグリチル
リチン酸類を含有する粘膜外用剤における上記グリチル
リチン酸類の濃度を該グリチルリチン酸類の臨界ミセル
濃度以上とすると共に、上記製剤のｐＨを４〜６に調整
することによって、上記グリチルリチン酸類の粘膜から
の吸収性を向上させる。 【効果】 グリチルリチン酸類の粘膜からの吸収性が向
上される上、グリチルリチン酸類による共存薬物の吸収
促進作用も向上される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、グリチルリチン酸
類の粘膜からの吸収性を向上させ、更にグリチルリチン
酸類の共存薬物に対する粘膜吸収促進作用も向上させる
ことができる粘膜吸収性の向上方法及び該方法によって
グリチルリチン酸類及びその共存薬物の粘膜からの吸収
性が向上された粘膜外用剤、特に点眼剤及び点鼻剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】グリチ
ルリチン酸誘導体の前駆体である甘草の主成分グリチル
リチンは、グリチルレチンと２分子のグルクロン酸との
抱合体であり、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二
カリウム、グリチルリチン酸三カリウム、グリチルリチ
ン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グ
リチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二
アンモニウム等のグリチルリチン酸類は甘味料として使
用されていると共に、抗炎症作用を有することが知られ
ており、また粘膜に対する刺激性も比較的弱く、且つ粘
膜から吸収されることから、点眼剤、点鼻剤などの粘膜
に対する外用剤の有効成分として繁用されている。

【０００３】また、上記グリチルリチン酸類を使用して
点眼剤、点鼻剤等に調製する場合、グリチルリチン酸類
以外の有効成分を共存薬物として配合することが行われ
ているが、近年、グリチルリチン酸類は、それ自身が経
粘膜吸収されるのみならず、共存薬物に対する吸収促進
作用もあることが発見されるに至り、その粘膜に対する
外用剤としての使用が注目されている。

【０００４】しかしながら、グリチルリチン酸類の経粘
膜吸収性及び共存薬物に対する粘膜吸収促進作用につい
ては、未だ検討の余地があり、それらの作用をより向上
する技術が要望されていた。

【０００５】本発明は上記要望に応えるためになされた
ものであり、上記グリチルリチン酸類の粘膜からの吸収
性を向上させて、その抗炎症作用を十分に発揮させるこ
とができ、更にグリチルリチン酸類の共存薬物に対する
粘膜吸収促進作用も向上させることができる粘膜吸収性
の向上方法及び該方法によって上記グリチルリチン酸類
の経粘膜吸収性が向上されるのみならず、その共存薬物
の粘膜吸収性も促進され、優れた薬理効果を発揮するこ
とができ、特に点眼剤、点鼻剤として好適な粘膜外用剤
を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】本
発明者らは上記目的を達成するため鋭意研究を行った結
果、特定のｐＨ環境下において、上記グリチルリチン酸
類の経粘膜吸収性が高まり、その結果、これらグリチル
リチン酸類の薬理効果が向上し、更に、このようなｐＨ
環境下ではグリチルリチン酸類が有する吸収促進作用も
より向上して上記グリチルリチン酸類との共存薬物の薬
効向上も図ることができることを見い出し、更に鋭意検
討を進めた結果、上記グリチルリチン酸類の製剤中での
濃度をその臨界ミセル濃度以上となるようにすることに
よって、上記グリチルリチン酸類自体の吸収性及び共存
薬物に対する吸収促進作用がより優れたものとなること
を知見し、本発明を完成するに至った。

【０００７】ここで、上記グリチルリチン酸類による共
存薬物の吸収促進作用の作用機序については、明確では
ないが、上記グリチルリチン酸類は、例えば下記構造式
（１）で示されるグリチルリチン酸二カリウムのよう
に、下記構造式（２）で示される親水基と下記構造式
（３）で示される疎水基とを有し、薬理作用として抗炎
症作用を有するのみならず界面活性機能も合わせ持つも
のである。従って、製剤中でのグリチルリチン酸類濃度
がその臨界ミセル濃度（ｃｍｃ、以下同様）以下であれ
ば、グリチルリチン酸類は製剤中で共存薬物の粘膜から
の吸収を促進させる作用を示す単分子モノマーとして存
在するが、その濃度がｃｍｃ以上となると共存薬物を取
り込んだ集合体ミセルを形成して、共存薬物のキャリア
ーとしての機能を発現するものと思われる。

