JPH11199572A - ５ｈｔ３受容体作動薬及び新規チアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 腸管選択的５−ＨＴ_３受容体作動薬及
び新規化合物の提供。 【解決手段】 一般式（I）で表されるチアゾール誘
導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする
５−ＨＴ_３受容体作動薬、また新規チアゾール誘導体又
はその塩。 【化】 （式中の記号は以下の意味を表す。 Ｒ_１：水素原子、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、
低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低
級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アセ
トイミドイル又はアミジノ基 Ｒ_２、Ｒ_３：同一又は異なって、水素原子、シアノ、ニ
トロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、アリール、アリール−低級アルキル又は下式の基 （１）−Ａ_１−Ｏ−Ｒ_４ （２）−Ａ_１−ＣＯ−Ｒ_４ （３）−Ａ_１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_４ （４）−Ａ_１（−Ｘ）_m Ｒ_４：水素原子、低級アルキル又低級アルキニル基 Ｒ_５：水素原子、低級アルキル又低級アルキニル基 Ａ_１：単結合又は低級アルキレン若しくは低級アルケニ
レン基 Ｘ：ハロゲン原子 ｎ：１乃至４の整数 ｍ：１又は２ 但し、Ｒ_１基が結合している窒素原子は置換基を伴い４
級アンモニウムとなりうる。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】 本発明は、医薬として有用な
新規なチアゾール誘導体又はその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】 本発明の化合物は、腸管神経系あるいは
中枢神経系の一次求心性神経に位置するニューロン性セ
ロトニン（５−ＨＴ）受容体の有効かつ選択的な作動薬
として作用する。この型の受容体は現在５−ＨＴ_３受容
体と考えられている。本発明化合物は遠心性神経終末よ
りアセチルコリンを遊離させることによりその作用を発
現する。消化管におけるアセチルコリン受容体の刺激は
消化管運動を亢進させ、消化管機能低下を改善すること
が知られている（Goodman and Gilman's The Pharmacol
ogical Basis of Therapeutics 8th edition,p125,(199
0),Pergamon Press）。更に、中枢神経系において５−
ＨＴ_３受容体はシナプス前部に存在し、その神経活動を
抑制することが知られている（J.Neurosci.,11,1881(19
91)）。従って、５−ＨＴ_３受容体作動薬は、特に消化
器系の障害に対して有用であると考えられる。 本発明者
等は、ＷＯ９２／０７８４９、 ＷＯ９５／２４３９
９、ＷＯ９５／２４４０６又は特開平７−７０１３６号
公報に開示されているようなチアゾール誘導体に５−Ｈ
Ｔ_３受容体の選択的な作動活性があることを報告してい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】 ５−ＨＴ_３受容体作動
薬としては上記化合物等が知られているが、更に優れた
５−ＨＴ_３受容体作動薬の創薬は、医療上の重要な課題
である。 本発明の目的は強い５−ＨＴ_３受容体作動活性
を有し、新規なベンゾチアゾール誘導体及びその塩を提
供すること、更にはこれらを含有する医薬を提供するこ
とである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を達成すべく鋭意研究を行ったところ、新たに合成した
ベンゾチアゾール誘導体が５−ＨＴ_３受容体に強い作動
活性を有することを見出し本発明を完成させるに至っ
た。即ち、本発明は下記一般式（I）で表されるチアゾ
ール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分
とする５−ＨＴ_３受容体作動薬に関する。

【化３】 （式中の記号は以下の意味を表す。 Ｒ_１：水素原子、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、
低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低
級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アセ
トイミドイル又はアミジノ基 Ｒ_２、Ｒ_３：同一又は異なって、水素原子、シアノ、ニ
トロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、アリール、アリール−低級アルキル又は下式の基 （１）−Ａ_１−Ｏ−Ｒ_４ （２）−Ａ_１−ＣＯ−Ｒ_４ （３）−Ａ_１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_４ （４）−Ａ_１（−Ｘ）_m Ｒ_４：水素原子、低級アルキル又低級アルキニル基 Ｒ_５：水素原子、低級アルキル又低級アルキニル基 Ａ_１：単結合又は低級アルキレン若しくは低級アルケニ
レン基 Ｘ：ハロゲン原子 ｎ：１乃至４の整数 ｍ：１又は２ 但し、Ｒ_１基が結合している窒素原子は置換基を伴い４
級アンモニウムとなりうる。）

