JPH0699305B2 - 糖尿病治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は糖尿病の治療剤、より詳しくはインシュリン非
依存性のII型糖尿病の治療剤に関する。

従来の技術とその課題 近年のわが国の国民の食生活の欧米化による総エネルギ
ー摂取量の増加、肥満、また社会の高度化、複雑化に伴
うストレスの増加等で、糖尿病の患者の数は増加の途を
辿っている。

ところで糖尿病は、インシュリン依存性のＩ型とインシ
ュリン非依存性のII型に大別することができる。

Ｉ型の糖尿病は、ある程度インシュリンの投与によって
糖尿病の症状のコントロールが可能であるが、II型の糖
尿病の場合は通常インシュリンの投与では直接症状をコ
ントロールすることができない。

II型の糖尿病の治療方法としては、運動療法、食事療法
に加えて、薬物療法として例えばスルホニル尿素剤等の
経口血糖降下剤の投与が挙げられるが、これらの薬物は
体内のインシュリンの分泌の促進を主作用とするため、
II型の糖尿病の治療剤としては必ずしもその作用機序に
適合するものとはいい難い。

よって、II型の糖尿病の治療に有効な、全く新しい作用
機序を有する薬剤が斯界で望まれるものである。

課題を解決するための手段 本発明者らは、上記の課題について鋭意研究を重ねた結
果、下記式で表わされるセスキテルペン類縁体並びに之
等化合物の塩から選ばれた少なくとも１種が、II型糖尿
病の治療剤の有効成分化合物として有効であることを見
出し、ここに本発明を完成するに至った。

本発明によれば、式 及び式 で表わされるセスキテルペン類縁体並びに之等化合物の
塩から選ばれた少なくとも１種を有効成分として含有す
ることを特徴とする糖尿病治療剤が提供される。

本発明治療剤において、有効成分として用いる上記式
（１）及び式（２）で表わされる化合物は、本願人が先
に開発した化合物であり、例えば西独特許第2821403号
（特開昭54−36255号及び特開昭54−37832号）公報や特
開昭64−6214号公報に記載されるように、潰瘍性大腸疾
患治療剤を含むある種の医薬用途に有用であることが知
られている。しかるに、本発明者らは、別途研究の結
果、該化合物が上記各公報に記載された医薬用途からは
全く予期できない新しい医薬用途、即ち糖尿病、殊にイ
ンシュリン非依存性のII型糖尿病の治療に有効であるこ
とを見出し、この知見により本発明を完成したのであ
る。

上記式（１）で表わされる化合物（結晶）は、溶媒特に
塩基性溶媒に溶解させると、該化合物の互変異性体であ
る上記式（２）で表わされるモノカルボン酸との平衡混
合物となる。即ち化合物（１）をジメチルスルホキシド
溶媒に溶解後、経時的に測定したNMRスペクトル分析に
よれば、溶解20分後には、ラクトールの特徴的シグナル
を示す6.36ppmの他にアルデヒドプロトン（−ＣＨＯ）
の特徴的シグナルである9.89ppmに若干のピークが認め
られ、両者の積分比は前者約73対後者約27であり、２時
間後には上記9.89ppmのピークが更に若干増大し、積分
比で70対30に達し、この積分比は63時間経過後のNMR分
析図においても変化せず、化合物（２）は上記溶媒中で
は化合物（１）と３対７の比で存在する。

本発明の糖尿病治療剤は、かかる平衡混合物の形態にあ
る化合物（１）及び化合物（２）を有効成分とすること
ができる。尚、上記化合物（１）の互変異性体である化
合物（２）は、溶媒としてメタノールやピリジンを用い
る場合には生成しない。

本発明の糖尿病治療剤は、また上記各化合物及び之等の
混合物と同様に、之等各化合物の塩基性化合物塩を有効
成分とすることができる。上記塩は、化合物（１）及び
化合物（２）の有する酸性基、即ちフェノール性水酸基
及び化合物（２）の有するラクトール環を構成するカル
ボキシル基のうちの少なくとも１つの官能基を塩基性化
合物と反応させることにより得られる。かかる塩の製造
に利用され得る塩基性化合物としては、具体的には、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸化物等を例示できる。また例えばメチルアミ
ン、エチルアミン、イソプロピルアミン、モルホリン、
ピペラジン、ピペリジン、3,4−ジメトキシフェネチル
アミン等の有機アミン類も上記塩基性化合物として利用
できる。

