JPH1121241A

JPH1121241A - 固形製剤組成物

Info

Publication number: JPH1121241A
Application number: JP17863897A
Authority: JP
Inventors: Shinsuke Nakagawa; 信介中川; Hirobumi Doi; 博文土肥; Mutsumi Inada; 睦稲田
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-07-03
Filing date: 1997-07-03
Publication date: 1999-01-26
Anticipated expiration: 2017-07-03
Also published as: JP4210355B2

Abstract

(57)【要約】【課題】水への溶解性、消化管からの吸収等に優れた
固形製剤組成物を提供することである。【解決手段】７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２
−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾ
イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
アゼピンと、ヒドロキシプロピルセルロ−スとを含有し
た非晶質な固形製剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、溶解性、消化管か
らの吸収等に優れた固形製剤組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】特開
平４−１５４７６５号公報には、水利尿作用を有するバ
ソプレシン拮抗剤として有用な式（１）：

【０００３】

【化１】

【０００４】で表される７−クロロ−５−ヒドロキシ−
１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミ
ノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ベンゾアゼピンが開示されている。しかし、前記化
合物（１）を通常の製剤技術、例えば賦形剤などを加え
て顆粒剤や錠剤などの固形製剤に調製した場合には、消
化管からの吸収性が悪く、水利尿作用を十分に発揮させ
ることができない。

【０００５】そこで、本発明の目的は、前記化合物
（１）の溶解性を向上させることにより消化管からの薬
物の吸収が向上した固形製剤組成物を提供することであ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
の本発明の固形製剤組成物は、前記一般式（１）で表さ
れる７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−
４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン
と、ヒドロキシプロピルセルロ−スとを含有した非晶質
な固形製剤組成物であることを特徴とする。

【０００７】かかる非晶質な固形製剤組成物とすること
で、前記化合物（１）は、溶解性が向上し、消化管から
の薬物の吸収性が向上する。

【０００８】

【発明の実施の形態】前記化合物（１）は、特開平４−
１５４７６５号公報に開示された合成方法によって得ら
れる。また前記ヒドロキシプロピルセルロ−スは、式
（２）：

【０００９】

【化２】

【００１０】〔Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は水素原子または
基（ｉ）：

【００１１】

【化３】

【００１２】（ｍは１以上の整数である。）である。ｎ
は繰り返し単位を示す。〕で表される。本発明の非晶質
な固形製剤組成物は、例えば下記に示す方法に従い製造
される。すなわち、所定量の前記化合物（１）とヒドロ
キシプロピルセルロ−スとを有機溶媒に溶解させた後、
有機溶媒を常法に従って留去することにより粉末として
得られる。

【００１３】前記化合物（１）とヒドロキシプロピルセ
ルロ−スとの配合割合は、通常、前者に対して後者を重
量比で０．２〜２倍量程度、好ましくは０．２〜１倍程
度にするのが良く、特に好ましいのは０．２〜０．５倍
程度である。有機溶媒としては、前記化合物（１）およ
びヒドロキシプロピルセルロ−スを完全に溶解し得るも
のである限り特に制限はなく、従来公知のものをいずれ
も使用でき、具体的にはメタノ−ル、エタノ−ル、イソ
プロパノ−ル等の低級アルコ−ル類、アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン類、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素類等やこれらの混合溶媒等を例示できる。また、必
要ならば水を添加しても良い。これらの有機溶媒の中で
も、低級アルコ−ル類とハロゲン化炭化水素類との混合
溶媒が、溶解性および溶媒留去などの面から好ましく、
具体的にはメタノ−ルもしくはエタノ−ルとジクロロメ
タンとの混合液があげられる。

【００１４】ヒドロキシプロピルセルロ−スとしては、
前記式（２）で表される化合物であれば特に制限はない
が、２％水溶液に調製した場合には、２０℃で通常、粘
度が２〜１０ｃｐｓ、好ましくは３〜６ｃｐｓの範囲に
あるのがよい。有機溶媒の留去方法としては、例えばエ
バポレ−ト法、噴霧乾燥法、流動層乾燥法等があげられ
るが、噴霧乾燥法が特に好適である。

【００１５】斯くして得られる固形製剤組成物に、必要
に応じて賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常
法の製剤化方法により、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、錠剤等の内服用固形製剤を調製することができ
る。上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、デンプ
ン、結晶セルロース、ケイ酸などがあげられる。