【０００５】 また、本発明は下記の一般式（I'）で示さ
れる新規チアゾール誘導体又はその塩に関する。

【化４】 （式中、ｎ，Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３及びＲ_５は前述の意味を
示す。 但し、Ｒ_２がエトキシカルボニル基である化合
物、Ｒ_２、Ｒ_３が共に水素原子である化合物、４−（４
−フェニル−２−チアゾリル）ピペラジン、２−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−４−チアゾールメタノー
ル、２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−チア
ゾールカルバルデヒドは除く。）

【０００６】

【発明の実施の形態】一般式（I）及び（I'）で示され
る化合物についてさらに説明すると，次の通りである。
本明細書の一般式の定義において，特に断らない限り
「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐
状の炭素鎖を意味する。 従って，「低級アルキル基」は
炭素数が１乃至６個のアルキル基であり，具体的に例え
ばメチル，エチル，プロピル， ブチル，ペンチル（ア
ミル），ヘキシル基又はイソプロピル基等のこれらの構
造異性体であり，好ましくは炭素数１乃至３個のアルキ
ル基である。 「低級アルケニル基」とは炭素数が２乃至
６個のアルケニル基であり，具体的に例えば，ビニル，
１−プロペニル，１−ブテニル，１−ペンテニル，１−
ヘキセニル又はアリル，１−メチルエテニル基等これら
の構造異性体が挙げられ，好ましくは炭素数２乃至３個
のアルケニル基である。 「低級アルキニル基」とは炭素
数が２乃至６個のアルキニル基であり，具体的に例え
ば，エチニル，１−プロピニル，１−ブチニル，１−ペ
ンチニル，１−ヘキシニル又は２−プロピニル，１−メ
チル−２−プロピニル基等これらの構造異性体が挙げら
れ，好ましくは炭素数２乃至３個のアルキニル基であ
る。

【０００７】 「低級アルキレン基」とは炭素数が１乃至
６個のアルキレン基であり，具体的に例えばメチレン，
エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチ
レン，ヘキサメチレン基又はメチルメチレン基等これら
の構造異性体が挙げられ，好ましくは炭素数が１乃至３
個のアルキレン基である。 「低級アルケニレン基」とは
炭素数が２乃至６個のアルケニレン基であり，具体的に
例えば，ビニレン，プロペニレン，ブテニレン，ペンテ
ニレン，ヘキセニレン基又は１−メチルエチレン基等こ
れらの構造異性体が挙げられ，好ましくは炭素数が２乃
至３個のアルケニレン基である。 「シクロアルキル基」
とは炭素原子３乃至８個の飽和炭化水素環基であり，具
体的に例えばシクロプロピル，シクロブチル，シクロペ
ンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオク
チル基が挙げられる。 「アリール」とは置換基を有して
いてもよい炭素数６乃至１４の芳香族基であって，好ま
しくはフェニルが挙げられる。置換基としてはハロゲン
原子、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、水酸基等が
挙げられ，これらは１乃至３個置換していてもよい。
「ハロゲン原子」としては，フッ素原子，塩素原子，臭
素原子又はヨウ素原子が挙げられる。

【０００８】本発明化合物は基の種類によっては，光学
異性体（光学活性体，ジアステレオマー等）が存在す
る。また、本発明化合物はアミド結合を有する化合物も
あり、アミド結合に基づく互変異性体も存在する。本発
明には，これらの異性体の分離されたもの，あるいは混
合物を包含する。本発明化合物は酸又は塩基と塩を形成
する。酸との塩としては塩酸，臭化水素酸，ヨウ素水素
酸，硫酸，硝酸，リン酸との鉱酸等の無機酸や，ギ酸，
酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，
フマール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クエン酸，
酒石酸，炭酸，ピクリン酸，メタンスルホン酸，エタン
スルホン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙
げることができる。 塩基との塩としてはナトリウム，カ
リウム，マグネシウム，カルシウム，アルミニウム等の
無機塩基，メチルアミン，エチルアミン，メグルミン，
エタノールアミン等の有機塩基又はリジン，アルギニ
ン，オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウ
ム塩が挙げられる。さらに，本発明化合物は水和物，エ
タノール等との溶媒和物や結晶多形を形成することがで
きる。

