JPH1121240A - 経皮吸収性が良好で且つ皮膚刺激性の少ない塩酸アゼラスチン含有経皮製剤 - Google Patents

経皮吸収性が良好で且つ皮膚刺激性の少ない塩酸アゼラスチン含有経皮製剤

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JPH1121240A
JPH1121240A JP9177242A JP17724297A JPH1121240A JP H1121240 A JPH1121240 A JP H1121240A JP 9177242 A JP9177242 A JP 9177242A JP 17724297 A JP17724297 A JP 17724297A JP H1121240 A JPH1121240 A JP H1121240A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 皮膚刺激性が少なく、しかも薬効成分である
塩酸アゼラスチンの経皮吸収性に優れた塩酸アゼラスチ
ン含有製剤を提供する。 【解決手段】 基剤成分として、炭化水素類及び／又は
ミツロウ、高級アルコール及び／又は多価アルコール、
並びに界面活性剤を含有する塩酸アゼラスチン含有経皮
製剤である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬効成分として塩
酸アゼラスチンを含有する経皮製剤において、皮膚に対
する刺激性が著しく軽減された製剤に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】塩酸アゼラスチンは、抗アレルギー薬と
して気管支喘息、蕁麻疹、皮膚掻痒症等の疾病に、主に
経口製剤の形で広く使用されている。一般に塩基性薬物
の皮膚透過速度は、非解離型では高く解離型では低いと
言われている。塩酸アゼラスチンも塩基性薬物である
為、非解離型分子として存在する環境下、即ち、ｐＨが
高いほど、その吸収は良好になると考えられる。ところ
が、アゼラスチンの酸解離定数（ｐＫａ）は約９．５と
高く、皮膚透過性が良好となる非解離型分子の分率を５
０％にする為には、製剤のｐＨを約９．５にする必要が
あり、これでは、皮膚や粘膜等の生理的なｐＨとは大き
くかけ離れたものになってしまう。即ち、この様なｐＨ
の高い製剤は皮膚への刺激性が強く、皮膚障害をもたら
す恐れがある。ｐＨを低くするにはｐＨ調整剤を添加す
ることも考えられるが、低ｐＨ環境下では、塩酸アゼラ
スチンは大部分が解離型分子として存在する為、該ｐＨ
調整剤を多量に添加することは吸収率の低下を招く。更
にｐＨが４未満になると、酸による皮膚障害を招く等の
点を考慮すれば、ｐＨ調整剤の添加は推奨される方法で
はない。そこで、生理的に許容し得るｐＨ領域下におけ
る塩酸アゼラスチンの吸収を高めるべく、基剤成分につ
いて種々検討されている。
【０００３】例えば特開平２−１２４８２４には、炭素
数８〜１２の脂肪酸モノグリセリド、及び／又は炭素数
１２〜１８の脂肪族アルコールの乳酸エステルを含有す
る製剤が、また特開平６−４０９４９には、炭素数８以
上の脂肪酸を含有する製剤が開示されている。
【０００４】しかしながら、上記公報で配合される添加
剤にしても、皮膚に対する刺激性は依然として強く、こ
れらの添加剤を配合した経皮製剤によって、ｐＨ上昇に
伴う皮膚障害は克服し得たとしても、添加剤自身による
皮膚刺激の発生という新たな問題を提起せしめている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記事情に着
目してなされたものであり、その目的は、皮膚刺激性が
少なく、しかも薬効成分である塩酸アゼラスチンの経皮
吸収性に優れた塩酸アゼラスチン含有製剤を提供するこ
とにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決し得た本
発明の塩酸アゼラスチン含有経皮製剤は、基剤成分とし
て、炭化水素類及び／又はミツロウ、高級アルコー
ル及び／又は多価アルコール、並びに界面活性剤を含
有するところに要旨を有するものである。
【０００７】ここで、炭化水素類が白色ワセリン、黄色
ワセリンおよびゲル化炭化水素の少なくとも１種である
もの、高級アルコールがステアリルアルコール、セタノ