本発明治療剤の有効成分とする各化合物は、また立体異
性体を有しており、本発明はかかる立体異性体をも有効
成分として利用することを当然に包含する。

本発明糖尿病治療剤は、通常有効成分化合物と共に製剤
担体を用いて製剤組成物の形態とされ実用される。上記
製剤担体としては、使用形態に応じた製剤を調製するた
めに通常使用される充填剤、増量剤、、結合剤、、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦
形剤を例示でき、之等は得られる製剤の投与単位形態に
応じて適宜選択される。

本発明治療剤の投与単位形態としては、各種の形態が治
療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては、
例えば錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等を
例示できる。錠剤の形態に成形するに際しては、上記製
剤担体としてこの分野で慣用される各種のものを広く使
用することができる。その例としては、例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン
酸カリウム等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
等の結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸
ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性剤、白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑
制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、
デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイ状ケ
イ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用するこ
とができる。更に錠剤は、必要に応じて通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、
フイルムコーテイング錠あるいは二重錠、多層錠とする
ことができる。丸剤の形態に成形するに際しては、製剤
担体としてこの分野で通常用いられる各種のもの、例え
ばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、
カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガ
ント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラ
ン、カンテン等の崩壊剤等を広く使用することができ
る。坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として
この分野で慣用される各種のもの、例えばポリエチレン
グリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコー
ルのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等をい
ずれも使用することができる。カプセル剤は、常法に従
い通常本発明の有効成分化合物又はその塩を、上記で例
示した各種の製剤担体と混合して、例えば硬質ゼラチン
カプセル、軟質カプセル等に充填して調製することがで
きる。本発明治療剤が液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤と
して調製される場合、之等は殺菌されかつ血液と等張で
あるのが好ましい。之等の形態に成形するに際しては、
希釈剤として一般に用いられる公知の各種のもの、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エト
キシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類等をいずれも使用することができる。尚
この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明の糖尿病治療
剤中に含有させてもよく、また之等の製剤中には通常よ
く知られている各種の添加剤、例えば溶解補助剤、緩衝
剤、無痛化剤等を添加することもできる。更に本発明の
治療剤中には、必要に応じてこの種製剤中に添加配合で
きることの知られている着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることも可能であ
る。

本発明の糖尿病治療剤中に含有されるべき前記式（１）
及び／又は式（２）で表わされる有効成分化合物並びに
之等の塩の量は、特に制限されるものではなく広範囲か
ら適宜選択されるが、通常全医薬製剤組成物中に約0.5
〜30重量％程度含有される量とするのが適当である。

本発明糖尿病治療剤の投与方法は、特に制限がなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程
度等に応じて決定することができる。例えば錠剤、丸
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口
投与することができる。注射剤は単独で又はブウ糖、ア
ミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与することが
でき、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もし
くは腹腔内投与することもできる。坐剤は直腸内投与す
ることができる。

本発明治療剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択され、特に限定
されるものではないが、通常有効成分が１日成人当り約
0.1mg〜50mg程度投与される量から選択されるのが適当
であり、該製剤は１日に１〜４回に分けて投与すること
ができる。

実施例 以下、本発明糖尿病治療剤の有効成分化合物の製造例及
びこれを用いた本発明治療剤の製剤例を挙げる。尚、以
下は製造の一例であり、これで拘束されるものではな
い。

製造例 １ スタキボトリス エスピー・K76（微工研菌寄第3801
号）を、下記組成の培地100mlを入れた500ml容坂口フラ
スコにて、28℃、pH6で４日間往復振盪培養を行なっ
た。

グリセリン 0.5％ デンプン 1.0％ 乳 糖 0.2％ 大豆粉 0.5％ 酵母エキス 0.1％ 麦芽エキス 0.2％ CaCO₃ 0.3％ MgSO₄ 0.05％ 上記で得られた種培養１本を、上記組成の培地20を入
れた30容ジャーファーメンターにて、培養温度28℃、
通気量１／培地・分、攪拌数300回転／分で５日間
培養した。

