JPH11228416A - 脂質低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】重篤な副作用を示さずに優れた血中脂質低下作
用を有する脂質低下剤を提供する。 【解決手段】式（I） 【化１】 〔Ｑ環は置換されていてもよく、Ｒ¹及びＲ²はＨ、ハロ
ゲン、ＯＨ、炭化水素又はアシル、ＡはＣＯＮ(Ｒ⁴)、
ＣＯ又はＮ(Ｒ⁴)を介していてもよい、結合手又は２価
の炭化水素、Ｇ¹及びＧ²の一方はＮ、他方はＣＨ又はＮ
を、Ｇ環は置換されていてもよく、ｇは０，１又は２、
Ｂは２価の炭化水素、Ｘは結合手、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｒ⁵)Ｃ
Ｏ、ＣＯＮ(Ｒ⁵)、ＣＯ又はＮ(Ｒ⁵)を、Ｒは炭化水素又
は複素環、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はＨ又は炭化水素を示
す。〕で表される化合物又はその塩及びＨＭＧ―ＣoＡ
還元酵素阻害化合物を組み合わせてなる脂質低下剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、縮合型イミダゾピ
リジン誘導体及びヒドロキシメチルグルタリルコエンザ
イムＡ還元酵素阻害化合物を組み合わせてなる新規な脂
質低下剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】高コレステロール血症、高トリグリセリ
ド血症等の高脂血症が、高血圧、喫煙とともに心筋梗
塞、狭心症、脳梗塞等の動脈硬化性疾患の三大危険因子
であることは、数多くの疫学調査によって明らかにされ
ている。従って、血中コレステロール値や血中トリグリ
セリド値等の血中脂質レベルを適切にコントロールする
ことは、虚血性心疾患をはじめとする動脈硬化性疾患の
予防又は治療に極めて重要である。血中コレステロール
値を低下させる薬剤としては、コレスチラミン（Choles
tyramine）、コレスチポール（Colestipol）等の胆汁酸
を捕捉してその吸収を阻害するもの（例えば米国特許第
４０２７００９号に開示）、メリナミド（Melinamide）
（フランス特許第１４７６５６９号に開示）等のアシル
コエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡ
Ｔ）を阻害してコレステロールの腸管吸収を抑制するも
の、さらに最近では３―ヒドロキシ−３―メチルグルタ
リルコエンザイムＡ（ＨＭＧ―ＣoＡ）還元酵素を阻害
するロバスタチン(Lovastatin)（米国特許第４２３１９
３８号に開示）、シンバスタチン(Simvastatin)（米国
特許第４２３１９３８号、米国特許第４４４４７８４号
に開示）、プラバスタチン(Pravastatin)（米国特許第
４３４６２２７号に開示）等のコレステロールの生合成
を抑制する薬剤が注目されている。しかし、ＨＭＧ―Ｃ
oＡ還元酵素阻害薬は、単独では重症の高コレステロー
ル血症患者、肥満等の心臓病の危険因子を有する高脂血
症患者や心臓病を発症した患者の治療にはその効果が十
分とは言えず、またＨＭＧ−ＣoＡ還元酵素を阻害する
とコレステロールの生合成以外に、ユビキノン、ドリコ
ール又はヘムＡのような、その他の生体に必要な成分の
生合成も阻害されるため、それらに起因する副作用が懸
念され、十分に満足できる薬剤ではない。また、血中ト
リグリセリド値を強く低下させる薬剤としては、ベザフ
ィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル
等のフィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体等が知られ
ている。一方、高脂血症患者においては年令や性別によ
っても異なるが、主にコレステロール高値のIIa型が26
〜59％、主にトリグリセリド高値のIV型が15〜52％、ま
たコレステロールもトリグリセリドも高値のIIb型が18
〜33％を占めている（medicina,vol.32,no.4,p679-681
(1995)）。血中コレステロール及び血中トリグリセリド
の両者が高値のIIb型を中心とした高脂血症患者に対し
ては、ＨＭＧ―ＣoＡ還元酵素阻害薬とフィブリン酸誘
導体を併用する治療法が最も効果的と考えられている。
しかしながら、ＨＭＧ―ＣoＡ還元酵素阻害薬は、単独
で、あるいはフィブリン酸誘導体やニコチン酸誘導体等
との併用により、重篤なミオパチー等の副作用をもたら
すことが知られており、さらに、コレスチラミンとの併
用ではＨＭＧ―ＣoＡ還元酵素阻害薬の吸収は阻害され
ることが知られている（medicina,vol.32,no.4,p750-75
2(1995)）。このように、特にIIb型に代表される混合型
高脂血症、重症の高コレステロール血症、危険因子を有
する高脂血症あるいは心臓病を発症した患者の高脂血症
治療に対して、既存の脂質低下薬は単独では不十分であ
り、また脂質低下薬の併用は副作用又は相互作用のため
に困難な状況にある。

【０００３】一方、肝低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）
受容体は、コレステロール恒常性に主要な役割を果たし
ている。ＬＤＬの形態で循環しているコレステロール
は、非常に特異的なＬＤＬ受容体により血漿から除去さ
れ、受容体仲介細胞内取込みにより細胞内に取込まれ
る。細胞内に取込まれると、ＬＤＬ粒子はリソソームで
分解され、それによりコレステロールが遊離され、遊離
コレステロールの細胞内濃度を高める。増加した遊離コ
レステロール濃度は肝細胞に信号を送ってコレステロー
ル生合成経路中のキー酵素の遺伝子の転写速度を低下さ
せ、新規コレステロール合成の低下を生ずる。また、Ｌ
ＤＬ受容体 mＲＮＡ及びタンパク質は細胞内に増加した
コレステロールによりダウンレギュレートされ、増加し
たＬＤＬコレステロールを血漿から除去する肝臓の能力
が低下する。従って、ＬＤＬ受容体を独立にアップレギ
ュレートする機構は血漿コレステロール濃度を―層大き
く低下させると予想され、ＬＤＬ受容体をアップレギュ
レートするような薬剤は、新たな血中脂質低下剤となり
得る可能性がある。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従来では治療が困難で
あった高脂血症に対して、重篤な副作用を示さずに、よ
り十分な血中脂質レベルのコントロールが可能な脂質低
下剤が望まれている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、低密度リ
ポタンパク（ＬＤＬ）受容体増加作用等に基づく新しい
タイプの脂質低下剤として有用な縮合型イミダゾピリジ
ン誘導体と、ＨＭＧ―ＣoＡ還元酵素阻害作用を有する
化合物とを初めて具体的に組み合わせることにより、そ
の組み合わせが重篤な副作用を示さずに優れた血中脂質
低下作用を有することを見い出し、本研究を完成するに
至った。すなわち本発明は （１）式

【化７】 〔式中、Ｑ環は置換されていてもよいピリジン環を、Ｒ
¹及びＲ²はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換され
ていてもよい水酸基（ヒドロキシ基）、置換されていて
もよい炭化水素基又はアシル基を、

【化８】 Ａは−ＣＯＮ(Ｒ⁴)−、−ＣＯ−又は−Ｎ(Ｒ⁴)−を介し
ていてもよい、結合手又は置換されていてもよい２価の
炭化水素基を、Ｇ¹及びＧ²のうち一方はＮ、他方はＣＨ
又はＮを、Ｇ環は置換されていてもよく、ｇは０，１又
は２を、Ｂは置換されていてもよい２価の炭化水素基
を、Ｘは結合手、酸素原子、硫黄原子、−Ｎ(Ｒ⁵)ＣＯ
−、−ＣＯＮ(Ｒ⁵)−、−ＣＯ−又は−Ｎ(Ｒ⁵)−を、Ｒ
は置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていて
もよい複素環基を、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ水素原
子又は置換されていてもよい炭化水素基を示す。〕で表
される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略称する）又はそ
の塩である縮合型イミダゾピリジン誘導体及びヒドロキ
シメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害化合物
を組み合わせてなる脂質低下剤、（２）Ｑ環が無置換、

【化９】 Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ水素原子又はハロゲン原子、Ｃ
_1-6アルコキシ基若しくはＣ_1-6アルキルチオ基で置換さ
れていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ａが結合手、Ｇ¹がＣ
Ｈ、Ｇ²がＮ、Ｇ環が無置換、ｇが１、ＢがＣ_1-6アルキ
レン基、Ｘが結合手又は酸素原子、Ｒがシアノ基で置換
されていてもよいフェニル基、及びＲ³が水素原子であ
る前記（１）記載の脂質低下剤、

【０００６】（３）式（I）で表わされる化合物がＮ−
［１−（３−フェニルプロパン１−イル）ピペリジン−
４−イル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレ
ン−４−カルボキサミドである前記（１）記載の脂質低
下剤、（４）ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイム
Ａ還元酵素阻害化合物が（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒ
ドロキシ−７［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−
６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチ
ルブチリルオキシ］−１，２，６，７，７，８ａ−ヘキ
サヒドロ−１−ナフチル］ヘプタン酸又はその塩である
前記（１）記載の脂質低下剤、（５）Ｎ−［１−（３−
フェニルプロパン１−イル）ピペリジン−４−イル］−
５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カル
ボキサミド又はその塩及び（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジ
ヒドロキシ−７［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）
−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メ
チルブチリルオキシ］−１，２，６，７，７，８ａ−ヘ
キサヒドロ−１−ナフチル］ヘプタン酸又はその塩を組
み合わせてなる前記（１）記載の脂質低下剤、（６）高
脂血症治療剤である前記（１）記載の脂質低下剤、
（７）化合物（Ｉ）又はその塩及びヒドロキシメチルグ
ルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害化合物を含有する
ことを特徴とする脂質低下剤、（８）脂質低下剤として
ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻
害化合物と組み合わせるための化合物（Ｉ）又はその塩
の使用、及び（９）脂質低下剤として化合物（Ｉ）又は
その塩と組み合わせるためのヒドロキシメチルグルタリ
ルコエンザイムＡ還元酵素阻害化合物の使用等に関す
る。