ールおよびセトステアリルアルコールの少なくとも１種
であるもの、多価アルコールがプロピレングリコールお
よびポリエチレングリコールの少なくとも１種であるも
の、界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ひまし油、モ
ノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンラウリ
ルアルコールエーテルおよびコレステロールの少なくと
も１種であるものは本発明の好ましい態様である。
【０００８】更に、上記製剤中における〜の含有量
を、重量％で（以下、同じ）、炭化水素類及び／又は
ミツロウ：１０〜９７％、高級アルコール及び／又は
多価アルコール：０．５〜３５％、並びに界面活性
剤：０．５〜１０％に調整したり、薬効成分である塩酸
アゼラスチンを０．００１〜５％に調整することによ
り、本発明の作用を一層有効に発揮させることができ
る。
【０００９】
【発明の実施の形態】前述した様に、製剤のｐＨを高め
ることなく塩酸アゼラスチンの皮膚透過性を改善する方
法は幾つか開示されているものの、これらの方法は、皮
膚に対する刺激性の低減化に関しては、充分配慮された
ものではなかった。例えば特開平６−４０９４９で必須
成分として添加する「炭素数８以上の脂肪酸」は、皮膚
に対する刺激性の少ない安全性の高いものを意識して選
択した旨記載はされているが、本発明者らが実験して確
認したところ、該脂肪酸は単独でも皮膚刺激性の強いも
のがあり、結果的に皮膚刺激性はあまり改善されておら
ず、しかも、塗布後長時間経過しても、該刺激性は持続
することが分かった。
【００１０】この様に、従来においても、塩酸アゼラス
チン含有経皮製剤の皮膚に対する刺激性につき、懸念さ
れてはいたものの、これを真正面から解決課題として取
組んだものはなく、皮膚刺激性の改善は未だ不充分であ
った。本発明は、皮膚刺激性の改善を解決課題として第
一に取上げたものであり、しかも、塩酸アゼラスチンの
経皮吸収性にも優れた製剤を提供すべく鋭意検討した結
果、上記特定の組合わせからなる基剤を使用することに
よって初めて所期の目的を達成できることを見出し、本
発明を完成したのである。
【００１１】本発明の基本思想は、基剤成分として、皮
膚刺激性の小さい添加剤のみをうまく組合わせることに
より、添加剤自身による皮膚への刺激性を低減すると同
時に製剤全体としての皮膚刺激性も合わせて低減し、し
かも、皮膚障害を及ぼさない生理的に許容し得るｐＨに
おける塩酸アゼラスチンの皮膚透過性をも向上させよう
というものである。まず、本発明を特徴付ける基剤成分
について説明する。
【００１２】炭化水素類及び／又はミツロウ これらは、油性基剤として繁用されているものであり、
それ自体、無刺激で且つ安定である。上記炭化水素類と
しては、Ｃn Ｈ2n+2の組成を有する飽和炭化水素類［例
えばワセリン（白色ワセリンや黄色ワセリン等）、流動
パラフィン、パラフィン等］の他、炭化水素を主成分と
するもの｛例えば、流動パラフィンにポリエチレン樹脂
を熱時溶解したゲル化炭化水素［商品名「プラスティベ
ース」（E.R. Squibb& Sons）］，ワックス類（マイク
ロクリスタリンワックス、パラフィンワックス等）］も
含まれる。なかでも黄色ワセリン、白色ワセリン、ゲル
化炭化水素の使用が好ましい。
【００１３】また、ミツロウは高級脂肪酸と高級１価ア
ルコールのエステルを主成分とするもので、黄色ミツロ
ウ、サラシミツロウ等が挙げられる。そのなかでもサラ
シミツロウの使用が好ましい。これらは単独で使用して
も良いし、２種以上を併用しても構わない。
【００１４】上記炭化水素類及びミツロウの含有量は、
合計で、製剤全体に対して１０〜９７％にすることが好
ましい。１０％未満では半固形状態を保つのが困難であ
り、例えばクリーム剤では固相と水相の相分離を招き、
製剤の安定化を図ることができない。より好ましくは１
５％以上、更により好ましくは２０％以上である。一
方、９７％を超えると、塩酸アゼラスチンを溶解するの
に充分な水を添加することができず、製剤中に塩酸アゼ
ラスチンの結晶が析出し、主薬の分散性が悪くなる。よ
り好ましくは９５％以下、更により好ましくは９０％以
下である。
【００１５】高級アルコール類及び／又は多価アルコ
