JPH111483A - 三環性化合物の製造法 - Google Patents

三環性化合物の製造法

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JPH111483A
JPH111483A JP10725098A JP10725098A JPH111483A JP H111483 A JPH111483 A JP H111483A JP 10725098 A JP10725098 A JP 10725098A JP 10725098 A JP10725098 A JP 10725098A JP H111483 A JPH111483 A JP H111483A
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JP
Japan
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group
alkyl
ring
halogen
alkoxy
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Withdrawn
Application number
JP10725098A
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English (en)
Inventor
Tomoki Ikemoto
朋己 池本
Mitsuhiro Wakimasu
光廣 脇舛
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】腎疾患治療薬、動脈硬化治療薬として有用な三
環性化合物を収率よく製造する方法を提供する。 【解決手段】該三環性化合物を製造する際に、一般式
（III） 【化１】 〔式中、Ｚは脱離基を、Ｘは置換基を有していてもよい
２価の炭化水素基を、Ｙ環は置換基を有していてもよい
含窒素５ないし６員複素環を、Ｒは置換基を有していて
もよい炭化水素基を示す。〕で表わされる化合物または
その塩を用いると、工程数が少なく、安価な原料を用い
ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた血小板由来
増殖因子（ＰＤＧＦ）抑制作用、腎疾患改善作用、脂質
低下作用などを有する三環性化合物の製造法、およびこ
れを製造するために有用な中間体およびその製造法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】ＰＣＴ国際公開Ｎｏ.ＷＯ９６／０２５
４２号公報には、優れた血小板由来増殖因子（ＰＤＧ
Ｆ）抑制作用、降圧作用、腎症改善作用、コレステロー
ル低下作用などを有する医薬品として有用な三環性化合
物の製造法が記載されている。しかしながら、該ＰＣＴ
公開公報に記載された方法では、工程数が多いうえに、
高価な原料を多用し、製造コストが高くつくという欠点
があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】以上のような状況か
ら、上記の三環性化合物を製造する方法にあたって、工
程数が少なく、しかも安価な原料を用いる製造法が切望
されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の事
情に鑑み、種々検討した結果、一般式（III）
【化１２】 〔式中、Ｚは脱離基を、Ｘは置換基を有していてもよい
２価の炭化水素基を、Ｙ環は置換基を有していてもよい
含窒素５ないし６員複素環基を、Ｒは置換基を有してい
てもよい炭化水素基を示す。〕で表わされる新規化合物
またはその塩を用いることによって、工程数が少なく、
より安い製造コストで、しかも前記三環性化合物が収率
よく得られることを見出し、さらに研究を進めた結果、
本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明は（１）一般式（II）
【化１３】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよく、Ｂ環は１つ
のオキソ基を有していてもよく、Ｒ1は水素原子、ハロ
ゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または
アシル基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩と
一般式（III）
【化１４】 〔式中、Ｚは脱離基を、Ｘは置換基を有していてもよい
２価の炭化水素基を、Ｙ環は置換基を有していてもよい
含窒素５ないし６員複素環を、Ｒは置換基を有していて
もよい炭化水素基を示す。〕で表わされる化合物または
その塩とを反応させることを特徴とする一般式（I）
【化１５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩の製造法、（２）Ａ環がハロゲン、Ｃ
1-6アルキル、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコ
キシ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチ
オ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、カル
ボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ
1-6アルキルアミノ、ホルミル、メルカプト、Ｃ1-6アル
キル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、ス
ルホ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カルバモイルおよび
モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルから選
ばれる１ないし３個の基で置換されていてもよく、Ｂ環
が式
【化１６】 で表わされる環、Ｘが(1)１ないし５個のＣ1-6アルキル
またはフェニル基で置換されていてもよいＣ1-15アルキ
レン基、Ｃ2-16アルケニレン基またはＣ2-16アルキニレ
ン基、(2)ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ
シ、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ、シ
アノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキ
ルアミノ、ホルミル、メルカプト、Ｃ1-6アルキル−カ
ルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、スルホ、Ｃ
1-6アルキルスルホニル、カルバモイルおよびモノ−ま
たはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルから選ばれる１
ないし４個の基で置換されていてもよいフェニレン基あ
るいは(3)これらの基を組み合わせて形成される２価の
基、Ｙ環がハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲノ−Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキ
シ、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキルチ
オ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ホルミ
ル、メルカプト、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル、スルホ、Ｃ1-6アルキルスルホ
ニル、カルバモイルおよびモノ−またはジ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイルから選ばれる１ないし３個の基で置
換されていてもよいピペリジン、ピロリジンまたはピリ
ジン、Ｒがニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイ
ル、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、
カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、スルホ、
ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、フェノキシ、ハロゲノ−
フェノキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、メルカプト、フェニ
ルチオ、ピリジルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、
Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ1-6アシルアミ
ノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、４ないし
６員環状アミノ基、Ｃ1-7アシル、ベンゾイル、窒素原
子，硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個
のヘテロ原子を有する５または６員単環式芳香族複素環
基および窒素原子，硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１または２個のヘテロ原子を有する５または６員芳香
族複素環とベンゼン環とが縮合して形成される２環式芳
香族複素環基から選ばれる１ないし５個の基で置換され
ていてもよいＣ1-15アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル
基、Ｃ2-18アルケニル基、Ｃ7-16アラルキル基またはＣ
6-14アリール基で、Ｃ7-16アラルキル基またはＣ6-14ア
リール基はこれらの置換基に加えてＣ1-6アルキル基、
ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基またはオキソ基で置換され
ていてもよく、Ｒ1が(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、
(3)カルボン酸から導かれるアシル基または(4)ニトロ、
ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、モノ−またはジ−
Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、カルボキシ、Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル、スルホ、ハロゲン、Ｃ1-6アルコ
キシ、フェノキシ、ハロゲノ−フェノキシ、Ｃ1-6アル
キルチオ、メルカプト、フェニルチオ、ピリジルチオ、
Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル、アミノ、Ｃ1-6アシルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ
1-6アルキルアミノ、４ないし６員環状アミノ、Ｃ1-7ア
シル、ベンゾイル、窒素原子，硫黄原子および酸素原子
から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５また
は６員単環式芳香族複素環基および窒素原子，硫黄原子
および酸素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子
を有する５または６員芳香族複素環とベンゼン環とが縮
合することによって形成される２環式芳香族複素環基か
ら選ばれる１ないし５個の基で置換されていてもよいＣ
1-15アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-18アル
ケニル基、Ｃ7-16アラルキル基またはＣ6-14アリール基
で、Ｃ7-16アラルキル基またはＣ6-14アリール基はこれ
らの置換基に加えてＣ１−６アルキル基、ハロゲノ−Ｃ
１−６アルキル基またはオキソ基で置換されていてもよ
く、Ｚがハロゲン原子、Ｃ1-4アルキルスルホニルオキ
シ基またはＣ6-10アリールスルホニルオキシ基である前
記(１)記載の製造法、（３）Ａ環が無置換、Ｂ環が式
【化１７】 で表わされる環、Ｒ1が水素原子またはＣ1-6アルキル
基、ＸがＣ1-6アルキレン基、Ｙ環がピペリジンおよび
Ｒがハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基である前記(１)記載の
製造法、（４）Ａ環がハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4
アルキルチオ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、カルボ
キシ、ニトロおよびアミノから選ばれる基で置換されて
いてもよく、Ｒ1が(1)水素原子、(2)ハロゲン、ヒドロ
キシ、カルボキシ、ニトロおよびアミノから選ばれる基
でそれぞれ置換されていてもよいＣ1-10アルキル基もし
くはＣ6-14アリール基、(4)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニ
ル基または(5)Ｃ1-6アルカノイル基を、Ｚがハロゲン原
子、Ｃ1-4アルキルスルホニルオキシ基またはＣ6-10ア
リールスルホニルオキシ基を、Ｘがハロゲン、ヒドロキ
シ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ6-14アリール基から選ばれ
る基で置換されていてもよいＣ1-6アルキレン基、Ｙ環
が含窒素６員複素環、およびＲが(i)ハロゲン、(ii)シ
アノ、(iii)ヒドロキシ、(iv)ハロゲンで置換されてい
てもよいＣ1-6アルキル、(v)ハロゲンで置換されていて
もよいＣ1-4アルコキシ、(vi)Ｃ6-14アリール、(vii)エ
ステル化されていてもよいカルボキシおよび(viii)５な
いし６員複素環基から選ばれる基でそれぞれ置換されて
いてもよいＣ1-15アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル
基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ
7-16アラルキル基である前記(１)記載の製造法、
【０００６】（５）Ａ環がハロゲンおよびＣ1-4アルキ
ルから選ばれる基で置換されていてもよく、Ｂ環が式
【化１８】 で表わされる環、Ｒ1が水素原子、Ｃ1-6アルキル基また
はＣ6-14アリール基、Ｘがハロゲン、ヒドロキシおよび
Ｃ1-4アルキルから選ばれる基で置換されていてもよい
Ｃ1-6アルキレン基、Ｙ環が含窒素６員複素環、および
Ｒがハロゲン、ヒドロキシおよびエステル化されていて
もよいカルボキシから選ばれる基でそれぞれ置換されて
いてもよいＣ1-10アルキル基である前記(１)記載の製造
法、（６）Ａ環が無置換、Ｂ環が式
【化１９】 で表わされる環、Ｒ1が水素原子、Ｙ環が含窒素６員複
素環およびＲがハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル基
である前記(１)記載の製造法、（７）Ａ環が無置換、Ｂ
環が式
【化２０】 で表わされる環、Ｒ1が水素原子、Ｚが塩素原子、Ｘが
エチレン基、Ｙ環がピペリジンおよびＲがトリフルオロ
メチル基である前記(１)記載の製造法、（８）塩基の存
在下に行う前記(１)記載の製造法、
【０００７】（９）一般式
【化２１】 〔式中、Ｚは脱離基を、Ｘは置換基を有していてもよい
２価の炭化水素基を、Ｙ環は置換基を有していてもよい
含窒素５ないし６員複素環を、Ｒは置換基を有していて
もよい炭化水素基を示す。〕で表わされる化合物または
その塩、（１０）Ｘが(1)１ないし５個のＣ1-6アルキル
またはフェニルで置換されていてもよいＣ1-15アルキレ
ン基、Ｃ2-16アルケニレン基またはＣ2-16アルキニレン
基、(2)ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、
Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ、シア
ノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル
アミノ、ホルミル、メルカプト、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、スルホ、Ｃ1-6
アルキルスルホニル、カルバモイルおよびモノ−または
ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルから選ばれる１ない
し４個の基で置換されていてもよいフェニレン基あるい
は(3)これらの基を組み合わせて形成される２価の基、
Ｙ環がハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲノ−Ｃ1-6アル
キル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ、
Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ
−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ホルミル、メルカ
プト、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−
カルボニル、スルホ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カル
バモイルおよびモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カル
バモイルから選ばれる１ないし３個の基で置換されてい
てもよいピペリジン、ピロリジンまたはピリジン、Ｒが
ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、モノ−ま
たはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、カルボキシ、
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、スルホ、ハロゲン、Ｃ
1-6アルコキシ、フェノキシ、ハロゲノ−フェノキシ、
Ｃ1-6アルキルチオ、メルカプト、フェニルチオ、ピリ
ジルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキル
スルホニル、アミノ、Ｃ1-6アシルアミノ、モノ−また
はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、４ないし６員環状アミ
ノ、Ｃ1-7アシル、ベンゾイル、窒素原子，硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を
有する５または６員単環式芳香族複素環基および窒素原
子，硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２個
のヘテロ原子を有する５または６員芳香族複素環とベン
ゼン環とが縮合して形成される２環式芳香族複素環基か
ら選ばれる１ないし５個の基で置換されていてもよいＣ
1-15アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-18アル
ケニル基、Ｃ7-16アラルキル基またはＣ6-14アリール基
で、Ｃ7-16アラルキル基またはＣ6-14アリール基はこれ
らの置換基に加えてＣ1-6アルキル基、ハロゲノ−Ｃ1-6
アルキル基またはオキソ基で置換されていてもよく、Ｚ
がハロゲン原子、Ｃ1-4アルキルスルホニルオキシ基ま
たはＣ6-10アリールスルホニルオキシ基である前記(９)
記載の化合物、（１１）ＸがＣ1-6アルキレン基、Ｙ環
がピペリジンおよびＲがハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基で
ある前記(９)記載の化合物、（１２）Ｘがエチレン基、
Ｙ環がピペリジンおよびＲがトリフルオロメチル基であ
る前記(９)記載の化合物、（１３）一般式（IV）
【化２２】 〔式中、Ｚは脱離基を、Ｘは置換基を有していてもよい
２価の炭化水素基を、Ｙ環は置換基を有していてもよい
含窒素５ないし６員複素環を示す。〕で表わされる化合
物またはその塩に置換基を有していてもよい炭化水素基
を含むスルホニル化剤を作用させることを特徴とする一
般式（III）
【化２３】 〔式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を、
その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩の製造法および（１４）式（I）で表
わされる化合物またはその塩を製造するための式（II
I）で表わされる化合物またはその塩の使用等に関す
る。
【０００８】前記式中、Ａ環は置換基を有していてもよ
