JPH10265371A

JPH10265371A - 経皮吸収貼付剤

Info

Publication number: JPH10265371A
Application number: JP7229597A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Wakiya; 武司脇屋
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1997-03-25
Filing date: 1997-03-25
Publication date: 1998-10-06

Abstract

(57)【要約】【課題】薬物の吸収性及び安全性を確保しつつ、優れ
た光安定性を有する経皮吸収貼付剤を提供する。【解決手段】支持体の片面に薬物を含有する粘着剤層
が設けられた経皮吸収貼付剤であって、該支持体が２層
以上の積層体から形成され、該積層体の少なくとも一層
が紫外線吸収剤を含有する樹脂フィルムである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、経皮吸収貼付剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】薬物を貼付剤の剤型で経皮吸収させるこ
とは一般によく知られている。このような経皮吸収貼付
剤において、光安定性の低い薬物を安定化するために、
紫外線吸収剤が添加されている。例えば、特公平５−８
１６９号公報では、光安定性の低い薬物であるケトプロ
フェンの光安定性を改善するために、粘着剤層に低分子
の紫外線吸収剤が添加された経皮吸収貼付剤が開示され
ている。しかしながら、粘着剤層に低分子の紫外線吸収
剤を添加した場合、紫外線吸収剤自体が経皮吸収される
ため、経皮吸収貼付剤の安全性が確保できなくなるとい
う問題点があった。

【０００３】また、このような経皮吸収貼付剤におい
て、高い経皮吸収を発現させるために経皮吸収促進剤の
添加が広く行われている。特に、不飽和脂肪酸及びその
エステル、アミノ基を有する化合物、アミド基を有する
化合物等は吸収促進効果が高く、例えば、特開平８−１
１３５３３号公報ではオレイン酸、特開平５−１４８１
４５号公報ではオレイン酸エチル、特開平８−２２５４
４８号公報ではクロタミトン、特開平７−３００４１８
号公報ではラウリン酸ジエタノールアミドを、それぞれ
経皮吸収促進剤として含有させた経皮吸収貼付剤が開示
されている。

【０００４】しかしながら、上記不飽和脂肪酸及びその
エステル、アミノ基を有する化合物、ならびに、アミド
基を有する化合物は、光により劣化もしくは分解するこ
とによって、経皮吸収製剤が黄色に変色する、薬物
の安定性が低下する、薬物の放出性が低下する、など
の問題点が指摘されいる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、薬物
の吸収性及び安全性を確保しつつ、優れた光安定性を有
する経皮吸収貼付剤を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】

【０００７】本発明の請求項１の発明（以下、第１発明
という）である経皮吸収貼付剤は、支持体の片面に薬物
を含有する粘着剤層が設けられた経皮吸収貼付剤であっ
て、該支持体が積層体から形成され、該積層体の少なく
とも一層が紫外線吸収剤を含有する樹脂フィルムである
ことを特徴とする。

【０００８】本発明の請求項２の発明（以下、第２発明
という）である経皮吸収貼付剤は、支持体の片面に薬物
及び経皮吸収促進剤を含有する粘着剤層が設けられた経
皮吸収貼付剤であって、該支持体が積層体から形成さ
れ、該積層体の少なくとも一層が紫外線吸収剤を含有す
る樹脂フィルムであり、前記経皮吸収促進剤が、不飽和
脂肪酸及びそのエステル、アミノ基を有する化合物なら
びにアミド結合を有する化合物より選ばれる少なくとも
１種であることを特徴とする。

【０００９】以下、第１発明の粘着剤について説明す
る。第１発明で用いられる粘着剤としては、薬物を溶解
することができ、かつ常温で皮膚に対して長時間貼付し
得る感圧接着性を有する（共）重合体であれば、特に限
定されず、例えば、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、
シリコーン系粘着剤及びウレタン系粘着剤等が好適に使
用できる。また、粘着剤としては、溶剤系、エマルジョ
ン系又はホットメルト系のいずれであってもよい。

【００１０】上記アクリル系粘着剤としては、例えば、
（メタ）アクリル酸アルキエステルを主体とする（共）
重合体が好適に使用されるが、（メタ）アクリル酸アル
キエステル及び該（メタ）アクリル酸アルキエステルと
共重合可能な官能性モノマーの共重合体であってもよ
い。

【００１１】上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
としては、例えば、アクリル酸メチル、アクリル酸エチ
ル、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリ
ル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エ
チルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デ
シル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、ア
クリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリル
酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸２−
エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリ
ル酸デシル、メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸ラ
ウリル、メタクリル酸ステアリル等が挙げられ、これら
は単独で使用されても、二種以上が併用されてもよい。

【００１２】上記官能性モノマーとしては、例えば、水
酸基を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマ
ー、アミド基を有するモノマー及びピロリドン環を有す
るモノマー等が挙げられる。