【０００８】

【化１】

【０００９】よって、本発明は、グリチルリチン酸、グ
リチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸三カリウ
ム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸
三ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グ
リチルリチン酸二アンモニウムから選ばれる１種又は２
種以上のグリチルリチン酸類を含有する粘膜外用剤にお
ける上記グリチルリチン酸類の濃度を該グリチルリチン
酸類のｃｍｃ以上とすると共に、上記製剤のｐＨを４〜
６に調整することによって、上記グリチルリチン酸類の
粘膜からの吸収性を向上させることを特徴とする粘膜吸
収性の向上方法、更に、上記製剤にグリチルリチン酸類
以外の有効成分を配合することによって、上記グリチル
リチン酸類による上記有効成分の粘膜吸収促進作用を向
上させる上記粘膜吸収性の向上方法を提供する。更に、
上記グリチルリチン酸類と眼科用有効成分及び耳鼻科用
有効成分から選ばれる１種又は２種以上の有効成分とを
配合すると共に、上記粘膜吸収性の向上方法によって上
記グリチルリチン酸類及び上記有効成分の粘膜からの吸
収性が向上された粘膜外用剤を提供する。ここで、粘膜
外用剤が点眼剤又は点鼻剤として調製されたものである
と、より好適である。

【００１０】以下、本発明について更に詳述すると、本
発明の粘膜吸収性の向上方法は、グリチルリチン酸類を
含有する粘膜外用剤のグリチルリチン酸類の濃度をその
臨界ミセル濃度（ｃｍｃ、以下同様）以上にすると共
に、上記外用剤のｐＨを４〜６に調整することによっ
て、グリチルリチン酸類の粘膜からの吸収性を向上させ
るものである。

【００１１】ここで、本発明の粘膜外用剤は、その剤型
が特に制限されるものではなく、油性製剤、エマルショ
ン製剤、エアゾール製剤として調製することもできる
が、水性製剤として調製することが望ましく、例えば点
眼剤，点鼻剤，点耳剤又は喉スプレー等の粘膜に適用さ
れる液剤として調製すると好適であり、これらの中でも
特に点眼剤又は点鼻剤として調製することが好ましい。

【００１２】上記粘膜外用剤は、グリチルリチン酸、グ
リチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸三カリウ
ム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸
三ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グ
リチルリチン酸二アンモニウムを含有するものであり、
これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配
合することができ、これらの中でも特にグリチルリチン
酸二カリウムは、水に対する溶解性に優れているのでよ
り好適に使用することができる。

【００１３】本発明の方法は、製剤中の上記グリチルリ
チン酸類の配合量をそのｃｍｃ以上とするものであり、
具体的には上記グリチルリチン酸類の場合、いずれもグ
リチルリチン酸に換算した時の濃度が０．０７％（重量
％、以下同様）以上、特に０．１％以上になるように配
合する。濃度が低すぎると本発明の目的を十分に達成す
ることができない。なお、本発明の場合、上記グリチル
リチン酸類の濃度が、グリチルリチン酸換算で０．０７
％以上であれば、その上限は特に制限されるものではな
いが、いずれのグリチルリチン酸類であっても安全性等
を考慮すれば製剤全体に対して３％以下、特に０．５％
以下であることが望ましい。

【００１４】本発明の方法は、上記グリチルリチン酸類
以外の有効成分を共存薬物として配合した場合、その共
存薬物の吸収性も向上させるものであり、このような有
効成分としては、粘膜から吸収されるものであれば、そ
の種類は特に制限されないが、本発明の場合、特に眼科
用有効成分、耳鼻科用有効成分が好適に使用され、眼科
用有効成分としては、例えば抗ウィルス剤、抗生剤、抗
菌剤、消炎鎮痛剤、抗アレルギー剤、副腎皮質ホルモン
剤、血管収縮剤、β−遮断剤、縮瞳剤、生体酸化還元平
衡剤、抗調節性眼精疲労剤、緑内障治療剤、網膜症治療
剤、老人性白内障治療剤、ビタミン剤、アミノ酸類、暗
順応改善剤、抗ヒスタミン剤、副交感神経遮断剤等を挙
げることができ、具体的には抗ウィルス剤としてアシク
ロビル，イドクスウリジン等、抗生剤としてエリスロマ
イシン，塩酸オキシテトラサイクリン，塩酸セフメノキ
シム，クロラムフェニコール，コハク酸クロラムフェニ
コール，スルペニシリンナトリウム，トプラマイシン，
ラクトピオン酸エリスロマイシン，硫酸カナマイシン，
硫酸ゲンタマイシン，硫酸シソマイシン，硫酸ジベカシ
ン，硫酸ベカナマイシン，硫酸ミクロノマイシン，コリ
スチンメタンスルホン酸等、抗菌剤としてスルフイソキ
サゾール，ノフロキサシン，ピマリシン，スルファトメ
トキサゾール，スルファトメトキサゾールナトリウム，
スルフイソミジンナトリウム，オフロキサシン等、消炎
鎮痛剤としてアズレンスルホン酸ナトリウム，イプシロ
ン−アミノカプロン酸，アラントイン，塩化ベルベリ
ン，硫酸ベルベリン，塩化リゾチーム，インドメタシ
ン，ジクロフェナックナトリウム，プラノプロフェン
等、抗アレルギー剤としてアンレキサノクス，クロモグ
リク酸ナトリウム，トラニラスト，フマル酸ケトチフェ
ン，ペミロラストカリウム，フルオロメトロン等、副腎
皮質ホルモン剤としてエピネフリン，酢酸ヒドロコルチ
ゾン，酢酸プレドニゾロン，デキサメタゾン，プレドニ
ゾロン，メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウ
ム，リン酸デキサメタゾンナトリウム，リン酸ベタメタ
ゾンナトリウム等、血管収縮剤としてエピネフリン，塩
酸エピネフリン，塩酸エフェドリン，塩酸テトラヒドロ
ゾリン（テトリゾリン），塩酸ナファゾリン，硝酸ナフ
ァゾリン，塩酸フェニレフリン，ｄｌ−塩酸メチルエフ
ェドリン，臭化水素酸ホマトロピン，トロピカミド等、
β−遮断剤として塩酸カルテオロール，塩酸ジピベフリ
ン，塩酸ベフノロール等、縮瞳剤としてカルバコール
等、生体酸化還元平衡剤としてグルタチオン等、抗調節
性眼精疲労剤としてシアノコバラミン，メチル硫酸メネ
オスチグミン等、緑内障治療剤としてジクロフェナミ
ド，臭化ジスチグミン，酒石酸水素エピネフリン，ピロ
カルピン，マレイン酸チモロール，メタゾラミド，ヨウ
化エコチオパート等、網膜症治療剤としてジヨードステ
アリン酸カルシウム等、老人性白内障治療剤としてピレ
ノキシン等、ビタミン剤としてフラビンアデニンジヌク
レオチド，フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウ
ム，シアノコバラミン，酢酸レチノール，パルミチン酸
レチノール，塩酸ピリドキシン，パンテノール，パント
テン酸カルシウム，パントテン酸ナトリウム，酢酸トコ
フェロール等、アミノ酸類としてＬ−アスパラギン酸カ
リウム，Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム，Ｌ−アスパ
ラギン酸マグネシウム・カリウム，アミノエチルスルホ
ン酸，コンドロイチン硫酸ナトリウム等、暗順応改善剤
としてヘレニエン等、抗ヒスタミン剤としてマレイン酸
クロルフェニラミン，塩酸ジフェンヒドラミン等、副交
感神経遮断剤として硫酸アトロピン，アトロピン等を挙
げることができ、これらは１種単独で又は２種以上を適
宜組み合わせて配合することができる。

