JPH11222440A

JPH11222440A - 白血球減少症の予防剤および治療剤

Info

Publication number: JPH11222440A
Application number: JP10021809A
Authority: JP
Inventors: Keimei Suzuki; 啓明鈴木; Toshinori Ishizuya; 俊則石津谷
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1998-02-03
Filing date: 1998-02-03
Publication date: 1999-08-17
Anticipated expiration: 2018-02-03
Also published as: JP4414494B2

Abstract

(57)【要約】【課題】白血球減少を示す先天性疾患、および感染
症、血液疾患、脾機能亢進症、免疫学的異常、および放
射線被曝や薬剤および化学物質など種々の原因に起因す
ると考えられる白血球減少症に有効な予防薬および治療
薬を提供する。【解決手段】副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ
誘導体の１種または２種以上を有効成分として含有する
白血球減少症の予防剤または治療薬剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、副甲状腺ホルモン
（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体を有効成分として含有す
る白血球減少症の予防剤および治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】白血球は顆粒球・単球・リンパ球の総称
であり、細菌感染・寄生虫感染・免疫反応・アレルギー
などに関与する。顆粒球はその顆粒の染色性からさらに
好中球・好酸球・好塩基球などに分類され、リンパ球は
表面抗原や機能によってＴ細胞・Ｂ細胞・ＮＫ細胞など
に分類される。

【０００３】各白血球の増殖と分化は、細胞系統毎に特
異的な因子や機構によって制御されている。たとえば顆
粒球とマクロファージに分化する前駆細胞はＣＦＵ−Ｇ
Ｍ（colony-forming unit-granulocyte,macrophage）と
呼ばれ骨髄中に存在するが、この段階の細胞にはインタ
ーロイキン３や顆粒球・マクロファージ・コロニー刺激
因子が、ＣＦＵ−ＧＭからさらに１段階分化したＣＦＵ
−Ｇ（CFU-granulocyte）には顆粒球・コロニー刺激因
子が、ＣＦＵ−Ｍ（CFU-macrophage）にはマクロファー
ジ・コロニー刺激因子がそれぞれ作用して増殖と分化を
調節している。

【０００４】また、リンパ系幹細胞の所在も骨髄細胞の
移植実験などから骨髄と考えられており、前駆細胞に分
化した後、胸腺・骨髄などの中枢性リンパ組織の支配を
受けて成熟リンパ球へと分化する。この過程ではインタ
ーロイキン１、２、３、４、５、６、９などの複数の因
子が分化段階ごとに、または分化形質や機能特異的に関
与している。

【０００５】白血球減少症とは、一般に末梢血中の白血
球数が正常値範囲以下に低下した状態を指す。好中球、
好酸球、好塩基球、リンパ球などが単独に、あるいは複
合して減少するが、特に好中球減少症は臨床上の頻度が
最も高く、且つ重篤な感染症を誘発することが多いた
め、最も問題視されている。白血球減少症の発症機序は
白血球の産生低下によるものと、白血球の破壊機能が亢
進したものの二つに分類される。白血球の産生低下をき
たす要因としては、先天性疾患、放射線照射、再生不良
性貧血などの血液疾患が挙げられる。一方、白血球の破
壊機序の亢進を示す要因としては、感染症の初期、重症
感染症、脾機能亢進症、免疫異常などが挙げられる。ま
た薬剤性の白血球減少症としては、抗腫瘍剤のように用
量依存的に細胞増殖阻害や蛋白質合成阻害をきたすもの
と、抗生物質のように免疫学的異常に基づくものに大別
される。

【０００６】白血球減少症の治療法としては、現在のと
ころ顆粒球・コロニー刺激因子、マクロファージ・コロ
ニー刺激因子が有力な手段であるが、骨痛、肝臓障害、
腎臓障害、悪心・嘔吐、発疹などの副作用が存在し、ま
たこれらの因子は種々の白血病細胞株に対して増殖促進
作用を有することから発癌性や癌の進展に関与する可能
性も指摘されている。また最近、顆粒球・コロニー刺激
因子には骨量低下作用が存在することも報告されており
（J.Bone Miner.Res. 9. S162. 1994）、より副作用の
少ない予防剤および治療剤が望まれていた。

【０００７】一方、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）はカル
シウム代謝および骨代謝に必須のホルモンとして広く知
られており、従来、ＰＴＨの血中カルシウム濃度、骨代
謝に対する生理作用または薬理作用は数多く報告されて
いる。しかし造血系に対するＰＴＨの作用は著しく少な
く、例えばJ.Clin.Invest. 67. 1263-1269. 1981、J.La
b.Clin.Med. 104. 1016-1026. 1984、Am.J.Vet.Res.50.
1898-1905. 1989.などが挙げられるが、その殆どは顆
粒球・マクロファージ系の前駆細胞（ＣＦＵ−ＧＭ）や
赤血球系前駆細胞（ＢＦＵ−Ｅ）の増殖分化をＰＴＨが
in vitroで抑制したとの知見に基いたものであり、且つ
全ての報告が造血系の抑制因子としてのＰＴＨの作用を
指摘するものであった。