い。Ａ環が有していてもよい置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、(2)Ｃ1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチルなど）、(3)１ないし５個の
ハロゲン原子で置換されたＣ1-6アルキルなどのハロゲ
ノ−Ｃ1-6アルキル（例、トリフルオロメチル、トリク
ロロメチルなど）、(4)Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、
(5)１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ1-6アル
コキシなどのハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ（例、トリフ
ルオロメトキシ、トリクロロメトキシなど）、(6)Ｃ1-6
アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、イソプロピルチオなど）、(7)１ないし５個のハ
ロゲン原子で置換されたＣ1-6アルキルチオなどのハロ
ゲノ−Ｃ1-6アルキルチオ（例、トリフルオロメチルチ
オ、トリクロロメチルチオなど）、(8)ヒドロキシ、(9)
カルボキシ、(10)シアノ、(11)ニトロ、(12)アミノ、(1
3)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、メチル
アミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノなど）、(14)ホルミル、(15)メルカプト、(16)Ｃ1-6
アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、
ブチリルなど）、(17)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニルなど）、(18)スルホ、(19)Ｃ1-6アル
キルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニルなど）、(20)カルバモイル、
(21)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル
（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカ
ルバモイルなど）などが挙げられる。Ａ環は、これらの
置換基で、同一または異なって置換可能な位置に１ない
し３個置換されていてもよい。
【０００９】前記式中、Ｂ環は１つのオキソ基を有して
いてもよい。Ｂ環で表わされる環としては、例えば含窒
素５ないし６員複素環、より具体的には式
【化２４】 で表わされる環などが挙げられ、中でも式
【化２５】 で表わされる環などが好ましく、特に式
【化２６】 で表わされる環などが汎用される。
【００１０】前記式中、Ｘは置換基を有していてもよい
２価の炭化水素基を示す。Ｘで表わされる「置換基を有
していてもよい２価の炭化水素基」における「２価の炭
化水素基」としては、例えば、Ｃ1-15アルキレン基
（例、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オク
タメチレンなど）、Ｃ2-16アルケニレン基（例、ビニレ
ン、プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、
１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレ
ンなど）、Ｃ2-16アルキニレン基（例、エチニレン、プ
ロピニレン、１−ブチニレン、２−ブチニレン、１−ペ
ンチニレン、２−ペンチニレン、３−ペンチニレンな
ど）などの２価の鎖状炭化水素基、フェニレン基あるい
はこれらの基を組み合わせて形成される２価の基などが
用いられる。好ましくは、例えばＣ1-15アルキレン基
（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレ
ン、オクタメチレンなど）などが挙げられ、より好まし
くはＣ1-6アルキレン基（例、メチレン、エチレン、プ
ロピレンなど）などである。該「２価の鎖状炭化水素
基」は、例えばＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、フェニル
基などを１ないし５個有していてもよい。
【００１１】該「フェニレン基」は、例えば、(1)ハロ
ゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、
(2)Ｃ1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルなど）、(3)Ｃ1-6アルコキシ（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシな
ど）、(4)Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなど）、(5)ヒ
ドロキシ、(6)カルボキシ、(7)シアノ、(8)ニトロ、(9)
アミノ、(10)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ
（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノなど）、(11)ホルミル、(12)メルカプ
ト、(13)Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、
プロピオニル、ブチリルなど）、(14)Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニルなど）、(15)スルホ、(1
6)Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、
エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど）、(17)カ
ルバモイルおよび(18)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル
−カルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ
−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルなど）などから選ば
れる１ないし４個の置換基を有していてもよい。
【００１２】前記式中、Ｙ環は置換基を有していてもよ
い含窒素５ないし６員複素環を示す。該「含窒素５ない
し６員複素環」は、飽和または不飽和であってもよく、
例えばピペリジン、ピロリジン、ピリジンなどが挙げら
れる。より具体的には式
【化２７】 で表わされる基として、例えば
【化２８】 などが挙げられ、好ましくは
【化２９】 などであり、特に
【化３０】 などが汎用される。該「含窒素５ないし６員複素環」が
有していてもよい置換基としては、例えば前記したＡ環
が有していてもよい置換基と同様のものなどが用いられ
る。
【００１３】前記式中、Ｒは置換基を有していてもよい
炭化水素基を示す。Ｒで表わされる「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例え
ば、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、ア
ラルキル基、アリール基などが挙げられる。該「アルキ
ル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシル、テトラデシ
ル、ペンタデシルなどのＣ1-15アルキル基などが用いら
れる。好ましくは、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ1-6アルキル基
などが挙げられる。該「シクロアルキル基」としては、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル
などのＣ3-8シクロアルキル基などが用いられる。該
「アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イ
ソプロペニル、３−ブテニル、３−オクテニル、９−オ
クタデセニルなどのＣ2-18アルケニル基などが用いられ
る。好ましくは、例えばビニル、アリル、２−ブテニ
ル、３−ブテニルなどのＣ2-6アルケニル基などが挙げ
られる。
【００１４】該「アラルキル基」としては、例えばＣ
7-16アラルキル基などが用いられ、具体的には、例えば
ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フ
ェニルブチルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル基およ
び、例えば（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチ
ル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルなどのナフチ
ル−Ｃ1-6アルキル基などが挙げられる。好ましくはベ
ンジルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル基などが挙げら
れる。該「アリール基」としては、例えばフェニル、１
−ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、アントリ
ル（anthryl）などの芳香族単環式、２環式または３環
式のＣ6-14アリール基などが用いられる。好ましくはフ
ェニルなどのＣ6-10アリール基などが挙げられる。
【００１５】該「炭化水素基」が有していてもよい置換
基としては、例えば、(1)ニトロ、(2)ヒドロキシ、(3)
シアノ、(4)カルバモイル、(5)モノ−またはジ−Ｃ1-6
アルキル−カルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモ
イル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカル
バモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルなど）、(6)カ
ルボキシ、(7)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニルなど）、(8)スル
ホ、(9)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）、(10)Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、(11)フェノ
