JPH11158145A - ４，４，４−トリフルオロ−３−（３−インドリル）酪酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 植物成長促進物質として知られている４，
４，４−トリフルオロ−３−（３−インドリル）酪酸誘
導体の簡便な製造方法を提供する。 【解決手段】 インドール類を、共役酸の pKa が該イ
ンドール類の pKa よりも大きい塩基と反応させた後
に、一般式ＣＦ₃−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒ
はカルボン酸部分のエステル型またはアミド型保護基を
表す）で示される４，４，４−トリフルオロクロトン酸
誘導体と反応させることからなる、４，４，４−トリフ
ルオロ−３−（３−インドリル）酪酸誘導体の製造方
法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は植物成長促進物質と
して知られている４，４，４−トリフルオロ−３−（３
−インドリル）酪酸誘導体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】全世界的な人口増加に伴い、十分な食料
を確保するという観点から、単位農地面積当たりの作物
の収穫量を増加させることのできる植物成長促進物質が
注目されている。インドール-3-酢酸およびその誘導体
が植物の生長促進効果を有することは以前から知られて
いたが、近年、4,4,4-トリフルオロ−３−（３−インド
リル）酪酸（引用文献中の４，４，４−トリフルオロ−
３−（インドール−３−）酪酸に同じ。以下 TFIBA と
いう。）およびその誘導体が著しい植物成長促進活性を
持つことが報告された（植物化学調節学会 平成２年度
大会研究発表記録集 p. 31：第16回フッ素化学討論会講
演予稿集 p. 47 (1991)：特開平 5-279331：特開平 6-5
6774）。TFIBA はイネ、ハクサイ、トウモロコシ等の根
の成長促進、ジャガイモの増収、キュウリの雌花分化促
進、トマトの成熟促進など非常に興味深い活性を有する
（BIO INDUSTRY, Vol. 12, No. 2, 34 (1995)）。しか
し、その合成方法は数多くのステップ数を要する煩雑な
ものであり、簡便な合成方法は知られていなかった。ま
た、この TFIBA は二種類の光学異性体のうち (S)-体の
方が (R)-体よりも高い活性を有するためしばしば光学
分割が行われる（J. Ferment. Bioeng., 82 (4), 355,
(1996)）。その際には TFIBA のエステルを酵素で加水
分解する方法がとられるため、合成した TFIBA をアル
コール類と反応させて TFIBA エステルを得る必要があ
り、煩雑な合成操作に加えてさらにエステル化を行わな
ければならない場合が多かった。加えて、TFIBA はその
カルボン酸部分を保護してエステルやアミド等とした状
態でも成長促進活性を有することが知られており（特開
平 7-267803）、このような形で使用する場合にもやは
り TFIBA を合成した後に別途カルボキシル基の保護操
作が必要となっていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、有用
な植物成長促進物質であるにもかかわらず簡便な合成方
法の知られていない TFIBA の誘導体の簡便な合成方法
を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来技術
が有する上記の欠点を解決すべく鋭意検討を行った結
果、インドール類を一定の強さ以上の塩基と反応させた
後に４，４，４−トリフルオロクロトン酸誘導体と反応
させることによって、TFIBA 誘導体が一段階で合成でき
ることを見いだし、本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は下記一般式（Ｉ）

【化４】 （式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基、またはハロゲ
ン原子を表す）で示されるインドール類を、共役酸の p
Ka が該インドール類の pKa よりも大きい塩基と反応さ
せた後に、下記一般式（ＩＩ）

【０００６】

【化５】

【０００７】で示される４，４，４−トリフルオロクロ
トン酸誘導体（式中、Ｒはカルボキシル基のエステル型
またはアミド型保護基を表す）と反応させることを特徴
とする、下記一般式（ＩＩＩ）