【０００９】製造法 （第一製法）

【化５】 （式中、ｎ，Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３及びＲ_５は前述の意味を
示す。Ｘはハロゲン原子を示す。） 本発明化合物（I）は、一般式（II）で示されるα−ハ
ロゲノケトン化合物と一般式（III）で示されるチオウ
レア化合物又はその塩とを反応させ、次いで所望により
Ｒ_１、Ｒ_２又はＲ_３を変換することによって製造するこ
とができる。ここにＸが示すハロゲン原子は、ヨウ素、
臭素、塩素等が挙げられる。 反応は、イソプロパノー
ル、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒やジ
メチルホルムアミド等反応に不活性な有機溶媒中、必要
なら炭酸カルシウムやトリエチルアミンなどの塩基の存
在下、反応対応量の化合物（II）と化合物（III）、或
いは一方を過剰モルとして用いて、室温乃至加熱下、好
ましくは加熱還流下に行うのが有利である。

【００１０】 Ｒ_１、Ｒ_２又はＲ_３の変換は、置換基の種
類によって異なるが、いずれも常法を適用して行われ
る。例えば、Ｒ_１の水素原子からアルキル基等への変換
はアルキルハライド等のアルキル化剤とアセトニトリル
等の反応に不活性な溶媒中、必要なら炭酸カリウム若し
くはトリエチルアミン等の塩基の存在下に行われる。ま
た、同様の変換はカルボニル化合物との還元的アルキル
化反応を用いることができる。すなわち、塩化メチレン
等の反応に不活性な有機溶媒中、好ましくは酢酸等の酸
触媒存在下ベンズアルデヒド等のカルボニル化合物と、
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化
ホウ素ナトリウム等の適当な還元剤での処理、あるいは
パラジウム−炭素等を触媒とした接触水素化などの還元
処理をすることにより行うことができる。さらに、ホル
マリンとギ酸を用いた一般的な還元的メチル化反応を行
うこともできる。 また、Ｒ_１の水素原子からアセトイミ
ドイル、アミジノ又はシアノ基などへの変換は、それぞ
れエチル アセトイミデート塩酸塩、３，５−ジメチル
−１−ピラゾールカルボキシアミジン塩酸塩又はブロモ
シアン等を用いてトリエチルアミン等の塩基の存在下、
適当な溶媒中で行われる。Ｒ_１のアルキル基から水素原
子への変換は常法の脱アルキル化反応を用いて行うこと
ができる。すなわち、１−クロロエチル クロロホルメ
ート等の酸ハライドと処理して生成する対応するカルバ
メートを適当な条件下分解することによって行うことが
できる。

【００１１】 Ｒ_２又はＲ_３のアルコキシカルボニル基か
らヒドロキシメチル基への変換は、テトラヒドロフラン
等反応に不活性な溶媒中、水素化リチウムアルミニウム
等の適当な還元剤で還元することにより行われる。ま
た、Ｒ_２又はＲ_３のヒドロキシメチル基からホルミル基
への変換は塩化メチレン等反応の不活性な溶媒中、二酸
化マンガン等の適当な酸化剤で酸化することにより行わ
れる。さらに、Ｒ_２又はＲ_３のホルミル基からビニル基
への変換は、Ｗｉｔｔｉｇ反応等を利用して行うことが
でき、エチニル基への変換は、Ｗｉｔｔｉｇ反応により
２，２−ジブロモビニル基への変換後、ノルマルブチル
リチウム等の強塩基で処理することにより行うことがで
きる。 またＲ_２又はＲ_３の水素原子からハロゲン原子へ
の変換は適当なハロゲン化剤を用いて常法により反応さ
せることにより行うことができる。 更にＲ_１基が結合し
ている窒素原子が４級アンモニウムである化合物は対応
する３級アミンをアルキルハライド等と常法により反応
させることにより製造することができる。

【００１２】このようにして製造された本発明化合物
は，遊離のまま，あるいはその塩として単離・精製され
る。単離・精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，
再結晶，各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を
適用して行われる。 各種の異性体は異性体間の物理的性
質の差を利用して常法により単離できる。例えば、ラセ
ミ化合物のラセミ分割法により（例えば、一般的な光学
活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き、光
学分割する方法等）立体科学的に純粋な異性体に導くこ
とができる。また、ジアステレオマーの混合物は常法、
例えば分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分
離できる。 また、光学活性な化合物は適当な光学活性な
原料化合物を用いることにより製造することもできる。