ール類 上記高級アルコール類としては、炭素数が１２〜１８
の、飽和または不飽和アルコール類が好ましく、例えば
脂肪族飽和アルコール［ドデカノール（ラウリルアルコ
ール）（Ｃ＝１２）、ミリスチルアルコール（Ｃ＝１
４）、セタノール（パルミチルアルコール）（Ｃ＝１
６）、セトステアリルアルコール（セタノールとステア
リルアルコールの等量混合物）、ステアリルアルコール
（Ｃ＝１８）等］や、脂肪族不飽和アルコール［オレイ
ルアルコール（Ｃ＝１８）等］等が挙げられる。なかで
も、セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリ
ルアルコールの使用が推奨される。
【００１６】また上記多価アルコール類としては、炭素
数が２以上のものが挙げられ、例えばエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール等
が含まれる。なかでも、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコールの使用が推奨される。これらは単独で
使用しても良いし、或いは２種以上を併用しても構わな
い。
【００１７】上記高級アルコール類及び／又は多価アル
コール類の含有量は、合計で、製剤全体に対して０．５
〜３５％にすることが好ましい。０．５％未満では、ク
リーム製剤の場合、水相と油相のバランスが悪くなって
クリーム状にすることができない。より好ましくは１％
以上、更により好ましくは２％以上である。一方、３５
％を超えると製剤が固くなり、使用に際して塗布し難く
なる。より好ましくは３０％以下、更により好ましくは
２５％以下である。
【００１８】界面活性剤 本発明に用いられる界面活性剤としては、非イオン性界
面活性剤［脂肪酸多価アルコールエステル（例えばモノ
ステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン、
ショ糖脂肪酸エステル、コレステロール等）、ポリオキ
シアルキレン脂肪酸多価アルコールエステル（例えばポ
リオキシエチレンやし油脂肪酸ソルビタン等）、脂肪酸
ポリオキシアルキレン多価アルコール（例えばオレイン
酸ポリオキシエチレンソルビット等）、脂肪酸ポリアル
キレングリコール（例えばモノオレイン酸ポリオキシエ
チレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコー
ル等）、多価アルコールのアルキルエーテル（例えばイ
ソステアリルグリセリルエーテル等）、ポリオキシアル
キレンアルキルエーテル（例えばポリオキシエチレンラ
ウリルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンステア
リルエーテル等）］、アニオン性界面活性剤（ドデシル
硫酸ナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウ
ム等）、カチオン性界面活性剤（塩化ベンザルコニウム
等）が挙げられる。これらのうち、ポリオキシエチレン
硬化ひまし油、ポリオキシエチレンラウリルアルコール
エーテル、モノステアリン酸グリセリン、コレステロー
ルの使用が好ましい。これらは単独で使用しても良い
し、或いは２種以上を併用しても構わない。
【００１９】上記界面活性剤の含有量は、合計で、製剤
全体に対して０．５〜１０％にすることが好ましい。
０．５％未満では製剤が固くなって塗布し難くなる。よ
り好ましくは１％以上、更により好ましくは１．５％以
上である。一方、１０％を超えて添加すると皮膚刺激性
が発生し易くなると共に、製剤の適度な固さが損なわ
れ、べたつき感が発生する。より好ましくは８％以下、
更により好ましくは６％以下である。
【００２０】本発明の基剤成分は、上記成分を必須成分
として含むものであり、その他の刺激性を有する添加剤
（例えば脂肪酸等）は含有しない。その意味で、脂肪酸
を必須成分として含む前記特開平６−４０９４９とは、
構成が相違し、しかも、解決課題も相違する為、本発明
とは明瞭に区別されるものである。
【００２１】尚、本発明製剤には、その他、製剤のｐＨ
を調節する為のｐＨ調整剤（例えば水酸化ナトリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等）；製剤の調製