【００１５】ここで、本発明の粘膜外用剤が点眼剤の場
合、共存薬物が水溶性に劣るものであると、その可溶化
のために界面活性剤を用いる必要が生じるが、このよう
な目的で配合される界面活性剤の中にはグリチルリチン
酸類との相性が悪いものがあることを考慮すれば、上記
成分の中でも水への溶解性がある程度あるものがよく、
その程度は日本薬局方の記載方法で「極めて溶けにく
い」（溶解性０．１〜０．０１％）もの以上であれば十
分であり、具体的にはアズレンスルホン酸ナトリウム，
塩酸オキシテトラサイクリン，塩酸カルテオロール，塩
酸ジピベフリン，塩酸セフメノキシム，塩酸フェニレフ
リン，塩酸ベフノロール，カルバコール，クロモグリク
酸ナトリウム，グルタチオン，コハク酸クロラムフェニ
コール，コリスチンメタンスルホン酸，シアノコバラミ
ン，ジクロフェナックナトリウム，臭化ジスチグミン，
臭化水素酸ホマトロピン，酒石酸水素エピネフリン，硝
酸ナファゾリン，スルペニシリンナトリウム，塩酸テト
ラヒドロゾリン，トプラマイシン，ピロカルピン，フラ
ビンアデニンジヌクレオチド，ペミロラストカリウム，
マレイン酸クロルフェニラミン，塩酸ジフェンヒドラミ
ン，塩酸ナファゾリン，塩酸テトラヒドロゾリン，マレ
イン酸チモロール，メタスルホ安息香酸デキサメタゾン
ナトリウム，ヨウ化エコチオパート，ラクトピオン酸エ
リスロマイシン，硫酸アトロピン，硫酸カナマイシン，
硫酸ゲンタマイシン，硫酸シソマイシン，硫酸ジベカシ
ン，硫酸ベカナマイシン，硫酸ミクロノマイシン，リン
酸デキサメタゾンナトリウム，リン酸ベタメタゾンナト
リウム，エピネフリン，塩酸エピネフリン，塩酸エフェ
ドリン，ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン，メチル硫酸メ
ネオスチグミン，イプシロン−アミノカプロン酸，アラ
ントイン，塩化ベルベリン，硫酸ベルベリン，塩化リゾ
チーム，酢酸レチノール，パルミチン酸レチノール，塩
酸ピリドキシン，パンテノール，パントテン酸カルシウ
ム，パントテン酸ナトリウム，酢酸トコフェロール，Ｌ
−アスパラギン酸カリウム，Ｌ−アスパラギン酸マグネ
シウム，Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム，
アミノエチルスルホン酸，コンドロイチン硫酸ナトリウ
ム，スルファトメトキサゾール，スルファトメトキサゾ
ールナトリウム，スルフイソミジンナトリウム等が好適
であり、これらの中でも特に塩酸カルテオロール，マレ
イン酸クロルフェニラミン，塩酸ジフェンヒドラミン，
塩酸ナファゾリン，塩酸テトラヒドロゾリン，マレイン
酸チモロール等がより好適である。