【０００８】

【化６】

【０００９】で示される４，４，４−トリフルオロ−３
−（３−インドリル）酪酸誘導体（式中、ＸおよびＲは
上記と同じ）の製造方法に関する。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明における前記一般式（Ｉ）
中のＸのうち、低級アルキル基としては直鎖状もしくは
分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基等を挙げることができ、ハロゲン
原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が例示
される。また、前記一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩ
Ｉ）中のＲはカルボキシル基のエステル型またはアミド
型保護基であり、エステル型保護基としてはメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ
基、ブトキシ基、tert-ブチルオキシ基等の低級アルコ
キシ基、フェノキシ基等のアリールオキシ基、ベンジル
オキシ基等のアラルキルオキシ基、メトキシメチルオキ
シ基、テトラヒドロピラニルオキシ基等のエーテル結合
を有するアルコキシ基、２，２，２−トリクロロエチル
オキシ基、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ基等
のハロ置換アルコキシ基、アリルオキシ基、ビニルオキ
シ基等のアルケニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ
基等のトリ（低級アルキル）シリルオキシ基などが例示
できる。またアミド型保護基としては、アミノ基、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ基等のジ（低級アルキル）アミノ
基、ピロリジノ基、ピペリジノ基等の環状アミノ基、ヒ
ドラジノ基、フェニルヒドラジノ基等の置換もしくは無
置換ヒドラジノ基などが例示できる。

【００１１】前記一般式（Ｉ）で示されるインドール類
および前記一般式（ＩＩ）で示される４，４，４−トリ
フルオロクロトン酸誘導体は、市販のものをそのまま用
いることができる。４，４，４−トリフルオロクロトン
酸誘導体は、４，４，４−トリフルオロクロトン酸から
既知のエステル化法、アミド化法等を用いて合成するこ
ともできる。

【００１２】本発明においては、インドール類を、共役
酸の pKa が該インドール類の pKaよりも大きい塩基と
反応させることを必須の条件とする。pKa は置換基Ｘに
よって多少変動するが、例えばインドールの pKa は 1
6.97±0.10 という値が報告されている（R. J. Sundber
g, "The Chemistry of Indoles", Academic Press, p.1
9 (1970)）。共役酸がこれより大きい pKa を持つ塩基
としては、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、sec-ブ
チルリチウム、tert-ブチルリチウム、臭化メチルマグ
ネシウム、臭化エチルマグネシウム、ジエチル亜鉛、ト
リエチルアルミニウム等のアルキル金属化合物、フェニ
ルリチウム、臭化フェニルマグネシウム等のアリール金
属化合物、臭化ビニルマグネシウム、臭化アリルマグネ
シウム等のアルケニル金属化合物、エチニルナトリウ
ム、2-フェニルエチニルナトリウム等のアルキニル金属
化合物、臭化ベンジルマグネシウム、トリフェニルメチ
ルナトリウム等のアラルキル金属化合物、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム等の金属水素化物、ナトリウムア
ミド、リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド
類、ナトリウムエトキシド、カリウム-tert-ブトキシド
等の金属アルコキシド類等を例示することができる。

【００１３】また、目的化合物の収率向上や副反応抑制
の目的で、インドール類を強塩基と反応させた後に適当
な金属塩で処理しても何ら差し支えない。金属塩として
は、亜鉛、カドミウム、水銀、銅、銀等の塩化物、臭化
物、ヨウ化物、シアン化物等が例示できる。これら有機
金属試薬および金属塩の使用量は任意であるが、目的物
の収率および経済性の面からはインドール類に対して１
当量前後であることが好ましい。

【００１４】本発明の方法においては、次いで上記一般
式（ＩＩ）で表される４，４，４−トリフルオロクロト
ン酸誘導体を反応させることにより、目的化合物が製造
される。この際、4,4,4-トリフルオロクロトン酸誘導体
はインドール類に対して 0.7ないし１当量程度用いるこ
とが望ましい。

【００１５】本発明の実施にあたっては、反応に関与し
ない溶媒中で行うことが好ましく、エーテル、テトラヒ
ドロフラン（THF）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒中で行うこ
とがより好ましい。

【００１６】反応温度は、-100 ℃ないし 200 ℃の温度
範囲から適宜選択することができるが、０℃ないし 50
℃の範囲が好ましい。

【００１７】本発明によればカルボキシル基が保護され
た TFIBA を一段階で得ることができる。これはこのま
ま植物成長促進物質として有用であるが、これを既知の
方法で脱保護することにより容易に TFIBA とすること
ができる。また、４，４，４−トリフルオロクロトン酸
エステルを原料に用いることで一段階で TFIBA エステ
ルが得られ、これはそのまま酵素加水分解による光学分
割に用いることができる。

【００１８】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらの例によってなんら限定され
るものではない。