【００１３】

【発明の効果】 本発明化合物は、腸管神経系のニューロ
ン性５−ＨＴ_３受容体に特異的に作用することにより、
消化器系の障害、すなわち老人性、弛緩性、直腸性等の
便秘、急・慢性胃炎、胃・十二指腸潰瘍、胃神経症、胃
下垂、逆流性食道炎、偽性腸閉塞、非潰瘍性消化不良、
腹部不定愁訴、糖尿病などの疾患に伴う胸焼け、腹部膨
満感、食欲不振、上腹部不快感、悪心、嘔吐又は腹痛な
どの消化管運動障害、麻酔手術後の消化管機能不全、胃
内容うっ滞、消化不良、鼓張などの治療において有用で
ある。また、脂肪吸収不全症など膵機能不全に伴う疾患
の治療に用いることができる。また、本発明化合物は５
−ＨＴ_３受容体作動活性に基づき、痛み止めの目的で癌
患者等に投与されるモルヒネに誘発される便秘症状の治
療にも有効である（ＰＣＴ／ＪＰ９７／０２５２４）。
更に、本発明化合物は、中枢神経系の抑制性シナプス前
５−ＨＴ_３受容体に対して５−ＨＴと同様に作用するの
で、精神障害（例えば、精神分裂病及び鬱病）、不安、
記憶障害、痴呆、錘体外路障害のような症状の治療にお
いても有用である。 更に、本発明化合物は、尿路閉塞、
尿路結石、或いは前立腺肥大などに伴う排尿困難の治療
においても用いることができる。

【００１４】本発明化合物の薬理作用は、以下の方法に
より確認された。 本発明化合物は５−ＨＴ_３受容体作動
活性、特にモルモット摘出結腸収縮作用において顕著な
作用を示す。以下にその作用を測定法と共に記述する。 ＜５−ＨＴ_３受容体作動活性＞ Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モ
ルモット（５００〜８００ｇ）の遠位結腸を摘出し、約
２０ｍｍの切片を作成した。マグヌス管内に縦走筋方向
に懸垂し、等尺性に収縮反応を測定した。５−ＨＴは
０．１〜３０μＭの濃度で用量依存的な収縮反応を起こ
し、１０〜３０μＭで最大反応を示した。（５−ＨＴの
作用は５−ＨＴ_３受容体を介する：J.Pharmacol.Exp.Th
er.,259,15-21,1991）。 化合物の作用は、各標本におけ
る５−ＨＴの作用との比較による相対値で示した。Max.
responseは、５−ＨＴによる最大収縮反応を１００％と
したときの化合物による最大反応の百分率で示され、Re
lative potencyは、５−ＨＴのＥＣ５０値を基準（１）
としたときの化合物のＥＣ５０値の相対値で示される。 （Relative potency＝５−ＨＴのＥＣ５０値／化合物の
ＥＣ５０値） 本発明化合物は３００μＭ以下で濃度依存的なモルモッ
ト摘出結腸収縮作用を示した。 また、本発明化合物によ
るモルモット摘出結腸収縮作用は、選択的な５−ＨＴ_３
受容体拮抗薬である特開平３−２２３２７８号公報実施
例４４に記載の化合物の０．３μＭにより拮抗した。こ
れにより、本発明化合物の結腸収縮作用が、５−ＨＴ_３
受容体作用を介したものであることが確認された。 以上
の結果から、本発明化合物は、強力な５−ＨＴ_３受容体
作動薬であることが示された。

【００１５】 本発明化合物又はその塩の１種又は２種以
上を有効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用い
られる担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調製され
る。製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体いず
れでも良く，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，
スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビ
アゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレン
グリコール等やその他常用のものが挙げられる。 投与は
錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による
経口投与，あるいは静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮
等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投
与量は症状，投与対象の年齢，性別等を考慮して個々の
場合に応じて適宜決定されるが，通常成人１人当たり，
１日につき１〜１，０００ｍｇ，好ましくは５０〜２０
０ｍｇの範囲で１日１回から数回に分け経口投与される
か又は成人１人当たり，１日につき１〜５００ｍｇの範
囲で，１日１回から数回に分け静脈内投与されるか，又
は，１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持続投与され
る。もちろん前記したように，投与量は種々の条件で変
動するので，上記投与量範囲より少ない量で十分な場合
もある。