【００１６】また、耳鼻科用有効成分としては、例えば
血管収縮剤、抗ヒスタミン剤、殺菌剤、局所麻酔剤、抗
炎症剤、鼻汁抑制剤、副腎皮質ホルモン剤、アレルギー
剤、抗生剤等を挙げることができ、具体的には、血管収
縮剤としてエピネフリン，塩酸エフェドリン，塩酸テト
ラヒドロゾリン，塩酸トラマゾリン，塩酸ナファゾリ
ン，塩酸フェニレフリン，ｄｌ−塩酸メチルエフェドリ
ン，硝酸テトラヒドロゾリン，硝酸ナファゾリン等、抗
ヒスタミン剤として塩酸イプロヘプチン，塩酸ジフェン
ヒドラミン，ジフェンヒドラミン，マレイン酸クロルフ
ェニラミン等、殺菌剤としてアクリノール，塩化セチル
ピリジニウム，塩化ベンザルコニウム，塩化ベンゼトニ
ウム，オフロキサシン等、局所麻酔剤として塩酸リドカ
イン，リドカイン等、抗炎症剤としてサリチル酸メチル
等、鼻汁抑制剤として臭化イプラトロピウム等、副腎皮
質ホルモン剤としてフルニソリド，プレドニゾロン，プ
ロピオン酸ベクロメタゾン，リン酸デキサメタゾンナト
リウム，リン酸ベタメタゾンナトリウム等、アレルギー
剤としてアンレキサノクス，クロモグリク酸ナトリウ
ム，フマル酸ケトチフェン，ペミロラスカリウム等、抗
生剤として塩酸セフメノキシム，硫酸カナマイシン等を
挙げることができ、これらは１種単独で又は２種以上を
適宜組み合わせて配合することができる。

【００１７】本発明の粘膜外用剤が点鼻剤の場合、上記
点眼剤と同様の理由により、これらの中でも、エピネフ
リン，塩酸エフェドリン，塩酸テトラヒドロゾリン，塩
酸ナファゾリン，塩酸フェニレフリン，ｄｌ−塩酸メチ
ルエフェドリン，硝酸テトラヒドロゾリン，硝酸ナファ
ゾリン，塩酸イプロヘプチン，塩酸ジフェンヒドラミ
ン，マレイン酸クロルフェニラミン，アクリノール，塩
化セチルピリジニウム，塩化ベンザルコニウム，塩化ベ
ンゼトニウム，塩酸リドカイン，クロモグリク酸ナトリ
ウム，ぺミロラスカリウム，硫酸カナマイシン，リン酸
デキサメタゾンナトリウム，リン酸ベタメタゾンナトリ
ウム等が好適であり、特に塩酸テトラヒドロゾリン，塩
酸ナファゾリン，塩酸ジフェンヒドラミン，マレイン酸
クロルフェニラミン等がより好適である。

【００１８】本発明の粘膜外用剤における上記有効成分
の配合量は特に制限されるものではなく、有効成分の種
類、剤型等によって適宜選定することができ、例えば点
眼剤であれば製剤全体に対して０．０００６〜５％、特
に０．００３〜２％が好適であり、点鼻剤であれば製剤
全体に対して０．０１〜１％、特に０．０５〜０．５％
が好適である。有効成分の配合量が少なすぎると有効成
分配合の効果を十分に得ることが困難となる場合があ
り、多すぎると製剤上の制約を受けるのみならず、グリ
チルリチン酸類による吸収促進作用が十分に得られない
場合がある。なお、上記配合量は、各有効成分を適宜剤
型に調製する場合の常用量、例えば各有効成分が医薬品
製造指針で許容されている配合量とすることがより好適
であり、例えばマレイン酸クロルフェニラミンを点眼剤
に配合するのであれば、その濃度を０．００６〜０．０
３％，点鼻剤に配合するのであれば０．０１〜０．５
％、塩酸ジフェンヒドラミンを点眼剤に配合するのであ
れば、その濃度を０．０１〜０．０５％，点鼻剤に配合
するのであれば０．０４〜０．２％、塩酸ナファゾリン
を点眼剤に配合するのであれば、その濃度を０．０００
６〜０．００３％，点鼻剤に配合するのであれば０．０
２５〜０．０５％、塩酸テトラヒドロゾリンを点眼剤に
配合するのであれば、その濃度を０．０１〜０．０５
％，点鼻剤に配合するのであれば０．０５〜０．１％と
することが望ましい。

【００１９】上記有効成分の上記グリチルリチン酸類に
対する配合割合は、特に制限されるものではないが、通
常は、有効成分：グリチルリチン酸類（重量比）＝１：
０．００１〜１：５０００、好ましくは１：０．０１〜
１：１０００、より好ましくは１：０．１〜１：１００
とすると好適である。有効成分の配合割合が小さすぎる
と有効成分配合の効果を十分に得ることが困難となる場
合があり、大きすぎるとグリチルリチン酸類による吸収
促進作用が十分に得られない場合がある。