【００１６】結合剤としては、例えば水、エタノール、
デンプン液、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−スなどが
あげられる。崩壊剤としては、例えば低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、カルボキシスタ−チナトリウムなどがあげら
れる。

【００１７】滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリ
ン酸塩などがあげられる。薬剤の投与方法としては特に
限定されないが、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾
患の状態、その他の条件に応じて従来公知の方法のなか
から適宜選択すればよい。本発明の固形製剤組成物に含
有されるべき前記化合物（１）の量としては、特に限定
されず広範囲から適宜選択されるが、通常、全重量に対
して約３０〜８０重量％、好ましくは約５０〜８０重量
％とするのがよい。

【００１８】また投与単位形態の製剤中には、有効成分
となる前記化合物（１）が約１〜６０ｍｇの範囲で含有
されるのが好ましい。本発明固形製剤組成物の投与量
は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度
等により適宜選択されるが、通常、一日当り有効成分と
なる前記化合物（１）の量が、体重１ｋｇ当り０．０２
〜２ｍｇ程度とするのが良い。

【００１９】

【実施例】以下に、実施例および比較例をあげて本発明
を詳細に説明する。本発明の固形製剤組成物に使用する
７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−
（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン（以
下、主剤という。）の溶解性、および消化管からの吸収
性を調べるため、下記（ａ）〜（ｅ）に示す高分子と前
記主剤とを重量比１：１で含有する各粉末試料（実施例
１および比較例１〜６）を調製した。（ａ）：ヒドロキシプロピルセルロ−ス（水溶性）[ 日
本曹達社製、HPC-SL] （ｂ）：ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス（水溶
性）[ 信越化学工業社製、TC-5E] （ｃ）：ポリビニルピロリドン（水溶性）[ 米国G.A.F.
社製、PVP K-30] （ｄ）：ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スフタレー
ト（ｐＨ５．５以上で溶解） [信越化学工業社製 HP-5
5] （ｅ）：メタアクリル酸コポリマーＬ（ｐＨ６以上で溶
解） [レームファーマ社製、 Eudragit L100] 実施例１主剤１０ｇおよび高分子（ａ）１０ｇを、エタノ−ル６
０ｍｌとジクロロメタン１４０ｍｌとの混合溶媒に溶解
させ、スプレ−ドライ機（ＹＡＭＡＴＯ社製、型式ＧＢ
−２１）で噴霧乾燥して、粉末を調製した。比較例１高分子（ａ）に代えて高分子（ｂ）を用いた以外は、実
施例１と同様の操作で粉末を調製した。比較例２高分子（ａ）に代えて高分子（ｃ）を用いた以外は、実
施例１と同様の操作で粉末を調製した。比較例３高分子（ａ）に代えて高分子（ｄ）を用いた以外は、実
施例１と同様の操作で粉末を調製した。比較例４高分子（ａ）に代えて高分子（ｅ）を用いた以外は、実
施例１と同様の操作で粉末を調製した。比較例５主剤８０ｇを気流式微粉砕機で粉砕することにより、約
２μｍの平均粒子径を有する粉末を調製した。比較例６主剤１０ｇをエタノ−ル６０ｍｌとジクロロメタン１４
０ｍｌとの混合溶媒に溶解させ、実施例１と同様な操作
で粉末を調製した。試験例１（溶出試験１）上記調製した各粉末試料（実施例１およ
び比較例１〜６）について、日本薬局方溶出試験第２法
（パドル回転数：１００回転／分）に従い、溶出試験を
行った。溶出試験液および測定方法は以下の通りであ
る。

【００２０】溶出試験溶液はラウリル硫酸ナトリウム
（和光純薬工業社製）０．２Ｗ／Ｖ％水溶液５００ｍｌ
を使用した。上記各粉末試料から、主剤５０ｍｇに対応
する量の粉末をそれぞれ精密に量り、上記溶出試験溶液
中に投入した。試験開始から５分、１０分、１５分、２
０分、３０分後の各粉末試料における主剤の溶出率
（％）を全自動溶出試験器（日本分光工業製ＤＴ−６１
０）を用いて測定した。

【００２１】なお溶出率（％）は、主剤５０ｍｇをラウ
リル硫酸ナトリウム１Ｗ／Ｖ％水溶液５００ｍｌに溶解
させた溶液を標準溶液とし、この標準溶液および試料溶
液の波長２６５ｎｍと３３０ｎｍとにおける吸光度をセ
ル長１ｍｍの石英セルを用いて測定し、得られた吸光度
差の比によって求めた。その結果を表１に示す。

