JPH11228386A - 医薬品処方の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 医薬品処方は、薬理学的に許容される塩基の
溶液の形の有効成分を供給すること、および、有効成分
を沈殿させるために、得られた溶液を、処方のｐＨが約
３．５〜約８．５となるような量の薬理学的に許容され
る酸と混合すること、を包含し、酸との混合前あるいは
混合中に増粘剤を処方に加える方法によって製造され
る。当該処方は、投与に許容されるｐＨで水にやや溶け
にくい薬理学的有効成分の例えば患者の眼への投与に適
している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品処方（ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ
ｓ）の製法およびその方法で製造できる医薬品処方、特
に眼科用医薬品処方に関する。より詳細には、本発明
は、有効成分（ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）
が薬学的に許容される溶媒にやや溶けにくい（ｏｆ ｓ
ｐａｒｉｎｇｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）医薬品処方の製法
に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】目的
の用途に許容されるｐＨで、薬理学的および薬学的に許
容される溶媒に対する溶解性が低い薬理学的有効成分を
どのように処方するかという問題が繰り返し生じてい
る。この問題は、処方を皮膚または目などの敏感な器官
に投与しようとし、また目に許容されるｐＨであること
が必要な場合に、特に解決が難しい。このような成分
は、パラフィンなど医薬用に許容される担体中の軟膏と
して、または好適な添加剤を含むエマルジョンとしての
みしか処方できないことが多い。これらの場合、広範に
許容される点眼剤またはゲルなどの水性および／または
非水性処方とできることはまだ知られていない。

【０００３】このように溶解性の低い有効成分の１つ
は、特に数種のヘルペス・ウィルスに対する抗ウィルス
特性がよく知られている薬剤アシクロビル（ａｃｉｃｌ
ｏｖｉｒ）（以前のアシクロビル（ｆｏｒｍｅｒｌｙ
ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、２−アミノ−１，９−ジヒドロ
−９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６Ｈ−
プリン−６−オンまたは９−（２−ヒドロキシエトキシ
メチル）グアニン）である。アシクロビルは脂溶性およ
び水溶性が低いため、バイオアベイラビリティ（ｂｉｏ
ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）も低く、処方の問題がさら
に難しくなる。アシクロビルは、目への局所使用のため
にパラフィンをベースとする軟膏の形で、また皮膚に使
用するためにはプロピレングリコール含量の高い５％水
性エマルジョンとして市販されている。

【０００４】しかし、目への投与に実際に使用するに
は、このような軟膏に代わる処方が必要とされている。
投与と使用が簡単であり、バイオアベイラビリティが高
くなることから、点眼剤の形が非常に望ましい。しか
し、水溶性が０．１％ｗ／ｖ未満であるため、アシクロ
ビルを有効成分として点眼剤処方に入れることはできな
かった。医学的に、また商業的に成功する別の処方とす
るには、その処方はアシクロビルを高濃度（すなわち、
３重量／重量％）に含む１日５回使用する必要のあるパ
ラフィン処方ではなく、その担体中でアシクロビルが処
方全体の１重量％であるアシクロビルを１日２〜３回投
与できる程度のバイオアベイラビリティを有する水性担
体を含んでいる必要があろう。

【０００５】サイトメガロウィルス網膜炎に特に有効な
ガンシクロビル（２−アミノ−１，９−［［２−ヒドロ
キシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル］−
６Ｈ−プリン−６−オン）などのその他の溶解性および
バイオアベイラビリティの低い抗ウィルス剤にも同様な
問題が存在する。ペンシクロビル（９−［４−ヒドロ
キ］−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニン）が
水溶性（および脂溶性までも）およびバイオアベイラビ
リティの低いもう１つの有効な抗ウィルス剤である。

【０００６】例えば目に局所的に投与するのに好適なこ
れらの薬剤の別な処方が入手できれば、これらの処方を
皮膚に塗布するのに好適となるように（例えば、粘度を
上昇させて）変更することもできる。

