JPH11147835A

JPH11147835A - シクロスポリンを含有する新規組成物

Info

Publication number: JPH11147835A
Application number: JP10249962A
Authority: JP
Inventors: Amarjit Singh; シンアマルジット; Rajesh Jain; ジェインラジェシュ
Original assignee: Panacea Biotec Ltd
Current assignee: Panacea Biotec Ltd
Priority date: 1997-09-08
Filing date: 1998-09-03
Publication date: 1999-06-02
Anticipated expiration: 2018-09-03
Also published as: AU716855B2; KR100308779B1; JP2942556B2; UA57725C2; CA2242476A1; US5945398A; NZ331534A; MY121006A; YU49404B; AU7406898A; IN188719B; YU38898A; KR19990029589A

Abstract

(57)【要約】【課題】活性成分としてシクロスポリンを含有する新
規で均一な非アルコール性で流動可能な透明薬学的組成
物を提供すること。【解決手段】本発明は、シクロスポリンの均一で実質
的にアルコールを含まない透明組成物を提供し、該組成
物は、15℃〜45℃の広い温度範囲で透明で安定で流動可
能で容易に測定可能であり、該組成物は、親水性キャリ
ア媒体中にシクロスポリンを含有し、該親水性キャリア
媒体は、プロピレングリコール、天然植物油トリグリセ
リドのエステル交換生成物、ポリオキシエチレン水素化
ひまし油、およびグリセロールトリアセテート、すなわ
ちトリアセチンを含有し、該成分は、以下の範囲で存在
する：シクロスポリン１〜25重量％プロピレングリコール 10〜50重量％天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物５〜30重量％ポリオキシエチレン水素化ひまし油 30〜60重量％トリアセチン 0.1〜30重量％。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、活性成分としてシ
クロスポリンを含有する新規で均一な非アルコール性で
流動可能な澄んだ透明な薬学的組成物に関する。この新
規組成物は、この薬物を可溶化系で処方するとき、バイ
オアベイラビリティーが高まること、また商業上の製造
に便利なように修正可能であることにより、特徴付けら
れる。

【０００２】

【従来の技術】シクロスポリン類は、構造的に異なる環
状のポリ-N-メチル化エンデカペプチドの１種であり、
これは、一般的に、薬理学的な(特に、免疫抑制的な)抗
炎症活性および/または駆虫活性を有する。単離された
シクロスポリン類の第一のものは、天然に生じる菌類の
代謝産物であるシクロスポリンまたはシクロスポリン
(これはまた、シクロスポリンＡとして知られている)で
あり、いくつかの銘柄で市販されている。シクロスポリ
ンは、式Ａのシクロスポリンである：

【０００３】

【化１】ここで、−MeBmt−は、式ＢのN-メチル-(4R)-4-ブト-2E
-エン-1-イル-4-メチル-(L)スレオニル残基を表わす：

【０００４】

【化２】ここで、-x-y-は、--CH＝CH--(トランス)である。

【０００５】今までは、シクロスポリンの臨床研究の主
要な領域は、免疫抑制薬としてであり、特に臓器移植
(例えば、心臓移植、肺移植、心肺移植、肝臓移植、腎
臓移植、膵臓移植、骨髄移植、皮膚移植および角膜移
植、特に、同種臓器移植)のレシピエントへのその適用
に関する。この分野では、シクロスポリンは、その用途
において、著しい成功を収めている。

【０００６】同時に、種々の自己免疫疾患、および炎症
性病態(特に、関節炎(例えば、慢性関節リウマチ、関節
炎クロニカプログレディエンテ（arthritis chronica p
rogrediente）および変形性関節炎)およびリウマチ性疾
患のような自己免疫要素を含めた病因を伴う炎症性病
態)に対するシクロスポリンの適用性は、強烈であり、
インビトロ、動物モデル、および臨床試験における報告
および結果は、文献にて、広く行き渡っている。シクロ
スポリン療法が提案されまたは適用される特定の自己免
疫疾患には、自己免疫性の血液学的疾患(例えば、溶血
性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小
板減少)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、硬
化症、ウェジナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝
炎、重症筋無力症、乾癬、スティーヴンズ−ジョンソン
症候群、突発性スプルー、自己免疫炎症性腸症(例え
ば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含めて)、内分泌
性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス病、多発硬
化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(真性糖尿病
型Ｉ)、ブドウ膜炎(前方および後方)、角結膜炎、春季
角結膜炎、間質性肺線維症、関節症性乾癬および糸球体
腎炎(例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化
腎症を含めたネフローゼ症候群を伴ってまたはそれを伴
わずに)が挙げられる。

【０００７】さらに他の研究領域には、駆虫剤として
（特に抗原虫剤として）の潜在的な適用性があり、提案
されている可能な用途には、マラリア、コクシジオイデ
ス症および住血吸虫症の治療、さらに最近では、腫瘍な
どにおける抗腫瘍剤耐性を無効にするか破棄する薬物と
しての使用が含まれる。

【０００８】種々の天然に生じる半合成シクロスポリン
類に関する詳細な記事、それらの分類、族名などは、既
に公開されている：[Traberら１、Helv. Chim Acta. 6
0, 1247-1255(1977)；Traberら２、Helv. Chim. Acta.
(65 no. 162, 1655-1667(1982)；Kobelら、Europ. J. A
pplied Microbiology and Biotechnology 14, 273-240
(1982)；von Wart-burgら、Progress in Allergy, 38,
28-45(1986)を参照のこと]。米国特許第4,108,985号、
同第4,210,581号および同第4,220,641号；欧州特許公開
第0 034 567号および同第0 056 782号；国際公開第WO 8
6/02080号；Wenger１、Transp. Proc. 15, Suppl. 1;22
30(1983)；Wenger２、Angew. Chem. Int. Ed.,24, 77(1
985)；およびWenger３、Progress in Chemistry of Org
anic Natural Products 50, 123(1986)。全てのシクロ
スポリン類のうちで、シクロスポリンＡ(これはまた、
シクロスポリン（Cyclosporine or Cyclosporin）とし
て知られている)は、臓器移植および自己免疫症の治療
の領域で、その用途が確立されている。