得られた培養液を8000回転／分で遠心分離し、菌体を除
去し、上澄液に５のメタノールを加え、攪拌して３時
間放置した後、遠心分離して沈澱物を除去し、等量の酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層の溶媒を減圧下留去
した後、残渣をメタノールに溶かし、活性炭カラムを通
過させ、溶出液を減圧乾固後、クロロホルム：酢酸エチ
ル＝1:1（v/v）に溶解させ、セファデックスLH−20カラ
ムでゲル過し、薄層クロマトグラフィー〔酢酸エチル
−クロロホルム−酢酸（容積比50:50:2）の混液を展開
溶媒とする〕にて、Rf＝0.34に相当する抗補体活性画分
又は同様の薄層クロマトグラフィー〔ベンゼン−ブタノ
ール−酢酸（容積比60:15:5）の混液を展開溶媒とす
る〕にて、Rf＝0.58に相当する抗補体活性画分を集め、
これから溶媒を留去することにより、抗補体活性を有す
る淡黄色の弱酸性物質である6,7−ジヒドロキシ−2,5,
5,8a−テトラメチル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒ
ドロナフタレン−１−スピロ−２′−（６′,7′−ジホ
ルミル−４′−ヒドロキシ−２′,3′−ジヒドロベンゾ
フラン）2.0gを得た。

上記化合物の生成は、以下の理化学的特性より確認され
る。

〔α▲〕²⁰ _D ▼＝−48゜（ｃ＝2.5、メタノール） 元素分析値（C₂₃H₃₀O₆として） 計算値（％） C68.64 H7.51 実測値（％） C68.58 H7.55 紫外線吸収スペクトル（UV）分析 製造例 ２ 1mlの水に硝酸銀2.1gを溶かし、これに5.8モル水酸化ナ
トリウム水溶液3.5mlを加え、室温下で20分間攪拌後、
製造例１で得た6,7−ジヒドロキシ−2,5,5,8a−テトラ
メチル−1,2,,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒドロフタレン−
１−スピロ−２′−（６′,7′−ジホルミル−４′−ヒ
ドロキシ−２′,3′−ジヒドロベンゾフラン）の1.0gを
エタノール3mlに溶かした液を加えた。

反応媒体を室温下に1.5時間攪拌した後、2N塩酸でpHを
約２に調製し、反応液を同量の酢酸エチルで抽出し、抽
出溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔シリカゲル「ワコウＣ−200」、
和光純薬社製品、溶出液：クロロホルム−酢酸エチル−
酢酸（容積比100:502）」で精製した。薄層クロマトグ
ラフィー〔酢酸エチル−クロロホルム−酢酸（容積比5
0:50:2）の混液を展開溶媒とする〕にて、Rf＝0.37に相
当する画分又は同様の薄層クロマトグラフィー〔ベンゼ
ン−ブタノール−酢酸（容積比60:15:5）の混液を展開
溶媒とする〕にて、Rf＝0.71に相当する画分を集め、こ
れより溶媒を留去することにより、淡黄色無定結晶の4,
8−ジヒドロキシ−６−オキソ−2,3,6,8−テトラヒドロ
−フロ〔3,4−ｇ〕ベンゾフラン−２−スピロ−１′−
（６′,7′−ジヒドロキシ−２′,5′,5′,8′ａ−テト
ラメチル−１′,2′,3′,4′,4′a,5′,6′,7′,8′,
8′ａ−デカヒドロナフタレン）［前記式（１）の化合
物］の700mgを得た。

上記化合物は、次の理化学的性質を示し、このことから
その生成が確認された。

〔α▲〕²⁰ _D ▼＝−44.8゜（ｃ＝0.9、メタノール） 元素分析値（C₂₃H₃₀O₇として） 計算値（％） C66.03 H7.18 実測値（％） C65.93 H7.21 製造例 ３ 0.4N−水酸化ナトリウム水溶液5ml及びエタノール5ml
に、4,8−ジヒドロキシ−６−オキソ−2,3,6,8−テトラ
ヒドロ−フロ〔3,4−ｇ〕ベンゾフラン−２−スピロ−
１′−（６′,7′−ジヒドロキシ−２′,5′,5′,8′ａ
−テトラメチル−１′,2′,3′,4′,4′a,5′,6′,7′,
8′,8′ａ−デカヒドロナフタレン）418mgを加え、窒素
気流下に30〜40℃で30分間攪拌した。反応終了後、減圧
下に溶媒を留去し、乾固し、残渣にアセトン10mlを加え
溶解する部分を去した。