【０００７】

【課題を解決するための手段および作用】本発明は、投
与に許容されるｐＨで水にやや溶けにくい薬理学的有効
成分を必要とする患者に投与するのに適した医薬品処方
の製法であって、薬理学的に許容される塩基の溶液の形
の有効成分を供給すること、および、有効成分を沈殿さ
せるために、得られた溶液を、処方のｐＨが約３．５〜
約８．５となるような量の薬理学的に許容される酸と混
合すること、を包含し、酸との混合前あるいは混合中に
増粘剤を処方に加える医薬品処方の製法を提供してい
る。

【０００８】酸との混合前または混合中に、少なくとも
１つのイオン感受性親水性ポリマーも処方に加えること
が好ましく、このようなポリマーは、付加的な増粘剤を
提供し、処方の安定性を高めることが判った。

【０００９】予期しなかったことに、この方法により、
好適には水性ゲル中に適当な大きさの有効成分の微小粒
子を含む縣濁液である処方が製造でき、予め微小化した
薬剤を水性ゲルに縣濁させた処方と比較し、縣濁液全体
にわたり粒径が驚くべき程に均一に分布していることが
判った。

【００１０】さらに、滅菌性を維持するのが困難な、有
効成分を物理的に微小化してから縣濁する方法とは対照
的に、本発明方法では、微小粒子がその場で生成される
ことから、滅菌状態が常時、比較的容易に維持されると
いう利点がある。

【００１１】本発明の処方に好適な有効成分の一例はア
シクロビルである。アシクロビルの場合、水酸化ナトリ
ウムおよび塩酸を塩基および酸として使用し、アシクロ
ビルと塩基から最初に形成されたアシクロビルのナトリ
ウム塩を酸で中和することにより、アシクロビルの沈殿
が生成され、それを塩化ナトリウム溶液に縣濁させる。

【００１２】しかし、アシクロビルは、増粘剤を使用し
ないと、３０μｍより長い針状結晶として沈殿し、イオ
ン感受性ポリマーを使用しないと、許容できない沈殿傾
向を有する。特に目に使用する場合、これらの結晶は約
６倍長すぎ、鋭すぎる。驚くべきことに、増粘剤を、特
に中和の前に加えると、許容できる結晶形態が得られる
ことが発見された。さらに、イオン感受性親水性ポリマ
ー成分、特に架橋結合したポリアクリル酸（これは増粘
剤としても作用する）を、この場合も好ましくは中和ス
テップの前に、加えると、適当な安定性を有する（例え
ば、放置したときに沈殿して、再縣濁できないまたは許
容できない再縣濁時間を要する「ケーキ」を形成するこ
とがない）処方が製造された。

【００１３】従って、本発明の好ましい方法は、（ｉ）
有効成分を塩基に溶解し、塩溶液を形成するステップ
と、（ｉｉ）１つまたは複数のイオン感受性親水性ポリ
マーおよび増粘剤の水性縣濁液または分散液を形成する
ステップと、（ｉｉｉ）塩溶液と水性縣濁液または分散
液と酸とを混合するステップとを含み、その結果、微小
粒子の９０％のクールター計数器（Ｃｏｕｌｔｅｒ ｃ
ｏｕｎｔｅｒ）（１００μｍの管）で測定した直径が約
１０μｍ（数）未満である有効成分の微小粒子の沈殿が
形成される。

【００１４】ステップ（ｉｉｉ）は、先ず塩溶液を水性
縣濁液または分散液と混合してから、酸を加えて実施す
ることができる。しかし、好ましくは、塩溶液を加える
前に、酸を水性縣濁液または分散液に加えるのが好まし
い。好ましくは、次に、縣濁液にさらに塩基を加え、親
水性ポリマーを中和する。得られた処方は、水性縣濁液
中に沈殿した有効成分の微小粒子を有する水性ゲルであ
る。本発明方法で製造される有効成分粒子の平均粒径は
２から１０μｍ（数）または４から１６μｍ（体積）、
好ましくは約４μｍ（数）または８μｍ（体積）程度で
あることが見出された。