【００１９】実施例１

【００２０】

【化７】

【００２１】キャップ付き試験管にインドール（0.6 mm
ol）および溶媒としてTHF（0.7 ml）を入れ、ブチルリ
チウムのヘキサン溶液（1.68 M, 0.5 mmol）を加えてそ
のまま室温で１時間攪拌した後、これに４，４，４−ト
リフルオロクロトン酸エチル（0.5 mmol）を加えてさら
に室温で５時間攪拌した。反応混合物をエーテル／水で
抽出し、エーテル層に内部標準物質としてテトラデカン
を加え、GLC 分析を行ったところ、23％の収率で目的の
TFIBA エチルエステルが生成していることが明らかと
なった。このエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧下加熱留去し、残さを分取薄層クロ
マトグラフィーに付して TFIBA エチルエステルを単離
した。

【００２２】４，４，４−トリフルオロ−３−（３−イ
ンドリル）酪酸エチル（TFIBA エチルエステル）¹ H-NMR (TMS, CDCl₃): δ= 1.09(t, J=7.2 Hz, 3H), 2.
93(dd, J=15.8 Hz, 9.3Hz, 1H), 3.10(dd, J=15.8 Hz,
5.5 Hz, 1H), 4.02(q, J=7.1 Hz, 1H), 4.03(q,J=7.2 H
z, 1H), 4.29(dqd, J=9.3 Hz, 9.2 Hz, 5.5 Hz, 1H),
7.12-7.25(m, 3H), 7.32-7.36(m, 1H), 7.65-7.69(m, 1
H)¹⁹ F-NMR (CFCl₃, CDCl₃): δ= -71.28(d, J=9.2 Hz)

【００２３】実施例２

【００２４】

【化８】

【００２５】キャップ付き試験管にインドール（0.6 mm
ol）および溶媒として THF（0.5 ml）を入れ、臭化メチ
ルマグネシウムの THF 溶液（0.92 M, 0.5 mmol）を加
えてそのまま室温で１時間攪拌した後、これに４，４，
４−トリフルオロクロトン酸エチル（0.5 mmol）を加え
てさらに室温で５時間攪拌した。反応混合物をエーテル
／水で抽出し、エーテル層に内部標準物質としてテトラ
デカンを加え、GLC 分析を行ったところ、16％の収率で
目的の TFIBA エチルエステルが生成していることが明
らかとなった。

【００２６】実施例３

【００２７】キャップ付き試験管にインドール（0.6 mm
ol）および溶媒として THF（0.5 ml）を入れ、臭化メチ
ルマグネシウムの THF 溶液（0.92 M, 0.5 mmol）を加
えてそのまま室温で１時間攪拌した後、０℃とし、これ
に４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル（0.5 mm
ol）を加えてさらに０℃で５時間攪拌した。反応混合物
をエーテル／水で抽出し、エーテル層に内部標準物質と
してテトラデカンを加え、GLC 分析を行ったところ、36
％の収率で目的の TFIBA エチルエステルが生成してい
ることが明らかとなった。

【００２８】実施例４

【００２９】

【化９】

【００３０】キャップ付き試験管にインドール（0.6 mm
ol）および溶媒としてTHF（0.5 ml）を入れ、ジエチル
亜鉛のヘキサン溶液（1.00 M, 0.5 mmol）を加えてその
まま室温で１時間攪拌した後、これに４，４，４−トリ
フルオロクロトン酸エチル（0.5 mmol）を加えてさらに
室温で５時間攪拌した。反応混合物に1M 塩酸（0.5 m
l）を加えてエーテルで抽出し、エーテル層に内部標準
物質としてテトラデカンを加え、GLC 分析を行ったとこ
ろ、20％の収率で目的の TFIBA エチルエステルが生成
していることが明らかとなった。

【００３１】実施例５

【００３２】

【化１０】

【００３３】キャップ付き試験管にインドール（0.6 mm
ol）および溶媒としてTHF（0.5 ml）を入れ、臭化メチ
ルマグネシウムのTHF溶液（0.92 M, 0.5 mmol）を加え
てそのまま室温で１時間攪拌した。別の試験管に塩化亜
鉛（0.6 mmol）を入れ、減圧下で加熱して乾燥した後、
これに上記のインドール溶液を徐々に加えて室温でさら
に１時間攪拌した後、４，４，４−トリフルオロクロト
ン酸エチル（0.5 mmol）を加えて室温で５時間攪拌し
た。反応混合物に1M 塩酸（0.5 ml）を加えてエーテル
で抽出し、エーテル層に内部標準物質としてテトラデカ
ンを加え、GLC 分析を行ったところ、50％の収率で目的
の TFIBA エチルエステルが生成していることが明らか
となった。