【００１３】上記水酸基を有するモノマーとしては、例
えば、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒ
ドロキシプロピル（メタ）アクリレート等のヒドロキシ
アルキル（メタ）アクリレートが挙げられる。上記カル
ボキシル基を有するモノマーとしては、例えば、（メ
タ）アクリル酸等のα、β−不飽和カルボン酸；マレイ
ン酸ブチル等のマレイン酸モノアルキルエステルの他、
（無水）マレイン酸、フマル酸、クロトン酸等が挙げら
れる。

【００１４】上記アミド基を有するモノマーとしては、
例えば、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジ
エチルアクリルアミド等のアルキル（メタ）アクリルア
ミド；ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメチル
アクリルアミド等のＮ−アルコキシ（ブチル）アクリル
アミド；ジアセトンアクリルアミドなどが挙げられる。
上記アミノ基を有するモノマーとしては、例えば、ジメ
チルアミノアクリレートなどが挙げられる。上記ピロリ
ドン環を有するモノマーとしては、例えば、ビニルピロ
リドン等が挙げられる。

【００１５】上記以外に、酢酸ビニル、スチレン、α−
メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチ
レン、プロピレン、ブタジエン等も使用可能である。

【００１６】また、上記アクリル系粘着剤には、凝集力
を高める目的で、多官能モノマーを全モノマー量の０．
００５〜０．５重量％の範囲で共重合させてもよい。多
官能モノマーの添加量が、０．００５重量％未満では、
粘着剤の凝集力を高める効果が不十分であり、０．５重
量％を超えると粘着剤がゲル化を起こし易くなる。

【００１７】上記多官能モノマーとしては、例えば、
１，６−ヘキサングリコールジメタクリレート、テトラ
エチレングリコールジアクリレート、トリメチロールプ
ロパントリアクリレート、ジビニルベンゼン、ジビニル
トルエン、ジアリルフタレートなどが挙げられる。

【００１８】上記（メタ）アクリル酸アルキエステルを
主体とする（共）重合体は、通常、重合開始剤の存在下
で上述のモノマーを配合して溶液重合を行うことにより
調製される。溶液重合を行う場合は、所定量の各種モノ
マーに酢酸エチル又はその他の重合溶媒を加え、攪拌装
置及び冷却還流装置を備えた反応器中で、アゾビス系、
過酸化物系等の重合開始剤の存在下、窒素雰囲気中で７
０〜９０℃、８〜４０時間反応させればよい。また、モ
ノマーは一括投入又は分割投入のいずれの方法であって
もよい。

【００１９】上記アゾビス系重合開始剤としては、２，
２−アゾビス−イソ−ブチロニトリル、１，１'-アゾビ
ス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）、２，２'-
アゾビス（２，４−ジメチルバレリニトリル）等が挙げ
られ、上記過酸化物系重合開始剤としては、過酸化ラウ
ロイル、過酸化ベンゾイル、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）パ
ーオキサイド等が挙げられる。

【００２０】上記ゴム系粘着剤としては、例えば、天然
ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリビ
ニルエーテル、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリブ
タジエン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−
イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレン
ブロック共重合体を主成分とするものが用いられる。

【００２１】上記シリコーン系粘着剤としては、ポリオ
ルガノシロキサン等のシリコーンゴムを主成分とするも
のが用いられる。

【００２２】上記粘着剤には、さらに必要に応じて、例
えば、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、クマロン−イン
デン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂等の
粘着性付与剤；液状ポリブテン、鉱油、ラノリン、液状
イソブチレン、液状ポリアクリレート等の可塑剤；充填
剤；老化防止剤などが添加されてもよい。

【００２３】本発明で使用される薬物としては、経皮的
に生体膜を透過して血中に取り込まれるものであれば、
特に限定されず、例えば、次のものが挙げられる。薬物
の例としては、全身麻酔剤、睡眠・鎮痛剤、抗不安剤、
抗癲癇剤、解熱消炎鎮痛剤、ステロイド系抗炎症剤、興
奮・覚醒剤、鎮暈剤、精神神経用剤、中枢神経用剤、局
所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、自律神経用剤、鎮痙剤、抗パ
ーキンソン剤、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、
利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、高脂血
症剤、動脈硬化用剤、呼吸促進剤、鎮咳去痰剤、気管支
拡張剤、抗アレルギー剤、蛋白同化ステロイド剤、消化
性潰瘍治療剤、利胆剤、副腎皮質ホルモン剤、男性ホル
モン剤、女性ホルモン剤、泌尿生殖器及び肛門用剤、創
傷保護剤、鎮痛・鎮痒・消炎剤、寄生性皮膚疾患用剤、
皮膚軟化剤、ビタミン剤、中毒解毒剤、酵素剤、糖尿病
用剤、無機質製剤、止血剤、血液凝固阻止剤、肝臓疾患
用剤、習慣性中毒用剤、痛風治療剤、糖尿病用剤、抗悪
性腫瘍剤、放射線医薬品、漢方製剤、抗生物質、化学療
法剤、駆虫剤・抗原虫剤、麻薬、サイトカインなどが挙
げられる。