【００１５】しかし、予め微小化した有効成分を使用す
るときとは対照的に、このような微小粒子が沈殿により
その場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）形成される本発明方法で
は、優れた粒径分布が得られ、室温での

【数２】 は５から１０μｍ（数）、好ましくは７から９μｍ
（数）または１０から１６μｍ（体積）程度となる。一
方、予め微小化した薬剤の

【数２】は５から１０μｍ（数）または２１から２４μ
ｍ（体積）である。本発明の処方は室温で最初の処方と
同様の

【数２】値を示し、また１８ヶ月後まで同様の

【数２】値を示した。本明細書で粒径分布について使用
する「

【数２】」という用語は、クールター計数器（１００μ
ｍの管）で測定したときに、粒子の９０％が示した数値
未満の粒径を有することを意味する。特記しない限り、
測定はすべて室温または周囲温度で実施した。

【００１６】従って、水性ゲル中に有効成分の微小粒子
を含む縣濁液を製造する本発明の別の好ましい方法は、
（ｉ）有効成分を塩基に溶解させて、塩溶液を形成する
ステップと、（ｉｉ）酸中のイオン感受性親水性ポリマ
ーと増粘剤の酸性分散液を形成するステップと、（ｉｉ
ｉ）塩溶液を酸性分散液と混合して、粒径

【数２】が約１６μｍ（体積）未満の有効成分粒子の沈
殿を生成するステップと、（ｉｖ）ｐＨ約３．５から約
８．５の水性ゲルを形成するのに十分な塩基を加えるス
テップとを含む。

【００１７】好都合には、ステップ（ｉ）に使用する有
効成分は微小化していないが、特に容易に入手できる場
合、予め微小化した粉末を使用することもできる。

【００１８】使用時に、非イオン性表面活性剤を、イオ
ン感受性ポリマーを含む酸性分散液に加えるのが好まし
い。保存料等のその他の成分は混合または中和ステップ
後に加えるのが好ましい。

【００１９】本発明は、上記方法で製造した医薬品処方
も含んでいる。

【００２０】本発明は、上記方法で製造でき、投与に許
容されるｐＨで水にやや溶けにくい薬理学的有効成分を
必要とする患者に投与するのに適し、（ａ）０．１から
５重量／重量％の有効成分と、（ｂ）増粘剤と、（ｃ）
有効成分を実質的にすべて溶解するのに十分な量で有効
成分が溶解される薬理学的に許容される塩基と、（ｄ）
処方のｐＨが約３．５から約８．５となり、有効成分が
実質的に全部沈殿するような量の薬理学的に許容される
酸とを含む医薬品処方も含む。

【００２１】好ましくは、処方は１つまたは複数のイオ
ン感受性親水性ポリマーを０．１から３重量／重量％
（好ましくは、０．０５から３重量／重量％）含み、塩
基は有効成分を実質的に全て溶解し、かつイオン感受性
親水性ポリマーを中和するに十分な量で存在する。