【０００９】シクロスポリンは、今までに利用できる全
ての免疫抑制薬のうちで最も広く使用されているもの
の、それは、バイオアベイラビリティーに乏しいという
重大な欠点がある。

【００１０】市場で最近見られる経口投薬形態(すなわ
ち、界面活性剤としてのLabrafilと組み合わせてキャリ
ア媒体としてのエタノール、オリーブ油を使用するもの
(米国特許第4,388,307号))は、不快な味の生薬形態（ga
lenic form）である。これらの投薬形態を用いるバイオ
アベイラビリティーレベルは低く、個体間および個体内
で広く変化する。このような投薬形態は、約30％の平均
絶対バイオアベイラビリティーを与える。被験体間の報
告されたバイオアベイラビリティー変動は、患者数人に
対して数パーセントから、他の患者に対しては90％また
はそれ以上まで変わる。また、時間の経過と共に、個体
に対するバイオアベイラビリティーの著しい変化が、し
ばしば認められる。

【００１１】シクロスポリンの血液レベルは、効果的な
治療を達成するために、特定の範囲内に維持すべきであ
る。必要とされる範囲は、患者の臨床的な状態に従って
変動する。乏しくかつ変動し得るバイオアベイラビリテ
ィーのために、所望の血液レベルを達成するのに必要と
される１日用量は、既存の投薬形態のシクロスポリンに
おいては、かなり変動させる必要があり、そして付随し
た血液レベルのモニタリングが必須である。これによ
り、治療には余分なコストが加わる。

【００１２】このバイオアベイラビリティーを改善する
ために、シクロスポリンの処方を改良する試みが、いく
つかなされている。

【００１３】米国特許第4,388,307号は、Labrafil、Mig
lyol、エタノール、とうもろこし油/オリーブ油のベー
スにおけるシクロスポリンを含有する飲用溶液の調製方
法を提案している。しかし、このような調製には、それ
が、使用前に飲料水/液体中の希釈用液体としてのみ提
供され得、そうでなければ、正確な用量を得ることが非
常に困難であるという欠点があった。これらの系を用い
て達成されるバイオアベイラビリティーレベルは非常に
低く、そして個体間、個々の患者のタイプの間および単
一の個体でも治療過程で用いる異なる時点で、広範な変
動を示す。

【００１４】Han Guaの特許(中国特許第94191895.5号)
は、良好なバイオアベイラビリティーを有するシクロス
ポリン、脂肪酸糖エステルおよび希釈剤キャリアの活性
化合物を説明している。しかし、この化合物は、糖エス
テルの吸湿性のために希釈剤が劣化して、その安定性が
所望の標準にないという欠点を有する(Pharmaceutical
Research, Volume 6, No. 11, 1989, P958、「Solid Su
rfactant Solution ofactive Ingredients in Sugar Es
ter」および International Journal of Pharmaceutic
s, Vol. 92, 1993, P197、「Application of sucrose l
aurate a new pharmaceutical excipient, in Peroral
formulation of Cyclosporin A」もまた参照のこと)。

【００１５】EP 0702562に対応する中国特許第9419189.
5号は、それ以前の処方物と比較して、比較的高い安定
性およびある程度のバイオアベイラビリティーを有する
粉末投薬形態のシクロスポリンを記述している。この技
術は、非イオン性かつ親水性の界面活性剤と共に、適切
な溶媒を用いたシクロスポリンＡの吸着剤への吸収を記
述している。この溶媒は、製造プロセス中に蒸発するの
で、その最終生成物は、この溶媒を含有しない。従っ
て、この生成物は、貯蔵寿命中の溶媒の蒸発およびそれ
故の安定性の問題から生じる欠点がない。種々の薬学的
界面活性剤、多価アルコールおよび溶媒は、当該技術分
野で周知である。使用する吸着剤には、コロイド状二酸
化ケイ素がある。このような生成物から生じる血液レベ
ルは、米国特許第4,388,307号による標準的な処方物と
比較すると、バイオアベイラビリティーが著しく改善さ
れた。しかし、マイクロエマルジョンベースの処方物と
比較すると、これらの処方物は、薬物が固体表面に吸着
されており、生体利用可能となる前に解離する追加工程
が必要とされるので、いずれの利点も示さない。

【００１６】シクロスポリンの胃腸吸収に対するスクロ
ースラウレートの効果もまた、記述されている(Lerk-P
C；Sucker-H、International Journal of Pharmaceutic
s；1993；92；(５月３日)；197-202)。スクロースラウ
レートを含有する投薬形態の評価により、モルモットの
正常上皮組織およびパイエル板組織を使用したとき、シ
クロスポリンのインビトロ吸収が高まることが分かっ
た。市販の飲用溶液と比較すると、吸収は10の倍率だけ
上がった。過剰量の界面活性剤は、薬物吸収を低下させ
た。大過剰のスクロースラウレートにもかかわらず、シ
クロスポリンの吸収は、依然として、この飲用溶液より
優れていた。コレイン酸もまた、５〜６の倍率で吸収を
高めることが分かった。正常上皮組織とパイエル板組織
との間の吸収比較により、エンドサイトーシスによる吸
収は、シクロスポリンの全体的な吸収に著しくは寄与し
ないことが明らかとなった。予備的な処方物の実験によ
り、賦形剤としてスクロースラウレートを用いて、固形
状経口投薬形態のシクロスポリンを製造し得ることは明
らかであると結論づけられた。