【００２０】本発明の方法は、上記粘膜外用剤中の上記
グリチルリチン酸類の濃度をそのｃｍｃ以上とし、必要
に応じて上記有効成分を共存させて製剤化するに当た
り、その製剤ｐＨを４〜６に調整することによって、グ
リチルリチン酸類の粘膜からの吸収性を向上させ、更に
グリチルリチン酸類の共存薬物に対する吸収促進作用を
向上させて、該共存薬物の粘膜からの吸収性も向上させ
るものであり、製剤ｐＨを好ましくは４〜５．５、より
好ましくは４〜５．３、更に好ましくは４〜５．０に調
整するとより効果的である。ｐＨが高すぎるとグリチル
リチン酸類の粘膜からの吸収向上効果及び共存薬物に対
する吸収促進効果を十分に得ることができない。なお、
製剤ｐＨが４未満であっても本発明の効果を得ることは
できるが、製剤ｐＨが低すぎると粘膜刺激性が生じるお
それがあるので、例えば点眼剤又は点鼻剤であればｐＨ
４以上であることが望ましい。なお、本発明の粘膜外用
剤のｐＨは日本薬局方の一般試験法．ｐＨ測定法に準じ
て測定することができる。

【００２１】ここで、本発明の粘膜外用剤を上記ｐＨ範
囲に調整するｐＨ緩衝剤としては、薬学的に許容される
ものであれば、その種類は特に制限されず、このような
ｐＨ緩衝剤として具体的には、例えば点眼剤であれば、
ホウ酸，ホウ砂，リン酸水素ナトリウム，リン酸二水素
ナトリウム，氷酢酸，酢酸ナトリウム，クエン酸，クエ
ン酸ナトリウム，タウリン等、点鼻剤であれば、アスコ
ルビン酸，塩化ナトリウム，クエン酸，クエン酸ナトリ
ウム，クロロブタノール，リン酸三ナトリウム，リン酸
二水素ナトリウム，酢酸ナトリウム，ホウ酸，ホウ砂，
リン酸水素ナトリウム，リン酸二カリウム等を挙げるこ
とができ、これらは上記ｐＨ範囲に調整し得る常用量を
使用することができる。

【００２２】本発明の粘膜外用剤には、本発明の効果を
妨げない限り、上記成分に加えて通常製剤化において配
合される界面活性剤、等張化剤、糖類、溶解補助剤、キ
レート剤、防腐剤、清涼化剤、増粘剤等の添加剤を配合
することができ、具体的には、点眼剤であれば、界面活
性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０，モノ
オレイン酸ポリオキシソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）等、
等張化剤として塩化カリウム，塩化ナトリウム，プロピ
レングリコール，ポリエチレングリコール，グリセリン
等、糖類としてマンニトール等、溶解補助剤としてβ−
シクロデキスリンなどのシクロデキストリン類，プロピ
レングリコール等、キレート剤としてエデト酸ナトリウ
ム等、防腐剤として塩化ベンザルコニウム，塩化セチル
ピリジニウム，ソルビン酸，パラベン類等、清涼化剤と
してｌ−メントール等を常用量配合することができる。
また、点鼻剤であれば上述の成分の他に、更に界面活性
剤としてポリソルベート８０等、等張化剤としてクエン
酸，クエン酸ナトリウム等、清涼化剤としてハッカ水，
ハッカ油等を用いて調剤することができる。なお、本発
明の粘膜外用剤の場合、グリチルリチン酸類、併用する
その他の有効成分の粘膜吸収性が向上されるので、例え
ば上記界面活性剤、溶解補助剤等の配合量を必要に応じ
て常用量よりも減じることも可能となる。

【００２３】本発明の粘膜外用剤は、上述したように、
点眼剤、点鼻剤等に調製することができ、その調整方法
は、特に制限されず各製剤の常法によって調製すること
ができ、具体的には、点眼剤であれば、例えば上記グリ
チルリチン酸類、共存薬物、その他の任意成分及び上記
ｐＨ緩衝剤を滅菌精製水に順次添加、溶解し、得られた
溶液に更に滅菌精製水を加えて各成分を所望の濃度に調
整すると共に、上記ｐＨ緩衝剤によって製剤ｐＨを最終
調整した後、滅菌濾過することによって点眼剤を得る方
法等を挙げることができ、点鼻剤についても点眼剤に準
じた方法で得ることができる。

【００２４】本発明の粘膜外用剤は、その使用量、用法
が特に制限されるものではないが、例えば一般市販薬と
して調製された点眼剤の場合、１日３〜６回，１回１〜
３滴を点眼することが好ましく、また一般市販薬として
調製された点鼻剤の場合、成人（１５才以上）は、１回
に１〜２度ずつ噴霧するか、または１〜２滴を滴下し、
３時間以上の間隔をおいて１日６回以内の使用が好まし
い。

