JPH11209269A - 外用貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 局所性血管拡張剤が配合された外用貼付剤中
に、筋弛緩剤を併せて含有させることにより、肩関節周
囲炎、腰痛等に対する効果が高く、しかも使用が簡便な
外用貼付剤を提供する。 【解決手段】 支持体の片面に粘着剤層が設けられた外
用貼付剤であって、該粘着剤層に、局所性血管拡張剤及
び筋弛緩剤を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、外用貼付剤に関
し、さらに詳しくは、局所性血管拡張剤及び筋弛緩剤を
併せて含有する外用貼付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】薬剤として局所性血管拡張剤を含有する
外用剤は、多くのものが上市されており、例えば、うち
み、肩関節周囲炎、腰痛等の治療に頻繁に用いられてい
る。特に最近では、使用が簡便である等の理由から貼付
剤の開発が進められており、血行促進効果を狙った貼付
剤が数多く上市されている。

【０００３】しかしながら、これらの貼付剤は、局所性
血管拡張剤と、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチ
ル、グリチルリチン酸等の消炎剤もしくは鎮痛剤とを配
合したものか、局所性血管拡張剤のみを配合した製剤で
あり、実際の肩関節周囲炎、腰痛等の治療では、上記の
局所性血管拡張を配合した外用貼付剤で不十分な場合も
多く、さらに効果を高める目的で経口筋弛緩剤の併用が
行われているのが現状である。

【０００４】上記外用貼付剤と経口剤とを併用すること
は、非常に不便であり、使用者のコンプライアンスが低
下する原因になっている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、局所
性血管拡張剤が配合された外用貼付剤中に、筋弛緩剤を
併せて含有させることにより、肩関節周囲炎、腰痛等に
対する効果が高く、しかも使用が簡便な外用貼付剤を提
供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の外用貼付剤は、
支持体の片面に粘着剤層が設けられた外用貼付剤であっ
て、該粘着剤層に、局所性血管拡張剤及び筋弛緩剤を含
有することを特徴とする。

【０００７】本発明の外用貼付剤は、テープ剤、パッチ
剤、パップ剤、プラスター剤等いずれの形態で用いられ
てもよいが、使用時の簡便性を考慮するとテープ剤やパ
ッチ剤が好ましい。また、上記外用貼付剤の形態によっ
て、異なる粘着剤が用いられる。

【０００８】上記テープ剤、パッチ剤及びプラスター剤
で用いられる粘着剤としては、人体に対して安全性が高
く、かつ常温で皮膚に対して長時間貼付し得る感圧接着
性を有する（共）重合体であれば、特に限定されず、例
えば、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系
粘着剤等が使用可能である。しかし、粘着物性やコスト
等を考慮するとアクリル系粘着剤又はゴム系粘着剤の使
用が好ましい。

【０００９】上記アクリル系粘着剤としては、例えば、
（メタ）アクリル酸アルキエステルを主体とする（共）
重合体が好適に使用されるが、該（メタ）アクリル酸ア
ルキエステルと共重合可能な官能性モノマーとの共重合
体であってもよい。

【００１０】上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
としては、例えば、（メタ）アクリル酸エチル、（メ
タ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチ
ル、アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸２−エチ
ルヘキシル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸イソオ
クチル、アクリル酸イソデシル、メタクリル酸デシル、
（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ステ
アリル等が挙げられ、これらは単独で使用されても、二
種以上が併用されてもよい。

【００１１】上記官能性モノマーとしては、例えば、水
酸基を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマ
ー、アミド基を有するモノマー、及び窒素含有複素環を
有するモノマー等が挙げられる。

【００１２】上記水酸基を有するモノマーとしては、例
えば、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒ
ドロキシプロピル（メタ）アクリレート等のヒドロキシ
アルキル（メタ）アクリレートが挙げられる。上記カル
ボキシル基を有するモノマーとしては、例えば、（メ
タ）アクリル酸等のα、β−不飽和カルボン酸；マレイ
ン酸ブチル等のマレイン酸モノアルキルエステルの他、
（無水）マレイン酸、フマル酸、クロトン酸等が挙げら
れる。

【００１３】上記アミド基を有するモノマーとしては、
例えば、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジ
エチルアクリルアミド等のアルキル（メタ）アクリルア
ミド；ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメチル
アクリルアミド等のアルキルエーテルメチロール（メ
タ）アクリルアミド；ジアセトンアクリルアミドなどが
挙げられる。

【００１４】上記窒素含有複素環を有するモノマーとし
ては、例えば、ビニルピロリドン、ビニルイミダゾール
等が挙げられる。

【００１５】上記官能性モノマー以外に、酢酸ビニル、
スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロ
ニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジエン等も使用
可能である。