【０００７】本発明で用いられる化合物（I）又はその
塩について、以下に詳細に説明する。上記式(I)中、Ｑ
環は置換されていてもよいピリジン環を示す。Ｑ環で示
される「ピリジン環」が有していてもよい「置換基」と
しては、例えば（i）ニトロ基、（ii）ヒドロキシ基、
（iii）シアノ基、（iv）カルバモイル基、（v）モノ−
又はジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ
−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,
Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモ
イル等）、（vi）カルボキシル基、（vii）Ｃ_1-6アルコ
キシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル等）、（viii）スルホ基、（ix）ハロゲ
ン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、
（x）Ｃ_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ等）、（xi）フェノキシ基、ナ
フトキシ基、ベンジルオキシ基、（xii）ハロゲノフェ
ノキシ基（例えば、ｏ−，ｍ−又はｐ−クロロフェノキ
シ、ｏ−，ｍ−又はｐ−ブロモフェノキシ等）、（xii
i）Ｃ_1-6アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチル
チオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチ
ルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、（xiv）メ
ルカプト基、（xv）フェニルチオ基、（xvi）ピリジル
チオ基、（xvii）Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基（例え
ば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、フ
ェニルスルフィニル基、（xviii）Ｃ_1-6アルキルスルホ
ニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル
等）、フェニルスルホニル基、（xix）アミノ基、（x
x）Ｃ_1-3アシルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノ等）、（xxi）モノ−又はジ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（xxii）Ｃ
_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等）、（xxiii）Ｃ_1-6ハロゲノアルキ
ル基（例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル等）等が用いられ
る。Ｑ環は、これらの置換基を置換可能な位置に１ない
し３個有していてもよい。Ｑ環としては、無置換の場合
が好ましい。上記式(I)中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ水素
原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい水酸基、置
換されていてもよい炭化水素基又はアシル基を示す。

【０００８】Ｒ¹又はＲ²で示される「ハロゲン原子」と
しては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が用いら
れる。Ｒ¹又はＲ²で示される「置換されていてもよい水
酸基」の置換基としては、例えばそれぞれ置換基を有し
ていてもよい（i）Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、（ii）フェ
ニル基、（iii）Ｃ_7-10アラルキル基（例えば、ベンジ
ル等）、（iv）ホルミル基、（v）Ｃ_1-6アルキル−カル
ボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニ
ル等）、（vi）フェニルオキシカルボニル基（例えば、
ベンズオキシカルボニル等）、（vii）Ｃ_7-10アラルキ
ルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカル
ボニル等）、（viii）ピラニル基、（ix）フラニル基、
（x）シリル基等が用いられる。これらの基が有してい
てもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_1-6アルキル
基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
等）、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基（例えば、ベン
ジル等）、ニトロ基等の１ないし４個が用いられる。Ｒ
¹又はＲ²で示される「置換されていてもよい炭化水素
基」としては、例えばそれぞれ置換されていてもよいア
ルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基等
が用いられる。該「アルキル基」としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等の「直
鎖状又は分枝状のＣ_1-15アルキル基」及び、例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の「Ｃ_3-8
シクロアルキル基」等が用いられる。

【０００９】該「直鎖状又は分枝状のＣ_1-15アルキル
基」及び「Ｃ_3-8シクロアルキル基」が有していてもよ
い置換基としては、例えば（i）ニトロ基、（ii）ヒド
ロキシ基、（iii）シアノ基、（iv）カルバモイル基、
（v）モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル基
（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバ
モイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチ
ルカルバモイル等）、（vi）カルボキシル基、（vii）
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル等）、（viii）スルホ
基、（ix）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、（x）Ｃ_1-6アルコキシ基（例えば、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）、
（xi）フェノキシ基、（xii）ハロゲノフェノキシ基
（例えば、ｏ−，ｍ−又はｐ−クロロフェノキシ、ｏ
−，ｍ−又はｐ−ブロモフェノキシ等）、（xiii）Ｃ
_1-6アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチル
チオ等）、（xiv）メルカプト基、（xv）フェニルチオ
基、（xvi）ピリジルチオ基、（xvii）Ｃ_1-6アルキルス
ルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルス
ルフィニル等）、（xviii）Ｃ_1-6アルキルスルホニル基
（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、
（xix）アミノ基、（xx）Ｃ_1-3アルカノイルアミノ基
（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等）、
（xxi）モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例え
ば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ等）、（xxii）４ないし６員環状アミノ基
（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペ
リジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニ
ル等）、（xxiii）Ｃ_1-3アルカノイル基（例えば、ホル
ミル、アセチル等）、（xxiv）ベンゾイル基及び（xx
v）５ないし１０員複素環基（例えば、２−又は３−チ
エニル、２−又は３−フリル、３−，４−又は５−ピラ
ゾリル、２−，４−又は５−チアゾリル、３−，４−又
は５−イソチアゾリル、２−，４−又は５−オキサゾリ
ル、１,２,３−又は１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−又
は２Ｈ−テトラゾリル、２−，３−又は４−ピリジル、
２−，４−又は５−ピリミジル、３−又は４−ピリダジ
ニル、キノリル、イソキノリルインドリル等）等が用い
られる。該「アルキル基」及び「シクロアルキル基」
は、置換可能な位置に、これらの置換基を１ないし５個
（好ましくは１ないし３個）有していてもよい。

【００１０】該「アルキル基」の好ましいものとして
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等の直鎖状又は分枝状のＣ_1-6アルキ
ル基等が挙げられ、該「Ｃ_1-6アルキル基」が有してい
てもよい好ましい置換基としては、例えば前記のような
ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、カル
バモイル基、モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
ル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、ピリジルチオ基等の１な
いし３個が用いられる。該「アルケニル基」としては、
例えばビニル、アリル、イソプロペニル、３−ブテニ
ル、３−オクテニル、９−オクタデセニル等の「Ｃ_2-18
アルケニル基」等が用いられる。該「アルケニル基」が
有していてもよい置換基としては、前記した「アルキル
基」が有していてもよい置換基と同様の置換基が１ない
し３個用いられる。該「アルケニル基」の好ましいもの
としては、例えばビニル、アリル、２−ブテニル、３−
ブテニル等のＣ_2-6アルケニル基等が挙げられる。該
「Ｃ_2-6アルケニル基」が有していていてもよい好まし
い置換基としては、例えば前記した「Ｃ_1-6アルキル
基」が有していてもよい置換基と同様の置換基が１ない
し３個用いられる。該「アラルキル基」としては、例え
ばＣ_7-16アラルキル基等が用いられ、例えばベンジル、
フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチ
ル等のフェニル−Ｃ_1-6アルキル基及び、例えば（１−
ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−
（２−ナフチル）エチル等のナフチル−Ｃ_1-6アルキル
基等が用いられる。

【００１１】該「アラルキル基」が有していてもよい置
換基としては、例えば（i）ハロゲン原子（例えば、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（ii）Ｃ_1-6アルキル
基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等）、（iii）Ｃ_2-6アルケニル基（例えば、ビニ
ル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル等）、（iv）
Ｃ_1-3アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル
等）、（v）Ｃ_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）、（vi）ニト
ロ基、（vii）シアノ基、（viii）ヒドロキシ基、（i
x）Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル等）、（x）カルバモイ
ル基、（xi）モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモ
イル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチル
カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−
ジエチルカルバモイル等）、（xii）モノ−又はジ−Ｃ
_2-6アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−ビニル
カルバモイル等）等が挙げられ、該「アラルキル基」は
置換可能な位置に、これらの置換基を１ないし４個（好
ましくは１ないし３個）有していてもよい。

【００１２】該「アリール基」としては、例えばフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、ア
ントリル（anthryl）等の芳香族単環式、２環式又は３
環式のＣ_6-14アリール基等が用いられる。好ましくは、
フェニル基等が用いられる。該「アリール基」が有して
いてもよい置換基としては、例えば（i）ハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（ii）Ｃ
_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等）、（iii）Ｃ_1-6ハロゲノアルキル
基（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフ
ルオロエチル、トリクロロメチル等）、（iv）Ｃ_1-6ハ
ロゲノアルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ、
トリクロロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキ
シ等）、（v）Ｃ_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）、（vi）Ｃ
_1-6アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ等）
（vii）ヒドロキシ基、（viii）カルボキシル基、（i
x）シアノ基、（x）ニトロ基、（xi）アミノ基、（xi
i）モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例えば、メ
チルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ等）、（xiii）ホルミル基、（xiv）メルカプト
基、（xv）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル等）、
（xvi）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基（例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル等）、（xvii）スル
ホ基、（xviii）Ｃ_1-6アルキルスルホニル基（例えば、
メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、（xix）カ
ルバモイル基、（xx）モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキル−
カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ
−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル等）、（xxi）オキソ
基、（xxii)チオキソ基等が挙げられ、該「アリール
基」は置換可能な位置に、これらの置換基を１ないし４
個、好ましくは１又は２個有していてもよい。オキソ基
を有するアリール基としては、例えばベンゾキノニル、
ナフトキノリル、アンスラキノニル等が挙げられる。