【００２４】上記薬物中、分子内にアミノ基、アミド
基、アミンオキシド基、ジアゾ基、ニトロ基等の窒素原
子又はステロイド骨格を有するものが好ましい。

【００２５】上記分子内にアミノ基、アミド基、アミン
オキシド基、ジアゾ基を有する薬物としては、例えば、
メダゼパム、チオペンタールナトリウム、ドロペリドー
ル等の睡眠・鎮痛剤、抗不安剤；アミノアセトフェノ
ン、メフェナム酸、スルピリン、エピリゾール、インド
メタシン等の解熱消炎鎮痛剤；塩酸ビペリデン、レボド
パ、メシル酸ブロモクリプチン等の抗パーキンソン剤；
塩酸クロミブラミン、クロチアゼパム等の精神神経用
剤；塩酸ジブカイン等の局所麻酔剤；ダントレンナトリ
ウム等の骨格筋弛緩剤；メシル硫酸ネオスチグミン、臭
化ジスチグミン、臭化ピリドスチグミン等の自律神経用
剤；硫酸アトロピン、塩酸ハパペリン等の鎮痙剤；アミ
ノフィリン、塩酸エチレフリン等の強心剤；塩酸プロプ
ラノロール、塩酸ブフェトロール、塩酸オクスプレノロ
ール等の不整脈用剤；トリクロルメチアジド、アセタゾ
ラミド、ブメタニド、フロセミド等の利尿剤；レセルピ
ン、酢酸グアナベンズ、ニソルジピン等の血圧降下剤；
塩酸フェニレフリン等の血管収縮剤；ニトレジピン、ニ
フェジピン、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、硫
酸バメタン等の血管拡張剤；ニセルゴリン等の動脈硬化
用剤；塩酸ブロムヘキシン、ノスカピン、ヒベンズ酸チ
ペピゾン等の鎮咳去痰剤；硫酸テルブタリン、硫酸サブ
タモロール、塩酸エフェドリン、塩酸プロカテロール、
塩酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン等の気
管支拡張剤・抗アレルギー剤；エピネフリン、酢酸フル
ドロコルチゾン、デキサメタゾン等の副腎皮質ホルモン
剤；酢酸クロルマジノン、ノルエチステロン等の男性・
女性ホルモン剤；マレイン酸メチルエルゴメトリン等の
生殖器用剤；アクリノール、塩化ベンゼトニウム等の創
傷保護剤；ジフェンドラミン、クロタミトン等の鎮痛・
鎮痒・消炎剤；ビタミンＡ、パルミチン酸レチノール等
のビタミン剤；コルヒチン等の痛風治療剤；メルファラ
ンメルカプトリン等の抗悪性腫瘍剤；マレイン酸クロル
フェラミン、プロメタジン酒石酸アリメマジン、塩酸ホ
モクロルシクリジン等の抗ヒスタミン剤；セファクロ
ル、テトラサイクリン等の抗生物質；塩酸モルヒネ、リ
ン酸コデイン等の麻薬などが挙げられる。

【００２６】上記薬物の配合量は、薬物の種類、粘着剤
の種類等により異なるが、粘着剤中の０．０１〜１５重
量％が好ましく、より好ましくは０．０５〜１０重量％
である。配合量が、０．０１重量％未満では十分な薬物
吸収性が得られず、１５重量％を超えると薬物が粘着剤
に溶けきらず、貼付剤表面に析出するため良好な使用感
が損なわれる。

【００２７】上記粘着剤には、必要に応じて、薬物の拡
散速度を向上させる目的で、経皮吸収促進剤が添加され
てもよい。経皮吸収促進剤として、例えば、一価又は多
価のアルコール、一価の有機酸又は多価の有機酸
（塩）、脂肪酸エステル、界面活性剤等が用いられる。
これらは単独で用いられてもよく、二種以上が併用され
てもよい。

【００２８】上記一価のアルコールとしては、炭素数８
〜１４のアルコールが好ましい。炭素数が７以下では揮
発性が高く、１５以上になると経皮吸収促進効果が低下
する。上記炭素数８〜１４の一価のアルコールとして
は、例えば、ラウリルアルコール、オイレルアルコー
ル、セチルアルコール等が挙げられる。また、上記多価
のアルコールとしては、例えば、プロピレングリコー
ル、１，３−ブタンジオール、グリセリン等が挙げられ
る。

【００２９】上記一価の有機酸としては、炭素数８〜２
０のモノカルボン酸が好ましい。炭素数が７以下では酸
性が強く人体に適用できなくなり、２１以上になると経
皮吸収促進効果が低下する。上記炭素数８〜２０の一価
の有機酸としては、例えば、カプリン酸、ノナン酸、カ
プリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、
ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪族モノカルボン酸等
が挙げられる。

【００３０】上記多価の有機酸（塩）としては、炭素数
２〜８のジカルボン酸（塩）、炭素数３〜８のヒドロキ
シジカルボン酸（塩）が好ましい。

【００３１】上記ジカルボン酸（塩）は、炭素数が９を
超えると経皮吸収促進効果が低下するので、炭素数２〜
８が好ましい。炭素数２〜８のジカルボン酸としては、
例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、
ピメリン酸、スベリン酸等の飽和脂肪族直鎖ジカルボン
酸；フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸等の芳香族
ジカルボン酸等が挙げられる。