に通常使用される添加剤［例えば保存剤（例えばパラヒ
ドロキシ安息香酸エステル、チモール、安息香酸、サリ
チル酸等）、酸化防止剤（例えばジブチルヒドロキシト
ルエン、トコフェロール等）、着香料（例えばｌ−メン
トール、ｄｌ−カンフル等）、着色料（例えば食用ター
ル系色素、アナトー色素等）等］等を必要に応じて加え
ることができる。
【００２２】本発明製剤において、薬効成分として用い
られる塩酸アゼラスチンの含有量は、製剤全体に対し
て、０．００１〜５％とすることが好ましい。０．００
１％未満の場合は十分な薬理作用が得られない。より好
ましくは０．００５％以上、更により好ましくは２％以
上である。一方、５％を超えて添加すると、製剤中に均
一に塩酸アゼラスチンを溶解分散させることが困難にな
る。より好ましくは３％以下、更により好ましくは２％
以下である。
【００２３】本発明製剤の剤型としては、経皮吸収の際
に適用される剤型であれば特に制限されず、例えば点眼
剤、点鼻剤、ローション剤、シロップ剤、スプレー剤な
どの液体剤；軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、テープ剤、
パップ剤等の半固形剤；坐剤等の固形剤等が挙げられ
る。
【００２４】これらの剤型に調製するには、上記必須成
分の他、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分
を適宜配合し、所望の剤型にすることができる。具体的
には、下記実施例を参考にすることができる。
【００２５】以下本発明を実施例によってさらに詳細に
説明するが、下記実施例は本発明を限定する性質のもの
ではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変
更して実施することはいずれも本発明の技術的範囲に含
まれるものである。
【００２６】
【実施例】 製剤例１［親水軟膏の調製（１）］ 成 分 配合量 塩酸アゼラスチン ０．３ｇ 白色ワセリン 適量 ポリオキシエチレンラウリルエーテル ５．０ｇ プロピレングリコール ２．５ｇ ８規定水酸化ナトリウム水溶液 ０．０１ｇ 精製水 ２．５ｇ 全量 １００ｇ まず、精製水とプロピレングリコールの混液中に塩酸ア
ゼラスチンを加え、８０℃に加熱して溶解した。これと
は別に、白色ワセリンとポリオキシエチレンラウリルエ
ーテルを混合し、８０℃に加熱して溶融した。この溶融
液中に前記塩酸アゼラスチン溶液を加え、真空乳化装置
を用いて混合した後、８規定水酸化ナトリウム水溶液
で、製剤のｐＨを３５℃で約７になる様に調整した。次
に、この溶液に白色ワセリンを加え、均一に混和して全
量を１００ｇになる様に調整した後、冷却することによ
り、塩酸アゼラスチンを０．３％含有する親水ワセリン
軟膏を得た。
【００２７】 製剤例２［親水軟膏の調製（２）］ 成 分 配合量 塩酸アゼラスチン ０．１ｇ ゲル化炭化水素 適量 ポリオキシエチレンラウリルエーテル ５．０ｇ マクロゴール６００ ２．５ｇ ８規定水酸化ナトリウム水溶液 ０．００５ｇ 精製水 ２．５ｇ 全量 １００ｇ まず、精製水とマクロゴール６００（ポリエチレングリ
コール６００）の混液中に塩酸アゼラスチンを加え、８
０℃に加熱して溶解した。これとは別に、ゲル化炭化水
素とポリオキシエチレンラウリルエーテルを混合した混
液中に、前記塩酸アゼラスチン溶液を加え、練合機を用
いて混合した後、８規定水酸化ナトリウム水溶液で、製
剤のｐＨを３５℃で約７になる様に調整した。次に、こ
の溶液にゲル化炭化水素を加え、均一に混和して全量を
１００ｇになる様に調整した後、冷却することにより、
塩酸アゼラスチンを０．１％含有する軟膏を得た。
【００２８】 製剤例３［親水軟膏の調製（３）］ 成 分 配合量 塩酸アゼラスチン ０．００１ｇ 白色ワセリン 適量 サラシミツロウ ８．０ｇ コレステロール ３．０ｇ ステアリルアルコール ３．０ｇ ８規定水酸化ナトリウム水溶液 微量 精製水 ５．０ｇ 全量 １００ｇ まず、精製水中に塩酸アゼラスチンを加え、８０℃に加
熱して溶解した。これとは別に、白色ワセリン、サラシ
ミツロウ、コレステロールおよびステアリルアルコール
を、８０℃に加熱して溶融した。この溶融液中に前記塩