【００１３】Ｒ¹又はＲ²で示される「アシル基」として
は、例えばカルボン酸から導かれるアシル基等が用いら
れ、例えばアルコキシ−カルボニル基、アルキル−カル
バモイル基、アルカノイル基等が用いられる。該「アル
コキシ−カルボニル基」としては、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert
−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イ
ソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカル
ボニル、tert−ペンチルオキシカルボニル等のＣ_1-6ア
ルコキシ−カルボニル基等が用いられる。該「アルキル
−カルバモイル基」としては、例えばＮ−メチルカルバ
モイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバ
モイル、Ｎ−ブチルカルバモイル等のモノ−Ｃ_1-6−Ｎ
−アルキルカルバモイル基及び、例えばＮ,Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ
−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモ
イル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル等のジ−Ｃ
_1-6−Ｎ,Ｎ−ジアルキル−カルバモイル基及びジアルキ
ル部が一緒になって形成される４ないし６員環状カルバ
モイル基（例えば、１−アゼチジニルカルボニル、モル
ホリノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、１−
ピペリジノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル、
１−ピペラジニルカルボニル等）等が用いられる。該
「アルカノイル基」としては、例えばホルミル基、Ｃ
_1-9アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、ピバロイル、ヘキサノイル等）等のＣ_1-10アル
カノイル基等が用いられる。該「アシル基」は、さらに
前記した「アルキル基」が有していてもよい置換基と同
様の置換基を１ないし３個有していてもよい。

【００１４】Ｒ¹及びＲ²としては、例えばそれぞれ水素
原子又はハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基若しくはＣ
_1-6アルキルチオ基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル基等が好ましい。より具体的には、(1)Ｒ¹及びＲ²が
水素原子、(2)Ｒ¹がＣ_1-6アルコキシ基又はＣ_1-6アルキ
ルチオ基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基（好
ましくはメトキシメチル、メチルチオメチル、メチル
等）で、Ｒ²が水素原子、(3)Ｒ¹が水素原子で、Ｒ²がハ
ロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基
（好ましくはトリフルオロメチル等）である場合等が好
ましく、特にＲ¹及びＲ²が水素原子である場合が好まし
い。

【化１０】 ５−チア−１,８b−ジアザアセナフチレン骨格の３位と
４位間の結合としては、二重結合が好ましい。上記式
(I)中、Ｒ³は水素原子又は置換されていてもよい炭化水
素基を示す。Ｒ³で示される「置換されていてもよい炭
化水素基」としては、前記したＲ¹又はＲ²で示される
「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが用
いられる。Ｒ³としては、水素原子が好ましい。上記式
(I)中、Ａは−ＣＯＮ(Ｒ⁴)−、−ＣＯ−又は−Ｎ(Ｒ⁴)
−を介していてもよい、結合手又は置換されていてもよ
い２価の炭化水素基を示す。

【００１５】Ａで示される「置換されていてもよい２価
の炭化水素基」の「２価の炭化水素基」とは、例えばＣ
_1-15アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プロ
ピレン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、
ヘプタメチレン、オクタメチレン等）、Ｃ_2-16アルケニ
レン基（例えば、ビニレン、プロペニレン、１−ブテニ
レン、２−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテ
ニレン、３−ペンテニレン等）、Ｃ_2-16アルキニレン基
（例えば、エチニレン、プロピニレン、１−ブチニレ
ン、２−ブチニレン、１−ペンチニレン、２−ペンチニ
レン、３−ペンチニレン等）等の２価の鎖状炭化水素
基、フェニレン基あるいはそれらの組み合わせたもの等
が挙げられ、中でも例えばＣ_1-15アルキレン基（例え
ば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタ
メチレン等）、Ｃ_2-16アルケニレン基（例えば、ビニレ
ン、プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、
１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレ
ン等）等が好ましい。該「２価の鎖状炭化水素基」が有
していてもよい置換基としては、例えば置換されていて
もよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル
基、置換されていてもよいアリール基、ヒドロキシ基、
オキソ基、アミノ基、ハロゲン原子等が挙げられ、なか
でも、置換されていてもよいアルキル基が好ましい。該
「ハロゲン原子」、該「置換されていてもよいアルキル
基」の「アルキル基」、該「置換されていてもよいアラ
ルキル基」の「アラルキル基」、該「置換されていても
よいアリール基」の「アリール基」、及びそれぞれの置
換基は、それぞれＲ¹又はＲ²で示される「ハロゲン原
子」及び「置換されていてもよい炭化水素基」の例とし
て前記したものと同様のものが用いられる。

【００１６】該「フェニレン基」は置換基を有していて
もよく、その置換基として例えば（i）ハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（ii）Ｃ
_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等）、（iii）Ｃ_1-6アルコキシ基（例
えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ等）、（iv）Ｃ_1-6アルキルチオ基（例えば、メチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ
等）、（v）ヒドロキシ基、（vi）カルボキシル基、（v
ii）シアノ基、（viii）ニトロ基、（ix）アミノ基、
（x）モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例えば、
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ等）、（xi）ホルミル基、（xii）メルカプト
基、（xiii）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、
アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、（xiv）Ｃ_1-6
アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等）、
（xv）スルホ基、（xvi）Ｃ_1-6アルキルスルホニル基
（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロ
ピルスルホニル等）、（xvii）カルバモイル基及び（xv
iii）モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル基
（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバ
モイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチ
ルカルバモイル等）等から選ばれる１ないし４個が用い
られる。ここで、Ａで示される「２価の炭化水素基」
は、この末端あるいは間に−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ⁴）
−、−Ｎ（Ｒ⁴）−（Ｒ⁴は水素原子又は置換されていて
もよい炭化水素基を示す）を介していてもよい。Ｒ⁴で
示される「置換されていてもよい炭化水素基」として
は、前記したＲ¹又はＲ²で示される「置換されていても
よい炭化水素基」と同様のものが用いられる。

【００１７】Ａとしては、例えば結合手が好ましい。上
記式(I)中、Ｇ¹及びＧ²のうち一方はＮ、他方はＣＨ又
はＮを、ｇは０，１又は２を示し、Ｇ環は置換されてい
てもよい。Ｇ環としては、具体的には

【化１１】 等が用いられる。Ｇ環が有していてもよい「置換基」と
しては、前記したＱ環が有していてもよい置換基と同様
のものが用いられる。Ｇ環としては、Ｇ¹がＣＨ、Ｇ²が
Ｎ、ｇが１、Ｇ環が無置換のもの、すなわち

【化１２】 等が好ましい。上記式(I)中、Ｂは置換されていてもよ
い２価の炭化水素基を示す。

【００１８】Ｂで示される「置換されていてもよい２価
の炭化水素基」としては、前記したＡで示される「置換
されていてもよい２価の炭化水素基」と同様のものが用
いられる。Ｂとしては、例えばＣ_1-15アルキレン基が好
ましく、中でもＣ_1-6アルキレン基（例えばメチレン、
エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレン等、より好ましくはプロピレン等）等が好
ましい。上記式(I)中、Ｘは結合手、酸素原子、硫黄原
子、−Ｎ(Ｒ⁵)ＣＯ−、−ＣＯＮ(Ｒ⁵)−、−ＣＯ−又は
−Ｎ(Ｒ⁵)−（Ｒ⁵は水素原子又は置換されていてもよい
炭化水素基を示す）を示す。Ｒ⁵で示される「置換され
ていてもよい炭化水素基」としては、前記したＲ¹又は
Ｒ²で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と
同様のものが用いられる。Ｘとしては、結合手、酸素原
子及び硫黄原子等が好ましく、結合手及び酸素原子等が
より好ましく、中でも結合手が好ましい。上記式(I)
中、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基又は置換され
ていてもよい複素環基を示す。Ｒで示される「置換され
ていてもよい炭化水素基」としては、前記したＲ¹又は
Ｒ²で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と
同様のものが用いられる。Ｒで示される「置換されてい
てもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば酸
素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原
子を１ないし４個含む５又は６員単環式複素環基あるい
は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれたヘテ
ロ原子を１ないし６個含む２環式複素環基等が用いられ
る。

【００１９】該「複素環基」のうち、単環式複素環基と
しては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原
子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１
ないし４個含む５又は６員単環式芳香族複素環基、又は
飽和あるいは不飽和の単環式非芳香族複素環基を意味
し、例えばチエニル基（例えば、２−チエニル、３−チ
エニル等）、フリル基（例えば、２−フリル、３−フリ
ル等）、ピラニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基
（例えば、２−ピロリル、３−ピロリル等）、イミダゾ
リル基（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル
等）、ピラゾリル基（例えば、３−ピラゾリル、４−ピ
ラゾリル等）、イソチアゾリル基（例えば、３−イソチ
アゾリル、４−イソチアゾリル等）、イソオキサゾリル
基（例えば、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾ
リル等）、ピリジル基（例えば、２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジル等）、ピラジニル基、ピリミジニ
ル基（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル
等）、ピリダジニル基（例えば、３−ピリダジニル、４
−ピリダジニル等）等が用いられる。このような単環式
複素環基は飽和又は部分的に飽和されていてもよく、該
飽和又は部分飽和単環式複素環基として、例えばピロリ
ジニル基（例えば、２−ピロリジニル、３−ピロリジニ
ル等）、ピロリニル基（例えば、２−ピロリン−３−イ
ル等）、イミダゾニル基（例えば、２−イミダゾリン−
４−イル等）、ピペリジル基（例えば、２−ピペリジ
ル、３−ピペリジル等）、ピペラジニル基（例えば、２
−ピペラジニル等）、モルホリニル基（例えば、３−モ
ルホリニル等）等が用いられる。