キシ、(12)１ないし３個のハロゲン原子で置換されたフ
ェノキシなどのハロゲノ−フェノキシ（例、ｏ−，ｍ−
またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブ
ロモフェノキシなど）、(13)Ｃ1-6アルキルチオ（例、
メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、ｎ−ブチルチオなど）、(14)メルカプト、(1
5)フェニルチオ、(16)ピリジルチオ、(17)Ｃ1-6アルキ
ルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスル
フィニルなど）、(18)Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、
メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、(19)アミ
ノ、(20)Ｃ1-6アシルアミノ（例、アセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノなど）、(21)モノ−またはジ−Ｃ1-6
アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノなど）、(22)環状アミノ
（例、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニルな
どの４ないし６員環状アミノなど）、(23)Ｃ1-7アシル
（例、ホルミル、例えばアセチルなどのＣ1-6アルキル
−カルボニルなど）、(24)ベンゾイルおよび(25)複素環
基（例、２−または３−チエニル、２−または３−フリ
ル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−また
は５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリ
ル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，３−
または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−
テトラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，
４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニ
ル、キノリル、イソキノリル、インドリルなどの、窒素
原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４
個のヘテロ原子を有する５または６員単環式芳香族複素
環基または、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれる１または２個のヘテロ原子を有する５または６員
芳香族複素環とベンゼン環とが縮合することによって形
成される２環式芳香族複素環基など）などが用いられ
る。
【００１６】また、該「アラルキル基」または該「アリ
ール基」が有していてもよい置換基としては、これらの
置換基に加えて、例えばＣ1-6アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、
１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ1-6アルキ
ル基などのハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基（例、クロロメ
チル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２,２,
２−トリフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロ
ピル、ペンタフルオロエチルなど）、オキソ基などから
選択されてもよい。該「炭化水素基」は、これらの置換
基を化学的に許容される範囲において１ないし５個有し
ていてもよい。
【００１７】前記式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル
基を示す。Ｒ1で表わされる「ハロゲン原子」として
は、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素があげられる。Ｒ1で
表わされる「置換基を有していてもよい炭化水素基」に
おける「炭化水素基」としては、前記したＲで表わされ
る炭化水素基と同様のものが挙げられ、その置換基とし
ては、前記したＲで表わされる炭化水素基が有していて
もよい置換基と同様のものが挙げられる。Ｒ1で表わさ
れる「アシル基」としては、例えば、カルボン酸から導
かれるアシル基などが用いられ、例えばアルコキシカル
ボニル基、アルキルカルバモイル基、アルカノイル基な
どが用いられる。該「アルコキシカルボニル基」として
は、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブト
キシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネ
オペンチルオキシカルボニル、tert-ペンチルオキシカ
ルボニルなどのＣ1-6アルコキシ−カルボニル基が用い
られる。該「アルキルカルバモイル基」としては、例え
ばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、
Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイルな
どのモノ−Ｃ1-6−Ｎ−アルキル−カルバモイル基およ
び、例えばＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエ
チルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、
Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチ
ルカルバモイルなどのジ−Ｃ1-6−Ｎ,Ｎ−アルキルカル
バモイル基およびジアルキル部が一緒になって４ないし
６員環状カルバモイル基（例えば、１−アゼチジニルカ
ルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピロリジニルカ
ルボニル、１−ピペリジルカルボニル、１−ピペラジニ
ルカルボニルなど）が用いられる。該「アルカノイル
基」としては、例えば、ホルミル、Ｃ1-9アルキル−カ
ルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、
ヘキサノイル等）のＣ1-10アルカノイル基が用いられ
る。前記式中、Ｚは脱離基を示す。Ｚで表わされる脱離
基としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの
ハロゲン原子、アセチルオキシ、プロピオニルオキシな
どのＣ1-6アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシな
どのＣ7-11アリールカルボニルオキシ基、メタンスルホ
ニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのＣ1-4アル
キルスルホニルオキシ基およびベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ6-10アリー
ルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００１８】上記式中の各基において、好ましいものを
次に例示する。Ａ環は、無置換またはハロゲン、Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒド
ロキシ、カルボキシ、ニトロおよびアミノから選ばれる
基で置換されている場合が好ましい。さらに、Ａ環は、
無置換またはハロゲンおよびＣ1-4アルキルから選ばれ
る基で置換されている場合が好ましい。Ａ環は無置換の
ピリジン環が最も好ましい。Ｂ環は式
【化３１】 で表わされる環が好ましい。Ｒ1は(1)水素原子、(2)ハ
ロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロおよびアミノ
から選ばれる基でそれぞれ置換されていてもよいＣ1-10
アルキル基もしくはＣ6-14アリール基、(3)Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル基または(4)Ｃ1-6アルカノイル基が好
ましく、さらに、Ｒ1は水素原子、Ｃ1-6アルキル基また
はＣ6-14アリール基が好ましい。Ｒ1は水素原子が最も
好ましい。
【００１９】Ｚはハロゲン原子、Ｃ1-4アルキルスルホ
ニルオキシ基またはＣ6-10アリールスルホニルオキシ基
が好ましい。Ｚは塩素原子が最も好ましい。Ｘはハロゲ
ン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ6-14アリール
基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-6アルキ
レン基が好ましく、さらに、Ｘはハロゲン、ヒドロキシ
およびＣ1-4アルキルから選ばれる基で置換されていて
もよいＣ1-6アルキレン基が好ましい。Ｘはエチレン基
が最も好ましい。Ｙ環は含窒素６員複素環が好ましく、
ピペリジンが最も好ましい。Ｒは(i)ハロゲン、(ii)シ
アノ、(iii)ヒドロキシ、(iv)Ｃ1-6アルキル、(v)ハロ
ゲンで置換されていてもよいアルキル、(vi)ハロゲンで
置換されていてもよいアルコキシ、(vii)Ｃ6-14アリー
ル、(viii)エステル化されていてもよいカルボキシおよ
び(ix)５ないし６員複素環基から選ばれる基でそれぞれ
置換されていてもよいＣ1-15アルキル基、Ｃ3-8シクロ
アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ6-14アリール基ま
たはＣ7-16アラルキル基が好ましい。さらに、Ｒはハロ
ゲン、ヒドロキシおよびエステル化されていてもよいカ
ルボキシから選ばれる基でそれぞれ置換されていてもよ
いＣ1-10アルキル基が好ましい。Ｒはハロゲンで置換さ
れたＣ1-6アルキル基がさらに好ましい。Ｒはトリフル
オロメチル基が最も好ましい。また、Ａ環が無置換、Ｂ
環が式
【化３２】 で表わされる環、Ｒ1が水素原子またはＣ1-6アルキル
基、ＸがＣ1-6アルキレン基、Ｙ環がピペリジンおよび
Ｒがハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基である場合が好まし