得られた粗結晶を水−アセトンから再結晶して、淡黄色
無定形結晶の、ジソディウム 6,7−ジヒドロキシ−2,
5,5,8a−テトラメチル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカ
ヒドロナフタレン−１−スピロ−２′−（６′−カルボ
キシレート−７′−ホルミル−４′−オキシド−２′,
3′−ジヒロベンゾフラン）［前記式（２）の化合物の
ジナトリウム塩］342mgを得た。

得られた化合物は、次の理化学的性質を示し、このこと
からその生成が確認された。

〔α▲〕²⁰ _D ▼＝−44.2゜（ｃ＝1.25、H₂O） 元素分析値（C₂₃H₂₈O₇Na₂として） 計算値（％） C59.74 H6.10 実測値（％） C59.48 H5.91 紫外線吸収スペクトル（UV）分析 また、上記において原料化合物に対して等モル量程
度、、通常約1.2倍モル量の水酸化ナトリウムを使用し
て同様にして、ソディウム 6,7−ジヒドロキシ−2,5,
5,8aテトラメチル−1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a−デカヒド
ロナフタレン−１−スピロ−２′−（６′−カルボキシ
レート−７′−ホルミル−４′−オキシド−２′,3′−
ジヒドロベンゾフラン）［前記式（２）の化合物のカル
ボキシル基のモノナトリウム塩］を得た。

製剤例 １ 製造例３で得た化合物［式（２）の化合物の2Na塩］5mg ブドウ糖 250mg注射用蒸留水 適 量 全 量 5ml 注射用蒸留水に製造例３で得られた化合物及びブドウ糖
を溶解後、5mlのアンプルに注入し、窒素で置換後、121
℃で15分間加圧滅菌を行ない、注射剤形態の本発明糖尿
病治療剤を得た。

製剤例 ２ 製造例２で得た化合物［式（１）の化合物］ 5mg半合成グリセライド基剤 適 量 全 量 500mg 半合成グリセライド基剤に、製造例２で得られた化合物
を加え、50℃で混合、懸濁させた後、成形鋳型に流しこ
み、自然冷却した後、取出し、坐剤形態の本発明糖尿病
治療剤を得た。

製剤例 ３ 製造例３で得た化合物［式（２）の化合物の2Na塩］ 5g アビセル（商標名、旭化成社製） 120g コンスターチ 90g ステアリン酸マグネシウム 6g TC−５（商標名、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス） 10g ポリエチレングリコール−6000 3g ヒマシ油 40g エタノール 40g 製造例３で得られた化合物、アビセル、コンスターチ及
ステアリン酸マグネシウムを取り、混合研磨後、糖衣R1
0mmのキネで打錠した。

得られた錠剤を、TC−５（ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース）、ポリエチレングリコール−6000、ヒマシ油
及びエタノールからなるフィルムコーティング剤で被覆
して、フィルムコーティング錠形態の本発明糖尿病治療
剤を得た。

以下、本発明の糖尿病治療剤有効成分化合物の薬理試験
及びその結果を詳述する。

尚、以下の薬理試験に用いた動物はKK系雄性マウス（紀
和実験動物）である。

上記KK系マウスは、古くよりわが国で飼育されてきたマ
ウスを起源として、1962年に糖尿病を発症することが発
見され、確立維持されてきた近交系マウスであり、通常
軽度の肥満（最高体重40〜50g）となることが知られて
いる。該KK系マウスは、本実験において闘争を防ぐため
１匹ずつ個別ケージで飼育した。試料としては特殊繁殖
用試料（CMF、日本クレアア社製）を自由摂取させた。

＜薬理試験例 １＞ 本発明糖尿病治療剤有効成分化合物投与による体重増加
抑制試験 上記KK系マウスを２群に分け、一方を本発明に係わる糖
尿病治療剤有効成分化合物（セスキテルペン類縁体、製
造例３で得た式（２）の化合物のモノナトリウム塩）10
mg/kg投与群（Ｉ群）とし、他方をコントロール群（II
群、本発明糖尿病治療剤有効成分化合物非投与群）とし
た。