【００１７】Abdallah-HY；Mayersohn-M、Pharmaceutic
al Research；1991；8(Apr)；518-522は、シクロスポリ
ンのいくつかの処方物が調製され、インビトロおよびイ
ヌで検査したことを報告した。次いで、イヌでの無作為
抽出した交差研究において、軟質ゼラチンカプセルに入
れた市販のオイル溶液と比較するために、錠剤処方物を
選択した。この薬物の静脈内処方物と比較すると、絶対
バイオアベイラビリティーは、カプセルおよび錠剤につ
いて、それぞれ、46＋11.1％および45＋9.9％であっ
た。最大濃度、最大濃度に達する時間および平均吸収時
間は、２つの処方物の間では、著しくは異なっていなか
った。錠剤処方物のシクロスポリンは、イヌでは、軟質
ゼラチンカプセルに入れた市販の投薬形態と等価である
と結論づけられた。

【００１８】米国特許第5051402号は、シクロスポリン
が、α−シクロデキストリンを別個に(しかし、実質的
に同時に)かまたは、好ましくは、混合して随伴投与す
ることにより、より可溶性になされ得ることを記述して
いる。

【００１９】米国特許第4990337号は、シクロスポリン
を充分に溶解するためのC₆-C₁₀脂肪酸の少なくとも１種
のモノまたはジグリセリドに混合されたシクロスポリン
を含む処方物を記述している。得られた溶液は、次い
で、水または水性液体に容易に乳濁され得る。

【００２０】シクロスポリンを含有する凍結乾燥したリ
ポソーム混合物は、米国特許第4963362号に記述されて
いる。この発明は、シクロスポリンの細胞への可能性の
あるリポソーム送達で使用するために、両親媒性脂質お
よびシクロスポリンまたはそれらの誘導体を含有する潜
在的な凍結乾燥リポソーム混合物を提供する。この凍結
乾燥混合物を製造する方法もまた、開示されている。水
性媒体中でリポソームを生じるように再構成するとき、
この凍結乾燥混合物中に存在する実質的に全てのシクロ
スポリンは、リポソーム中にカプセル化される。

【００２１】先行文献で記述されたシクロスポリンエマ
ルジョン処方物における他の生体薬物の改良には、界面
活性剤および安定剤などとしての、トコフェロール誘導
体の使用(EP 0724452)、トコフェリルポリエチレングリ
コールカルボン酸エステルの使用(EP 0712631)、ジメチ
ルイソソルビドの使用(EP 0711550、EP 0650721)、アル
キレンポリエーテルまたはポリエステルの使用(WO 9423
733)、エマルジョン組成物の使用(EP 0694308)、無水マ
ンニトールオレイルエーテル、ラクトグリセリド、シト
ログリセリドの使用(EP 656212)、ホスファチジルエタ
ノールアミンの使用(EP 0651995)がある。

【００２２】３つの特許出願、すなわち、ヨーロッパ特
許出願第94110184.2号、第95117171.9号およびPCT/EP95
/04187は、共界面活性剤、またはシクロスポリンの吸収
を増強するための他の成分と共に親水性相成分としての
ジメチルイソソルビドの使用を記述している。

【００２３】シクロスポリンのバイオアベイラビリティ
ーをその投薬形態から改良する最も重要な試みの１つ
は、米国特許第5,342,625号に記述されている。この文
献は、３相系、すなわち、(1)親水性相成分、(2)親油性
相成分、および(3)界面活性剤からなるマイクロエマル
ジョン化前濃縮物の使用を記述している。このような組
成物は、必須成分としてアルコールを有し、このような
組成物は、水で希釈すると、平均粒径が1000Å未満の水
中油型マイクロエマルジョンを提供する。このような向
上した表面積は、従来の投薬形態と比較して、シクロス
ポリンの増加したバイオアベイラビリティーをもたら
す。マイクロエマルジョン投薬形態(米国特許第5,342,6
25号の組成物Ｉ)と、従来のエタノール-オイルベースの
投薬形態(米国特許第5,342,625号の組成物であり、米国
特許第4,388,307号で先に報告されている)とのバイオア
ベイラビリティー形態の比較は、健康なヒトのボランテ
ィアにおいて行われ、米国特許第5,342,625号で報告さ
れている。組成物Ｉについては、組成物Ｘ(その達成さ
れたバイオアベイラビリティーを100％として設定する)
と比較して、149.0％(±48)のバイオアベイラビリティ
ーが記録されている。組成物Ｉの平均AUCレベルは、組
成物Ｘのものと比較して40％高かったが、依然として20
％の高い変動があった。

【００２４】アルコールは、市場で入手できる製品から
明らかなように、組成物の必須部分である(Sandimun[米
国特許第4,388,307号]およびNeoral[米国特許第5,342,6
25号]；共に、アルコールを含有する)。このような組成
物は、アルコールのような低沸点溶媒の蒸発のために、
不安定であるという著しい欠点がある。このことは、こ
れらの製品が室内環境(この環境は、温度に関しては、
正確には制御できない)で使用されるので、特に当ては
まる。これらの製品を保護するためには、非常に高価で
扱いにくい技術(例えば、冷形成アルミニウム/アルミニ
ウムブリスターパック)が採用されるものの、依然とし
て、不安定性の問題は、完全には解決されていない。こ
の安定性の問題は、市販製品のSandimun、およびNeoral
飲用溶液およびカプセルのラベルおよび包装挿入物のい
ずれかで明言されているように、厳しい貯蔵条件および
使用要件から明らかである。いくつかの例には、以下が
ある：

【００２５】１．製品の貯蔵要件は30℃以下であり、同
時に、冷蔵は禁止される。このことは、熱帯の国でこの
製品を使用する患者は、冷房のある室内環境を有する必
要があることを意味する。このことは、この製品の使用
における制限要因であるだけでなく、時には、経済的に
遅れた国々では、この製品を使用する者の誰もが冷房の
ある貯蔵領域を持つことが可能ではあり得ない。時に
は、長期間にわたる停電、および冷房システムにおける
機械的および電気的な欠陥などの要因が、使用には不安
定となるこれらの製品の不安定性の問題をもたらし得
る。