【００１６】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性
物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸、アルミン酸マグネシウムと混合さ
れる。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の
添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤や繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラ
クトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラ
ギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤
又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルム
で被膜してもよい。経口投与のための液体組成物は、薬
剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ
剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性
な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成
物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。 非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性
又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生
理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤として
は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、オリーブ油のような植物油、エタノールのような
アルコール類、ポリソルベート８０等がある。このよう
な組成物はさらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安
定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、
グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含ん
でいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルタ
ーを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化さ
れる。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用
前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用するこ
ともできる。

【００１７】

【実施例】 次に、実施例を示し、本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。実施例中、室温とは通常約１０〜３０℃を示
す。

【００１８】実施例１ ４−ベンジル−１−ピペラジンカルボチオアミド１．０
ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、ブロモピ
ルビン酸エチル０．５３ｍｌを加え室温で５時間攪拌し
た。反応混合物をクロロホルムで抽出し、１規定水酸化
ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール/ア
ンモニア水）で精製し、得られた結晶をヘキサン／エー
テルにて洗浄することによりエチル ２−（４−ベンジ
ル−１−ピペラジニル）−４−チアゾールカルボキシレ
ート１．０２ｇを得た。 以下実施例１と同様にして、実
施例２−３の化合物を得た。

【００１９】実施例４ エチル ２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−４
−チアゾールカルボキシレート５００ｍｇをジクロロエ
タン１０ｍｌに溶解し、１−クロロエチル クロロホル
メート２３３μｌを加え１．５時間加熱還流攪拌した。
反応溶液にエタノール１０ｍｌを加えさらに２時間加熱
還流下攪拌した。反応溶媒を留去し、１規定塩酸で抽
出、酢酸エチルで洗浄した。塩酸抽出液を炭酸カリウム
を用いて、塩基性にし、クロロホルムで抽出し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。反応溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メ
タノール/アンモニア水）で精製し、エチル ２−（１
−ピペラジニル）−４−チアゾールカルボキシレート３
４８ｍｇを遊離塩基として得た。これから６４ｍｇとり
メタノール／酢酸エチル中、フマル酸で処理することに
より５７ｍｇのフマル酸塩を得た。 以下実施例４と同様
にして、実施例５の化合物を得た。

【００２０】実施例６ エチル ２−（１−ピペラジニル）−４−チアゾールカ
ルボキシレート２９０ｍｇ、ジクロロエタン１０ｍｌ、
３７％ホルムアルデヒド液１９５μｌ、酢酸１３７μｌ
の混合物に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム３
０５ｍｇを加え室温で２時間攪拌した。反応混合物をク
ロロホルムで抽出、１規定水酸化ナトリウム水溶液、飽
和食塩水にて順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた油状粗精製物を
フマル酸塩にしメタノール／酢酸エチルから再結晶する
ことによりエチル ２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−チアゾールカルボキシレート フマル酸塩３
６８ｍgを得た。

【００２１】実施例７ 水素化リチウムアルミニウム４３ｍｇのテトラヒドロフ
ラン４ｍｌ懸濁溶液に、氷冷下エチル ２−（４−ベン
ジル−１−ピペラジニル）−４−チアゾールカルボキシ
レート５００ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を加
え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に硫酸ナトリウム
１０水和物３６４ｍｇを加えさらに４時間攪拌した後、
セライトを用いて濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得ら
れた油状粗精製物をヘキサン／エーテル／酢酸エチルか
ら結晶化することにより２−（４−ベンジル−１−ピペ
ラジニル）−４−チアゾールメタノール３９７ｍｇを得
た。 以下実施例７と同様にして、実施例８、９の化合物
を得た。

【００２２】実施例１０ ２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−４−チアゾ
ールメタノール１．６９ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶
解し、テトラブチルアンモニウムクロリド１６２ｍｇ、
テトラメチルピペリジニルオキシ ラジカル９１ｍｇ、
緩衝液（０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム、０．０５Ｍ炭酸
カリウム）５０ｍｌ、Ｎ−クロロスクシイミド０．９８
ｇを順に加え、室温下１．５時間攪拌した。反応溶液を
クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得
られた結晶をヘキサン／酢酸エチルにて洗浄することに
よって２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−５−
クロロ−４−チアゾールメタノール１．５５ｇを得た。