酸アゼラスチン溶液を加え、８０℃加熱下にて真空乳化
装置を用いて混合した後、８規定水酸化ナトリウム水溶
液で、製剤のｐＨを３５℃で約７になる様に調整した。
最後に、この溶液中に白色ワセリンを加え、均一に混和
して全量を１００ｇになる様に調整した後、冷却するこ
とにより、塩酸アゼラスチンを０．００１％含有する軟
膏を得た。
【００２９】 製剤例４［親水軟膏の調製（４）］ 成 分 配合量 塩酸アゼラスチン ２．０ｇ 白色ワセリン 適量 サラシミツロウ ８．０ｇ コレステロール ３．０ｇ セトステアリルアルコール ３．０ｇ ８規定水酸化ナトリウム水溶液 ０．０５ｇ 精製水 ５．０ｇ 全量 １００ｇ 製剤例３において、ステアリルアルコールをセトステア
リルアルコールに変えたこと以外は製剤例３と同様に処
理することにより、塩酸アゼラスチンを２％含有する軟
膏を得た。
【００３０】 製剤例５［親水軟膏の調製（５）］ 成 分 配合量 塩酸アゼラスチン ０．５ｇ 白色ワセリン 適量 サラシミツロウ ８．０ｇ コレステロール ３．０ｇ ステアリルアルコール １．５ｇ セタノール １．５ｇ ８規定水酸化ナトリウム水溶液 ０．０１５ｇ 精製水 ５．０ｇ 全量 １００ｇ 製剤例３のステアリルアルコールを、ステアリルアルコ
ールとセタノールの等量混合物に変えたこと以外は製剤
例３と同様にして処理することにより、塩酸アゼラスチ
ンを０．５％含有する軟膏を得た。
【００３１】 製剤例６［クリーム剤の調製（１）］ 成 分 配合量 塩酸アゼラスチン ５．０ｇ 白色ワセリン ３５．０ｇ ポリオキシエチレン硬化ひまし油 ４．０ｇ モノステアリン酸グリセリン １．０ｇ セタノール １０．０ｇ プロピレングリコール １０．０ｇ ８規定水酸化ナトリウム水溶液 １．６ｇ 精製水 適量 全量 １００ｇ まず、精製水中に塩酸アゼラスチンを加え、８０℃に加
熱して溶解した。これとは別に、白色ワセリン、ポリオ
キシエチレン硬化ひまし油、モノステアリン酸グリセリ
ンおよびセタノールを、８０℃に加熱して溶融した。こ
の溶融液中に、前記塩酸アゼラスチン溶液およびプロピ
レングリコールを加え、真空乳化装置を用いて混合した
後、８規定水酸化ナトリウム水溶液で、製剤のｐＨを３
５℃で約７になる様に調整した。最後に、この溶液中に
精製水を加え、全量を１００ｇになる様に調整した後、
更に混合乳化することにより、塩酸アゼラスチンを５％
含有するクリーム剤を得た。
【００３２】 製剤例７［クリーム剤の調製（２）］ 成 分 配合量 塩酸アゼラスチン ０．３ｇ 白色ワセリン ２０．０ｇ 黄色ワセリン １５．０ｇ ポリオキシエチレン硬化ひまし油 ４．０ｇ モノステアリン酸グリセリン １．０ｇ ステアリルアルコール １０．０ｇ パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．１ｇ パラヒドロキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ プロピレングリコール １０．０ｇ ８規定水酸化ナトリウム水溶液 ０．１１ｇ 精製水 適量 全量 １００ｇ まず、精製水中に塩酸アゼラスチンを加え、８０℃に加
熱して溶解した。これとは別に、白色ワセリン、黄色ワ
セリン、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、モノステア
リン酸グリセリンおよびステアリルアルコールを、８０
℃に加熱して溶融した。この溶融液中に、前記塩酸アゼ
ラスチン溶液を加え、真空乳化装置を用いて混合した。
この混液中に、パラヒドロキシ安息香酸メチルおよびパ
ラヒドロキシ安息香酸プロピルをプロピレングリコール
に溶解した溶液を加えて混合し、乳化させた後、８規定
水酸化ナトリウム水溶液で、製剤のｐＨを３５℃で約７
になる様に調整した。最後に、この溶液中に精製水を加
え、全量を１００ｇになる様に調整した後、更に混合乳
化することにより、塩酸アゼラスチンを０．３％含有す
るクリーム剤を得た。
【００３３】 比較製剤例１［軟膏剤の調製（１）］ 成 分 配合量 塩酸アゼラスチン ０．３ｇ モノオレイン酸グリセリン ９．０ｇ ゲル化炭化水素 適量 ジプロピレングリコール ６．０ｇ ８規定水酸化ナトリウム水溶液 ０．０１ｇ ラウリン酸 ０．３ｇ 全量 １００ｇ 所定量の塩酸アゼラスチン、オレイン酸、ジプロピレン