い。
【００２０】化合物（I）又はその塩のより好ましい具
体例としては、１,２−ジヒドロ−１−（１−トリフル
オロメタンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）−
１,４,７ｂ−トリアザシクロペント〔cd〕インデン−２
−オン、１,２−ジヒドロ−１−〔２−（１−トリフル
オロメタンスルホニルピペリジン−４−イル）エタン−
１−イル〕−１,４,７ｂ−トリアザシクロペント〔cd〕
インデン−２−オン、１,２−ジヒドロ−１−〔３−
（１−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−４−
イル）プロパン−１−イル〕−１,４,７ｂ−トリアザシ
クロペント〔cd〕インデン−２−オン、４,５−ジヒド
ロ−４−（１−トリフルオロメタンスルホニルピペリジ
ン−４−イルメチル）−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザア
セナフチレン−３−オン、４,５−ジヒドロ−４−〔２
−（１−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−４
−イル）エタン−１−イル〕−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリ
アザアセナフチレン−３−オン、４,５−ジヒドロ−４
−〔２−（１−トリフルオロメタンスルホニルピペリジ
ン−４−イル）エタン−１−イル〕−３Ｈ−１,４,８ｂ
−トリアザアセナフチレン−５−オン、４,５−ジヒド
ロ−４−〔２−（１−トリフルオロメタンスルホニルピ
ペリジン−４−イル）エタン−１−イル〕−３Ｈ−１,
４,８ｂ−トリアザアセナフチレン、４,５−ジヒドロ−
４−〔３−（１−トリフルオロメタンスルホニルピペリ
ジン−４−イル）プロパン−１−イル〕−３Ｈ−１,４,
８ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン、１,２−ジ
ヒドロ−３−メチル−１−〔３−（１−トリフルオロメ
タンスルホニルピペリジン−４−イル）プロパン−１−
イル〕−１,４,７ｂ−トリアザシクロペント〔cd〕イン
デン−２−オン、４,５−ジヒドロ−４−〔２−（１−
トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−４−イル）
エタン−１−イル〕−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセ
ナフチレン−３,５−ジオン、４,５−ジヒドロ−２−メ
チル−４−〔２−（１−トリフルオロメタンスルホニル
ピペリジン−４−イル）エタン−１−イル〕−３Ｈ−
１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−３,５−ジオ
ン、４,５−ジヒドロ−２−メチル−４−〔２−（１−
トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−４−イル）
エタン−１−イル〕−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセ
ナフチレン、４,５−ジヒドロ−２−メチル−４−〔２
−（１−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−４
−イル）エタン−１−イル〕−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリ
アザアセナフチレン−３−オン、４,５−ジヒドロ−２
−メチル−４−〔２−（１−トリフルオロメタンスルホ
ニルピペリジン−４−イル）エタン−１−イル〕−３Ｈ
−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−５−オンまた
はそれらの塩等が挙げられる。
【００２１】本発明の方法で得られる化合物（I）は、
塩を形成していてもよく、とりわけ生理学的に許容され
る酸付加塩が好ましい。本発明の化合物の塩としては、
例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、リン酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩など）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、ギ酸
塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハ
ク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、蓚酸塩、
安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩など）などが用いられる。また、化合物（I）がカル
ボキシル基などの酸性基を有している場合、化合物
（I）の塩は、例えば無機塩基塩（例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウ
ム塩、アンモニウム塩など）あるいは有機塩基塩（例え
ば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩など）な
どが用いられる。また、化合物（I）は、水和物または
非水和物であってもよい。化合物（I）またはその塩
は、分子内に不斉炭素を有することもあるが、Ｒ配位ま
たはＳ配位の２種類の立体異性体が存在する場合、それ
ら各々またはそれらの混合物のいずれも本発明に含まれ
る。
【００２２】化合物（II）またはその塩と化合物（II
I）またはその塩との反応は、化合物（II）に対して化
合物（III）を１当量ないし大過剰（約１ないし１０当
量）使用する。使用される溶媒としては、例えば、水、
低級アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、
プロパノールなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メ
チルエチルケトンなど）、エーテル類（例えば、テトラ
ヒドロフランなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシドなど）などが挙げられる。この反応
は、塩基の存在下に行うと反応が効率よく行われる。該
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビ
シクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセンなどの塩基性化合
物が挙げられる。該塩基は、約１ないし１０当量用いる
のが好ましい。また、該反応は、反応促進剤としてヨウ
化ナトリウムを１当量ないし大過剰（１ないし１０当
量）加えてもよい。反応温度は約−２０から２００℃で
行うことができる。反応時間は、通常約１０分間ないし
２４時間、好ましくは約０.５ないし６時間である。
【００２３】上記の反応によって得られる化合物（I）
が遊離体で得られる場合には、自体公知の方法あるいは
これに準じた方法（例えば、中和など）によって塩に変
換することができ、逆に塩で得られる場合には自体公知
の方法あるいはこれに準じた方法によって遊離体または
他の塩に変換することができる。かくして得られる化合
物（I）またはその塩は、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽
出、分留、結晶化、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー
などの通常の分離手段により単離、精製することができ
る。なお、化合物（I）またはその塩が、ジアステレオ
マー、コンフォーマーなどとして存在する場合には、所
望により、通常の分離、精製手段によりそれぞれを単離
することができる。また、化合物（I）またはその塩が
ラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によって
ｄ体、ｌ体に分離することができる。
【００２４】本発明方法において用いられる原料化合物
（II）および（III）は以下の製造法によって製造する
ことができる。本発明方法に用いられる化合物（II）
は、たとえば、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・
ケミストリー(Journal of Heterocyclic Chemistry)，
第９巻，８１頁（１９７２年）、特開平８−８１４６７
号公報(ＰＣＴＷＯ９６／０２５４２号公報に対応)に記
載の方法により製造することができる。
【００２５】化合物（III）を製造する際には、化合物
（IV）に、置換基を有していてもよい炭化水素基を含む
スルホニル化剤を作用させる。スルホニル化剤が含む
「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては前記
したＲで表わされる「置換基を有していてもよい炭化水
素基」と同様のものが用いられる。該スルホニル化剤と
しては、例えば、トリフルオロメタンスルホニル化剤
（例、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフル
オロメタンスルホニルクロライド、Ｎ−フェニルトリフ
ルオロメタンスルホンイミド等）、アルキルスルホニル
化剤（例、メタンスルホニルクロライド等）、芳香族ス
ルホニル化剤（例、ベンゼンスルホニルクロライド、ｐ
−トルエンスルホニルクロライド等）等が挙げられる。
該スルホニル化剤の使用量は１ないし過剰量、好ましく
は約１ないし５当量である。反応に使用する溶媒として
は、例えば、ハロゲン化炭化水素（例、塩化メチレン、
クロロホルム、ジクロロエタン等）、エーテル類（例、
ジエーテルエーテル、テトラヒドロフラン等）、エステ
ル類（例、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン溶
媒（例、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキ
シド等）、芳香族類（例、ベンゼン、トルエン等）が挙
げられる。反応の際、塩基を使用してもよい。この時使
用される塩基としては、例えば、無機塩基（例、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム等）、有機塩基（例、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン等）、アルコラート（例、
ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等）が挙
げられる。反応温度は約−８０ないし１００℃、好まし
くは約−３０ないし５０℃である。反応時間は通常約１
０分ないし２４時間、好ましくは約１分ないし１０時間
である。化合物（II）、化合物（III）および化合物（I
V）は、それぞれ塩であってもよく、そのような塩とし
ては、例えば、前記した化合物（I）の塩と同様のもの
が挙げられる。
【００２６】本発明の方法で得られる化合物（I）また
はその塩は、優れたＰＤＧＦ抑制作用、腎疾患改善作用
および脂質低下作用などを有し、かつ低毒性であるの
で、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、
ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヒト
など）において、例えば腎疾患予防・治療薬〔例えば、
急性腎不全、糖尿病性腎症、腎炎（例えば、メサンギウ
ム細胞増殖性糸球体腎炎、管内性増殖性糸球体腎炎、膜
性増殖性糸球体腎炎I, II, III型、半月体形成性糸球体
腎炎などの増殖性糸球体腎炎、硬化性糸球体腎炎などの
慢性および急性糸球体腎炎）など〕、動脈硬化性疾患予
防・治療薬、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）後の再閉
塞予防薬、慢性関節リウマチ予防・治療薬、癌予防・治
療薬、高脂血症予防・治療薬などとして安全に用いるこ
とができる。
【００２７】化合物（I）またはその塩は、原末のまま
でもよいが、通常、医薬製剤用担体、例えば賦形剤（例
えば、炭酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウ
ム、乳糖、可溶性デンプン、コーンスターチ、結晶セル
ロース、タルク、グラニュー糖、多孔性物質など）、結
合剤（例えば、デキストリン、ゴム類、アルファ化澱
粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、プルランなど）、増粘
剤（例えば、天然ガム類、セルロース誘導体など）、崩
壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファ
化澱粉など）、溶剤（例えば、注射用水、生理食塩水、
リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ゴマ
油、トウモロコシ油など）、分散剤（例えば、ツイーン
８０、ＨＣＯ６０、カルボキシメチルセルロース、アル
ギン酸ナトリウムなど）、懸濁化剤（例えば、ラウリル
硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウムなど）、溶解補
助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレング
リコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタ
ノール、トリスアミノメタン、トリエタノールアミン、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど）、無痛化剤
（例えば、ベンジルアルコールなど）、緩衝剤（例え
ば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩など）、滑
沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウムな
ど）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、三二酸
化鉄、酸化チタン、リボフラビン類など）、矯味剤（例
えば、甘味類、香料など）、安定化剤（例えば、亜硫酸
ナトリウム、アスコルビン酸など）および保存剤（例え
ば、パラベン類、ソルビン酸など）などの中から適宜、
適量用いて、常法に従って調製される。
【００２８】前記医薬製剤用担体を含んでいてもよい該
医薬製剤は、前記疾患を予防・治療するのに、化合物
（I）またはその塩の有効な量を適宜含有する。化合物
（I）またはその塩の該医薬製剤中の含有量は、通常、
医薬製剤全体の約０.１ないし１００重量％である。ま
た該医薬製剤は、活性成分として化合物（I）またはそ
の塩以外の他の医薬成分を含有していてもよく、これら
の成分は医薬としての目的が達成される限り特に限定さ
れず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。化合物
（I）またはその塩以外の他の医薬成分としては、例え
ば利尿薬、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、
カルシウム拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）阻害剤、キマーゼ阻害剤、抗炎症剤、ヒドロキシメ
チルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害
剤、スクアレン合成酵素阻害剤などが挙げられる。
【００２９】剤形の具体例としては、例えば錠剤（糖衣
錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁
剤、注射剤、座剤などが用いられる。これらの医薬製剤
は常法（例えば、日本薬局方記載の方法など）に従って
調製される。主な医薬製剤の製造法を以下に示すが、も
ちろんこれらに限定されるものではない。 （１）錠剤 化合物（I）またはその塩をそのまま、または賦形剤、
結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な医薬製剤用担
体を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒状
とした後、滑沢剤などを加え、圧縮成型する。次いで、
必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性な
どの目的のために、適当なコーティング剤で剤皮を施さ
れていてもよい。 （２）注射剤 化合物（I）またはその塩の一定量を、必要により安定
化剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、保存剤などを加
えて、注射用水などに溶解、懸濁もしくは乳化して一定
用量とするか、または本発明の化合物（I）またはその
塩の一定量をとり、注射用の容器に密封する。 （３）カプセル剤 化合物（I）またはその塩および適当な賦形剤などの医
薬製剤用担体を均等に混和したもの、または適当な方法
で粒状としたもの、もしくは粒状としたものに適当なコ
ーティング剤で剤皮を施したものを、そのまままたは軽
くカプセルに充填する。
【００３０】このようにして得られる医薬製剤は、ＰＤ
ＧＦ抑制作用、腎疾患改善作用および脂質低下作用など
を有し、かつ低毒性で安全であるので、これらの薬理作
用に基づく疾患の予防・治療用の医薬品として有用であ
る。すなわち、このようにして得られる本発明の医薬製
剤は、例えば急性腎不全、糖尿病性腎症、腎炎（例え
ば、メサンギウム細胞増殖性糸球体腎炎などの増殖性糸
球体腎炎、硬化性糸球体腎炎など）、動脈硬化、ＰＴＣ
Ａ後の再閉塞、慢性関節リュウマチ、癌、高脂血症など
の予防および／または治療に用いることができる。医薬
製剤の投与量は、投与経路、症状、患者の年令あるいは
体重などによってもことなるが、例えば、糖尿病性腎症
の成人患者に経口的に投与する場合、化合物（I）また
はその塩を有効成分として１日当たり約０.０５ないし
５０mg／kg、好ましくは約０.１ないし３０mg／kgを１
ないし数回（例えば、１ないし３回）に分けて投与する
のが望ましい。医薬製剤の投与経路は、種々の状況によ
り特に制限されないが、例えば経口あるいは非経口経路
で投与することができる。ここでの「非経口」は、静脈
内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内および腹腔内
などへの投与を含む。
【００３１】
【発明の実施の形態】以下に、参考例および実施例を挙
げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。参考例、実施例中の略号
は次の意味を有する。 s：シングレツト、d：ダブレツト、t：トリプレツト、
q：クワルテット、dd：ダブルダブレツト、m：マルチプ
レット、br：幅広い、J：カップリング定数。
【００３２】
【実施例】
参考例１ ４−(２−クロロエタン−１−イル)ピペリジン・塩酸塩
の製造：４−ピペリジンエタノール（３１０ｇ）のテト
ラヒドロフラン（３.１L）溶液を氷冷し、これに塩化チ
オニル（５１１ｇ）を滴下した。昇温してそのまま還流
下で３時間撹拌した。反応液を氷冷して析出した結晶を
濾取した。結晶をテトラヒドロフラン（１L）で洗浄
後、乾燥して４−(２−クロロエタン−１−イル)ピペリ
ジン・塩酸塩３２１ｇ（収率９０％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz): 1.63-1.93(m,7H), 2.85-
2.93(m,2H), 3.49-3.53(m,2H), 3.85(t,J=6.3Hz,2H),
9.39-9.58(m,2H)。
【００３３】実施例１ ４−(２−クロロエタン−１−イル)−１−トリフルオロ
メタンスルホニルピペリジンの製造：４−(２−クロロ
エタン−１−イル)ピペリジン・塩酸塩（３１１ｇ）の
トルエン（３.１L）懸濁液を−３０℃に冷却し、この温
度を保ちながらこれにトリフルオロメタンスルホン酸無
水物（７１０ｇ）を滴下し、続いてトリエチルアミン
（５１４ｇ）を滴下した。反応液を０ないし５℃にして
４時間撹拌した。反応液に水（７６０ml）を加え分液し
さらに水洗（７６０ml）した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥して濃縮した。得られた油状物をシリカゲル
でカラム精製を行い粗油状物３３６ｇを得た。粗油状物
を減圧蒸留を行い４−(２−クロロエタン−１−イル)−
１−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン２９３ｇ
（収率５０％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz): 1.25-1.36(m,2H), 1.74-
1.85(m,5H), 3.00-3.07(m,2H), 3.59(t,J=6.3Hz,2H),
3.93-4.00(m,2H)。
【００３４】実施例２ １,２−ジヒドロ−１−〔２−(トリフルオロメタンスル