【００１６】上記（メタ）アクリル酸アルキエステルを
主体とする（共）重合体は、通常、重合開始剤の存在下
で上述のモノマーを配合して溶液重合を行うことにより
得られるが、（メタ）アクリル酸アルキエステルは全共
重合成分中５０重量％以上含有されていることが好まし
い。また、溶液重合を行う場合は、所定量の各種モノマ
ーに酢酸エチル又はその他の重合溶媒を加え、撹拌装置
及び冷却還流装置を備えた反応器中で、アゾビス系、過
酸化物系等の重合開始剤の存在下、窒素雰囲気中で７０
〜９０℃、８〜４０時間反応させればよい。また、モノ
マーは一括投入又は分割投入のいずれの方法であっても
よい。

【００１７】上記アゾビス系重合開始剤としては、例え
ば、２，２−アゾビス−イソ−ブチロニトリル、１，
１'-アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリ
ル）、２，２'-アゾビス（２，４−ジメチルバレリニト
リル）等が挙げられ、上記過酸化物系重合開始剤として
は、例えば、過酸化ラウロイル、過酸化ベンゾイル、ジ
（ｔｅｒｔ−ブチル）パーオキサイド等が挙げられる。

【００１８】上記ゴム系粘着剤としては、例えば、天然
ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリビ
ニルエーテル、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリブ
タジエン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−
イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレン
ブロック（ＳＩＳ）共重合体等を主成分とするものが用
いられる。

【００１９】上記シリコーン系粘着剤としては、ポリオ
ルガノシロキサン等のシリコーンゴムを主成分とするも
のが用いられる。

【００２０】上記粘着剤には、必要に応じて、各種配合
剤が添加されてもよい。上記配合剤としては、例えば、
ロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン
樹脂、石油系樹脂、テルペンフェノール樹脂等の粘着付
与剤；液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状イソブチ
レン、液状ポリアクリレート等の可塑剤；充填剤；老化
防止剤などが挙げられる。

【００２１】本発明の外用貼付剤がパップ剤として用い
られる場合は、その粘着剤には、例えば、アルギン酸ナ
トリウム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム
等の天然ポリマー；メチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロ
ース系ポリマー；デキストリン、カルボキシメチルデン
プン等のデンプン系ポリマー；ポリビニルアルコール、
ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン−無水マ
レイン酸共重合体；ポリビニルエーテル、ポリビニルピ
ロリドン等の合成ポリマーなどが用いられる。

【００２２】上記パップ剤用粘着剤には、必要に応じ
て、精製水；グリセリン、プロピレングリコール等の多
価アルコールからなる保湿剤；カオリン、ベントナイ
ト、亜鉛華、二酸化チタン等の無機充填剤；架橋剤；老
化防止剤などが添加されてもよい。

【００２３】本発明の外用貼付剤には、薬物の経皮吸収
性を向上させる目的で、必要に応じて、吸収促進剤が添
加されてもよい。上記吸収促進剤としては、例えば、ミ
リスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ソルビ
タンモノラウレート、グリセリンモノオレート、オレイ
ルリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オクチ
ルフェニルエーテル、ポリエチレングリコール付加オク
チルフェニルエーテル、ラウリルエーテル、ポリエチレ
ングリコール付加ラウリルエーテル、ソルビタンモノオ
レート、ポリエチレングリコール付加ソルビタンモノオ
レート、ラウロイルジエタノールアミド、ラウロイルサ
ルコシン、オレオイルサルコシンシュガーエステル、レ
シチン、グリチルレチン、尿素、サリチル酸、チオグリ
コール酸カルシウム、乳酸、乳酸エステル、オリーブ
油、スクアレン、ラノリン、流動パラフィン、グリセリ
ン等が挙げられる。

【００２４】上記吸収促進剤の粘着剤層における含有量
は、２０重量％以下が好ましく、より好ましくは、０．
１〜１０重量％である。含有量が、２０重量％を超える
と、得られる外用貼付剤の皮膚刺激性が大きくなり、皮
膚に貼付すると発赤やかゆみを生じることがある。

【００２５】上記局所性血管拡張剤としては、皮膚に適
度の刺激を与えて、局所で血管を拡張する作用もつ薬剤
であれば、特に限定されず、例えば、トウガラシエキ
ス、トウガラシチンキ、カプサイシン、ノニル酸ワニリ
ルアミド等が挙げられる。

【００２６】上記局所性血管拡張剤の粘着剤層における
含有量は、少なくなると薬物の単位面積当たりの経皮吸
収量が不十分のため薬効が発現する血中濃度を得ること
ができず、多くなると皮膚刺激作用が強くなり過ぎるた
め炎症を引き起こす恐れがあるので、０．０１〜１０重
量％が好ましく、より好ましくは０．０２〜２重量％で
ある。