【００３２】上記、ヒドロキシジカルボン酸（塩）は、
炭素数が９を超えると経皮吸収促進効果が低下するの
で、炭素数３〜８が好ましい。炭素数３〜８のヒドロキ
シジカルボン酸としては、例えば、リンゴ酸、酒石酸等
が挙げられる。

【００３３】上記多価の有機酸（塩）としては、例え
ば、上記ジカルボン酸及びヒドロキシジカルボン酸の、
ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウ
ム塩、アルミニウム塩等が挙げられる。

【００３４】上記脂肪酸エステルとしては、炭素数１０
〜１８の脂肪酸と炭素数１〜１８の脂肪族一価のアルコ
ールとのエステルが好ましい。上記脂肪酸エステルの炭
素数は、９以下では揮発し易くなり、３７以上では経皮
吸収促進効果が低下するので、１０〜３６が好ましい。

【００３５】上記脂肪酸としては、例えば、ラウリン
酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、カプリン酸、ステア
リン酸等の飽和脂肪族モノカルボン酸；パルミトレイン
酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレン酸
等の不飽和脂肪族モノカルボン酸；セバシン酸等の飽和
脂肪族ジカルボン酸などが挙げられる。

【００３６】上記一価のアルコールとしては、例えば、
メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ペ
ンチルアルコール、ヘキシルアルコール、ヘプチルアル
コール、オクチルアルコール、デシルアルコール、セチ
ルアルコール等の飽和脂肪族アルコールが挙げられる。

【００３７】上記界面活性剤としては、ノニオン性界面
活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性
剤、両性界面活性剤が用いられる。

【００３８】上記ノニオン性界面活性剤としては、例え
ば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミ
テート等のソルビタンアルキルエーテル；、ポリオキシ
エチレン（９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン
（２）ラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキ
ルエーテル；ラウリン酸ジエタノールアミド等の脂肪酸
アルカノールアミドの他、ポリオキシエチレン脂肪酸ア
ミド、アルキルアミンオキシドなどが挙げられる。

【００３９】上記アニオン性界面活性剤としては、例え
ば、カルボン酸基、スルホン酸基、硫酸エステル基及び
リン酸エステル基の少なくとも１種を分子内に有するも
のが挙げられる。

【００４０】上記カルボン酸基を有するものとしては、
例えば、脂肪酸石鹸、エーテルカルボン酸（塩）、アミ
ノ酸と脂肪酸との縮合物等のカルボン酸塩等；スルホン
酸基を有するものとしては、例えば、アルキルスルホン
酸塩、スルホコハク酸、エステルスルホン酸塩、アルキ
ルアリル及びアルキルナフタレンスルホン酸塩、Ｎ−ア
シルスルホン酸塩等；硫酸エステル基を有するものとし
ては、例えば、硫酸化油、エステル硫酸塩、エーテル硫
酸塩、アルキルアリルエーテル硫酸塩、アミド硫酸塩
等；リン酸エステル基を有するものとしては、例えば、
アルキルリン酸塩、アミドリン酸塩、エーテルリン酸
塩、アルキルアリルリン酸塩などが、それぞれ挙げられ
る。

【００４１】上記カチオン性界面活性剤としては、例え
ば、脂肪酸アミン、アルキル四級アンモニウム塩、芳香
族四級アンモニウム塩、ピリジウム塩、イミダゾリウム
塩等が挙げられる。

【００４２】上記両性界面活性剤としては、例えば、ラ
ウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等のカルボキシベタ
インの他、スルホベタイン、アミノカルボン酸塩、イミ
ダゾリン誘導体などが挙げられる。

【００４３】上記経皮吸収促進剤の使用量は、少なくな
ると経皮吸収促進効果が得られず、多くなると粘着剤と
の相溶性が低下するので、粘着剤層中０．１〜２０重量
％が好ましく、より好ましくは１〜１５重量％である。

【００４４】次に、第２発明の粘着剤について説明す
る。第２発明で用いられる粘着剤としては、第２発明で
用いられるものと同様の、アクリル系粘着剤、ゴム系粘
着剤、シリコーン系粘着剤及びウレタン系粘着剤等が挙
げられる。

【００４５】第２発明で用いられる薬物としては、第１
発明と同様の薬物が挙げられる。

【００４６】第２発明で用いられる経皮吸収促進剤とし
ては、不飽和脂肪酸及びそのエステル、アミノ基を有す
る化合物ならびにアミド基を有する化合物より選ばれる
少なくとも１種である。

【００４７】上記不飽和脂肪酸としては、例えば、パル
ミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、
リノレン酸等が挙げられる。

【００４８】上記不飽和脂肪酸のエステルとしては、例
えば、上記不飽和脂肪酸と、メチルアルコール、エチル
アルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、ブチルアルコール、ペンチルアルコール、ヘキシ
ルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチルアルコー
ル、デシルアルコール、セチルアルコール等の脂肪族ア
ルコール；プロピレングリコール、１，３−ブタンジオ
ール、グリセリン、ポリエチレングリコール等の多価ア
ルコール；ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル
との、エステルが挙げられる。