【０００８】また、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）または
ＰＴＨ誘導体をマウスおよびウサギに投与し、血小板の
増加を報告している（特開平９−３０１８８７号公報）
が、あくまでこの血小板の形成は、白血球の場合と異な
り、巨核球前駆細胞を経て巨核球に分化し、成熟した後
に最終的に血小板となるものであり、白血球に対する何
らの作用、効果も示していない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は白血球減少症
の予防剤および治療剤の提供を目的とする。さらに本発
明は白血球減少に伴う疾患の予防あるいは治療などに有
効な薬剤を提供することを目的とする。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ
誘導体が骨髄から得られた造血幹細胞である有核細胞に
作用して増殖と分化を促進して顆粒球・マクロファージ
である白血球を増加せしめ、少なくとも白血球の減少症
を改善するに有効であることを見いだし本発明を完成さ
せた。

【００１１】本発明は上記の知見に基づくもので、副甲
状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体を有効成分
として含有する白血球減少症の予防剤および治療剤に関
する。また、本発明の白血球減少症の予防剤および治療
剤は、先天性疾患による白血球減少症の他に、細菌・ウ
イルス・リケッチア・原虫感染、または再生不良性貧血
・骨髄異形成症候群・白血病などの血液疾患、脾機能亢
進症、全身性エリテマトーデスなどの免疫学的異常、お
よび放射線被曝や抗生物質・解熱鎮痛剤・抗甲状腺剤・
抗潰瘍剤などの薬剤および化学物質など種々の原因に起
因すると考えられる白血球減少症の予防および治療を対
象とする。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明における副甲状腺ホルモン
（ＰＴＨ）とは、生体内で血清カルシウム濃度上昇効
果、リン濃度下降効果を示すホルモンの総称で、例えば
ヒトでは84個のアミノ酸より成る天然型のポリペプチド
が挙げられる。またＰＴＨ誘導体とは、前記のＰＴＨの
部分ペプチドや、ＰＴＨそのものあるいはその部分ペプ
チドの構成アミノ酸を一部他のアミノ酸に置換したも
の、ＰＴＨそのものあるいはその部分ペプチドの構成ア
ミノ酸の一部を欠失したもの、およびＰＴＨそのものあ
るいはその部分ペプチドに１種以上のアミノ酸を付加し
たペプチドなどで同様の活性を有するペプチドを意味す
る。ＰＴＨの部分ペプチドとしては、例えばヒトＰＴＨ
（１−３４）、ヒトＰＴＨ（１−３８）、ヒトＰＴＨ
（１−３４）ＮＨ₂、ヒトＰＴＨ（１−６４）、ヒトＰ
ＴＨ（３５−８４）、ウシＰＴＨ（１−３４）などが挙
げられる。ＰＴＨ（１−３４）とはＰＴＨのＮ末端側か
ら３４番目のアミノ酸までの３４個のアミノ酸から成る
ＰＴＨの部分ペプチドを示し、天然型ＰＴＨの生物活性
は、このＰＴＨ（１−３４）によって再現されることが
知られている（生化学辞典、東京化学同人、1984）。本
発明においてはこれらのPTH誘導体もその目的に包含さ
れる。

【００１３】さらにＰＴＨ誘導体のアミノ酸置換の好ま
しい例としては、８位における構成アミノ酸のロイシン
やノルロイシンへの置換、１８位における構成アミノ酸
のロイシンやノルロイシンへの置換、３４位における構
成アミノ酸のチロシンへの置換などが挙げられ、例えば
〔Ｎｌｅ^8,18〕ヒトＰＴＨ（１−３４）、〔Ｎｌ
ｅ^8, ¹⁸、Ｔｙｒ³⁴〕ヒトＰＴＨ（１−３４）、〔Ｎｌｅ
^8,18〕ヒトＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂、〔Ｎｌｅ^8,18、
Ｔｙｒ³⁴〕ヒトＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂などが挙げら
れる。

【００１４】本発明で白血球減少症の予防剤および治療
剤として用いられる副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）または
ＰＴＨ誘導体としては、前記のとおり、生体内で血清カ
ルシウム濃度上昇効果、リン濃度下降効果を示すペプチ
ドホルモンであれば全て本発明のＰＴＨまたはＰＴＨ誘
導体として包含される。また、ＰＴＨまたはＰＴＨ誘導
体であって本発明の目的に使用されるものはこれらの例
示以外にも本発明に包含される。例えば好ましい例とし
ては、ヒトＰＴＨ（１−３４）、ヒトＰＴＨ（１−８
４）、ヒトＰＴＨ（１−３８）、ヒトＰＴＨ（１−３
７）、ヒトＰＴＨ（１−３４）ＮＨ₂などが挙げられ、
さらに好ましくはヒトＰＴＨ（１−３４）、ヒトＰＴＨ
（１−８４）であり、最も好ましいものとしてヒトＰＴ
Ｈ（１−３４）が挙げられる。