【００２２】

【表１】

【００２３】表１から、主剤のみを噴霧乾燥して得られ
た比較例６は、比較例５に比べて主剤の溶出速度の向上
が確認されたが、主剤に高分子（ａ）を配合し噴霧乾燥
して得られた実施例１は、溶出速度がさらに速くなるこ
とが確認された。次に、上記各粉末試料（実施例１およ
び比較例１〜６）を用いた場合の、消化管からの薬物
（主剤）の吸収性を評価するために下記の試験を行っ
た。試験例２（薬物吸収試験）検体としてＳＤ系雄性ラット（７〜８
週齢）を使用した。各粉末試料を１％ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロ−ス水溶液に懸濁させ、ラットの体重１
ｋｇ当たり主剤１０ｍｇに対応する量を経口ゾンデによ
り強制的に経口投与（ｎ＝３）した。

【００２４】投与から０．５、１、２、４、６および８
時間後に軽度エ−テル麻酔下、ラットの大動脈から血液
を採取し、得られた血液を遠心分離（３０００ｒｐｍ，
１０分間）処理を行い、血清を得た。血清中の薬物（主
剤）濃度はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−ヘキシルを内部
標準物質として使用し、高速液体クロマトグラフィ−を
用いて定量した。（高速液体クロマトグラフィー装置および測定条件）装置：東ソ−製８０１０型システム検出波長：２６５ｎｍプレカラム：ＴＳＫ−ｐｒｅｃｏｌｕｍｎＢＳＡ・ＯＤ
Ｓ分析カラム：ＶＹＤＡＣＰｒｏｔｅｉｎＰｅｐｔｉ
ｄｅＣ₁₈ 移動相：アセトニトリル：５ｍＭＮａ₂ＳＯ₄（４：
６）、１％酢酸、０．３％ＴＨＦ各粉末試料における薬物動態パラメ−タ−を表２に示
す。

【００２５】

【表２】

【００２６】表２から、主剤にヒドロキシプロピルセル
ロ−ス（ａ）を配合し噴霧乾燥して得られた実施例１の
粉末試料は、比較例１〜６の粉末試料よりも高いＣ_max
（最高血清中濃度）およびＡＵＣ（血清中濃度時間曲線
下面積）を示し、消化管からの主剤の吸収を高める効果
に優れていることが明らかになった。表１および表２の
結果から、主剤に配合する高分子としては前記ヒドロキ
シプロピルセルロ−ス（ａ）が最も好ましいことが明ら
かになった。試験例３（溶出試験２）主剤とヒドロキシプロピルセルロ−ス
（ａ）との配合割合を変えた粉末試料（実施例２〜４）
をそれぞれ調製し、それらの粉末試料について上述の試
験例１と同様にして溶出試験を行った。実施例２主剤２０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロ−ス（前出
（ａ））４ｇをエタノ−ル７２ｍｌとジクロロメタン１
６８ｍｌとの混合溶媒に溶解させ、スプレ−ドライ機
（前出）で噴霧乾燥して、粉末を調製した。実施例３主剤２０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロ−ス１０ｇ
をエタノ−ル９０ｍｌとジクロロメタン２１０ｍｌとの
混合溶媒に溶解させ、スプレ−ドライ機（前出）で噴霧
乾燥して、粉末を調製した。実施例４主剤１０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロ−ス２０ｇ
をエタノ−ル９０ｍｌとジクロロメタン２１０ｍｌとの
混合溶媒に溶解させ、スプレ−ドライ機（前出）で噴霧
乾燥して、粉末を調製した。

【００２７】これらの各実施例の溶出試験結果を上述の
実施例１および比較例５、６の試験結果と共に、表３に
示す。

【００２８】

【表３】

【００２９】表３から、比較例５、６に比べて実施例１
〜４の粉末試料を用いた場合には、主剤の溶出率が大き
く向上することが明らかになった。とりわけ実施例１〜
４の粉末試料のうち、主剤に対してヒドロキシプロピル
セルロ−スを重量比で０．２〜０．５倍程度配合した実
施例２および３では、溶出速度がより速くなっているこ
とがわかる。

【００３０】

【発明の効果】本発明の固形製剤組成物は、主剤の溶解
性を改善することにより消化管からの主剤の吸収性が向
上したものである。従って、本発明は水利尿作用を十分
に発揮するバソプレシン拮抗剤として有用なものと考え
られる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−
メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイ
ル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾア
ゼピンと、ヒドロキシプロピルセルロ−スとを含有した
非晶質な固形製剤組成物。