【００４９】上記アミノ基を有する化合物としては、例
えば、ドデシルアミン、オクタデシルアミン、テトラデ
シルアミン、オイレルアミン等の一級アルキルアミン；
ジオイレルアミン等の二級アルキルアミン；ドデシルジ
メチルアミン等の三級アルキルアミン；ポリオキシエチ
レン（５）ステアリルアミン等のポリオキシエチレンア
ルキルアミン；ジエタノールアミン、トリエタノールア
ミン等のエタノールアミンなどが挙げられる。

【００５０】上記アミド基を有する化合物としては、例
えば、ラウリン酸アミド、ミリスチン酸アミド、ラウリ
ン酸ジエタノールアミド、ポリオキシエチレン（３）ラ
ウリルエーテル酢酸アミド、ポリオキシエチレン（３）
ラウリルエーテル酢酸ジエタノールアミド、クロタミト
ン等の脂肪酸又はポリオキシエチレンアルキルエーテル
カルボン酸と、一級又は二級アミンとのアミド化合物；
ステアリン酸ジエチルアミノエチルアミド等のアミドア
ミンなどが挙げられる。

【００５１】本発明で使用される支持体は２層以上の積
層体から形成され、そのうちの少なくとも一層が紫外線
吸収剤を含有する樹脂フィルムである。積層体の他の層
としては、従来から貼付剤に使用されている支持体が好
適に用いられる。また、粘着剤層が設けられる支持体側
には、紫外線吸収剤を含有しない材料を用いるのが好ま
しく、より好ましくは薬物不透過性の材料である。

【００５２】上記紫外線吸収剤は、前記経皮吸収促進剤
の光による劣化を抑制して、貼付剤の着色を防止すると
共に、薬物の安定性や放出性の低下を抑制するために用
いられる。紫外線吸収剤としては、薬学的に許容される
ものであれば特に制限はなく、例えば、ベンゾフェノン
系、ｐ−アミノ安息香酸系、ケイ皮酸系、サリチル酸
系、ウロカニン酸系のものが用いられる。

【００５３】上記ベンゾフェノン系紫外線吸収剤として
は、例えば、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェ
ノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−
５−スルホン酸、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾ
フェノン−５−スルホン酸ナトリウム、２，２'-ジヒド
ロキシ−４，４'-ジメトキシベンゾフェノン、２，２'-
ジヒドロキシ−４，４'-メトキシベンゾフェノン−５−
スルホン酸ナトリウム、２，４−ジヒドロキシベンゾフ
ェノン、２，２',４，４'-テトラヒドロキシベンゾフェ
ノン等が挙げられる。

【００５４】上記ケイ皮酸系紫外線吸収剤としては、例
えば、ｐ−メトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル、４
−メトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル等が挙げられ
る。また、上記サリチル酸系紫外線吸収剤としては、例
えば、サリチル酸−２−エチルヘキシル、サリチル酸フ
ェニル、サリチル酸ホモメンチル等が挙げられる。

【００５５】上記樹脂フィルムにおける紫外線吸収剤の
含有量は、０．０１〜１０重量％が好ましく、より好ま
しくは０．０２〜５重量％である。紫外線吸収剤の含有
量が、０．０１重量％未満では十分な紫外線吸収効果が
得られず、１０重量％を超えると樹脂フィルムの凝集力
が低下し、強度や接着性が低下する。

【００５６】上記紫外線吸収剤を含有する樹脂フィルム
としては、紫外線吸収剤を均一に混入できるもであれば
特に制限はなく、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレ
ンテレフタレート、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、スチレ
ン−ブタジエン−スチレン共重合体、ポリ塩化ビニリデ
ン、ポリ塩化ビニリデン−エチレン共重合体、軟質ポリ
塩化ビニル、塩化ビニル−エチレン共重合体、シリコー
ン樹脂、ポリフッ化エチレン、ポリエステル、ポリウレ
タン等の樹脂フィルムが挙げられる。

【００５７】上記支持体である積層体の他層に用いられ
る材料としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレ
ンテレフタレート、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、スチレ
ン−ブタジエン−スチレン共重合体、ポリ塩化ビニリデ
ン、塩化ビニリデン−エチレン共重合体、軟質ポリ塩化
ビニル、塩化ビニル−エチレン共重合体、シリコーン樹
脂、ポリフッ化エチレン、ポリエステル、ポリウレタ
ン、紙、植物繊維等の素材が挙げられる。これらの素材
は、例えば、単層のシート又はフィルム、２枚以上の積
層体として用いられてもよく、織布や不織布として用い
られてもよい。

【００５８】上記支持体の厚みは、好ましくは１０μｍ
〜１ｍｍである。

【００５９】本発明の貼付剤には、使用時まで粘着剤層
表面を保護するために剥離紙が積層されてもよい。剥離
紙としては、ポリエチレンテレフタレートフィルムの表
面をシリコン処理されたものが一般に用いられるが、こ
れに限定されるものではない。上記剥離紙の厚みは、
１，０００μｍ以下が好ましく、より好ましくは３０〜
２００μｍである。