【００２２】本発明はまた、ｐＨが約３．５から約８．
５の水性ゲル中の、平均粒径が２から１０μｍ（数）ま
たは４から１５μｍ（体積）で、

【数２】（上記定義）が５から１０μｍ（数）、好まし
くは７から９μｍ（数）または１０から１６μｍ（体
積）の有効成分粒子の縣濁液も提供する。

【００２３】増粘剤の量および種類は、最終処方の粘度
が選択した投与法に適するように選択する。例えば、液
滴の形で投与する眼科処方の場合、最終的な粘度は約１
０００から約３５００ｃＰ、好ましくは約２０００から
３０００ｃＰであってよい。一方、皮膚科に使用する場
合には、約５０００から１００００ｃＰ、好ましくは約
７０００ｃＰのより高い粘度が好適であろう。このよう
に粘度を上昇させることにより、必要な粒径の有効成分
が生成され、縣濁液中で粒径の安定性を維持するのに役
立つ。好適な増粘剤には、ヒドロキシアルキルセルロー
ス（ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロ
キシプロピルメチルセルロースなど）およびヒアルロン
酸、ポリビニルピロリドンおよびそれらの混合物が含ま
れる。好ましい増粘剤は商品名Ｎａｔｒｏｓｏｌ、例え
ば、Ｎａｔｒｏｓｏｌ ２５０Ｍ Ｐｈａｒｍとして市
販されている。増粘剤は処方中に、約０．１から約３．
０重量／重量％、好ましくは約０．３から約１．０重量
／重量％、より好ましくは０．５から１．０重量／重量
％の量で存在するのが好適である。

【００２４】好ましくは、イオン感受性親水性ポリマー
は酸性で、中和によりゲルを形成するものである。その
中には、粘度上昇剤（増粘剤）として作用すると同時
に、処方中で有効成分の粒子の縣濁剤として作用するも
のもある。従って、親水性ポリマーは処方中で有効成分
の粒子の沈殿を防止または実質的に減少させる作用を有
する。従って、特に好ましいイオン感受性親水性ポリマ
ーは、スピンドル速度２０ｒｐｍのブルックフィールド
粘度計（ＲＶＴＤＶ ＩＩ型など）を使用して室温また
は周囲温度で測定した降伏価が約８０

【数３】 を超える、より好ましくは＞９０

【数３】、特に＞１００

【数３】のゲルが得られるように選択したものである。

【００２５】従って、好適なポリマーには、架橋結合し
たポリアクリル酸が含まれる。特に好適な架橋結合した
ポリアクリル酸は、ポリアルケニルエーテルまたはジビ
ニルグリコールと架橋結合したアクリル酸の合成高分子
量ポリマーであるカルボマーである。特に好適なもの
は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（英国登録商標）樹脂、Ｐｅｍｕ
ｌｅｎ（英国登録商標）ポリマー乳化剤およびＮｏｖｅ
ｏｎ（英国登録商標）ポリカルボフィルである。好まし
くは、アリルスクロースまたはペンタエリスリトールの
アルキルエーテルと架橋結合したアクリル酸のポリマー
であり、カルボン酸基を５６から６８％（乾燥重量）含
有しているＣａｒｂｏｐｏｌポリマーを使用することで
ある。本発明処方に使用するのに特に好ましいものはＣ
ａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐである。Ｃａｒｂｏｐｏｌ
９７４Ｐは分子量約３００万で、２９４００から３９４
００ｃＰの粘度（０．５％、ｐＨ７．５）を有し、高粘
度で安定性が非常に優れた高純度樹脂である。しかし、
ｐＨ感受性ゲル化ポリマーとして作用するものなど、そ
の他のイオン感受性親水性ポリマーも代わりに使用でき
る。好ましくは、このようなポリマーは、約０．１から
約３．０重量／重量％、好ましくは約０．３から約１．
０重量／重量％、より好ましくは約０．４から約０．６
％、例えば０．４５重量／重量％または０．５５重量／
重量％の量で存在する。

【００２６】本発明処方中、親水性ポリマーが存在する
場合には、塩基で中和されて、非常に粘度の高いゲルを
生成する。この目的で、塩基はアミノ酸、ホウ砂、水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属
水酸化物および／またはトリエタノールアミンなどの極
性有機アミンを含むことができる。例えば、１グラムの
カルボマーは約０．４ｇの水酸化ナトリウムで中和され
る。しかし、これらの処方中で塩基のその他の機能は有
効成分の可溶性の塩を形成することである。従って、薬
理学上許容される、特に眼への使用に薬理学上許容され
るアルカリ金属の水酸化物および炭酸塩が好ましい。水
酸化ナトリウムを使用するのが特に好ましく、有効成分
がアシクロビルの場合には、アシクロビルナトリウムの
溶液が得られる。