【００２０】該「複素環基」のうち、２環式複素環基と
しては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原
子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１
ないし６個含む２環式芳香族複素環基、又は飽和あるい
は不飽和の２環式非芳香族複素環基の縮合環基を意味
し、例えばベンゾジオキサニル基（例えば、１,４−ベ
ンゾジオキサン−２−イル等）、イソベンゾフラニル基
（例えば、１−ベンゾフラニル等）、クロメニル基（例
えば、２Ｈ−クロメン−３−イル等）、ベンゾチエニル
基（例えば、２−ベンゾチエニル等）、インドリジニル
基（例えば、２−インドリジニル、３−インドリジニル
等）、イソインドリル基（例えば、１−イソインドリル
等）、３Ｈ−インドリル基（例えば、３Ｈ−インドール
−２−イル等）、インドリル基（例えば、２−インドリ
ル等）、１Ｈ−インダゾリル基（例えば、１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル等）、プリニル基（例えば、８−プリ
ニル等）、イソキノリル基（例えば、１−イソキノリ
ル、３−イソキノリル等）、キノリル基（例えば、２−
キノリル、３−キノリル等）、フタラジル基（例えば、
１−フタラジル等）、ナフチリジニル（例えば、１,８
−ナフチリジン−２−イル等）、キノキサリニル基（例
えば、２−キノキサリニル等）、キナゾリニル基（例え
ば、２−キナゾリニル等）、シンノリニル基（例えば、
３−シンノリニル等）等が用いられる。このような２環
式複素環基は部分的に飽和されていてもよく、該部分飽
和２環式複素環としては、例えばイソクロマニル基（例
えば、３−イソクロマニル等）、インドリニル基（例え
ば、２−インドリニル等）、イソインドリニル基（例え
ば、１−イソインドリニル等）、１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−２−キノリル基、１,２,３,４−テトラヒドロ
−３−イソキノリル基等が用いられる。該「複素環基」
が有していてもよい置換基としては、例えばＲ¹又はＲ²
で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として
前記した「アリール基」が有していてもよい置換基と同
様のものが用いられ、置換基の数は１ないし４個（好ま
しくは１ないし３個）である。

【００２１】Ｒとしては、置換されていてもよいＣ_6-14
アリール基、置換されていてもよいＣ_7-16アラルキル基
又は置換されていてもよく、酸素原子、硫黄原子及び窒
素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし６個含む２環
式芳香族複素環基又は飽和あるいは不飽和の２環式非芳
香族複素環基等が好ましく、中でも置換されていてもよ
いＣ_6-14アリール基（特にシアノ基で置換されていても
よいフェニル基等）等が好ましい。該「Ｃ_6-14アリール
基」、「２環式芳香族複素環基」及び「飽和あるいは不
飽和の２環式非芳香族複素環基」が有していてもよい置
換基としては、それぞれＲ¹及びＲ²として前記した「置
換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」とし
ての「アリール」の「置換基」で述べたような基等が用
いられ、このような置換基は置換可能な位置に１ないし
５個置換していてもよい。該「Ｃ_7-16アラルキル基」の
置換基としては、Ｒ¹及びＲ²として前記した「置換され
ていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としての
「アラルキル」の「置換基」で述べたような基等が用い
られ、このような置換基は置換可能な位置に１ないし４
個置換していてもよい。

【００２２】化合物（I）としては、例えばＱ環が無置
換、

【化１３】 Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ水素原子又はハロゲン原子、Ｃ_1-6
アルコキシ基若しくはＣ_1-6アルキルチオ基で置換され
ていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ａが結合手、Ｇ¹がＣ
Ｈ、Ｇ²がＮ、Ｇ環が無置換、ｇが１、ＢがＣ_1-6アルキ
レン基、Ｘが結合手又は酸素原子、Ｒがシアノ基で置換
されていてもよいフェニル基、及びＲ³が水素原子であ
る場合が好ましい。化合物（I）としては、特にＮ−
［１−（３−フェニルプロパン−１−イル）ピペリジン
−４−イル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチ
レン−４−カルボキサミド（以下、化合物Ａと略称す
る）等が好ましい。また、化合物（I）の原料化合物
も、前記と同様の塩が用いられるが、反応に支障のない
限り特に限定されない。化合物（I）は、分子内に二重
結合を有することもあるが、Ｚ又はＥの２種類の立体異
性体が存在する場合、それら各々又はそれらの混合物の
いずれも本発明に含まれる。化合物（I）は、オキソ基
に関して、そのエノ−ル型及びケト型の各々又はそれら
の混合物のいずれも本発明に含まれる。化合物（I）
は、分子内に不斉炭素を有することもあるが、Ｒ配位又
はＳ配位の２種類の立体異性体が存在する場合、それら
各々又はそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
化合物（I）は、水和物であっても、非水和物であって
もよい。

【００２３】本発明の化合物（I）は、例えば以下に示
す方法又はそれに準ずる方法により合成することができ
る。

【化１４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 化合物(II)と化合物(III)の脱水縮合反応は、 通常のア
ミド結合形成反応によって行うのが有利である。本アミ
ド結合形成反応は、アミド形成試薬を単独で用いて反応
を有利に進めることができる。このようなアミド形成試
薬としては、例えば１−エトキシカルボニル−２−エト
キシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホ
リノエチル）カルボジイミド メソ−ｐ−トルエンスル
ホネート、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、ジフェ
ニルリン酸アミド、シアノリン酸ジエチル、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
・塩酸塩等が用いられる。アミド形成試薬の使用量は、
化合物（II）１当量に対し通常１当量ないし３当量であ
る。また本アミド結合形成反応は、例えば２,４,５−ト
リクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタ
フルオロフェノール、２−ニトロフェノール、４−ニト
ロフェノール等のフェノール類、例えばＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾール、
Ｎ−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノル
ボルネン−２,３−ジカルボジイミド等のＮ−ヒドロキ
シ化合物と例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を
添加して、化合物（II）を縮合させ活性なエステル体に
変換した後、化合物（III）と反応させても有利に進め
ることができる。フェノール類又はＮ−ヒドロキシ化合
物の使用量は化合物（II）１当量に対し通常１当量ない
し３当量である。ジシクロヘキシルカルボジイミドの使
用量は化合物（II）１当量に対し通常１当量ないし３当
量である。また本アミド結合形成反応は、化合物(II)
を、例えばクロロ炭酸エチル、 クロロ炭酸イソブチル、
クロロ炭酸ベンジル等の酸塩化物と反応させ混合酸無水
物に変換した後、 化合物（III）と反応させることによ
っても有利に進めることができる。また、オキザリルク
ロリド、塩化チオニル等の酸塩化物と反応させ、酸クロ
ライドに変換した後、化合物（III）と反応させること
によっても反応を有利に進めることができる。酸塩化物
の使用量は化合物（II）１当量に対し通常１当量ないし
３当量である。本アミド及びエステル結合形成反応は、
化合物（II）１当量に対し化合物（III）を通常１当量
ないし３当量反応させるのがよい。また本反応は、必要
に応じて有機塩基、例えば三級アミン類（例えば、トリ
エチルアミン、ピリジン、ジメチルピリジン、Ｎ−メチ
ルピペリジン等）等を添加して、反応を促進させること
ができる。このような反応促進剤の使用量は化合物（I
I)１当量に対し通常１当量ないし大過剰（好ましくは１
当量ないし１０当量）である。反応は通常−３０℃ない
し＋５０℃の温度範囲で行われる。本反応は、無溶媒下
でも溶媒の存在下でも行うことができる。使用される溶
媒は、反応に支障のない限り特に限定されず、例えばエ
ーテル、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、塩化メチ
レン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が用いられ
る。反応時間は通常１０分間ないし４８時間、好ましく
は１時間ないし２４時間である。

【００２４】化合物（II）は、例えば以下に示す方法等
により合成することができる。

【化１５】 〔式中、Ｒ⁶はカルボキシル基の保護基を示し、その他
の記号は前記と同意義を示す。〕 化合物（IV）の加水分解は、化合物（IV）を酸又は塩基
で処理することにより行うことができる。即ち、化合物
（IV）を酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、
ヨウ素酸等）又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等）の
水又は低級アルコール（例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等）溶液中、０ないし＋１００℃、好
ましくは＋１０ないし５０℃で、０.５ないし５０時間
好ましくは１ないし５時間反応させることによって、行
うことができる。酸又は塩基の強さとしては、１ないし
１０規定がよく、好ましくは２ないし５規定である。

【００２５】Ｒ²がハロゲン原子、置換されていてもよ
い水酸基、置換されていてもよい炭化水素基又はアシル
基の場合、化合物（IV）は、例えば以下に示す方法等に
より合成することができる。