【００６０】本発明の貼付剤の調製において、粘着剤層
を形成するには通常の粘着テープの製造方法が適用で
き、例えば、溶剤塗工法、ホットメルト塗工法、電子線
硬化エマルジョン塗工法等、従来公知の粘着テ−プの製
造方法が使用可能であるが、特に溶剤塗工法が好適に使
用される。

【００６１】上記溶剤塗工法では、上記粘着剤、薬物、
経皮吸収促進剤、必要に応じて、その他の添加剤を、適
当な溶媒に溶解又は分散させ、得られた溶液又は分散液
を支持体表面に塗布し、乾燥させて溶媒を除去すること
により、支持体上に所定の厚みの粘着剤層を形成し貼付
剤を作製する。また、上記溶液又は分散液を剥離紙上に
一旦塗工、乾燥した後、得られた粘着剤層を支持体に密
着させてもよい。

【００６２】上記粘着剤層の厚さは、使用目的により異
なるが、薄くなると経皮吸収貼付剤の単位面積当たりの
薬物含有量が不足すると共に粘着力が不十分となり、厚
くなると支持体付近の粘着剤層に含有される薬物が十分
に拡散せず、薬物の使用効率が低下するので、１０〜２
００μｍが好ましい。

【００６３】

【発明の実施の形態】次に、本発明の実施例を説明す
る。（実施例１）２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェ
ノンを１重量％含有するエチレン−酢酸ビニル共重合体
（以下、ＥＶＡという）層（２２μｍ厚フィルム）と、
ポリエチレンテレフタレート（以下、ＰＥＴという）層
（２２μｍ厚フィルム）とを押出成形により積層して、
２層積層体からなる支持体を得た。

【００６４】２−エチルヘキシルアクリレート（以下、
ＥＨＡという）３０２ｇ、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン
（以下、ＶＰという）９８ｇ（ＥＨＡ：ＶＰ＝６５：３
５モル％）及び１，６−ヘキサングリコールジメタクリ
レート４０ｍｇ（後述の固形分に対して０．０２重量％
に相当）をセパラブルフラスコに仕込み、重合初期のモ
ノマー濃度が８５重量％となるように、酢酸エチル７
０．６ｇを加えて溶液を調製した。この溶液を窒素雰囲
気下で６５℃に加熱し、重合開始剤として過酸化ラウロ
イルの酢酸エチル溶液を少しずつ添加しながら３２時間
重合を行い、アクリル系粘着剤の酢酸エチル溶液を得
た。上記酢酸エチル溶液に、インドメタシンのアルコー
ル溶液を固形分（酢酸エチル及びアルコールを乾燥させ
た後の粘着剤とインドメタシンとの重量和）が２５重量
％、かつインドメタシンの固形分中の濃度が３重量％と
なるように加えて撹拌混合し、塗工液を得た。

【００６５】上記塗工液を、シリコーンで表面処理され
た７５μｍ厚ＰＥＴフィルムの処理面に、乾燥後の厚み
が６０μｍとなるように塗布乾燥して粘着剤層を形成し
た後、該粘着剤層を上記支持体のＰＥＴ側に積層し、経
皮吸収貼付剤を得た。

【００６６】（実施例２）ＥＶＡ層における２−ヒドロ
キシ−４−メトキシベンゾフェノンの含有量を５重量％
に代えたこと以外は、実施例１と同様にして経皮吸収貼
付剤を得た。

【００６７】（実施例３）インドメタシンをニフェジピ
ンに代えたこと以外は、実施例１と同様にして経皮吸収
貼付剤を得た。

【００６８】（実施例４）インドメタシンを塩酸プロカ
テロールに代えたこと以外は、実施例１と同様にして経
皮吸収貼付剤を得た。

【００６９】（実施例５）スチレン−イソプレン−スチ
レンブロック共重合体（シェル化学社製「カリフレック
スＴＲ１１０７」）２１ｇ、脂環系炭化水素（荒川化学
社製「アルコンＰ９０」）２６ｇ及び流動パラフィン４
７ｇを窒素気流中、１５０℃で溶解し、１２０℃に冷却
した後、さらに１−メントール３ｇ及び塩酸プロプラノ
ロール２ｇを添加して均一に撹拌溶解し、粘着剤溶液を
得た。上記粘着剤溶液を、シリコーンで表面処理された
７５μｍ厚ＰＥＴフィルムの処理面に、乾燥後の厚みが
６０μｍとなるように塗布乾燥して粘着剤層を形成した
後、該粘着剤層を実施例１と同様の支持体のＰＥＴ側に
積層し、経皮吸収貼付剤を得た。

【００７０】（比較例１）ＥＶＡ層における２−ヒドロ
キシ−４−メトキシベンゾフェノンの含有量を１５重量
％に代えたこと以外は、実施例１と同様にして経皮吸収
貼付剤を得た。