ホニルピペリジン−４−イル)エタン−１−イル〕−１,
４,７ｂ−トリアザシクロペント〔cd〕インデン−２−
オンの製造：１,２−ジヒドロ−１,４,７ｂ−トリアザ
シクロペント〔cd〕インデン−２−オン（５.３ｇ）と
４−(２−クロロエタン−１−イル)−１−トリフルオロ
メタンスルホニルピペリジン（５.３ｇ）のＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５３ml）懸濁液に１,８−ジアザビ
シクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン（９.７ｇ）を加
えて８０℃で３時間撹拌した。反応液を氷冷して析出し
た結晶を濾取した。結晶を２０％含水メタノール（５０
ml）で洗浄後、乾燥して１,２−ジヒドロ−１−〔２−
(トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−４−イル)
エタン−１−イル〕−１,４,７ｂ−トリアザシクロペン
ト〔cd〕インデン−２−オン１０.８ｇ（収率８１％）
を得た。1 H-NMR(CDCl3, δ, 300MHz): 1.35-1.45(m,2H), 1.54-
1.59(m,1H), 1.83-1.99(m,4H), 2.96-3.05(m,2H), 3.95
-3.99(m,2H), 4.15(t,J=7.0Hz,2H), 6.85(d,J=7.0Hz,1
H), 7.67(d,J=8.6Hz,1H), 7.78(dd,J=7.0, 8.6Hz,1H),
8.36(s,1H)。
【００３５】
【発明の効果】本発明方法によれば、優れた薬理作用を
有する三環性化合物が、工程数が少なく、かつ高価な原
料を多用することなく、高収率で得られる。

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（II） 【化１】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよく、Ｂ環は１つ
    のオキソ基を有していてもよく、Ｒ1は水素原子、ハロ
    ゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または
    アシル基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩と
    一般式（III） 【化２】 〔式中、Ｚは脱離基を、Ｘは置換基を有していてもよい
    ２価の炭化水素基を、Ｙ環は置換基を有していてもよい
    含窒素５ないし６員複素環を、Ｒは置換基を有していて
    もよい炭化水素基を示す。〕で表わされる化合物または
    その塩とを反応させることを特徴とする一般式（I） 【化３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
    合物またはその塩の製造法。
  2. 【請求項２】Ａ環がハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲ
    ノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ
    1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲノ−Ｃ1-6
    アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニト
    ロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、
    ホルミル、メルカプト、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、
    Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、スルホ、Ｃ1-6アルキル
    スルホニル、カルバモイルおよびモノ−またはジ−Ｃ
    1-6アルキル−カルバモイルから選ばれる１ないし３個
    の基で置換されていてもよく、 Ｂ環が式 【化４】 で表わされる環、 Ｘが(1)１ないし５個のＣ1-6アルキルまたはフェニル基
    で置換されていてもよいＣ1-15アルキレン基、Ｃ2-16ア
    ルケニレン基またはＣ2-16アルキニレン基、(2)ハロゲ
    ン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル
    チオ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミ
    ノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ホルミ
    ル、メルカプト、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6ア
    ルコキシ−カルボニル、スルホ、Ｃ1-6アルキルスルホ
    ニル、カルバモイルおよびモノ−またはジ−Ｃ1-6アル
    キル−カルバモイルから選ばれる１ないし４個の基で置
    換されていてもよいフェニレン基あるいは(3)これらの
    基を組み合わせて形成される２価の基、 Ｙ環がハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲノ−Ｃ1-6アル
    キル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ、
    Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキルチオ、ヒ
    ドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ
    −またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ホルミル、メルカ
    プト、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−
    カルボニル、スルホ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カル
    バモイルおよびモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カル
    バモイルから選ばれる１ないし３個の基で置換されてい
    てもよいピペリジン、ピロリジンまたはピリジン、 Ｒがニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、モノ
    −またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、カルボキ
    シ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、スルホ、ハロゲ
    ン、Ｃ1-6アルコキシ、フェノキシ、ハロゲノ−フェノ
    キシ、Ｃ1-6アルキルチオ、メルカプト、フェニルチ
    オ、ピリジルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6
    アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ1-6アシルアミノ、モ
    ノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、４ないし６員環
    状アミノ基、Ｃ1-7アシル、ベンゾイル、窒素原子，硫
    黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテ
    ロ原子を有する５または６員単環式芳香族複素環基およ
    び窒素原子，硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ま
    たは２個のヘテロ原子を有する５または６員芳香族複素
    環とベンゼン環とが縮合して形成される２環式芳香族複
    素環基から選ばれる１ないし５個の基で置換されていて
    もよいＣ1-15アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ
    2-18アルケニル基、Ｃ7-16アラルキル基またはＣ6-14ア
    リール基で、Ｃ7-16アラルキル基またはＣ6-14アリール
    基はこれらの置換基に加えてＣ1-6アルキル基、ハロゲ
    ノ−Ｃ1-6アルキル基またはオキソ基で置換されていて
    もよく、 Ｒ1が(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)カルボン酸か
    ら導かれるアシル基または(4)ニトロ、ヒドロキシ、シ
    アノ、カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル
    −カルバモイル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カル
    ボニル、スルホ、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、フェノ
    キシ、ハロゲノ−フェノキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、メ
    ルカプト、フェニルチオ、ピリジルチオ、Ｃ1-6アルキ
    ルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノ、
    Ｃ1-6アシルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルア
    ミノ、４ないし６員環状アミノ、Ｃ1-7アシル、ベンゾ
    イル、窒素原子，硫黄原子および酸素原子から選ばれる
    １ないし４個のヘテロ原子を有する５または６員単環式
    芳香族複素環基および窒素原子，硫黄原子および酸素原
    子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を有する５ま
    たは６員芳香族複素環とベンゼン環とが縮合することに
    よって形成される２環式芳香族複素環基から選ばれる１
    ないし５個の基で置換されていてもよいＣ1-15アルキル
    基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-18アルケニル基、Ｃ