【化１６】 〔式中、Ｅ¹はハロゲン原子（例えば塩素等）又はＲ²−
ＣＯ−Ｏ−（Ｒ²は前記と同意義を示す）を示し、その
他の記号は前記と同意義を示す。〕 化合物（V）と化合物Ｒ²ＣＯ−Ｅ¹との反応は、化合物
（V）１当量に対して化合物Ｒ²−ＣＯ−Ｅ¹を１ないし
大過剰好ましくは１〜１０当量使用する。この際、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、１,４−ジア
ザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有
機塩基を１ないし１０当量用いてもよい。反応は−３０
から＋１００℃好ましくは＋２５ないし８０℃で行うこ
とができる。この際使用される溶媒としては、例えばハ
ロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等）、エーテル類（例えば、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例
えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性
溶媒（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリル等）等が挙げられる。
反応時間は、通常１０分間ないし２４時間、好ましくは
１ないし６時間である。閉環反応は、アシル体を無溶媒
で＋１００ないし１５０℃に加熱することにより進行す
る。あるいは無機塩類（例えば、水素化ナトリウム、リ
チウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム等）あるいは有機塩基（例えば、４−Ｎ,Ｎ
−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアニリン、１,４−ジアザビシクロ［２.
２.２］オクタン等）を１ないし１０当量用いて行うこ
ともできる。反応は０ないし＋１５０℃で行うことがで
きる。この際使用される溶媒としては、例えばハロゲン
化水素類（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジク
ロロエタン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例えば、酢
酸メチル、酢酸エチル等）、非プロトン性極性溶媒（例
えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル等）、有機酸無水物（例えば、
無水酢酸等）等が挙げられる。反応時間は、通常１０分
間ないし２４時間、好ましくは１時間ないし６時間であ
る。

【００２６】Ｒ²が水素原子の場合、化合物（IV）は、
例えば以下に示す方法等により合成することができる。

【化１７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 前記反応において、化合物（V）又はその塩に対して、
ヘキサメチレンテトラミンを１ないし大過剰、好ましく
は１ないし１０当量使用する。このとき使用する酸は、
例えば無機酸（例えば、塩酸、硫酸、ほう酸等）、有機
酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、メタンス
ルホン酸等）であり、好ましくは酢酸、ほう酸等を使用
する。該酸の使用量は、例えば１ないし大過剰、好まし
くは１ないし５０当量である。このときの反応温度は、
約０℃ないし２００℃で、好ましくは約５０℃ないし１
５０℃である。このとき使用される溶媒としては、例え
ばハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタン等）、エーテル類（例えば、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、エステル類
（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル等）、プロトン性溶
媒（例えば、メタノール、エタノール等）、非プロトン
性極性溶媒（例えば、アセトニトリル等）等が挙げられ
る。この際、水が含まれていてもよい。好ましくは、酸
と溶媒を兼ねた酢酸を使用する。反応時間は、通常１０
分ないし２４時間、好ましくは１ないし１５時間であ
る。また、前記各反応において、原料化合物が置換基と
してアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基を有する
場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられ
るような保護基が導入されたものであってもよく、反応
後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合
物を得ることができる。

【００２７】アミノ基の保護基としては、例えばホルミ
ル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、メチル
カルボニル、エチルカルボニル等）、フェニルカルボニ
ル基、Ｃ_1-6アルキルオキシ−カルボニル基（例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フェニ
ルオキシカルボニル基（例えば、ベンズオキシカルボニ
ル等）、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル基（例えば、ベ
ンジルオキシカルボニル等）、トリチル基、フタロイル
基等が用いられる。これらはさらに置換基を有していて
もよく、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素等）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例
えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカ
ルボニル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１
ないし３個程度である。カルボキシル基の保護基として
は、例えばＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル
等）、フェニル基、トリチル基、シリル基等が用いられ
る。これらはさらに置換基を有していてもよく、例えば
ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、ホルミル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例
えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカ
ルボニル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１
ないし３個程度である。

【００２８】ヒドロキシ基の保護基としては、例えばＣ
_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル等）、フェニル
基、Ｃ_7-10アラルキル基（例えば、ベンジル等）、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、ホルミル、メチ
ルカルボニル、エチルカルボニル等）、フェニルオキシ
カルボニル基、Ｃ_7-10アラルキルオキシ−カルボニル基
（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、ピラニル
基、フラニル基、シリル基等が用いられる。これらはさ
らに置換基を有していてもよく、例えばハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_1-6ア
ルキル基、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基、ニトロ基
等が用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知又はそ
れに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還
元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メ
チルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアン
モニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法
が用いられる。以上の方法によって得られる化合物
（I）は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等
の通常の分離手段により単離、精製することができる。
かくして得られる化合物（I）が遊離体で得られた場合
には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法（例え
ば、中和等）によって塩に変換することができ、逆に塩
で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準じ
る方法により、遊離体又は他の塩に変換することができ
る。さらに、化合物（I）が光学活性体である場合は、
通常の光学分割手段により、Ｓ体、Ｒ体に分離すること
ができる。本発明の化合物（I）又はその塩の製造原料
は、塩を形成していてもよく、その塩は反応が進行する
限り特に限定されないが、例えば前記化合物（I）が形
成していてもよい塩等と同様の塩であってもよい。

【００２９】本発明で用いられるヒドロキシメチルグル
タリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害
化合物としては、例えば以下のようなものが挙げられ
る。 (1)プラバスタチン（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒド
ロキシ−７［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６
−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチル
ブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサ
ヒドロ−１−ナフチル］ヘプタン酸）又はその塩

【化１８】 (3)シンバスタチン（（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａ
Ｒ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，
７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２
−イル］エチル］−１−ナフチル ２，２−ジメチルブ
タノアート）又はその塩 (4)ロバスタチン（（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａ
Ｒ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，
７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２
−イル］エチル］−１−ナフタレニル （Ｓ）−２−メ
チルブチレート） (5)セリバスタチン（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４
−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル
−５−メトキシメチル−３−ピリジル］−３，５−ジヒ
ドロキシ−６−ヘプテン酸）又はその塩

【化１９】 これらの塩としては、前記した化合物（I）で用いられ
る塩と同様のもの等が挙げられる。また、これらの化合
物は、公知の方法又はそれに準じた方法により製造する
ことができる。

【００３０】本発明は、前記した化合物（I）又はその
塩及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害化合物から選ばれる
２種ないし数種の成分を組み合わせてなることを特徴と
し、ここで「組み合わせてなる」とは、例えば化合物
（I）又はその塩とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害化合物
を脂質低下剤として同時にあるいは時間差をおいて別々
に併用投与すること、又は両者を合剤の形で投与するこ
とを意味する。また、両者を組み合わせての使用は、脂
質低下剤として化合物（I）又はその塩をＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ還元酵素阻害化合物と組み合わせるために用いてもよ
いし、またＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害化合物を化合物
（I）又はその塩と組み合わせるために用いてもよい。
化合物（I）又はその塩とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害
化合物の具体的な組み合わせとしては例えば以下のよう
なものが挙げられる。 (1)化合物Ａ又はその塩とプラバスタチン又はその塩
（好ましくは化合物Ａとプラバスタチンナトリウム塩） (2)化合物Ａ又はその塩とアトロバスタチン又はその塩
（好ましくは化合物Ａとアトロバスタチン１／２カルシ
ウム塩） (3)化合物Ａ又はその塩とシンバスタチン又はその塩
（好ましくは化合物Ａとシンバスタチン） (4)化合物Ａ又はその塩とロバスタチン又はその塩（好
ましくは化合物Ａとロバスタチン） (5)化合物Ａ又はその塩とセリバスタチン又はその塩
（好ましくは化合物Ａとセリバスタチンナトリウム塩） (6)化合物Ａ又はその塩とフルバスタチン又はその塩
（好ましくは化合物Ａとフルバスタチンナトリウム塩） 中でも好ましい組み合わせは、化合物Ａ又はその塩とプ
ラバスタチン又はその塩である。

【００３１】

【作用】本発明の化合物（I）又はその塩とＨＭＧ−Ｃ
ｏＡ還元酵素阻害化合物を組み合わせてなる脂質低下剤
は、各々の成分を別々の製剤として併用投与する場合で
も、あるいは合剤として投与する場合でも、原末のまま
でもよいが、通常製剤用担体、例えば賦形剤（例えば、
炭酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳
糖、澱粉類、結晶セルロース、タルク、グラニュー糖、
多孔性物質等）、結合剤（例えば、デキストリン、ゴム
類、アルコール化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プ
ルラン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロ
スポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、
部分アルファー化澱粉等）、滑沢剤（例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、
澱粉、安息香酸ナトリウム等）、着色剤（例えば、ター
ル色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラ
ビン類等）、矯味剤（例えば、甘味類、香料等）、安定
剤（例えば、亜硫酸ナトリウム等）及び保存剤（例え
ば、パラベン類、ソルビン酸等）等の中から適宜、適量
用いて、常法に従って調製された形で投与される。前記
製剤は、化合物（I）又はその塩及びＨＭＧ−ＣｏＡ還
元酵素阻害化合物を疾病を治療及び予防するのに有効な
量を適宜含有する。化合物（I）又はその塩及びＨＭＧ
−ＣｏＡ還元酵素阻害化合物の製剤中の含有量は、それ
ぞれ通常製剤全体の０.１ないし１００重量％である。
また、これらの製剤は、活性成分として化合物（I）又
はその塩及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害化合物以外の
他の医薬成分を含有していてもよく、これらの成分は本
発明の目的が達成される限り特に限定されず、適宜適当
な配合割合で使用が可能である。