【００７１】（比較例２）ＥＶＡ層における２−ヒドロ
キシ−４−メトキシベンゾフェノンの含有量を０．００
５重量％に代えたこと以外は、実施例１と同様にして経
皮吸収貼付剤を得た。

【００７２】（比較例３）ＥＶＡ層に２−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゾフェノンを全く添加しなかったこと
以外は、実施例３と同様にして経皮吸収貼付剤を得た。

【００７３】（比較例４）ＥＶＡ層に２−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゾフェノンを全く添加しなかったこと
以外は、実施例４と同様にして経皮吸収貼付剤を得た。

【００７４】（比較例５）ＥＶＡ層に２−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゾフェノンを全く添加しなかったこと
以外は、実施例５と同様にして経皮吸収貼付剤を得た。

【００７５】上記実施例及び比較例で得られた経皮吸収
貼付剤について、下記の性能評価を行い、その結果を表
１に示した。（１）着色性経皮吸収貼付剤を１０ｃｍ²に切り、ポリエチレンフィ
ルム製の透明包材に封入した試験サンプルを、水銀ラン
プ（３００、３６０、４００及び４４０ｎｍに輝線スペ
クトルがあるもの）で照度６万ルックスの照射下、２５
℃で保存した。上記試験サンプルを水銀ランプ照射下で
１４日間保存した後取り出し、光劣化の程度を目視観察
により、初期サンプルと比較して次の基準で評価した。
尚、初期サンプルとして、アルミニウム製包材に封入し
て遮光し、２５℃で１４日間保存したものを使用した。＋＋：明らかに着色が認められるもの＋：初期サンプルと比較してある程度着色が認められる
もの −：着色が認められないもの

【００７６】（２）薬物安定性着色製評価後の試験サンプル及び初期サンプル中の薬物
含有量を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法
で測定し、両サンプルの薬物含有量の差から薬物残存率
を算出して薬物安定性を評価した。

【００７７】

【表１】

【００７８】（実施例６）実施例１と同様のアクリル系
粘着剤の酢酸エチル溶液に、酢酸ノルエチステロン、ラ
ウリン酸ジエタノールアミド及びミリスチン酸イソプロ
ピルのアルコール溶液を、固形分（酢酸エチル及びアル
コールを乾燥させた後の粘着剤と、酢酸ノルエチステロ
ン、ラウリン酸ジエタノールアミド及びミリスチン酸イ
ソプロピルとの重量和）が２５重量％、かつ、酢酸ノル
エチステロン、ラウリン酸ジエタノールアミド及びミリ
スチン酸イソプロピルの固形分中の濃度が、それぞれ、
３、５、３重量％となるように加えて撹拌混合し、塗工
液を得た。

【００７９】上記塗工液を、シリコーンで表面処理され
た７５μｍ厚ＰＥＴフィルムの処理面に、乾燥後の厚み
が６０μｍとなるように塗布乾燥して粘着剤層を形成し
た後、該粘着剤層を実施例１と同様の支持体のＰＥＴ側
に積層し、経皮吸収貼付剤を得た。

【００８０】（実施例７）ＥＶＡ層における２−ヒドロ
キシ−４−メトキシベンゾフェノンの含有量を５重量％
に代えたこと以外は、実施例６と同様にして経皮吸収貼
付剤を得た。

【００８１】（実施例８）酢酸ノルエチステロンをピロ
キシカムに代えたこと以外は、実施例６と同様にして経
皮吸収貼付剤を得た。

【００８２】（実施例９）酢酸ノルエチステロンを塩酸
リドカインに代えたこと以外は、実施例６と同様にして
経皮吸収貼付剤を得た。

【００８３】（比較例６）ＥＶＡ層における２−ヒドロ
キシ−４−メトキシベンゾフェノンの含有量を１５重量
％に代えたこと以外は、実施例６と同様にして経皮吸収
貼付剤を得た。

【００８４】（比較例７）ＥＶＡ層における２−ヒドロ
キシ−４−メトキシベンゾフェノンの含有量を０．００
５重量％に代えたこと以外は、実施例６と同様にして経
皮吸収貼付剤を得た。

【００８５】（比較例８）ＥＶＡ層に２−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゾフェノンを全く添加しなかったこと
以外は、実施例８と同様にして経皮吸収貼付剤を得た。

【００８６】（比較例９）ＥＶＡ層に２−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゾフェノンを全く添加しなかったこと
以外は、実施例９と同様にして経皮吸収貼付剤を得た。

【００８７】上記実施例６〜９及び比較例６〜９で得ら
れた経皮吸収貼付剤について、下記の性能評価を行い、
その結果を表２及び３に示した。（３）薬物及び経皮吸収貼付剤の安定性経皮吸収貼付剤を１０ｃｍ²に切り、ポリエチレンフィ
ルム製の透明包材に封入した試験サンプルを、水銀ラン
プ（３００、３６０、４００及び４４０ｎｍに線スペク
トルのあるもの）で照度６万ルックスの照射下、２５℃
で保存した。上記試験サンプルを水銀ランプ照射下で１
４日間保存した後取り出し、試験サンプルと初期サンプ
ルとの薬物含有量及びラウリン酸ジエタノールアミドの
含有量を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法
で測定し、初期サンプルと試験サンプルとの差から薬物
及び経皮吸収促進剤の残存率を算出して安定性を評価し
た。尚、初期サンプルとして、アルミニウム製包材に封
入して遮光し、２５℃で１４日間保存したものを使用し
た。