【００２５】本発明の粘膜吸収性の向上方法によれば、
グリチルリチン酸類の粘膜からの吸収性を向上させるこ
とができるのみならず、グリチルリチン酸類による共存
薬物の吸収促進作用も向上することができ、本発明の粘
膜外用剤によれば、上記向上方法によってグリチルリチ
ン酸類及び共存薬物の粘膜からの吸収性が向上されてい
るので、特に点眼剤、点鼻剤として好適である。

【００２６】

【発明の効果】本発明によれば、グリチルリチン酸類の
粘膜からの吸収性が向上される上、グリチルリチン酸類
による共存薬物の吸収促進作用も向上されるので、グリ
チルリチン酸類の抗炎症作用が十分に発揮され、更にグ
リチルリチン酸類以外の薬物を共存させることによっ
て、該共存薬物による薬効も十分に発揮される。従っ
て、本発明の粘膜外用剤は、粘膜の炎症等に対する治療
薬として有用であり、特に点眼剤、点鼻剤として有用で
ある。

【００２７】

【実施例】以下、実験例、実施例及び比較例を示し、本
発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制
限されるものではない。

【００２８】［実験例１］一般に薬物の脂溶性（疎水
性）が高まるにつれて、その細胞膜透過性（生体組織へ
の浸透性、吸収性）が高まるということは知られている
が、グリチルリチン酸類については脂溶性と細胞膜透過
性との関係は確認されておらず、また、ｐＨの変化によ
って、その脂溶性がどのように影響を受けるかも確認さ
れていないので、グリチルリチン酸類の脂溶性と細胞膜
透過性との関係、ｐＨの変化による脂溶性の変化を明ら
かにするために、グリチルリチン酸類としてグリチルリ
チン酸二カリウムを含有する液剤のｐＨを変化させて各
ｐＨにおけるグリチルリチン酸二カリウムの水−１−オ
クタノール間での分配率を下記方法によって求め、その
分配率をそのｐＨにおけるグリチルリチン酸二カリウム
の脂溶性の指標とした。結果を図１に示す。 ＜分配率の測定＞０．０５Ｍクエン酸−０．１Ｍリン酸
二ナトリウム緩衝液によりそれぞれｐＨ４．０，ｐＨ
４．５，ｐＨ４．９，ｐＨ５．２，ｐＨ５．４，ｐＨ
５．７，ｐＨ５．９，ｐＨ６．５，ｐＨ７．４に調整さ
れた０．３ｍＭ（グリチルリチン酸換算：０．２５％
（重量％、以下同様））のグリチルリチン酸二カリウム
溶液を調製した後、各液剤５ｍｌを栓付試験管に分注し
て、１−オクタノール５ｍｌを添加した後、インキュベ
ーターを用いて３７℃で１２時間振蘯し、次いで３００
０ｒｐｍで１０分間の遠心分離を行い、得られた下層液
（水層）中のグリチルリチン酸二カリウム量を高速液体
クロマトグラフ法の常法により測定し、下記の式を用い
ることによりグリチルリチン酸二カリウムの水層から１
−オクタノール層への移行率（分配率）を算出した。

【００２９】

【数１】

【００３０】［実験例２］グリチルリチン酸類は、抗炎
症作用を有することから各種起炎物質による浮腫を抑制
することに基づき、グリチルリチン酸二カリウムをその
ｃｍｃ（０．０７％）以上の濃度で含有する点眼剤のｐ
Ｈを変化させて各ｐＨにおけるグリチルリチン酸二カリ
ウムの浮腫抑制率を下記方法によって求め、グリチルリ
チン酸二カリウムの抗炎症作用の指標とした。結果を表
１に示す。 ＜浮腫抑制率の測定＞０．０５Ｍクエン酸−０．１Ｍリ
ン酸二ナトリウム緩衝液によりそれぞれｐＨ５．０，ｐ
Ｈ５．３，ｐＨ５．５，ｐＨ５．８，ｐＨ６．０に調整
した０．１２５％グリチルリチン酸二カリウム溶液を実
験に供する点眼剤として調製した。

【００３１】次に、麻酔下においてラットの上眼瞼結膜
下に起炎物質である１％カラゲニン溶液２０μｌを注射
し、直後に上記各点眼剤又は生理食塩水（コントロー
ル）３０μｌを点眼し、点眼剤等を表面張力で盛り上げ
た状態で２分間眼の表面に上記各点眼剤又は生理食塩水
を接触させた。カラゲニン注射５時間後にラットを死亡
させ、上記上眼瞼を摘出して、注射部位にできた浮腫の
重量を測定し、各点眼剤の抑制率を下記式により求め
た。