【００３２】剤形の具体例としては、例えば錠剤（糖衣
錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁
剤、注射剤、吸入剤、軟膏剤等が用いられる。これらの
製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法等）に従って
調製される。具体的には、錠剤の製造法は、化合物
（Ｉ）又はその塩又は／及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害化合物をそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくは
そのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したもの
を、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤等を加え、圧縮
成型するか又は、化合物（Ｉ）又はその塩又は／及びＨ
ＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害化合物をそのまま、又は賦形
剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を
加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製する
か、又はあらかじめ製した顆粒にそのまま、もしくは適
当な添加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成型しても
製造することもできる。また、本剤は、必要に応じて着
色剤、矯味剤等を加えることができる。さらに、本剤
は、適当なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。
注射剤の製造法は、化合物（Ｉ）又はその塩又は／及び
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害化合物の一定量を、水性溶
剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液等、非水
性溶剤の場合は通常植物油等に溶解、懸濁もしくは乳化
して一定量とするか、又は化合物（Ｉ）又はその塩又は
／及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害化合物の一定量をと
り注射用の容器に密封して製することができる。

【００３３】経口用製剤担体としては、例えばデンプ
ン、マンニトール、結晶セルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム等の製剤分野において常用されて
いる物質が用いられる。注射用担体としては、例えば蒸
留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤等が用いら
れる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加
剤することもできる。また、本発明の製剤は、徐放性製
剤として用いることもできる。本発明の徐放性製剤は、
例えば水中乾燥法（ｏ／ｗ法、ｗ／ｏ／ｗ法等）、相分
離法、噴霧乾燥法あるいはこれらに準ずる方法によって
製造されたマイクロカプセル（例えばマイクロスフェア
・マイクロカプセル、マイクロパーティクル等）をその
まま、あるいはこのマイクロカプセル又は球状、針状、
ペレット状、フィルム状、クリーム状の医薬組成物を原
料物質として種々の剤型に製剤化し、投与することがで
きる。該剤型としては、例えば非経口剤（例えば、筋肉
内、皮下、臓器等への注射又は埋め込み剤；鼻腔、直
腸、子宮等への経粘膜剤等）、経口剤（例えば、硬カプ
セル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤等）等が
挙げられる。

【００３４】本発明の徐放性製剤が注射剤である場合
は、マイクロカプセルを分散剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ
８０，ＨＣＯ−６０等の界面活性剤；カルボキシメチル
セルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナト
リウム等の多糖類；硫酸プロタミン、ポリエチレングリ
コール等）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピ
ルパラベン等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、
マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、局所麻酔
剤（例えば、塩酸キシロカイン、クロロブタノール等）
等とともに水性懸濁剤とするか、植物油（例えば、ゴマ
油、コーン油等）あるいはこれにリン脂質（例えば、レ
シチン等）を混合したもの、又は中鎖脂肪酸トリグリセ
リド（例えば、ミグリオール８１２等）とともに分散し
て油性懸濁剤として徐放性注射剤とする。

【００３５】本発明の徐放性製剤がマイクロカプセルで
ある場合、その平均粒子径は、約０.１ないし約３００
μｍであり、好ましくは、約１ないし約１５０μｍ、さ
らに好ましくは約２ないし約１００μｍである。マイク
ロカプセルを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌に
する方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する
方法等が挙げられるが、特に限定されない。本発明の化
合物（I）又はその塩及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害
化合物を組み合わせてなる製剤は、優れた脂質低下作用
を有し、低毒性で、重篤な副作用を示さないため医薬と
して有用である。それ故、哺乳動物（例えば、マウス、
ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウ
マ、ヒツジ、サル、ヒト等）において、これらの薬理作
用に基づく疾患の予防治療薬として安全に用いることが
できる。すなわち、動脈硬化、高脂血症、糖尿病、糖尿
病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病
性網膜症、不整脈、末梢血管疾患、血栓症、膵障害、心
筋梗塞後遺症、心弁膜症等の治療又は予防に有用であ
る。

【００３６】化合物（I）又はその塩及びＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ還元酵素阻害化合物はコレステロール及びトリグリセ
リド低下作用を有している。従って、それらの生物学的
性質を考えると、高脂血症、特に高トリグリセリド血
症、高リポタンパク血症及び高コレステロール血症並び
にそれから生じるアテロ−ム性動脈硬化血管病変及びそ
れらの続発症、例えば、冠動脈疾患、脳虚血、動脈瘤、
脳動脈硬化、末梢動脈硬化症、間欠性跛行、壊疽等の治
療及び予防に特に適している。これらの疾患の治療にお
いて、化合物（Ｉ）又はその塩及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元
酵素阻害化合物を組み合わせてなる脂質低下剤は、さら
にその他の脂質低下薬又はコレステロール低下薬と共に
使用されてもよく、この場合、これらの化合物は経口製
剤として投与されることが好ましく、また必要により直
腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。この場
合、更に組み合わせが可能な成分としては、例えば、
（１）フィブラート類（例えば、クロフィブラート、ベ
ザフィブラート、ジェムフィブロジル、フェノフィブラ
ート等）、ニコチン酸、その誘導体及び類縁体（例え
ば、アシピモックス、プロブコール等）、（２）胆汁酸
結合樹脂（例えば、コレスチラミン、コレスチポール
等）、コレステロール吸収を抑制する化合物（例えば、
シトステロール、ネオマイシン等）、（３）スクアレン
エポキシダーゼ阻害薬（例えば、ＮＢ−５９８及びその
類縁化合物等）等が挙げられる。

【００３７】更に別の可能な組み合わせ成分としては、
オキシドスクアレン−ラノステロールサイクラーゼ（例
えば、デカリン誘導体、アザデカリン誘導体、インダン
誘導体等）等が挙げられる。また、本発明の組み合わせ
てなる製剤は血糖低下作用を示し、肥満型糖尿病ラット
において血糖低下作用を示すことから、インスリン抵抗
性を改善する。それらの生物学的性質を考えると、高血
糖症及びそれから生じる続発症、例えば、糖尿病性腎
症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性血管
障害並びにインスリン抵抗性及びそれから生じる、例え
ば高血圧症や耐糖能異常、さらにその続発症、例えば、
心臓病、脳虚血、間欠性跛行、壊疽等の治療及び予防に
特に適している。これらの疾患の治療において、本発明
の製剤が予防治療のために使用されてもよく、またさら
にその他の血糖低下薬または降圧薬と共に使用されても
よく、この場合、これらの化合物は経口製剤として投与
されることが好ましく、また必要により直腸製剤として
坐薬の形態で投与されてもよい。この場合更に組み合わ
せが可能な成分としては、例えば、（１）インスリン製
剤（例えば、ヒトインスリン等）、（２）スルホニルウ
レア剤（例えば、グリベンクラミド、グリクラジド
等）、（３）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグ
リボース、アカルボース等）、（４）インスリン感受性
増強剤（例えば、ピオグリタゾン、トログリタゾン
等）、（５）アルドース還元酵素阻害剤（例えば、エパ
ルレスタット、トルレスタット等）、グリケーション阻
害剤（例えば、アミノグアニジン等）等が挙げられる。

【００３８】更に降圧剤との組み合わせが可能であり、
例えば、（１）利尿薬（例えば、フロセミド、スピロノ
ラクトン等）、（２）交感神経抑制薬（例えば、アテノ
ロール等）、（３）アンジオテンシンII拮抗薬（例え
ば、ロサルタン、カンデサルタン等）、（４）アンジオ
テンシンＩ変換酵素阻害薬（例えば、マレイン酸エナラ
プリル、塩酸デラプリル等）、（５）カルシウム拮抗薬
（例えば、ニフェジピン、塩酸マニジピン等）等が挙げ
られる。加えて、本発明の組み合わせてなる製剤は、高
カイロミクロン血症と関連する疾患、例えば、急性膵炎
の予防治療に適している。膵炎発症の機序については、
カイロミクロンによって膵毛細血管に微小塞栓がおこ
る、あるいは高カイロミクロン血症のため膵リパーゼに
よってトリグリセリドが分解されて生成する遊離脂肪酸
が増加し局所を強く刺激するためにおこるともいわれて
いる。従って、本発明の組み合わせてなる製剤はトリグ
リセリド低下作用を有するので、単独で、または既知の
治療法と組み合わせて膵炎の予防治療に使用し得る。本
疾患の予防治療のために、本発明の組み合わせてなる製
剤は経口投与または局所投与でき、またそれらは単独で
あるいは既知の活性化合物、例えば、アプロチニン、メ
タンスルホン酸ガベキサート、メタンスルホン酸ナファ
モスタート、シチコリンやウリナスタチン等と組み合わ
せて使用し得る。

【００３９】本発明の組み合わせてなる製剤が更に注目
に値する適用例として、続発性高脂血症が挙げられる。
これには、糖尿病、インスリン抵抗性（シンドローム
Ｘ）、甲状腺機能低下症、ネフローゼ症候群あるいは慢
性腎不全等が含まれ、これらの疾患によって高脂血症が
発症するが多くの場合、高脂血症がこれらの疾患を増悪
させ、いわゆる悪循環を形成しているといわれている。
脂質低下作用から考えて、化合物（Ｉ）又はその塩及び
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害化合物の組み合わせはこれ
らの疾患の治療及び進展予防にも適しており、その際本
発明の組み合わせは、既知の活性化合物、つまり甲状腺
機能低下症の治療薬との併用では、乾燥サイロイド、レ
ボチロキシンナトリウム、リオチロニンナトリウム等
と、また腎疾患治療薬との併用では、プレドニゾロン、
コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムフロセミド、
ブメタニド、アゾセミド等とを更に組み合わせて、好ま
しくは経口投与で使用し得る。