グリコールおよびモノオレイン酸グリセリンを加温し、
溶解した後、ゲル化炭化水素を加え、練合機を用いて混
合した。この混液中に８規定水酸化ナトリウム水溶液を
加え、製剤のｐＨが３５℃で約７になる様に調整した
後、ゲル化炭化水素を加え、全量が１００ｇになる様に
均一に混和してから冷却することにより、塩酸アゼラス
チンを０．３％含有する軟膏剤を得た。
【００３４】 比較製剤例２［軟膏剤の調製（２）］ 成 分 配合量 塩酸アゼラスチン ０．３ｇ カルボキシビニルポリマー ０．６ｇ レシチン ０．２ｇ プロピレングリコール ５．０ｇ エタノール ５．０ｇ ８規定水酸化ナトリウム水溶液 ０．１４ｇ 精製水 適量 オレイン酸 ０．５ｇ 全量 １００ｇ プロピレングリコールとエタノールとの混液中に、所定
量の塩酸アゼラスチン、オレイン酸およびレシチンを加
えて溶解した。これとは別に、カルボキシビニルポリマ
ーを精製水中に溶解してゲル化させた。このゲル中に、
前記塩酸アゼラスチン溶液を加えて攪拌し、８規定水酸
化ナトリウム水溶液で製剤のｐＨを約７に調整した後、
精製水を加えて全量を１００ｇとし、攪拌しながら均一
化することにより、塩酸アゼラスチン０．３％を含有す
るゲル軟膏剤を得た。
【００３５】実施例１（ラットを用いたヒスタミン誘発
血管透過性亢進反応抑制試験） 試験群として、製剤例１および比較製剤例１の各製剤を
用い、下記に示す手順にて、ラットを用いたヒスタミン
誘発血管透過性亢進反応抑制試験を行った。製剤を投与
しない群は対照群とし、これら試験群および対照群に
は、体重４００〜４５０ｇのウィスター（Wistar）ラッ
トを１群当たり１０匹ずつ用いた。
【００３６】ラットの背部を除毛した後、起炎物質（＝
ヒスタミン）注射予定部位に上記各製剤を０．０５ｇず
つ塗布した（第１回目の塗布）。塗布終了１時間後に、
第１回目の塗布と同様にして第２回目の塗布を行い、塗
布終了１時間後に、起炎物質として０．２％ヒスタミン
生理食塩水溶液を皮内注射した（０．０５ｍＬ／１カ
所）。皮内注射後、直ちに１％エバンスブルーの生理食
塩水溶液を静脈内投与（０．８〜０．９ｍＬ／匹）し、
投与３０分後にラットを屠殺して皮膚を剥離した。ノギ
スを用い、エバンスブルーで青く染まった部位の長径お
よび短径を計測し、その積を青染面積とした。対照群で
は、製剤を塗布しなかったこと以外は前記試験群の場合
と同様にして処理し、エバンスブルーで青染した青染面
積を算出した。
【００３７】各製剤における血管透過性抑制率を下式に
従って算出した。 ヒスタミンによる血管透過性抑制率（％）＝［各試験群
の青染面積／対照群の青染面積］×１００ これらの結果を表１に示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】表１より明らかな様に、ヒスタミンによる
血管透過性抑制率は、いずれの製剤を用いても概ね同じ
であった。従って、本発明の製剤例１は経皮吸収性に優
れ、塩酸アゼラスチンの薬理効果を充分発揮し得るこｋ
とが分かる。
【００４０】実施例２（in vitro皮膚透過性試験） 製剤例１，７および比較製剤例１を用い、各製剤につき
１０匹のラットを用いたin vitro皮膚透過試験を下記の
要領で行った。ウィスター系ラット（雄性、６週令）の
腹部をバリカンとシェーバーで除毛した後、摘出した皮
膚を、フランツ型拡散セル（有効透過面積１．７７ｃｍ
2 ，レシーバー容積１０ｍＬ）に、表皮が上面となる様
に装着した。尚、レシーバー液には生理食塩水を使用し
た。次に、表皮に各製剤を１００ｍｇ塗布した後、３２
℃の水浴上にて、マグネチックスターラーを用いて該レ
シーバー液を攪拌した。攪拌２４時間後、レシーバー液
をサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーにて、
該液中のアゼラスチン濃度を塩酸アゼラスチン量（μ
ｇ）として測定した。
【００４１】各製剤における皮膚透過率は、下式に従っ
て算出した。 皮膚透過率（％）＝［皮膚を透過した塩酸アゼラスチン
量／製剤（１００ｍｇ）中の塩酸アゼラスチン量］×１
００ 得られた結果を表２に示す。
【００４２】
【表２】
【００４３】表２に示す通り、本発明製剤例は、いずれ
も比較製剤例１とほぼ同等もしくはそれ以上の透過性を