【００３２】

【数２】

【００３３】

【表１】

【００３４】［実験例３］グリチルリチン酸二カリウム
の濃度をそのｃｍｃ（０．０７％）よりも低い０．０２
５％、ｃｍｃ以上である０．１２５％とした時の共存薬
物の水−１−オクタノール間での分配率のｐＨ依存性及
び共存薬物単独の場合の分配率のｐＨ依存性を下記方法
によって求め、その分配率を共存薬物の粘膜吸収性の指
標とした。結果を図２〜５に示す。 ＜共存薬物の分配率の測定＞製剤中のグリチルリチン酸
二カリウム濃度が０．０２５％又は０．１２５％、グリ
チルリチン酸二カリウムの共存薬物としてマレイン酸ク
ロルフェニラミン，塩酸テトラヒドロゾリン，塩酸ジフ
ェンヒドラミン，硝酸ナファゾリンがそれぞれ０．３ｍ
Ｍとなるように各薬物を精製水に溶解すると共に、製剤
ｐＨがそれぞれｐＨ４〜７．４となるように０．０５Ｍ
クエン酸−０．１Ｍリン酸二ナトリウム緩衝液により調
整して液剤を調製した後、各液剤５ｍｌを栓付試験管に
分注して、１−オクタノール５ｍｌを添加した後、イン
キュベーターを用いて３７℃で１２時間振蘯し、次いで
３０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離を行い、得られた
下層液（水層）中のグリチルリチン酸二カリウム量を高
速液体クロマトグラフ法の常法により測定し、下記の式
を用いることにより各共存薬物の水層から１−オクタノ
ール層への移行率（分配率）を算出した。なお、比較の
ため上記共存薬物のみの溶液についても同様に分配率を
求めた。

【００３５】

【数３】

【００３６】図２〜５のグラフによれば、グリチルリチ
ン酸二カリウムはｐＨ６以下において共存するマレイン
酸クロルフェニラミン，塩酸テトラヒドロゾリン，塩酸
ジフェンヒドラミン及び硝酸ナファゾリンのいずれにつ
いても脂溶性を向上させる作用を有することが認めら
れ、特にグリチルリチン酸二カリウム濃度がそのｃｍｃ
以上であれば、単独（グリチルリチン酸二カリウム無配
合）ではｐＨ６よりも高いｐＨ領域において高い脂溶性
を示すマレイン酸クロルフェニラミン及び塩酸ジフェン
ヒドラミンについては、ｐＨ６以下のｐＨ領域において
もほぼ同様の脂溶性を維持することができ、一方、単独
ではｐＨ７．４以下のｐＨ領域で脂溶性のｐＨ依存性が
ほとんどない塩酸テトラヒドロゾリン及び硝酸ナファゾ
リンについては、ｐＨ６以下のｐＨ領域においてこれら
共存薬物の脂溶性を格段に向上させることが認められる
ことから、製剤中のグリチルリチン酸二カリウムの濃度
をｃｍｃ以上とすると共に、製剤ｐＨを６以下、特にｐ
Ｈ５．５以下に調整することによって、グリチルリチン
酸二カリウムによる共存薬物の生体組織への浸透促進作
用が向上することが予想される。

【００３７】［実施例１及び比較例１〜５］表２に示す
組成の点眼剤を調製し、各点眼剤のマレイン酸クロルフ
ェニラミンの抗ヒスタミン作用を下記方法によって評価
して、グリチルリチン酸二カリウムのマレイン酸クロル
フェニラミンに対する粘膜吸収促進作用の指標とした。
結果を表２に併記する。 ＜抗ヒスタミン作用の評価方法＞起炎物質として炎症反
応の初期段階で即時型浮腫の発現に関与するヒスタミン
を使用した。即ち、麻酔下においてラットの上眼瞼結膜
下に０．１％ヒスタミン生理食塩水溶液２０μｌを注射
し、直後に各点眼剤又は生理食塩水（コントロール）３
０μｌを点眼し、点眼剤等の表面張力で盛り上げた状態
で５分間、眼の表面に上記各点眼剤又は生理食塩水を接
触させた。ヒスタミン注射１時間後にラットを死亡さ
せ、上記上眼瞼を摘出して、注射部位にできた浮腫の重
量を測定して、各点眼剤及びコントロールの平均重量か
ら各点眼剤の浮腫抑制率を下記式により求め、各点眼剤
による抗ヒスタミン作用を下記基準により評価した。

【００３８】

【数４】 評価基準 浮腫抑制率が０％以下 抗ヒスタミン作用がない 浮腫抑制率が０％を超え、５％以下 抗ヒスタミン作用が弱い 浮腫抑制率が５％を超え、１０％以下 抗ヒスタミン作用がやや強い 浮腫抑制率が１０％を超え、１５％以下 抗ヒスタミン作用が強い 浮腫抑制率が１５％を超える 抗ヒスタミン作用が非常に強い