【００８８】（４）皮膚透過性試験上記（３）と同様の試験サンプル（水銀ランプ照射処理
済）及び初期サンプルにつき、図１に示したフランツ型
の拡散セル１を使用して、皮膚透過性試験を行い皮膚透
過量を測定した。図１において、拡散セル１は、有底円
筒状のレセプター槽２と、同レセプター槽２の上に配置
された有底円筒状のドナー槽３から形成されている。ま
た、ドナー槽３の底壁中央部には開口部４が設けられ、
ドナー槽３の下端及びレセプター槽２の上端にはそれぞ
れ上側フランジ５及び下側フランジ６が設けられてい
る。さらに、レセプター槽２の側壁には側方に突出した
サンプリング口７が取り付けられている。上記フランジ
５とフランジ６は対向して重ね合わされ、レセプター槽
２とドナ−槽３とが気密状態ならびに同心状となるよう
に積み重ねられている。また、レセプター槽２の内部に
はマグネット攪拌子９が入れてある。

【００８９】ヘアレスマウス（６週齢、♂）を頸椎脱臼
により屠殺した後、直ちに背部皮膚を剥離し、皮下脂肪
と筋層を除去して約５ｃｍ×５ｃｍの皮膚片８を得た。
得られた皮膚片８を拡散セル１のフランジ５とフランジ
６との間に挟着し、ドナー層３の開口部４を皮膚片８で
完全に閉じるようにした。上記経皮吸収貼付剤を直径２
ｃｍの円形（面積３．１４ｃｍ²）に切り抜いた試験片
１０を、ドナー層３の開口部４にある皮膚片８の中央部
に貼付した。

【００９０】レセプター層２にはレセプター溶液を満た
し、温度３７℃に保持された恒温槽内に設置し、マグネ
ット攪拌子９を回転させて攪拌した。試験開始２４時間
後に、サンプリング口７からレセプター液１ｍｌを採取
し、採取したレセプター液中の薬剤量及び経皮吸収促進
量を高速液体クロマトグラフィにより測定し、サンプル
１ｃｍ²当たりの皮膚透過量を表中に示した。尚、レセ
プター液の採取に際しては、採取後新鮮なレセプター液
を補充した。また、試験はｎ＝３で行い、平均値を計算
した。

【００９１】上記レセプター液としては、NaH₂PO₄が 5
×10^-4mol/l 、Na₂HPO₄ が 2×10^-4mol/l 、NaCl が1.
5 ×10^-1mol/ml及びゲンタマイシンが10ppm 溶解された
水溶液に、1N-NaOH 水溶液を添加してpHを 7.2に調製し
た緩衝液であり、酢酸ノルエチステロンの皮膚透過性試
験では、上記緩衝液８０重量部にポリエチレングリコー
ル＃４００を２０重量部溶解したものを使用した。

【００９２】

【表２】

【００９３】

【表３】

【００９４】

【発明の効果】第１発明の経皮吸収貼付剤の構成は、上
述の通りであり、支持体に紫外線吸収剤を含有する樹脂
フィルム層を有することにより、光による薬物の劣化が
抑制されるので、貼付剤を着色することがなく、薬物の
安定性が優れる。第２発明の経皮吸収貼付剤の構成は、
上述の通りであり、支持体に紫外線吸収剤を含有する樹
脂フィルム層を有することにより、光による薬物及び経
皮吸収促進剤の劣化が抑制されるので、貼付剤を着色す
ることがなく、薬物の放出性が優れる。

【図面の簡単な説明】

【図１】皮膚透過性試験に用いた拡散セルを示す模式図
である。

【符号の説明】

１拡散セル２レセプター槽３ドナー槽４開口部５，６フランジ７サンプリング口８皮膚片９マグネット攪拌子１０試験片

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】支持体の片面に薬物を含有する粘着剤層
が設けられた経皮吸収貼付剤であって、該支持体が２層
以上の積層体から形成され、該積層体の少なくとも一層
が紫外線吸収剤を含有する樹脂フィルムであることを特
徴とする経皮吸収貼付剤。
【請求項２】支持体の片面に薬物及び経皮吸収促進剤
を含有する粘着剤層が設けられた経皮吸収貼付剤であっ
て、該支持体が２層以上の積層体から形成され、該積層
体の少なくとも一層が紫外線吸収剤を含有する樹脂フィ
ルムであり、前記経皮吸収促進剤が、不飽和脂肪酸及び
そのエステル、アミノ基を有する化合物ならびにアミド
基を有する化合物より選ばれる少なくとも１種であるこ
とを特徴とする経皮吸収貼付剤。
【請求項３】前記紫外線吸収剤の含有量が、樹脂フィ
ルム中０．０１〜１０重量％である請求項１又は２記載
の経皮吸収貼付剤。