【００１５】また本発明におけるＰＴＨまたはＰＴＨ誘
導体とは製造法によってなんら限定されるものではな
く、例えば天然より抽出されたＰＴＨ、遺伝子工学的に
製造されたＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体、化学的に合成さ
れたＰＴＨまたはＰＴＨ誘導体などを使用することがで
きる。白血球減少症の予防剤および治療剤とは、先天性
遺伝疾患による白血球減少症の他に、種々の原因疾患や
要因に起因すると考えられる白血球減少症の予防剤およ
び治療剤を意味する。その原因疾患としては、例えば、
細菌による重症感染症・敗血症・腸チフス・粟粒結核、
およびインフルエンザ・麻疹・ウイルス性肝炎・水痘・
風疹などのウイルス感染症、発疹チフス・ツツガムシ病
などのリケッチア感染症、マラリア・カラアザールなど
の原虫感染症、再生不良性貧血・巨赤芽球性貧血・高度
の鉄欠乏性貧血・発作性夜間血色素尿症・白血病・骨髄
異形成症候群・周期性好中球減少症などの血液疾患、肝
硬変・BANTI症候群・NIEMANN-PICK病・FELTY 症候群な
どの脾機能亢進症・脾腫、輸血異常・全身性エリテマト
ーデスなどの免疫学的異常、その他癌の骨髄転移や甲状
腺機能亢進症・悪液質・栄養不良などが挙げられる。ま
た要因としては放射線被曝やペニシリン系・セファロス
ポリン系・アミノグリコシド系・ST合剤・抗結核剤・ク
ロラムフェニコール・バンコマイシンなどの抗生物質、
アスピリン・インドメサシン・アミノピリン・フェナセ
チンなどの解熱鎮痛剤、メチマゾール・プロピオチオウ
ラシルなどの抗甲状腺剤、シメチジン・ラニチジンなど
の抗潰瘍剤、ベスナリノン・カプトプリル・ジソピラマ
イド・プロカインアミド・キニジン・ヒドララジンなど
の心疾患治療剤、その他クロルプロマジン、各種抗腫瘍
剤、インターフェロンなどの投与が挙げられる。また骨
髄移植後の白血球減少症なども含まれる。

【００１６】本発明の薬剤の形態としては、注射剤・直
腸吸収剤・経膣剤・経皮吸収剤・経鼻吸収剤・経肺吸収
剤・口腔内吸収剤・経口投与剤などが挙げられる。これ
らの投与形態はなんら限定されるものではない。注射剤
としては好ましくは筋肉内投与または静脈内投与のため
に使用されるもので、直腸吸収剤・経膣剤は一般に坐剤
の形態で使用され、経鼻吸収剤・経皮吸収剤は適当な吸
収促進剤を添加した製剤の形態で使用され、経肺吸収剤
は適当な分散剤もしくは水および噴射剤を含有するエア
ゾール組成物の形態で使用される。口腔内吸収剤は適当
な吸収促進剤を添加して例えば舌下錠などの形態で使用
され、また経口投与剤はリポソーム製剤、マイクロカプ
セル製剤などの経口用としての形態で使用される。

【００１７】これらの薬剤は、製薬学的に許容しうる補
助剤を添加することでそれぞれの薬剤形態に適した剤型
に調製される。この補助剤としては例えば基剤・安定剤
・防腐剤・保存剤・懸濁化剤・溶解剤・溶解補助剤・乳
化剤・滑沢剤・粘稠剤・賦形剤・結合剤・矯味剤・着色
剤・芳香剤・無痛化剤・緩衝剤などが挙げられる。これ
らの補助成分を利用して、本発明の薬剤を調製するに際
しては、例えば医薬品添加物一覧表（財団法人東京医薬
品工業協会医事法規委員会および大阪医薬品工業協会医
事法規研究委員会発行）にあるごとく、当該補助成分を
適宜選択し、使用すればよい。また補助成分の使用量は
製剤学的に許容されうる範囲内において剤型などに応じ
て適宜選択すればよい。