【００２６】２．SandimunおよびNeoral飲用溶液の包装
挿入物にはまた、不安定性の問題を示す、「Sandimun N
eoral溶液は、低温では固化する傾向のある天然由来の
油性成分を含有するので、開封後２ヶ月以内に使用すべ
きであり、15℃と30℃の間、好ましくは、20℃を下回ら
ない温度で長期間保存すべきである。20℃未満では、ゼ
リー様の形成が起こり得るが、これは、しかし、30℃ま
での温度で可逆的である。依然として、少量の薄片また
は僅かな沈殿物が認められる。これらの現象は、この製
品の効能および安全性に影響を与えず、そしてピペット
による投薬は、正確のままである」との文言がある。

【００２７】米国特許第5,639,724号は、シクロスポリ
ン、天然植物油とグリセロールとのエステル交換生成物
(これは、明細書中でMAISIN(とうもろこし油とグリセロ
ールとのエステル交換生成物)として例示されており、
これは、この組成物の必須の特徴である)を含有する薬
学的組成物を開示している。この組成物は、シクロスポ
リンが、天然植物油とグリセロールとのエステル交換生
成物と混合される必要がある。このような組成物は、こ
のエステル交換生成物が室温ではゼリー様の物質である
ので、ゼリー様の塊の形成のために、飲用溶液には適合
しない。このような組成物はまた、好ましくはアルコー
ルを使用する。この組成物は、そのバイオアベイラビリ
ティーを、米国特許第4,388,307号に基づいた古く劣っ
た組成物と比較しているが、米国特許第5,342,625号で
規定されるような最近販売されている組成物(NEORAL)と
は、バイオアベイラビリティーを比較されていない。

【００２８】エマルジョンおよびマイクロエマルジョン
の形成により、それ自体、熱力学的な不安定性に関連し
た技術上の問題が存在する。このような問題は、この生
成物をマイクロエマルジョン化前濃縮物の形態(ここ
で、このマイクロエマルジョン化は、インビボでのみ起
こる)で提供することにより、部分的に解決できる。し
かし、このような系もまた、患者のＧＩ管に存在する広
範な変位のために、変動の問題が起こり得る。

【００２９】アルコールを使用せず、そしてシクロスポ
リンに添加する所望の化学物質の慎重で広範な実験およ
び研究を行うことなく組成物の製造を試みている当業者
は、非常に粘稠で通常の室温条件下で固化する傾向のあ
る組成物をもたらす。このような組成物は、その物理的
な不安定性のためだけでなく、それらが液体(この用量
は、通常の条件下で正確に測定できる)として処方でき
ないために、望ましくない。

【００３０】本明細書での主な考察は、シクロスポリン
の用量の正確な測定にあり、これは、この薬物の狭い治
療条件(すなわち、臓器の拒絶が起こる閾値未満である
が、この薬物が著しい毒性反応を起こす特定のレベルよ
り高い条件)のために、必須の特徴である。

【００３１】上記発明のいずれも、シクロスポリンＡ
(これは、水不溶性で疎水性の薬物である)を親水性媒体
に溶解する技術を教示していない。このことは、起こり
そうにないようであり、当業者は、エマルジョンおよび
/またはマイクロエマルジョンを越えた領域を想起し得
ない。

【００３２】シクロスポリンのバイオアベイラビリティ
ーを高める初期のアプローチのいずれもが、この薬物を
エマルジョン形態で製造する(米国特許第4,388,307号)
か、またはマイクロエマルジョンに変換することにより
その表面積を実質的に高めること(米国特許第5,342,625
号)に向けられていた。

【００３３】MASINEは、脂肪性物質であり、これは、シ
クロスポリンと組み合わせた場合だけでなく、シクロス
ポリンと共にLabrafilを含む場合にも生じる。

【００３４】米国特許第5,639,724号の明細書の本文で
は、Labrafilは、飲用溶液用のシクロスポリンおよびMA
ISINEの組成物に添加する好ましい成分として開示され
ている。しかし、この特許は、この組成物にLabrafilを
添加したとしても、MAISINEの存在により形成されるフ
レーク状物質の形成の問題を述べていない。

【００３５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らの試みは、
このような組成物が実質的に脂肪性物質を欠いており、
従って、また、このような脂肪性物質に関連した欠陥が
ないように、界面活性剤および共界面活性剤のミセル概
念を用いて、親水性環境下で、シクロスポリンの溶液を
得ることである。本発明者らの組成物は、水または水性
媒体で希釈すると、親油性のシクロスポリン薬物を可溶
化された状態で保持する。従って、この薬物は、治療濃
度で生体利用可能となり、再現性を有する。

【００３６】その薬物がインビボで希釈すると可溶化系
に変換されるような様式で、シクロスポリン組成物を処
方するのが最も適切である。本発明の組成物は、飲用溶
液または軟質ゼラチンカプセルの形態で経口投与した場
合、胃腸液で希釈されて、ミセル溶液を形成し、その結
果、この界面活性剤および共界面活性剤の親水性末端
は、胃腸液の親水性環境を向いて配向し、薬物分子は、
この界面活性剤ミセルの疎水性部分に取り込まれる。こ
のようなミセル溶解系は、胃腸管の粘膜と接触すると、
この薬物を遊離して吸収を導く；従って、高くかつ変動
の少ないバイオアベイラビリティーが得られる。

【００３７】このような系は、明らかに、この薬物が吸
収のために親油性相から分割しなければならないのマイ
クロエマルジョンよりも、均一でバイオアベイラビリテ
ィーが高い。

【００３８】さらに、本発明者らは、マイクロエマルジ
ョンベースの系に基づいた技術から開発したタイプの製
品の詳細な研究を行った。

【００３９】商業市場で存在する製品は、２つのタイプ
の経口投薬形態で発表されている。

【００４０】１つのタイプは、治療の開始の際に、摂取
前に希釈すべき経口溶液濃縮物である。これらの投薬形
態は、医師が望む最適治療濃度に達するように、投薬量
の調整においてより融通性がある。