    7-16アラルキル基またはＣ6-14アリール基で、Ｃ7-16ア
    ラルキル基またはＣ6-14アリール基はこれらの置換基に
    加えてＣ１−６アルキル基、ハロゲノ−Ｃ１−６アルキ
    ル基またはオキソ基で置換されていてもよく、 Ｚがハロゲン原子、Ｃ1-4アルキルスルホニルオキシ基
    またはＣ6-10アリールスルホニルオキシ基である請求項
    １記載の製造法。
  3. 【請求項３】Ａ環が無置換、Ｂ環が式 【化５】 で表わされる環、Ｒ1が水素原子またはＣ1-6アルキル
    基、ＸがＣ1-6アルキレン基、Ｙ環がピペリジンおよび
    Ｒがハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基である請求項１記載の
    製造法。
  4. 【請求項４】Ａ環がハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ア
    ルキルチオ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキ
    シ、ニトロおよびアミノから選ばれる基で置換されてい
    てもよく、Ｒ1が(1)水素原子、(2)ハロゲン、ヒドロキ
    シ、カルボキシ、ニトロおよびアミノから選ばれる基で
    それぞれ置換されていてもよいＣ1-10アルキル基もしく
    はＣ6-14アリール基、(3)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル
    基または(4)Ｃ1-6アルカノイル基を、Ｚがハロゲン原
    子、Ｃ1-4アルキルスルホニルオキシ基またはＣ6-10ア
    リールスルホニルオキシ基を、Ｘがハロゲン、ヒドロキ
    シ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ6-14アリール基から選ばれ
    る基で置換されていてもよいＣ1-6アルキレン基、Ｙ環
    が含窒素６員複素環、およびＲが(i)ハロゲン、(ii)シ
    アノ、(iii)ヒドロキシ、(iv)ハロゲンで置換されてい
    てもよいＣ1-6アルキル、(v)ハロゲンで置換されていて
    もよいＣ1-4アルコキシ、(vi)Ｃ6-14アリール、(vii)エ
    ステル化されていてもよいカルボキシおよび(viii)５な
    いし６員複素環基から選ばれる基でそれぞれ置換されて
    いてもよいＣ1-15アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル
    基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ
    7-16アラルキル基である請求項１記載の製造法。
  5. 【請求項５】Ａ環がハロゲンおよびＣ1-4アルキルから
    選ばれる基で置換されていてもよく、Ｂ環が式 【化６】 で表わされる環、Ｒ1が水素原子、Ｃ1-6アルキル基また
    はＣ6-14アリール基、Ｘがハロゲン、ヒドロキシおよび
    Ｃ1-4アルキルから選ばれる基で置換されていてもよい
    Ｃ1-6アルキレン基、Ｙ環が含窒素６員複素環、および
    Ｒがハロゲン、ヒドロキシおよびエステル化されていて
    もよいカルボキシから選ばれる基でそれぞれ置換されて
    いてもよいＣ1-10アルキル基である請求項１記載の製造
    法。
  6. 【請求項６】Ａ環が無置換、Ｂ環が式 【化７】 で表わされる環、Ｒ1が水素原子、Ｙ環が含窒素６員複
    素環およびＲがハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル基
    である請求項１記載の製造法。
  7. 【請求項７】Ａ環が無置換、Ｂ環が式 【化８】 で表わされる環、Ｒ1が水素原子、Ｚが塩素原子、Ｘが
    エチレン基、Ｙ環がピペリジンおよびＲがトリフルオロ
    メチル基である請求項１記載の製造法。
  8. 【請求項８】塩基の存在下に行う請求項１記載の製造
    法。
  9. 【請求項９】一般式 【化９】 〔式中、Ｚは脱離基を、Ｘは置換基を有していてもよい
    ２価の炭化水素基を、Ｙ環は置換基を有していてもよい
    含窒素５ないし６員複素環を、Ｒは置換基を有していて
    もよい炭化水素基を示す。〕で表わされる化合物または
    その塩。
  10. 【請求項１０】Ｘが(1)１ないし５個のＣ1-6アルキルま
    たはフェニルで置換されていてもよいＣ1-15アルキレン
    基、Ｃ2-16アルケニレン基またはＣ2-16アルキニレン
    基、(2)ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、
    Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ、シア
    ノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル
    アミノ、ホルミル、メルカプト、Ｃ1-6アルキル−カル
    ボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、スルホ、Ｃ1-6
    アルキルスルホニル、カルバモイルおよびモノ−または
    ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルから選ばれる１ない
    し４個の基で置換されていてもよいフェニレン基あるい
    は(3)これらの基を組み合わせて形成される２価の基、 Ｙ環がハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲノ−Ｃ1-6アル
    キル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ、
    Ｃ1-6アルキルチオ、ハロゲノ−Ｃ1-6アルキルチオ、ヒ
    ドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ
    −またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ホルミル、メルカ
    プト、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−
    カルボニル、スルホ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、カル
    バモイルおよびモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カル
    バモイルから選ばれる１ないし３個の基で置換されてい
    てもよいピペリジン、ピロリジンまたはピリジン、 Ｒがニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、モノ
    −またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、カルボキ
    シ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、スルホ、ハロゲ
    ン、Ｃ1-6アルコキシ、フェノキシ、ハロゲノ−フェノ
    キシ、Ｃ1-6アルキルチオ、メルカプト、フェニルチ
    オ、ピリジルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6
    アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ1-6アシルアミノ、モ
    ノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、４ないし６員環
    状アミノ、Ｃ1-7アシル、ベンゾイル、窒素原子，硫黄
    原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ
    原子を有する５または６員単環式芳香族複素環基および
    窒素原子，硫黄原子および酸素原子から選ばれる１また
    は２個のヘテロ原子を有する５または６員芳香族複素環
    とベンゼン環とが縮合して形成される２環式芳香族複素
    環基から選ばれる１ないし５個の基で置換されていても
    よいＣ1-15アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ
    2-18アルケニル基、Ｃ7-16アラルキル基またはＣ6-14ア
    リール基で、Ｃ7-16アラルキル基またはＣ6-14アリール
    基はこれらの置換基に加えてＣ1-6アルキル基、ハロゲ
    ノ−Ｃ1-6アルキル基またはオキソ基で置換されていて
    もよく、Ｚがハロゲン原子、Ｃ1-4アルキルスルホニル
    オキシ基またはＣ6-10アリールスルホニルオキシ基であ
    る請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】ＸがＣ1-6アルキレン基、Ｙ環がピペリ
    ジンおよびＲがハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基である請求
    項９記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｘがエチレン基、Ｙ環がピペリジンおよ
    びＲがトリフルオロメチル基である請求項９記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】一般式（IV） 【化１０】 〔式中、Ｚは脱離基を、Ｘは置換基を有していてもよい
    ２価の炭化水素基を、Ｙ環は含窒素５ないし６員複素環
    基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩に、置換
    基を有していてもよい炭化水素基を含むスルホニル化剤
    を作用させることを特徴とする一般式（III） 【化１１】 〔式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を、
    その他の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
    物またはその塩の製造法。
  14. 【請求項１４】式（I）で表わされる化合物またはその
    塩を製造するための式（III）で表わされる化合物また
    はその塩の使用。
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