【００２３】実施例１１ ２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−５−クロロ
−４−チアゾールメタノール３２３ｍｇを塩化メチレン
１０ｍｌに溶解し、テトラブチルアンモニウムクロリド
２８ｍｇ、テトラメチルピペリジニルオキシ ラジカル
１６ｍｇ、緩衝液（０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム、０．
０５Ｍ炭酸カリウム）１０ｍｌ、Ｎ−クロロスクシイミ
ド１６７ｍｇを順に加え、室温下１５時間攪拌した。反
応溶液をクロロホルムで抽出し、１規定水酸化ナトリウ
ムで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、フマル酸塩にし
メタノール／酢酸エチルから再結晶することにより２−
（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−５−クロロ−４
−チアゾールカルバルデヒド フマル酸塩１８０ｍgを
得た。

【００２４】実施例１２ ２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−４−チアゾ
ールメタノール１００ｍｇをジクロロエタン５ｍｌに溶
解し、二酸化マンガン１ｇを加え加熱還流下１７時間攪
拌した。反応溶液をセライトを用いて濾過し、濾液を減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、フマル酸塩に
しメタノール／酢酸エチルから再結晶することにより２
−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）４−チアゾール
カルバルデヒド フマル酸塩３８ｍgを得た。 以下実施
例１２と同様にして、実施例１３の化合物を得た。

【００２５】実施例１４ ２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）４−チアゾー
ルカルバルデヒド５０ｍｇをエーテル１．５ｍｌ、ジメ
チルホルムアミド０．５ｍｌに溶解し、メチルトリフェ
ニルホスホニウムブロミド８０ｍｇ、ナトリウムエトキ
シド３１ｍｇを加え、室温下１．５時間攪拌した。反応
混合物を酢酸エチルで抽出、水にて洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル）で精製し、フマル酸塩にしメタノール／酢酸エ
チルから再結晶することにより１−ベンジル−４−（４
−ビニル−２−チアゾリル）ピペラジン フマル酸塩２
３ｍgを得た。 以下実施例１４と同様にして、実施例１
５、１６の化合物を得た。

【００２６】実施例１７ 実施例４と同様にして、１−（４−ビニル−２−チアゾ
リル）ピペラジン フマル酸塩を得た。

【００２７】実施例１８ ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−カルバル
デヒド５００ｍｇを塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、
氷冷下トリフェニルホスフィン３．７３ｇ、四臭化炭素
２．３６ｇ加え、１時間攪拌した。反応混合物を１規定
塩酸で抽出、酢酸エチルで洗浄した。塩酸抽出液を炭酸
カリウム、１規定水酸化ナトリウムを用いて、塩基性に
し、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。反応溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（アセトニトリル／エタノール）で精製
し、1−[４−（２，２−ジブロモビニル）−２−チアゾ
リル]−４−メチルピペラジン７０３ｍｇを遊離塩基と
して得た。これから７６ｍｇとりメタノール／酢酸エチ
ル中、フマル酸で処理することにより８６ｍｇのフマル
酸塩を得た。

【００２８】実施例１９ 1−[４−（２，２−ジブロモビニル）−２−チアゾリ
ル]−４−メチルピペラジン０．２４ｇをテトラヒドロ
フラン１０ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、−７８℃で
ノルマルブチルリチウム（１．５９Ｍ／ｌ）１．６４ｍ
ｌを加え、−７８℃のまま２時間攪拌した。その後飽和
塩化アンモニウム水溶液２ｍｌを加え、反応混合物を酢
酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム/メタノール/アンモニア水）で精製し、
1−（４−エチニル−２−チアゾリル）−４−メチルピ
ペラジン１１４ｍｇを遊離塩基として得た。これをメタ
ノール／酢酸エチル中、フマル酸で処理することにより
１４８ｍｇのフマル酸塩を得た。