【００４１】第二のタイプの投薬形態は、単位投薬形
態、例えば、カプセル、一般には、軟質ゼラチンカプセ
ルである。このタイプの投薬形態は、一旦、投薬量の調
整がなされると、継続的な治療として用いられる。

【００４２】

【課題を解決するための手段】本発明は、シクロスポリ
ンの均一で実質的にアルコールを含まない透明組成物を
提供し、ここで、該組成物は、15℃〜45℃の広い温度範
囲で透明で安定で流動可能で容易に測定可能であり、該
組成物は、親水性キャリア媒体中にシクロスポリンを含
有し、該親水性キャリア媒体は、プロピレングリコー
ル、天然植物油トリグリセリドのエステル交換生成物、
ポリオキシエチレン水素化ひまし油、およびグリセロー
ルトリアセテート、すなわちトリアセチンを含有し、該
成分は、以下の範囲で存在する：シクロスポリン１〜25重量％プロピレングリコール 10〜50重量％天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物５〜30重量％ポリオキシエチレン水素化ひまし油 30〜60重量％トリアセチン 0.1〜30重量％。

【００４３】好適な実施態様では、上記成分は、以下の
範囲で存在する：シクロスポリン５〜15重量％プロピレングリコール 15〜45重量％天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物７〜20重量％ポリオキシエチレン水素化ひまし油 35〜55重量％トリアセチン１〜10重量％。

【００４４】好適な実施態様では、上記成分は、以下の
範囲で存在する：シクロスポリン８〜12重量％プロピレングリコール 20〜40重量％天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物 10〜15重量％ポリオキシエチレン水素化ひまし油 40〜50重量％トリアセチン２〜５重量％。

【００４５】好適な実施態様では、上記組成物は、水性
媒体での希釈により、シクロスポリンの溶液が生じ、そ
れにより、吸収に好ましい影響を与える。

【００４６】好適な実施態様では、上記組成物は、飲用
溶液として使用される。

【００４７】好適な実施態様では、上記組成物は、さら
に、オレイン酸を含有する。

【００４８】好適な実施態様では、上記オレイン酸は、
０〜10重量％の範囲で存在する。

【００４９】本発明はさらに、キャリア組成物中の活性
成分としてシクロスポリンを含有する軟質ゼラチンカプ
セルを製造する改良方法を提供し、ここで、該組成物
は、プロピレングリコール、天然植物油トリグリセリド
およびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成
物、ポリオキシエチレン水素化ひまし油、ならびにグリ
セロールトリアセテート、すなわちトリアセチンを含有
し、該成分は、以下の範囲で存在する：シクロスポリン１〜25重量％プロピレングリコール 10〜50重量％天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物５〜30重量％ポリオキシエチレン水素化ひまし油 30〜60重量％トリアセチン 0.1〜30重量％；該方法は、該組成物に、実質的に10〜25％過剰のベース
を添加し、それにより、遊離水酸基のカプセル殻での移
動による重量損失を補填し、従って溶媒損失による薬物
の沈殿を防止し、そして該カプセル殻からの可塑剤とし
て使用されるソルビトールおよびグリセロールのような
ポリオールの実質的に10〜25％を低減する工程を包含す
る。

【００５０】本発明はさらにまた、シクロスポリン指示
病態または徴候を、少ない副作用でかつ低い投薬量のシ
クロスポリンで処置する方法を提供し、ここで、該方法
は、シクロスポリンの均一で実質的にアルコールを含ま
ない透明組成物を有効量で投与する工程を包含し、該組
成物は、15℃〜45℃の広い温度範囲で透明で安定で流動
可能で容易に測定可能であり、該組成物は、親水性キャ
リア媒体中にシクロスポリンを含有し、該親水性キャリ
ア媒体は、プロピレングリコール、天然植物油トリグリ
セリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換
生成物、ポリオキシエチレン水素化ひまし油、ならびに
グリセロールトリアセテート、すなわちトリアセチンを
含有し、該成分は、以下の範囲で存在する：シクロスポリン１〜25重量％プロピレングリコール 10〜50重量％天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物５〜30重量％ポリオキシエチレン水素化ひまし油 30〜60重量％トリアセチン 0.1〜30重量％。

【００５１】

【発明の実施の形態】本発明者らは、注意深い実験およ
び知的能力の消費によって組成物であって、親水性媒
体、界面活性剤、および添加様式の慎重な選択よって、
シクロスポリンのような疎水性薬物が親水性媒体に溶解
され得、その結果、疎水性薬物が、その親水性部分が外
側へ（すなわち、親水性媒体に向かって）配向する様式
で配向した界面活性剤分子の配列中に溶解して、透明か
つ安定な溶液をベースとする処方物を生じる組成物を発
明し得た。このような生成物は、生体液と接触させる場
合、シクロスポリン全体が分子レベルで可溶化し、それ
により、シクロスポリンの表面積が上がり、このような
シクロスポリン希釈溶液は、高度に生体利用可能とな
る。このような組成物は、エマルジョン形態または希釈
液形態ではない。

【００５２】本発明の別の実施態様では、「キャリア媒
体」中の活性成分としてシクロスポリンを含有する軟質
ゼラチンカプセルを製造する改良方法が開示され、この
キャリア媒体は、プロピレングリコール、天然植物油ト
リグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステ
ル交換生成物（例えば、Labrafil M 1944のようなアプ
リコット果実油ポリエチレングリコール６エステル）、
ポリオキシエチレン水素化ひまし油（例えば、Cremopho
r RH 40）、ならびにグリセロールトリアセテート、す
なわちトリアセチンを含有し、該成分は、以下の範囲で
存在する：シクロスポリン１〜25重量％プロピレングリコール 10〜50重量％天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物５〜30重量％ポリオキシエチレン水素化ひまし油 30〜60重量％トリアセチン 0.1〜30重量％。