示しており、薬物の放出特性に優れていることが分か
る。
【００４４】実施例３（皮膚刺激性試験） 製剤例１及び７，並びに比較製剤例１及び２の各製剤を
用い、下記の要領にて、被験者５名（Ａ〜Ｅ）による皮
膚刺激性試験を行った。フィンチャンバーを用い、被験
者の腕に各製剤を２０ｍｇずつ塗布した後、保護カバー
を貼付した。２４時間経過後保護カバーを除去し、除去
後１時間、２４時間および４８時間後の皮膚症状を目視
にて判定した。判定基準は下記の通りである。 ２点：全体的に刺激が認められる（強い刺激） １点：所々、刺激が認められる （中程度の刺激） ０点：刺激が全くない （刺激なし） これらの結果を表３に示す。
【００４５】
【表３】
【００４６】本発明製剤は、除去１時間後には中程度以
上の刺激が半数近く認められた（１０例中６例）もの
の、除去２４時間になると、刺激はほぼ消失し（１０例
中１例）、除去４８時間後では、刺激は全く認められな
くなった（１０例中０）。
【００４７】これに対して比較製剤例１及び２では、除
去１時間後で、５例中３例若しくは４例に強い刺激が見
られ、除去２４時間後においても、依然として１例に強
い刺激が、２例に中程度の刺激が残っており、このうち
強い刺激は、除去４８時間経過しても依然として軽減せ
ず、逆に２例に増えると共に、１例に中程度の刺激が残
った。
【００４８】この様に本発明製剤では、刺激が認められ
たとしても比較的軽度であり、しかも短時間で消失する
のに対し、比較製剤例では、刺激の程度が強く、しかも
長時間持続し、なかなか消失しないことから、本発明製
剤を用いれば、皮膚刺激性を著しく低減することがで
き、消失の程度も速やかであることが分かる。
【００４９】
【発明の効果】本発明製剤は以上の様に構成されている
ので、皮膚に対する刺激性が低減され、しかも刺激の消
失も速やかに行われる、という顕著な効果を有すると共
に、塩酸アゼラスチンの薬理作用も充分に発揮され、経
皮吸収性にも優れたものである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 Ｅ

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 基剤成分として、 炭化水素類及び／又はミツロウ、 高級アルコール及び／又は多価アルコール、並びに界面
    活性剤を含有することを特徴とする経皮吸収性が良好で
    且つ皮膚刺激性の少ない塩酸アゼラスチン含有経皮製
    剤。
  2. 【請求項２】 前記炭化水素類が白色ワセリン、黄色ワ
    セリンおよびゲル化炭化水素よりなる群から選ばれる少
    なくとも１種である請求項１に記載の製剤。
  3. 【請求項３】 前記高級アルコールがステアリルアルコ
    ール、セタノールおよびセトステアリルアルコールより
    なる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１また
    は２に記載の製剤。
  4. 【請求項４】 前記多価アルコールがプロピレングリコ
    ールおよびポリエチレングリコールよりなる群から選ば
    れる少なくとも１種である請求項１〜３のいずれかに記
    載の製剤。
  5. 【請求項５】 前記界面活性剤がポリオキシエチレン硬
    化ひまし油、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシ
    エチレンラウリルアルコールエーテルおよびコレステロ
    ールよりなる群から選ばれる少なくとも１種である請求
    項１〜４のいずれかに記載の製剤
  6. 【請求項６】 前記製剤中に、重量％で（以下、同じ） 炭化水素類及び／又はミツロウ ：１０〜９７％、 高級アルコール及び／又は多価アルコール：０．５〜３５％、並びに 界面活性剤 ：０．５〜１０％ を含有するものである請求項５に記載の製剤。
  7. 【請求項７】 前記製剤中に、 塩酸アゼラスチン：０．００１〜５％を含有するもので
    ある請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。
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