Ｉ群における本発明糖尿病治療剤有効成分化合物は、純
水に溶解後、遮光、４℃にて保存され、投与時に投与量
に合わせて希釈した。希釈倍率はマウスの体重によって
調節した。

本実験はＩ群８匹、II群９匹の実験動物につき、生後６
週齢から各薬剤の投与を開始した。投薬方法はマウスの
飲水に希釈して投与し、薬剤の交換は週３回とした。
尚、マウス飲水量は5ml/dayと仮定して投薬した。

各群のマウスを１週間毎にその体重を測定した。

その結果、次の各測定時期において下記第１表のような
結果が得られた。

＜薬理試験例 ２＞ 本発明糖尿病治療剤有効成分化合物投与による尿糖の抑
制試験 上記薬理試験例１に用いたと同じKK系マウスを３群に分
け、Ｉ群（８匹）を本発明糖尿病治療剤有効成分化合物
（セスキテルペン類縁体、製造例３で得た式（２）の化
合物のモノナトリウム塩）10mg/kg投与群、II群（８
匹）を同有効成分化合物2mg/kg投与群、III群（９匹）
をコントロール群（薬剤非投与群）とした。

本発明糖尿病治療剤有効成分化合物の投与方法は前記＜
薬理試験例１＞に準じた。

マウスの尿糖は、１週間毎に尿中ブドウ糖検査用試験紙
（ダイアスティックII、マイルス・三共社製）で検査し
た。

その結果を下記基準に従いポイント化し、平均ポイント
に発症個体数をかけ合わせて発症率を求めた。

即ち、上記尿糖検査紙の結果を痕跡:5,＋:12.5,＋＋:2
5,＋＋＋:50,＋＋＋＋:100として各群の平均ポイントを
算出して累積した。

その結果を各群につき第１図に示した。

第１図において縦軸は尿糖の程度（平均ポイント累積
値）を、横軸は実験マウスの週齢（weeks）をそれぞれ
示し、図中（１）はIII群（対照群）の結果を、（２）
はII群（本発明、2mg/kg投与群）を、（３）はＩ群（本
発明、10mg/kg投与群）をそれぞれ示す。

上記第１図より、本発明糖尿病治療剤有効成分化合物の
2mg/kg投与群（II群）及び10mg/kg投与群（Ｉ群）共
に、対照群（III群）よりも明らかに低値を示すことが
判る。

＜薬理試験例 ３＞ 本発明糖尿病有効成分化合物投与の血中インシュリン値
に及ぼす影響 ＜薬理試験例２＞の終了後、マウスを屠殺し、屠殺時に
採血した血中のインシュリン値の測定を行なった。

その結果を下記第２表に示す。

上記第２表に示すように、別途同様にして測定された正
常マウス（ICR）の血中インシュリン値と比較して、本
実験に用いたKK系マウス（対照群（Ｉ群）、本発明糖尿
病治療剤有効成分化合物投与群）のインシュリン値は極
めて高い値を示した。

これに対して、本発明糖尿病治療剤有効成分化合物を10
mg/kg投与した群（III群）の同インシュリン値は上記対
照群（Ｉ群）に比較して有意に低下しており、本発明糖
尿病有効成分化合物の投与が血中インシュリン値の低下
に有効な結果を与えることが判った。

尚、本実験における各群実験マウスの血中インシュリン
値は、各実験マウスの全血より常法に従い分離した血清
のインシュリン値を、酵素免疫測定法（EIA）（グラザ
イム insulin-EIA TEST）により測定した。

＜薬理試験例 ４＞ 急性毒性試験 製造例２で得たセスキテルペン類縁体（式（１）の化合
物、本発明糖尿病治療剤有効成分化合物）の急性毒性試
験をI.V.ラットにつき行なった。

その結果、該化合物のLD₅₀値は、50mg/kgであった。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明薬理試験例２に従う尿糖の抑制作用の
結果を示すグラフである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 及び式 で表わされるセスキテルペン類縁体並びに之等化合物の
   塩から選ばれた少なくとも１種を有効成分として含有す
   ることを特徴とする糖尿病治療剤。