【００２７】上記筋弛緩剤としては、筋肉の弛緩効果を
もつ薬剤であれば、特に限定されず、例えば、塩化アル
クロニウム、塩化スキサメトニウム、塩化ツボクラリ
ン、塩酸スキサメトニウム、塩酸チザニジン、カルバミ
ン酸クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、クロルメザ
ノン、臭化パンクロニウム、ジアゼパム、ダントロレン
ナトリウム、バクロフェン、アフロクァロン、メトカル
バモール等が挙げられる。

【００２８】上記筋弛緩剤の粘着剤層における含有量
は、少なくなると薬物の単位面積当たりの経皮吸収量が
不十分のため薬効が発現する血中濃度を得ることができ
ず、多くなると粘着剤層に割れ等が生じ易くなるので、
０．０１〜３０重量％が好ましく、より好ましくは０．
１〜２０重量％である。

【００２９】本発明の外用貼付剤は、適当な支持体上
に、粘着剤、薬物、及び必要に応じて、吸収促進剤等を
含有する粘着剤層を設けることにより得られる。上記支
持体上に粘着剤層を設けるには、例えば、溶剤塗工法、
ホットメルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工法
等、従来公知の粘着テ−プの製造方法が使用可能である
が、これらの中で、特に溶剤塗工法が好適に使用され
る。

【００３０】上記溶剤塗工法では、上記粘着剤を適当な
溶剤に溶解させ、これに必要に応じて、各種添加剤を添
加して混合する。得られた混合液を支持体表面に塗布
し、乾燥させて溶剤を除去することにより、支持体上に
所定の厚みの粘着剤層を形成して貼付剤を作製する。ま
た、上記混合液を後述する剥離紙上に一旦塗工、乾燥し
た後、得られた粘着剤層を支持体上に積層してもよい。
上記剥離紙は、粘着剤層を保護するために、使用時まで
積層されていてもよい。剥離紙としては、例えば、ポリ
エチレンテレフタレートフィルムが用いられる。

【００３１】上記粘着剤層の厚みは、３０〜１，０００
μｍが好ましい。厚みが、３０μｍ未満では所定の面積
の外用貼付剤に所定量の薬物を含有させることができ
ず、１，０００μｍを超えると、支持体付近の粘着剤層
に含有される薬物が皮膚表面まで拡散せず、薬物の有効
利用ができなくなることがある。

【００３２】上記支持体としては、通常、貼付剤に使用
されているものが好適であり、支持体の素材としては、
例えば、ポリエチレン、酢酸セルロース、エチルセルロ
ース、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル
−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体、エチレン−アクリル酸メチル共重合体、可
塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリ塩化ビニリデ
ン、アルミニウム等が挙げられる。これらの素材は、単
層のシート又は２層以上のシートの積層体として用いる
ことができる。また、アルミニウム以外の素材は、織布
や不織布として用いられてもよい。

【００３３】

【発明の実施の形態】次に、本発明の実施例を説明す
る。 （実施例１）アクリル酸２−エチルヘキシル６５モル％
とビニルピロリドン３５モル％とからなるモノマー組成
物、及び、該モノマー組成物に対して０．０２重量％の
ヘキサメチレンジメタクリレートをセパラブルフラスコ
に仕込み、さらに酢酸エチルを加えて、モノマー濃度が
８５重量％となるように調整した。この溶液を窒素雰囲
気下で６０℃に加熱し、重合開始剤として過酸化ラウロ
イルの酢酸エチル溶液を少量ずつ添加しながら３２時間
重合を行い、アクリル系粘着剤の酢酸エチル溶液を得
た。得られたアクリル系粘着剤溶液に、さらに酢酸エチ
ルを加えて固形分濃度３５重量％に調節した。

【００３４】上記アクリル系粘着剤溶液８８．５重量部
（固形分換算）に、トウガラシエキス（日本粉末薬品社
製）０．５重量部、カルバミン酸クロルフェネシン（日
本バルク薬品社製）１０重量部、及び、ラウロイルサル
コシン（ナカライテスク社製）１重量部を加え、さら
に、固形分濃度２５重量％となるように酢酸エチルを加
えて、ディゾルバーで十分に撹拌し塗工液を得た。

【００３５】上記塗工液を、厚さ５０μｍのポリエチレ
ンテレフタレート製の剥離紙上に塗工し、６０℃のギア
オーブン中で３０分間乾燥させて、厚さ１００μｍの粘
着剤層を形成した。この粘着剤層上に、厚さ３８μｍの
ポリエチレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビニル共
重合体との積層フィルム（日本マタイ社製）のエチレン
−酢酸ビニル共重合体側をラミネートして、外用貼付剤
を作製した。