【００５３】軟質ゼラチンカプセルであるこのような投
薬形態は、カプセル化されるべき溶液が、マイクロエマ
ルジョン化前濃縮物である場合に、独特の技術的問題を
提起する。遊離ヒドロキシ基を有する材料の、カプセル
殻への移動のために重量を損失する傾向があり、従っ
て、溶媒の損失のために薬物の沈殿が生じる。

【００５４】本発明において、この問題は、本発明の組
成物に、実質的に10〜25％過剰の「キャリア媒体」を添
加し、それによって、移動による重量の損失を補償する
ことにより解決した。同時に、カプセル殻中の可塑剤の
量は、このカプセル中に添加された過剰なキャリア媒体
と等しい量だけ減少する。

【００５５】「ベース」または「キャリア媒体」との用
語は、薬物を除くこの組成物に添加した全てのものを意
味する。

【００５６】この組成物は、標準的な教本(Leon Lachma
nら、「The theory and practice of Industrial Pharm
acy」、第３版、LEA AND FEBIGER USA)に記述の従来方
法により、このカプセル殻に組み込まれる。

【００５７】この軟質ゼラチンカプセルは、経口溶液と
比較すると、運搬および投与の容易さという非常に顕著
な利点を有する。従って、これらの投薬形態は、商業市
場の非常に大きな領域に寄与する。

【００５８】本発明は、薬物が、特定の親水性相で適切
に安定化された界面活性剤ミセルの可溶化系（solbiliz
ed system）に存在するような組成物でのシクロスポリ
ンの処方物に関する。

【００５９】本発明に従って、シクロスポリンの均一で
実質的にアルコールを含まない透明組成物が記述され、
該組成物は、15℃〜45℃の広い温度範囲で透明で安定で
流動可能で容易に測定可能であり、該組成物は、親水性
キャリア媒体中にシクロスポリンを含有し、該親水性キ
ャリア媒体は、プロピレングリコール、天然植物油トリ
グリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル
交換生成物、ポリオキシエチレン水素化ひまし油、なら
びにグリセロールトリアセテート、すなわちトリアセチ
ンを含有し、該成分は、以下の範囲で存在する：シクロスポリン１〜25重量％プロピレングリコール 10〜50重量％天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物５〜30重量％ポリオキシエチレン水素化ひまし油 30〜60重量％トリアセチン 0.1〜30重量％。

【００６０】好ましくは、本発明の組成物の成分は、以
下の範囲で存在する：シクロスポリン５〜15重量％プロピレングリコール 15〜45重量％天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物７〜20重量％ポリオキシエチレン水素化ひまし油 35〜55重量％トリアセチン１〜10重量％。

【００６１】より好ましくは、本発明に従った組成物
は、以下の範囲の成分を含有する：シクロスポリン８〜12重量％プロピレングリコール 20〜40重量％天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物 10〜15重量％ポリオキシエチレン水素化ひまし油 40〜50重量％トリアセチン２〜５重量％。

【００６２】本発明の系は、エマルジョン/マイクロエ
マルジョンと接触した単一相の系であり、ここで、本質
的に親油性の相は、界面活性剤を用いて、親水性の相に
エマルジョン化またはマイクロエマルジョン化されてい
る。

【００６３】「単一相」との表現は、この薬物が、適切
な界面活性剤/共界面活性剤を用いて、親水性相に可溶
化された相を意味するべきである。

【００６４】本発明の組成物は、実質的にエタノールを
含有しない。

【００６５】蒸発によって、C_1-5アルカノール(例え
ば、エタノール)がなくなるような暑い熱帯の国々で
は、これは、非常に有益である。

【００６６】本発明のこのような組成物は、可溶化系で
あり、C_1-5アルカノール(例えば、エタノール)を実質的
に含まないが、熱帯の国々での製造および販売に関し
て、米国特許第5,342,625号に記述のものよりも著しく
有利である。

【００６７】本発明に従って、シクロスポリンの均一で
実質的にアルコールを含まない透明組成物が記述され、
該組成物は、15℃〜45℃の広い温度範囲で透明で安定で
流動可能で容易に測定可能であり、該組成物は、親水性
キャリア媒体中にシクロスポリンを含有し、該親水性キ
ャリア媒体は、プロピレングリコール、天然植物油トリ
グリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル
交換生成物、ポリオキシエチレン水素化ひまし油、なら
びにグリセロールトリアセテート、すなわちトリアセチ
ンを含有し、該成分は、以下の範囲で存在する：シクロスポリン１〜25重量％プロピレングリコール 10〜50重量％天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物５〜30重量％ポリオキシエチレン水素化ひまし油 30〜60重量％トリアセチン 0.1〜30重量％好ましくは、このような組成物は、オレイン酸をさらに
含む。このようなオレイン酸は、０〜10重量％の範囲で
存在し得る。

【００６８】好ましくは、天然植物油トリグリセリドお
よびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物
は、アプリコット果実油ポリエチレングリコール６エス
テルである。より好ましくは、このアプリコット果実油
ポリエチレングリコール６エステルは、Labrafil M1944
である。

【００６９】好ましくは、ポリオキシエチレン水素化ひ
まし油は、ポリオキシエチレン40水素化ひまし油（Poly
oxyethylene 40 Hydrogeneted Castor oil）であり、特
に適切なのは、商品名Cremophor RH 40として入手可能
な製品である。

【００７０】好ましくは、本発明の組成物の成分は、以
下の範囲で存在する：シクロスポリン５〜15重量％プロピレングリコール 15〜45重量％天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物７〜20重量％ポリオキシエチレン水素化ひまし油 35〜55重量％トリアセチン１〜10重量％。

【００７１】さらに好ましくは、本発明に従った組成物
は、以下の範囲の成分を含有する：シクロスポリン８〜12重量％プロピレングリコール 20〜40重量％天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物 10〜15重量％ポリオキシエチレン水素化ひまし油 40〜50重量％トリアセチン２〜５重量％。