【００３４】実施例６

【００３５】キャップ付き試験管にインドール（0.6 mm
ol）および溶媒としてTHF（0.5 ml）を入れ、臭化メチ
ルマグネシウムのTHF溶液（0.92 M, 0.5 mmol）を加え
てそのまま室温で１時間攪拌した。別の試験管に塩化亜
鉛（0.6 mmol）を入れ、減圧下で加熱して乾燥した後、
０℃としておき、これに上記のインドール溶液を徐々に
加えて０℃でさらに１時間攪拌した後、４，４，４−ト
リフルオロクロトン酸エチル（0.5 mmol）を加えて０℃
で 24 時間攪拌した。反応混合物に1M 塩酸（0.5 ml）
を加えてエーテルで抽出し、エーテル層に内部標準物質
としてテトラデカンを加え、GLC 分析を行ったところ、
54％の収率で目的の TFIBA エチルエステルが生成して
いることが明らかとなった。

【００３６】実施例７

【００３７】

【化１１】

【００３８】キャップ付き試験管にインドール（0.6 mm
ol）および溶媒としてTHF（0.5 ml）を入れ、臭化メチ
ルマグネシウムのTHF溶液（0.92 M, 0.5 mmol）を加え
てそのまま室温で１時間攪拌した。別の試験管に臭化亜
鉛（0.6 mmol）を入れ、減圧下で加熱して乾燥した後、
これに上記のインドール溶液を徐々に加えて室温でさら
に１時間攪拌した後、４，４，４−トリフルオロクロト
ン酸エチル（0.5 mmol）を加えて室温で５時間攪拌し
た。反応混合物に1M 塩酸（0.5 ml）を加えてエーテル
で抽出し、エーテル層に内部標準物質としてテトラデカ
ンを加え、GLC 分析を行ったところ、57％の収率で目的
の TFIBA エチルエステルが生成していることが明らか
となった。

【００３９】実施例８

【００４０】

【化１２】

【００４１】キャップ付き試験管にインドール（0.6 mm
ol）および溶媒としてTHF（0.5 ml）を入れ、臭化メチ
ルマグネシウムのTHF溶液（0.92 M, 0.5 mmol）を加え
てそのまま室温で１時間攪拌した。別の試験管にヨウ化
亜鉛（0.6 mmol）を入れ、減圧下で加熱して乾燥した
後、これに上記のインドール溶液を徐々に加えて室温で
さらに１時間攪拌した後、４，４，４−トリフルオロク
ロトン酸エチル（0.5 mmol）を加えて室温で５時間攪拌
した。反応混合物に1M 塩酸（0.5 ml）を加えてエーテ
ルで抽出し、エーテル層に内部標準物質としてテトラデ
カンを加え、GLC分析を行ったところ、54％の収率で目
的の TFIBA エチルエステルが生成していることが明ら
かとなった。

【００４２】実施例９

【００４３】

【化１３】

【００４４】キャップ付き試験管にインドール（0.6 mm
ol）および溶媒としてTHF（0.5 ml）を入れ、臭化メチ
ルマグネシウムのTHF溶液（0.92 M, 0.5 mmol）を加え
てそのまま室温で１時間攪拌した。別の試験管にヨウ化
銅（0.6 mmol）を入れて０℃としておき、これに上記の
インドール溶液を徐々に加えて０℃でさらに１時間攪拌
した後、４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチル
（0.5 mmol）を加えて０℃で 24 時間攪拌した。反応混
合物に1M 塩酸（0.5 ml）を加えてエーテルで抽出し、
エーテル層に内部標準物質としてテトラデカンを加え、
GLC 分析を行ったところ、34％の収率で目的の TFIBA
エチルエステルが生成していることが明らかとなった。

【００４５】

【発明の効果】本発明は植物成長促進物質として知られ
ている４，４，４−トリフルオロ−３−（３−インドリ
ル）酪酸誘導体の簡便な製造方法を提供する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基、またはハロゲ
   ン原子を表す）で示されるインドール類を、共役酸の p
   Ka が該インドール類の pKa よりも大きい塩基と反応さ
   せた後に、下記一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒはカルボン酸部分のエステル型またはアミド
   型保護基を表す）で示される４，４，４−トリフルオロ
   クロトン酸誘導体と反応させることを特徴とする、下記
   一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、ＸおよびＲは上記と同じ）で示される４，４，
   ４−トリフルオロ−３−（３−インドリル）酪酸誘導体
   の製造方法。