【００２９】実施例２０ １−（４−フェニル−２−チアゾリル）ピペラジン３０
０ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミ
ン６４０μｌ、エチルアセトイミデート塩酸塩３００ｍ
ｇを加え、室温下１６時間攪拌した。メタノールを加え
反応混合物を均一化した後、溶媒を留去し、得られた残
渣を４規定塩酸／酢酸エチルを用いて塩酸塩とした。こ
れをメタノール／酢酸エチルで洗浄し、１−アセトイミ
ドイル−４−（４−フェニル−２−チアゾリル）ピペラ
ジン ２塩酸塩 １水和物３５２ｍｇを得た。

【００３０】実施例２１ １−（４−フェニル−２−チアゾリル）ピペラジン５０
０ｍｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、３，
５−ジメチル−１−ピラゾールカルボキシアミジン塩酸
塩７１２ｍｇ、トリエチルアミン５６８μｇを加え、室
温下１７日間攪拌した。反応混合物を濾過した後、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム/メタノール/アンモニア水）で精製し、
４規定塩酸／酢酸エチルを用いて塩酸塩したのち、メタ
ノール／酢酸エチルから再結晶することによって、４−
（４−フェニル−２−チアゾリル）−１−ピペラジンカ
ルボキシアミジン ２塩酸塩１０８ｍｇを得た。

【００３１】 実施例化合物の構造と物理的性状を表１〜
３に示す。尚、表中の記号は以下の意味を示す。 EX：実施例番号、Sal：塩（1H2Oは１水和物を示す）、D
ATA：物理学的性状、mp：融点、NMR：核磁気共鳴スペク
トル（テトラメチルシランを内部標準とする）、MS：質
量分析（FABは高速原子衝撃法、EIは電子衝撃法）、M
e：メチル、Et：エチル、Ph：フェニル、Bn：ベンジル

【００３２】

【表１】

【００３３】

【表２】

【００３４】

【表３】

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（I）で表されるチアゾール誘導体
   又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする５−
   ＨＴ_３受容体作動薬。 【化１】 （式中の記号は以下の意味を表す。 Ｒ_１：水素原子、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、
   低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低
   級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アセ
   トイミドイル又はアミジノ基 Ｒ_２、Ｒ_３：同一又は異なって、水素原子、シアノ、ニ
   トロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
   ル、アリール、アリール−低級アルキル又は下式の基 （１）−Ａ_１−Ｏ−Ｒ_４ （２）−Ａ_１−ＣＯ−Ｒ_４ （３）−Ａ_１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_４ （４）−Ａ_１（−Ｘ）_m Ｒ_４：水素原子、低級アルキル又低級アルキニル基 Ｒ_５：水素原子、低級アルキル又低級アルキニル基 Ａ_１：単結合又は低級アルキレン若しくは低級アルケニ
   レン基 Ｘ：ハロゲン原子 ｎ：１乃至４の整数 ｍ：１又は２ 但し、Ｒ_１基が結合している窒素原子は置換基を伴い４
   級アンモニウムとなりうる。）
2. 【請求項２】一般式（I'）で表されるチアゾール誘導体
   又はその製薬学的に許容される塩。 【化２】 （式中の記号は以下の意味を表す。 Ｒ_１：水素原子、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、
   低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−低
   級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アセ
   トイミドイル又はアミジノ基 Ｒ_２、Ｒ_３：同一又は異なって、水素原子、シアノ、ニ
   トロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
   ル、アリール、アリール−低級アルキル又は下式の基 （１）−Ａ_１−Ｏ−Ｒ_４ （２）−Ａ_１−ＣＯ−Ｒ_４ （３）−Ａ_１−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_４ （４）−Ａ_１（−Ｘ）_m Ｒ_４：水素原子、低級アルキル又低級アルキニル基 Ｒ_５：水素原子、低級アルキル又低級アルキニル基 Ａ_１：単結合又は低級アルキレン若しくは低級アルケニ
   レン基 Ｘ：ハロゲン原子 ｎ：１乃至４の整数 ｍ：１又は２ また、Ｒ_１基が結合している窒素原子は置換基を伴い４
   級アンモニウムとなりうる。 但し、Ｒ_２がエトキシカル
   ボニル基である化合物、Ｒ_２、Ｒ_３が共に水素原子であ
   る化合物、４−（４−フェニル−２−チアゾリル）ピペ
   ラジン、２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
   チアゾールメタノール、２−（４−メチル−１−ピペラ
   ジニル）−４−チアゾールカルバルデヒドは除く。）