【００７２】非常に少量(通常、0.005重量％〜0.01重量
％の範囲)の酸化防止剤は、この組成物の成分の一部と
して、存在していてもよい。

【００７３】上で開示の組成物の成分の量は、100％に
等しい。

【００７４】この処方物は、飲用溶液として希釈される
かまたは軟質ゼラチンカプセルに混入されるように調製
できる。

【００７５】「容易に測定可能」との用語は、この薬物
シクロスポリンの特徴によって、使用されている。シク
ロスポリンは、その狭い治療指数のために、正確な用量
測定を必要とする。殆んどの飲用溶液パックは、正確な
用量測定のために、ピペットまたは注射器で提供され
る。このことは、この溶液が、測定を容易にするのに充
分に薄い液体で、半固形状の塊ではないこと、そしてま
た、いかなる、フレーク、ゼリー様形成または用量を不
均一にし得る他の沈殿物もないことが保証されるべきで
ある。本発明の組成物は、全ての望ましい特性を有し、
従って、その用量要件に関する限り、容易に測定可能で
ある。

【００７６】異なる成分範囲を有する本発明のいくつか
の組成物を、商業的な製造試行および貯蔵寿命安定性研
究にかけたところ、本発明者らは、加速安定性試験で試
験したとき、製造が容易で長期間安定な組成物に到達す
ることに成功した。

【００７７】さらに、健康なヒトのボランティアで試験
したとき、本発明の組成物は、シクロスポリンの優れた
バイオアベイラビリティーを有することが分かり、そし
て、市販製品と生体等価であることも分かった。比較結
果を、表１および２にまとめる。

【００７８】

【実施例】本発明は、添付の実施例を参照して記述され
ているが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定する
ものとは解釈すべきでない。

【００７９】（実施例１(従来技術)）得られた混合物は、軟質ゼラチンカプセル処方物にのみ
に適切な、室温で半固形状の塊であった。

【００８０】（実施例２(従来技術)）得られた混合物は、軟質ゼラチンカプセル処方物にのみ
に適切な、室温で半固形状の塊であった。

【００８１】（実施例３(従来技術)）得られた混合物は、軟質ゼラチンカプセル処方物にのみ
に適切な、室温で半固形状の塊であった。

【００８２】得られた組成物は、25℃と30℃の間の温度では透明で均
一な液体であったが、20℃未満の温度では、ゼリー様の
フレークが分離した。

【００８３】（実施例５）上記組成により、ゼリー様のフレークを全く形成するこ
となく、15℃と45℃の間の温度で透明かつ安定に維持さ
れる透明で均一な溶液が得られる。従って、この組成物
は、飲用溶液または軟質ゼラチンカプセルとして処方す
るのに適切である。

【００８４】プロピレングリコールを、Cremophore RH4
0と混合し、そして55℃〜60℃に加熱した。シクロスポ
リンを、得られた混合物に溶解した。Labrafil M1944
を、このバルクに添加し、そして混合した。次いで、ト
リアセチンをバルク混合物に添加し、そして混合した。
次いで、得られた混合物を濾過した。

【００８５】（実施例６）上記組成により、ゼリー様のフレークを全く形成するこ
となく、15℃と45℃の間の温度で透明かつ安定に維持さ
れる透明で均一な溶液が得られる。従って、この組成物
は、飲用溶液または軟質ゼラチンカプセルとして処方す
るのに適切である。

【００８６】プロピレングリコールを、Cremophore RH4
0と混合し、そして55℃〜60℃に加熱した。シクロスポ
リンを、得られた混合物に溶解した。Labrafil M1944
を、このバルクに添加し、そして混合した。次いで、ト
リアセチンをバルク混合物に添加し、そして混合した。
次いで、得られた混合物を濾過した。

【００８７】（実施例７）上記組成により、ゼリー様のフレークを全く形成するこ
となく、15℃と45℃の間の温度で透明かつ安定に維持さ
れる透明で均一な溶液が得られる。従って、この組成物
は、飲用溶液または軟質ゼラチンカプセルとして処方す
るのに適切である。

【００８８】プロピレングリコールを、Cremophore RH4
0と混合し、そして55℃〜60℃に加熱した。シクロスポ
リンを、得られた混合物に溶解した。Labrafil M1944
を、このバルクに添加し、そして混合した。次いで、ト
リアセチンをバルク混合物に添加し、そして混合した。
次いで、得られた混合物を濾過した。

【００８９】（実施例８）上記組成により、ゼリー様のフレークを全く形成するこ
となく、15℃と45℃の間の温度で透明かつ安定に維持さ
れる透明で均一な溶液が得られる。従って、この組成物
は、飲用溶液または軟質ゼラチンカプセルとして処方す
るのに適切である。

【００９０】プロピレングリコールを、Cremophore RH4
0と混合し、そして55℃〜60℃に加熱した。シクロスポ
リンを、得られた混合物に溶解した。Labrafil M1944お
よびオレイン酸を、このバルクに添加し、そして混合し
た。次いで、トリアセチンをバルク混合物に添加し、そ
して混合した。次いで、得られた混合物を濾過した。

【００９１】（実施例９）上記組成により、ゼリー様のフレークを全く形成するこ
となく、15℃と45℃の間の温度で透明かつ安定に維持さ
れる透明で均一な溶液が得られる。従って、この組成物
は、飲用溶液または軟質ゼラチンカプセルとして処方す
るのに適切である。

【００９２】プロピレングリコールを55℃〜60℃に加熱
し、そして、シクロスポリンをその中に溶解した。Crem
ophore RH40をバルクに添加し、そして、Labrafil M194
4を、このバルクに添加し、そして混合した。次いで、
トリアセチンをバルク混合物に添加し、そして混合し
た。次いで、得られた混合物を濾過した。

【００９３】（実施例10）プロピレングリコールを、Cremophore RH40と混合し、
そして55℃〜60℃に加熱し、そして得られたものに、シ
クロスポリンを溶解した。Labrafil M1944を、このバル
クに添加し、そして混合した。次いで、トリアセチンを
バルク混合物に添加し、そして混合した。次いで、得ら
れた混合物を濾過した。