【００４０】本発明の組み合わせてなる製剤が更に可能
な用途としては、血栓形成の抑制が挙げられる。血中ト
リグリセリド値と血液凝固に関与する第 VII 因子とは
正相関し、ω−３系脂肪酸の摂取によりトリグリセリド
が低下すると共に、凝固は抑制されることから、高トリ
グリセリド血症が血栓形成を促進するとも考えられてい
る。また、正脂血症者よりも高脂血症患者のＶＬＤＬが
血管内皮細胞からのプラスミノーゲンアクチベータイン
ヒビター分泌を強く増加させたことから、トリグリセリ
ドが線溶能を低下させるとも考えられる。それ故、トリ
グリセリド低下作用から考えて、本発明の組み合わせは
血栓形成の予防及び治療に適している。その際、本発明
の組み合わせに、既知の治療薬、例えばジピリダモー
ル、塩酸ジラゼプ、血栓溶解剤（例えば、ヘパリンナト
リウム、ウロキナーゼ等）、抗血小板薬（例えば、アス
ピリン、スルフィンピラゾン、塩酸チクロピジン、シロ
スタゾール等）とを更に組み合わせて、好ましくは経口
投与で使用し得る。

【００４１】本発明において、化合物（I）又はその塩
及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害化合物を組み合わせて
なる製剤の投与量は、投与経路、症状、患者の年令ある
いは体重等によっても異なるが、例えば、動脈硬化治療
剤又は高脂血症治療剤として、成人患者（体重約６０ｋ
ｇ）に経口投与する場合、化合物（I）又はその塩（例
えば化合物Ａ）としては１日当たり０.２〜５０ｍｇ／
ｄａｙ、好ましくは１.５〜３０ｍｇ／ｄａｙ、さらに
好ましくは３.０〜２０ｍｇ／ｄａｙを１〜数回（好ま
しくは１〜２回）に分けて、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害化合物としては１日当たり０.０５〜４０ｍｇ／ｄａ
ｙ、好ましくは０.０５〜１０ｍｇ／ｄａｙを１〜数回
（好ましくは１〜２回）に分けて、両者を組み合わせて
投与するのが望ましい。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害化
合物の投与量はより具体的には、プラバスタチンナトリ
ウムでは１０〜２０ｍｇ／ｄａｙ、アトロバスタチン１
／２カルシウム塩では１０〜４０ｍｇ／ｄａｙ、シンバ
スタチンでは５〜１０ｍｇ／ｄａｙ、ロバスタチンでは
２０〜４０ｍｇ／ｄａｙ、セリバスタチンナトリウム塩
では０.１５〜０.３ｍｇ／ｄａｙ、フルバスタチンナト
リウム塩では２０〜４０ｍｇ／ｄａｙである。投与経路
は経口、非経口のいずれでもよい。また、化合物（I）
又はその塩及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害化合物の１
日当たりの投与量の比率は、投与経路、症状、患者の年
令あるいは体重等によっても異なるが、例えば化合物Ａ
を１に対して、プラバスタチンナトリウムを０.５〜７.
０の比率で組み合わせるのがよい。また、本発明の徐放
性製剤の投与量は、投与経路、症状、患者の年令あるい
は体重等の他に、放出の持続時間等によっても種々異な
るが、活性成分である化合物（I）又はその塩及びＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素阻害化合物の有効濃度が体内で保持
される量であれば特に制限されず、その投与回数は、１
日ないし３日あるいは１週間ないし３カ月に１回等状況
によって適宜選ぶことができる。

【００４２】

【発明の実施の形態】本発明は、さらに下記の試験例及
び参考例で詳しく説明されるが、本発明はこれらに限定
するものではない。以下の参考例中の「室温」は０ない
し＋３０℃を示し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製する際の溶媒の比率は体積比（vol./vol.)で
あり、その他の定義は、次の意味を示す。 s : シングレット（singlet) d : ダブレット (doublet) t : トリプレット (triplet) q : カルテット (quartet) quint : クインテット (quintet) m : マルチプレット (multiplet) br : ブロード (broad) Hz : ヘルツ (Herz) CDCl₃ : 重クロロホルム CD₃OD : 重メタノール DMSO-d₆ : 重ジメチルスルホキシド CD₃COOD : 重酢酸 D₂O : 重水

【００４３】

【実施例】参考例１ Ｎ−［１−（３−フェニルプロパン−１−イル）ピペリ
ジン−４−イル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナ
フチレン−４−カルボキサミド（化合物Ａ）の合成 １）５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−
カルボン酸の合成 イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−チオール１２
０．０２ｇ（０．７９９１モル）、トリエチルアミン１
３４ｍｌ（０．９５９モル）のエタノール５００ｍｌ溶
液に、室温でブロモ酢酸エチル８８．６ｍｌ（０．７９
９モル）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液の溶
媒を減圧留去した後、残留物に酢酸エチルを加え、生じ
た沈殿（主にトリエチルアミン・塩酸塩）を濾過し、酢
酸エチルで洗浄した。集めた濾液の溶媒を減圧留去し
て、（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチ
オ）酢酸エチルを粗生成物として得た。これを精製する
ことなく次の反応に用いた。 褐色液体 収量１９９．７ｇ 得られた粗（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イ
ルチオ）酢酸エチル１９９．７ｇ、ヘキサメチレンテト
ラミン２２４ｇ（１．６０モル）の酢酸５００ｍｌ溶液
を９０℃で１日間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エ
チルで２回抽出した。集めた有機層を水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られ
た固体をジエチルエーテルで洗浄して、５−チア−１，
８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボン酸エチルを
粗生成物として得た。これを精製することなく次の反応
に用いた。 黒紫色固体 収量１９３．６９ｇ 得られた５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−
４−カルボン酸エチル１９３．６９ｇのエタノール１ｌ
溶液に水酸化ナトリウム６２．９ｇ（１．５７モル）の
水５００ｍｌ溶液を加え、室温で０．５時間撹拌した。
反応液にｐＨ４〜５になるまで、撹拌しながら濃塩酸約
１３０ｍｌを加え、生じた沈殿を濾過し、エタノール、
アセトン、ジエチルエーテルで順次洗浄して、目的物を
得た。 橙色固体 収量９６．３ｇ（収率５５％）¹ H-NMR(DMSO-d₆, 200MHz)δ：5.97(1H,dd,J=6.6,1.2H
z), 6.57-6.73(2H,m), 6.88(1H,s), 7.12(1H,s). IR(KBr)：3413, 1632, 1338 cm^-1

【００４４】２）４-アミノピペリジン-１-カルボン酸
ｔｅｒｔ-ブチル・１／２硫酸水素カリウム塩の合成 ４−アミノ−１−ベンジルピペリジン５０ｇ（２６２．
８ミリモル）のメタノール５００ｍｌ溶液に、５％パラ
ジウム−炭素（含水）５ｇを加えて、水素圧５ｋｇ／ｃ
ｍ²、３５℃で１５時間接触還元した。ろ過によって触
媒のパラジウム−炭素を除いた後、減圧下濃縮して、４
−アミノピペリジンを得た。この４−アミノピペリジン
のトルエン（５００ｍｌ）溶液に、ベンズアルデヒド
（２７．８９ｇ，２６２．８ミリモル）を加え、Ｄｅａ
ｎ−ｓｔａｒｋトラップによって生成する水を除きなが
ら、３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、二炭酸
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６３．０８ｇ，２８９ミリモ
ル）を約１時間でゆっくりと滴下し、室温で一夜撹拌し
た。減圧下溶媒を留去した後、残渣に室温で１規定の硫
酸水素カリウム水溶液（２９０ｍｌ）を加え、２時間撹
拌した。生じた結晶をろ過によって集め、水、エタノー
ル及びジエチルエーテルで洗浄して、無色の結晶とし
て、４-アミノピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチ
ル・１／２硫酸水素カリウム塩（４９．０２ｇ，７１
％）を得た。¹ H-NMR(200MHz,CD₃CO₂D)δ：1.47(s, 9H), 1.52-1.73
(m, 2H), 2.01-2.18(m, 2H), 2.75-2.98(m, 2H), 3.41-
3.59(m, 1H), 4.10-4.32(m, 2H). IR (KBr)： 1689, 1621, 1543, 1429, 1369, 1252, 115
1, 1065, 862, 766, 617cm^-1

【００４５】３）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イル）−５−チア−１，８ｂ−ジ
アザアセナフチレンカルボキサミドの合成 ５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレンカルボン酸
１２．８８ｇ（５３．８ミリモル）のアセトニトリル
（２７ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド
１２．３８ｇ（１０７．６ミリモル）と１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩
酸塩２０．６３ｇ（１０７．６ミリモル）を加え、室温
で２時間撹拌した。次に、４−アミノピペリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・１／２硫酸水素カリウム
塩１７．３ｇ（６４．５ミリモル）、１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］−７−ウンデセン１９．６ｇ（１
２８．７ミリモル）及びトリエチルアミン７．５ｍｌ
（５３．８ミリモル）のアセトニトリル（８０ｍｌ）溶
液を加え、６４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去したの
ち、少量のエタノールと酢酸エチルを加え、有機層を水
及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル １０
％）で分離精製し、赤色の非晶物質として、Ｎ−（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）
−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレンカルボキ
サミド２２．４８ｇを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.16-1.46(m, 2H), 1.26(t, J=7.0 H
z, 3H), 1.93-2.02(m, 2H), 2.84-2.97(m, 2H), 3.87-
4.21(m, 2H), 4.13(q, J=7.0Hz, 2H), 5.67(brd, J=8.0
Hz, 1H), 5.80(dd, J=1.8, 6.2Hz, 1H), 6.59-6.71(m,
3H), 7.05(s, 1H).