【００１８】本発明の薬剤の投与期間は、原則的に臨床
上、白血球減少症と診断される期間とし、病因や病態に
応じて臨床医の判断により回復後も投与を続けることが
可能である。さらに化学療法剤投与時のように白血球減
少症の発症が予想される場合、予防的に本発明の薬剤を
投与することも可能である。本発明の薬剤の投与量は、
例えばヒトＰＴＨ（１−３４）を筋肉内注射する場合、
１回あたり０．１〜１００μｇ、好ましくは３〜６０μ
ｇ／回が投与される。その他の製剤、その他の副甲状腺
ホルモン（ＰＴＨ）誘導体の場合も、ヒトＰＴＨ（１−
３４）の重量に準じて投与すればよい。また投与頻度は
月１回から連日投与が可能であり、好ましくは１回／２
週から５回／週程度もしくは連日投与である。

【００１９】このようにして製造・調製された副甲状腺
ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体は以下の実施例
に示す通り、白血球減少症を良好に予防または改善維持
せしめてなる白血球減少症予防および治療剤として有用
なものである。

【００２０】

【実施例】次いで本発明の実施例を挙げて詳しく説明す
るが、本発明はこれらによりなんら限定されるものでは
ない。

【００２１】

【実施例１】ヒトＰＴＨ（１−３４）のラット骨髄造血
促進作用〔実験動物〕実験には６カ月令の雌性Ｆ３４４／ＤｕＣ
ｒｊ系ラットを日本チャールスリバーより購入して用い
た。〔投与薬液の調製〕ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成工
業社製；一般名・酢酸テリパラチド）は最終濃度が５、
２０μｇ／ｍｌとなるように０．１％ウシ血清アルブミ
ン添加生理食塩水に溶解し、これを投与薬液とした。〔投与〕ラットを４群に分け、その内の３群に卵巣摘出
手術を、残りの１群に疑似手術を施した。６カ月後、卵
巣摘出群のうちの２群に上記薬液をそれぞれ５、２０μ
ｇ／Ｋｇずつ週３回背部皮下に投与した。残りの卵巣摘
出群には０．１％ウシ血清アルブミン添加生理食塩水を
１ｍｌ／Ｋｇずつ週３回背部皮下に投与した。投与は午
前９時より１０時の間に行った。投与期間は６カ月間と
した。〔骨髄細胞の調製〕投与終了後のラット脛骨を無菌条件
下で摘出し、骨端部を切除、５ｍｌのイスコフ培地によ
り骨髄細胞をフラッシュアウトさせた。得られた骨髄細
胞は塩化アンモニウム緩衝液中で氷冷しながら撹拌し赤
血球を破壊、さらに２％ウシ胎児血清添加イスコフ培地
で２回遠心洗浄して骨髄中有核細胞の数を計測した（図
１に結果を示した）。〔造血活性評価〕骨髄中有核細胞の最終濃度が１×１０
⁵細胞／ｗｅｌｌとなるようにメチルセルロース培養用
培養液（Methocult : StemCell Technologies Ins 製）
に懸濁し、３５ｍｍ dish に播種、３７℃、ＣＯ₂イン
キュベーターで１４日間培養、顆粒球・マクロファージ
（ＣＦＵ−ＧＭ）コロニーの数を計測した（図２に結果
を示した）。〔結果〕図１の結果から、この骨髄有核細胞数は卵巣摘
出によって顕著に減少した（ヒトＰＴＨ（１−３４）無
投与群）が、ヒトＰＴＨ（１−３４）投与群では用量依
存的かつ有意にこれを回復させた。また一定の骨髄有核
細胞数におけるＣＦＵ−ＧＭコロニー数を図２に示した
もので、ＣＦＵ−ＧＭコロニー数は卵巣摘出によって疑
似手術群の約５０％まで減少したが、ヒトＰＴＨ（１−
３４）投与群では用量依存的かつ有意にこれを回復させ
た。これらのことからＰＴＨは低下した骨髄中の白血球
造血機能を改善させることが初めて明らかとなった。

【００２２】

【発明の効果】本発明の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）ま
たはＰＴＨ誘導体を有効成分として含有する白血球減少
症の予防剤および治療剤は、先天性疾患による白血球減
少症の他に、感染症、血液疾患、脾機能亢進症、免疫学
的異常、および放射線被曝や薬剤および化学物質など種
々の原因に起因すると考えられる白血球減少症の予防お
よび治療に有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、ＰＴＨの骨髄中有核細胞数改善作用
（ラット反復投与）を示す図である。

【図２】図２は、ＰＴＨの骨髄中ＣＦＵ−ＧＭコロニー
数改善作用（ラット反復投与）を示す図である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴ
Ｈ誘導体の１種または２種以上を有効成分として含有す
る白血球減少症の予防剤または治療剤。
【請求項２】副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）がヒトＰＴ
Ｈ（１−８４）である請求項１記載の白血球減少症の予
防剤および治療剤。
【請求項３】ＰＴＨ誘導体がヒトＰＴＨ（１−３４）
である請求項１記載の白血球減少症の予防剤および治療
剤。