【００９４】（実施例11）シクロスポリンの軟質ゼラチンカプセルを製造する方法従来技術で述べた組成物は、遊離の−OH基を含む溶媒
(特に、エタノール)を含有するキャリア媒体がカプセル
殻に移動して、このカプセル中の薬物の沈殿を生じると
いう欠点がある。アルコールを除いても、それはまた、
薬物の沈殿を生じる。

【００９５】この問題を克服するために、本発明者ら
は、驚くべきことに、本発明の組成物において、以下で
例示するように、カプセル化の時点で、このコア組成物
中のキャリア媒体の量を約20％だけ増やし、そしてこの
カプセル殻組成物中の可塑剤(ソルビトールおよびグリ
セリン)の量を20％だけ減らすことにより、軟質ゼラチ
ンカプセルが生じ、これは、貯蔵時に平衡に達して、そ
の貯蔵寿命を通して、安定に維持されることを発見し
た。

【００９６】バッチサイズ：100,000 カプセルコア組成 a) シクロスポリン：５ kg b) キャリア媒体^*： 55 kg * 20％過剰のキャリア媒体を含むキャリア媒体の組成 i) プロピレングリコール： 10.8 kg ii) Cremophore RH40 ： 24.9 kg iii) Labrafil M1944 ： 18.1 kg iv) トリアセチン： 1.2 kg カプセル殻組成 i) ゼラチン： 50 kg ii) ソルビトール：８ kg iii) グリセリン：８ kg iv) メチルパラベン： 240 ｇ v) プロピルパラベン： 140 ｇ vi) 水： 45 kg vii) 着色剤： 400 ｇ

【００９７】

【表１】

【００９８】

【表２】

【００９９】

【発明の効果】本発明によれば、活性成分としてシクロ
スポリンを含有する新規で均一な非アルコール性で流動
可能な透明薬学的組成物が提供される。

フロントページの続き (71)出願人 596157986 102 ＡｓｈｏｋＰｌａｚａ， 24 ＳｃｈｏｏｌＬａｎｅ，ＮｅｗＤｅｌｈｉ 110001，Ｉｎｄｉａ (72)発明者ラジェシュジェインインド国ニューデリー 110001，スクールレーン 24

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】シクロスポリンの均一で実質的にアルコ
ールを含まない透明組成物であって、該組成物は、15℃
〜45℃の広い温度範囲で透明で安定で流動可能で容易に
測定可能であり、該組成物は、親水性キャリア媒体中に
シクロスポリンを含有し、該親水性キャリア媒体は、プ
ロピレングリコール、天然植物油トリグリセリドのエス
テル交換生成物、ポリオキシエチレン水素化ひまし油、
およびグリセロールトリアセテート、すなわちトリアセ
チンを含有し、該成分は、以下の範囲で存在する：シクロスポリン１〜25重量％プロピレングリコール 10〜50重量％天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物５〜30重量％ポリオキシエチレン水素化ひまし油 30〜60重量％トリアセチン 0.1〜30重量％。
【請求項２】前記成分が、以下の範囲で存在する、請
求項１に記載の組成物：シクロスポリン５〜15重量％プロピレングリコール 15〜45重量％天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物７〜20重量％ポリオキシエチレン水素化ひまし油 35〜55重量％トリアセチン１〜10重量％。
【請求項３】前記成分が、以下の範囲で存在する、請
求項１に記載の組成物：シクロスポリン８〜12重量％プロピレングリコール 20〜40重量％天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物 10〜15重量％ポリオキシエチレン水素化ひまし油 40〜50重量％トリアセチン２〜５重量％。
【請求項４】水性媒体での希釈により、シクロスポリ
ンの溶液が生じ、それにより、吸収に好ましい影響を与
える、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】飲用溶液として使用される、請求項１に
記載の組成物。
【請求項６】さらに、オレイン酸を含有する、請求項
１に記載の組成物。
【請求項７】オレイン酸が、０〜10重量％の範囲で存
在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】キャリア組成物中の活性成分としてシク
ロスポリンを含有する軟質ゼラチンカプセルを製造する
改良方法であって、該組成物は、プロピレングリコー
ル、天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポ
リオールのエステル交換生成物、ポリオキシエチレン水
素化ひまし油、ならびにグリセロールトリアセテート、
すなわちトリアセチンを含有し、該成分は、以下の範囲
で存在する：シクロスポリン１〜25重量％プロピレングリコール 10〜50重量％天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物５〜30重量％ポリオキシエチレン水素化ひまし油 30〜60重量％トリアセチン 0.1〜30重量％；該方法は、該組成物に、実質的に10〜25％過剰のベース
を添加し、それにより、遊離水酸基のカプセル殻での移
動による重量損失を補填し、従って溶媒損失による薬物
の沈殿を防止し、そして該カプセル殻からの可塑剤とし
て使用されるソルビトールおよびグリセロールのような
ポリオールの実質的に10〜25％を低減する工程を包含す
る。
【請求項９】シクロスポリン指示病態または徴候を、
少ない副作用でかつ低い投薬量のシクロスポリンで処置
する方法であって、該方法は、シクロスポリンの均一で
実質的にアルコールを含まない透明組成物を有効量で投
与する工程を包含し、該組成物は、15℃〜45℃の広い温
度範囲で透明で安定で流動可能で容易に測定可能であ
り、該組成物は、親水性キャリア媒体中にシクロスポリ
ンを含有し、該親水性キャリア媒体は、プロピレングリ
コール、天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレ
ンポリオールのエステル交換生成物、ポリオキシエチレ
ン水素化ひまし油、ならびにグリセロールトリアセテー
ト、すなわちトリアセチンを含有し、該成分は、以下の
範囲で存在する：シクロスポリン１〜25重量％プロピレングリコール 10〜50重量％天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物５〜30重量％ポリオキシエチレン水素化ひまし油 30〜60重量％トリアセチン 0.1〜30重量％。