【００３９】

【表２】

【００４０】表２の結果において、実施例１とグリチル
リチン酸二カリウム単独配合の比較例１，２とを比較す
れば、上記抗ヒスタミン作用はマレイン酸クロルフェニ
ラミンによる作用であることが認められ、更に実施例１
とグリチルリチン酸二カリウムを配合せず、製剤ｐＨが
５．０である場合（比較例３）を比較すると、製剤ｐＨ
が５．０であればマレイン酸クロルフェニラミンによる
抗ヒスタミン作用はグリチルリチン酸二カリウムのｃｍ
ｃ以上の濃度配合によって格段に向上することが認めら
れる。一方、製剤ｐＨが７．４であれば、グリチルリチ
ン酸二カリウム無配合（比較例４）であっても、ｃｍｃ
以上の濃度配合（比較例５）であっても、強い抗ヒスタ
ミン作用を呈するが、グリチルリチン酸二カリウムによ
るマレイン酸クロルフェニラミンの抗ヒスタミン作用の
増強効果は得られないことが認められる。従って、グリ
チルリチン酸二カリウムをそのｃｍｃ以上の濃度で配合
すると共に、製剤ｐＨを６以下に調整した本発明の点眼
剤によれば、共存薬物であるマレイン酸クロルフェニラ
ミンによる薬理効果が著しく増強されることが認められ
る。

【００４１】以上の結果によれば、グリチルリチン酸二
カリウムをそのｃｍｃ以上の濃度で配合し、製剤ｐＨを
６以下、特にｐＨ５．５以下に調整することによって、
グリチルリチン酸二カリウムの粘膜からの生体内への浸
透性が高められてグリチルリチン酸二カリウムによる抗
炎症作用が増強されると共に、共存薬物の薬理効果も著
しく増強されることが認められる。このような共存薬物
の薬理効果の増強は、ｐＨ６以下、特にｐＨ５．５以下
のｐＨ領域では、グリチルリチン酸二カリウムの薬物キ
ャリアー機能が向上され、その結果、上記ｐＨ領域にお
ける有効成分の粘膜からの生体内への浸透性が高められ
るためと考えられる。

【００４２】［実施例２〜５］表３に示す組成の点眼剤
を調製し、各点眼剤のラット上眼瞼における抗ヒスタミ
ン作用を上記抗ヒスタミン作用の評価方法において、点
眼剤の接触時間を１分間又は５分間とした以外は上記と
同様にして各点眼剤の浮腫抑制率を求め、その抗ヒスタ
ミン作用を評価した。結果を図６に示すと共に、表３に
併記する。

【００４３】

【表３】

【００４４】上記結果によれば、いずれの点眼剤であっ
ても抗浮腫作用（抗ヒスタミン作用）が認められ、特に
ｐＨ５．３以下で顕著に高い作用が認められた。

【００４５】［実施例６〜１６］表４及び表５に示す組
成の点眼剤、点鼻剤、喉スプレーを調製し、生理食塩水
をコントロールとして各製剤の抗ヒスタミン作用をラッ
ト上眼瞼を用いて上記評価方法によって評価した。結果
を表４及び表５に併記する。

【００４６】

【表４】

【００４７】

【表５】

【図面の簡単な説明】

【図１】グリチルリチン酸二カリウムの水−１−オクタ
ノール間における１−オクタノール層への分配率とｐＨ
との関係を示すグラフである。

【図２】マレイン酸クロルフェニラミンの水−１−オク
タノール間における１−オクタノール層への分配率とｐ
Ｈとの関係を示すグラフである。

【図３】塩酸テトラヒドロゾリンの水−１−オクタノー
ル間における１−オクタノール層への分配率とｐＨとの
関係を示すグラフである。

【図４】塩酸ジフェンヒドラミンの水−１−オクタノー
ル間における１−オクタノール層への分配率とｐＨとの
関係を示すグラフである。

【図５】硝酸ナファゾリンの水−１−オクタノール間に
おける１−オクタノール層への分配率とｐＨとの関係を
示すグラフである。

【図６】本発明の実施例２〜５の点眼剤による浮腫抑制
率とｐＨとの関係を示すグラフである。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二
   カリウム、グリチルリチン酸三カリウム、グリチルリチ
   ン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グ
   リチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二
   アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上のグリチル
   リチン酸類を含有する粘膜外用剤における上記グリチル
   リチン酸類の濃度を該グリチルリチン酸類の臨界ミセル
   濃度以上とすると共に、上記製剤のｐＨを４〜６に調整
   することによって、上記グリチルリチン酸類の粘膜から
   の吸収性を向上させることを特徴とする粘膜吸収性の向
   上方法。
2. 【請求項２】 更に、上記製剤に上記グリチルリチン酸
   類以外の有効成分を配合することによって、上記グリチ
   ルリチン酸類による上記有効成分の粘膜吸収促進作用を
   向上させる請求項１記載の粘膜吸収性の向上方法。
3. 【請求項３】 上記グリチルリチン酸類と眼科用有効成
   分及び耳鼻科用有効成分から選ばれる１種又は２種以上
   の有効成分とを配合すると共に、上記請求項２記載の粘
   膜吸収性の向上方法によって上記グリチルリチン酸類及
   び上記有効成分の粘膜からの吸収性が向上された粘膜外
   用剤。
4. 【請求項４】 点眼剤として調製された請求項３記載の
   粘膜外用剤。
5. 【請求項５】 点鼻剤として調製された請求項３記載の
   粘膜外用剤。