【００３６】（実施例２）スチレン−イソプレン−スチ
レンブロック（ＳＩＳ）共重合体（日本ゼオン社製「Ｑ
ＴＣ３４２０」）１００重量部、ポリブテン（日本石油
化学社製「ＨＶ−３００Ｆ」）３３重量部、脂環族系飽
和炭化水素樹脂（荒川化学社製「アルコンＰ−９０」）
２８３重量部、及び、流動パラフィン（日興製薬社製）
２５０重量部をシクロヘキサンに添加・混合して、固形
分濃度４５重量％のゴム系粘着剤溶液を得た。

【００３７】上記ゴム系粘着剤溶液の８６．９８重量部
（固形分換算）に、カプサイシン（和光純薬社製）０．
０２重量部、クロルメザノン（日本バルク薬品社製）１
０重量部、及び、乳酸（丸石製薬社製）３重量部を加
え、さらに、固形分濃度４０重量％となるようにシクロ
ヘキサンを加えて、ディゾルバーで十分に撹拌し塗工液
を得た。上記塗工液を、実施例１と同様にして、剥離紙
上に塗工して粘着剤層を形成した後、該粘着剤層をポリ
エチレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビニル共重合
体との積層フィルムのエチレン−酢酸ビニル共重合体側
をラミネートして、外用貼付剤を作製した。

【００３８】（実施例３）ポリアクリル酸ナトリウム
（日本純薬社製「アロンビスア」）１重量部、ケイ酸ア
ルミニウム（和光純薬社製）８重量部、及び、グリセリ
ン（丸石製薬社製）２０重量部を加えて混合分散させて
溶液（Ａ）を得た。別途、ポリエチレングリコール４０
０（和光純薬社製）２重量部、ポリソルベート８０（和
光純薬社製）３重量部、ノニル酸ワリニルアミド（ＳＩ
ＧＭＡ社製）０．０４重量部、及び、ジアゼパム（日本
バルク薬品社製）０．５重量部を加えて加温溶解させて
溶液（Ｂ）を得た。

【００３９】ゼラチン（和光純薬社製）８重量部、カル
ボキシビニルポリマー（和光純薬社製）０．５重量部、
及び、アルギン酸ナトリウム（和光純薬社製）２．５重
量部に、精製水５４．４６重量部を加えて加温溶解後、
上記溶液（Ａ）を加えて混合し、さらに溶液（Ｂ）を加
え均一に撹拌混合した。これらの混合物を、厚さ１００
μｍになるように不織布に展延し、ポリエチレンフィル
ムで被覆してパップ剤を作製した。

【００４０】（比較例１）カルバミン酸クロルフェネシ
ンを全く添加しなかったこと以外は、実施例１と同様に
して外用貼付剤を作製した。

【００４１】（比較例２）クロルメザノンを全く添加し
なかったこと以外は、実施例２と同様にして外用貼付剤
を作製した。

【００４２】（比較例３）ジアゼパムを全く添加しなか
ったこと以外は、実施例３と同様にしてパップ剤を作製
した。

【００４３】上記外用貼付剤及びパップ剤について下記
の性能評価を行い、その結果を表１に示した。

【００４４】（１）ラット皮膚温測定試験 毛刈りしたＷｉｓｔａｒ系ラット（雄、６週齢）の背部
に外用貼付剤を貼付した後ガーゼで覆い、その上からテ
ープで固定した。固定後１２時間経過してから剥離し、
貼付前と剥離直前の貼付部位の皮膚温を表面温度系を用
いて測定し、貼付時の皮膚の温度上昇を求めた。

【００４５】（２）ラット皮膚移行性試験 （１）のラット皮膚温測定試験で、ラットの背部に貼付
した外用貼付剤を１２時間経過後に剥離して、筋弛緩剤
の残存濃度を液体クロマトグラフィーによって測定し、
外用貼付剤中に含有される筋弛緩剤の初期濃度と残存濃
度との差から筋弛緩剤の移行量を算出した。

【００４６】

【表１】

【００４７】

【発明の効果】本発明の外用貼付剤は、上述の構成であ
り、皮膚温上昇効果が抑制されることなく、筋弛緩剤が
良好に経皮吸収されるので、局所性血管拡張剤の血行促
進効果に加えて、肩関節周囲炎及び腰痛等に対する高い
治療効果が得られる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 支持体の片面に粘着剤層が設けられた外
   用貼付剤であって、該粘着剤層に、局所性血管拡張剤及
   び筋弛緩剤を含有することを特徴とする外用貼付剤。
2. 【請求項２】 上記局所性血管拡張剤が、トウガラシエ
   キス、トウガラシチンキ、カプサイシン及びノニル酸ワ
   ニリルアミドから選ばれる少なくとも１種である請求項
   １記載の外用貼付剤。