【００４６】４）Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−５−
チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレンカルボキサミド
・二塩酸塩の合成 Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イル）−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレ
ンカルボキサミド２２．４８ｇに濃塩酸４０ｍｌを加
え、室温で２時間撹拌した。反応液にエタノールを加
え、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をエタノ
ール及びジエチルエーテルで洗浄し、橙色の結晶とし
て、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−５−チア−１，８
ｂ−ジアザアセナフチレンカルボキサミド・二塩酸塩１
４．６８ｇ（７３％）を得た。¹ H-NMR(D₂O)δ: 1.64-1.87(m, 2H), 2.03-2.19(m, 2H),
3.03-3.21(m, 2H), 3.42-3.58(m, 2H), 3.82-4.02(m,
1H), 5.98(d, J=7.0Hz, 1H), 6.60(d, J=9.2Hz,1H), 6.
67(s, 1H), 6.78(dd, J=7.2, 9.2Hz, 1H), 6.98(s, 1
H).

【００４７】５）Ｎ−［１−（３−フェニルプロパン−
１−イル）ピペリジン−４−イル］−５−チア−１，８
ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミドの合成 Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−５−チア−１，８ｂ−
ジアザアセナフチレンカルボキサミド・二塩酸塩１２．
０ｇ（３２．１ミリモル）とトリエチルアミン２２．４
ｍｌ（１６０．７ミリモル）のエタノール（１６０ｍ
ｌ）溶液に室温で、３−フェニル−１−ブロモプロパン
５．９ｍｌ（３８．８ミリモル）を加え、窒素雰囲気下
で２０時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去した後、残
留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メタノール／酢酸エチル ２０−４０％）分離
精製した。得られた結晶をエタノール（１００ｍｌ）、
クロロホルム（１００ｍｌ）に溶かし、常圧下でクロロ
ホルムを加熱留去させた。液量が約８０ｍｌになるまで
濃縮した後、室温で放置し、生じた結晶をろ過によって
集め、赤色の結晶として、Ｎ−［１−（３−フェニルプ
ロパン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−５−チア
−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミ
ド７．０４ｇ（５２％）を得た。 融点：１８７−１８８℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.41-1.64(m, 2H), 1.75-2.21(m, 6
H), 2.31-2.47(m, 2H), 2.63(t, J=7.7Hz, 2H), 7.79-
2.96(m, 2H), 3.72-3.92(m, 1H), 5.75-5.80(m, 2H),
6.57-6.69(m, 1H), 7.03(s, 1H), 7.16-7.32(m, 5H). 元素分析値（C₂₄H₂₆N₄OSとして） 計算値：C,68.87; H,6.26; N,13.39． 実測値：C,68.62; H,6.25; N,13.42.

【００４８】試験例１ 血中脂質低下作用 〔試験方法〕６歳以上の１５頭のカニクイザルを、(1)
対照群、(2)プラバスタチンナトリウム（プラバスタチ
ンＮａ）３０mg/kg/dayを２週間経口投与後、化合物Ａ
２０mg/kg/dayを２週間経口投与で併用した群、及び(3)
化合物Ａ２０mg/kg/dayを４週間経口投与した群に分け
た。各群は、雄２頭、雌２頭とした。各化合物は０.５
％メチルセルロースに懸濁し、胃ゾンデ（１ml/kg）を
用いて経口投与した。血漿は投与前、７、１４、２１及
び２８日目に１６時間絶食したカニクイザルの大腿静脈
からヘパリン処理したチューブに採血し、４℃で遠心分
離（３０００rpm×１０min）して調製した。血漿コレス
テロールは酵素法により測定キット（ＣＨＯＬ，Boehri
nger Mannheim社）を用い日立９１１型自動分析装置で
測定した。結果を〔表１〕及び〔図１〕に示す。

【表１】 〔表１〕及び〔図１〕の結果より、化合物Ａ及びプラバ
スタチンナトリウムの併用投与群が、対照群及び化合物
Ａ単独投与群に比べて、優れた血中コレステロール低下
作用を有することがわかる。これより、本発明の化合物
（I）又はその塩及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害化合
物の組み合わせが、優れた血中脂質低下作用を有するこ
とは明らかである。

【００４９】試験例２ クレアチンキナーゼ（ＣＰＫ）は筋肉組織に存在する酵
素であり、筋肉組織の障害により血中の活性が上昇する
ことが知られている。筋肉組織への各化合物の影響をみ
る目的で血漿ＣＰＫ活性を測定した。 〔試験方法〕試験例１で得た血漿を用いてＣＰＫ活性を
測定キット（ＣＫ，Boehringer Mannheim社）を用いて
日立９１１型自動分析装置で測定した。結果を〔表２〕
に示す。

【表２】 〔表２〕より、対照群に比べて、化合物Ａ単独投与群で
も、また化合物Ａとプラバスタチンナトリウムとの併用
投与群においても血漿ＣＰＫ活性は上昇しないことがわ
かる。これより、本発明の化合物（I）又はその塩及び
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害化合物の組み合わせが、Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とフィブリン酸誘導体との
併用時にみられる重篤なミオパチー等の副作用を示さな
いことは明らかである。

【００５０】

【発明の効果】本発明の化合物（I）又はその塩及びＨ
ＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害化合物を組み合わせてなる脂
質低下剤は、重篤な副作用を示さずに、優れた脂質低下
作用を示す。

【図面の簡単な説明】

【図１】カニクイザルにおける各化合物投与群の血漿コ
レステロール値の変化を示すグラフである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 513/16 Ｃ０７Ｄ 513/16

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｑ環は置換されていてもよいピリジン環を、Ｒ
   ¹及びＲ²はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換され
   ていてもよい水酸基、置換されていてもよい炭化水素基
   又はアシル基を、 【化２】 Ａは−ＣＯＮ(Ｒ⁴)−、−ＣＯ−又は−Ｎ(Ｒ⁴)−を介し
   ていてもよい、結合手又は置換されていてもよい２価の
   炭化水素基を、Ｇ¹及びＧ²のうち一方はＮ、他方はＣＨ
   又はＮを、Ｇ環は置換されていてもよく、ｇは０，１又
   は２を、Ｂは置換されていてもよい２価の炭化水素基
   を、Ｘは結合手、酸素原子、硫黄原子、−Ｎ(Ｒ⁵)ＣＯ
   −、−ＣＯＮ(Ｒ⁵)−、−ＣＯ−又は−Ｎ(Ｒ⁵)−を、Ｒ
   は置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていて
   もよい複素環基を、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ水素原
   子又は置換されていてもよい炭化水素基を示す。〕で表
   される化合物又はその塩及びヒドロキシメチルグルタリ
   ルコエンザイムＡ還元酵素阻害化合物を組み合わせてな
   る脂質低下剤。
2. 【請求項２】Ｑ環が無置換、 【化３】 Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ水素原子又はハロゲン原子、Ｃ
   _1-6アルコキシ基若しくはＣ_1-6アルキルチオ基で置換さ
   れていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ａが結合手、Ｇ¹がＣ
   Ｈ、Ｇ²がＮ、Ｇ環が無置換、ｇが１、ＢがＣ_1-6アルキ
   レン基、Ｘが結合手又は酸素原子、Ｒがシアノ基で置換
   されていてもよいフェニル基、及びＲ³が水素原子であ
   る請求項１記載の脂質低下剤。
3. 【請求項３】式（I）で表わされる化合物がＮ−［１−
   （３−フェニルプロパン１−イル）ピペリジン−４−イ
   ル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４
   −カルボキサミドである請求項１記載の脂質低下剤。
4. 【請求項４】ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイム
   Ａ還元酵素阻害化合物が（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒ
   ドロキシ−７［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−
   ６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチ
   ルブチリルオキシ］−１，２，６，７，７，８ａ−ヘキ
   サヒドロ−１−ナフチル］ヘプタン酸又はその塩である
   請求項１記載の脂質低下剤。
5. 【請求項５】Ｎ−［１−（３−フェニルプロパン１−イ
   ル）ピペリジン−４−イル］−５−チア−１，８ｂ−ジ
   アザアセナフチレン−４−カルボキサミド又はその塩及
   び（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７［（１
   Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２
   −メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］
   −１，２，６，７，７，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフ
   チル］ヘプタン酸又はその塩を組み合わせてなる請求項
   １記載の脂質低下剤。
6. 【請求項６】高脂血症治療剤である請求項１記載の脂質
   低下剤。
7. 【請求項７】式 【化４】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
   れる化合物又はその塩及びヒドロキシメチルグルタリル
   コエンザイムＡ還元酵素阻害化合物を含有することを特
   徴とする脂質低下剤。
8. 【請求項８】脂質低下剤としてヒドロキシメチルグルタ
   リルコエンザイムＡ還元酵素阻害化合物と組み合わせる
   ための式 【化５】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
   れる化合物又はその塩の使用。
9. 【請求項９】脂質低下剤として式 【化６】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
   れる化合物又はその塩と組み合わせるためのヒドロキシ
   メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害化合物の
   使用。