【００２７】これらの処方に含むべき酸の量は、有効成
分のかなりの部分が確実に最初の塩基性溶液から沈殿
し、存在する塩基の量を考慮した、処方の最終的なｐＨ
が確実に３．５から８．５、好ましくは約７（中性）と
なるように計算する。従って、本明細書で使用する「中
和」という用語はそのように理解される。選択される酸
は薬理学的に許容されるものでなければならず、塩基か
らその場で形成される薬理学的に許容される塩を生じる
ものでなければならない。従って、好適な酸には、塩酸
およびリン酸などの無機酸および酢酸などのいくつかの
有機酸が含まれる。塩酸を使用するのが好ましい。

【００２８】上記の成分の他に、本発明処方はさらに、
他の薬理学的に許容される賦形剤も含むことができる。
好ましくは、好適には親水性−親油性バランス（ＨＬ
Ｂ）が約１２から約２０、より好ましくは約１４から約
１６の非イオン性表面活性剤である。一般に、ポリソル
ベート８０などのポリソルベート、または沈殿した有効
成分の粒子をコーティングして、縣濁液中に粒子を維持
すると同時に結晶の成長を阻止するのに役立つことので
きる任意のその他の非イオン性表面活性剤が好適であ
る。親水性ポリマーを湿潤させるのに役立つこれらの表
面活性剤が特に好ましい。好適な表面活性剤は、商品名
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、ＳｐａｎおよびＴｗｅｅｎとして市
販されており、ＨＬＢが１５のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６
４およびＴｗｅｅｎ ８０などがある。処方中の非イオ
ン性表面活性剤の量は約０．０５から約０．２重量／重
量％であると好都合である。

【００２９】保存料は、一般に、処方の０から０．０２
重量／重量％、好ましくは約０．０１％存在し、塩化ベ
ンザルコニウム（例えば、５０％溶液の０．０２％）、
クロルヘキシジン、セトリミド、エデト酸二ナトリウム
（ＥＤＴＡ）、パラベン類、チオメルサール、クロルブ
タノール等、またはその混合物である。他の賦形剤はリ
ン酸水素二ナトリウムおよび／またはリン酸二水素ナト
リウムなどの緩衝剤、ソルビトール、マンニトール、グ
リセリン、デキストロース等などの張性上昇剤、プロピ
レングリコールなどの浸透性増強剤および当業界で入手
可能なその他の医薬品としておよび薬理学的に許容され
る賦形剤から選択できる。

【００３０】本発明の処方は、有効成分が薬理学的に有
効な任意の状態、特に、Ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ
による（上皮性および間質性角膜炎、角膜潰瘍、角膜ブ
ドウ膜炎）、Ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒによる
（樹枝状角膜炎、ブドウ膜炎および網膜症）、サイトメ
ガロウィルスによる（網膜症）およびアデノウィルスに
よる（角膜−結膜炎）など眼科のウィルス感染、Ｈｅｒ
ｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘによる（性器ヘルペスおよび単
純ヘルペス）およびＶａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ
による（帯状ヘルペス）などの皮膚状態の治療に適して
いる。

【００３１】医薬品処方は、ヒトへの使用を主として意
図するものであるが、獣医用に使用するものに好適であ
る可能性があり、従って、「患者」という用語はヒトお
よび動物を含むものと理解すべきである。

【００３２】本発明は特にアシクロビルの処方に効果的
であることが見出されているが、ガンシクロビルおよび
ペンシクロビルなどの溶解性およびバイオアベイラビリ
ティが低い抗ウィルス剤の処方にも使用できる。また、
本発明方法は、アルカリに可溶であるが、酸性のｐＨ
（約ｐＨ４）で沈殿し、患者に使用したときに比較的長
い持続的作用を有する処方に含めることができる微小な
不溶性物質を生じるクロモグリク酸ナトリウムなどのア
レルギー反応治療用の薬剤にも適用できる。

【００３３】同様に、そのナトリウム塩がアルカリ性ｐ
Ｈで可溶であるセフロキシムなどの広域抗生物質を約ｐ
Ｈ５で微小な沈殿とし、例えば眼に使用したときに持続
的な作用を得ることを目的とした縣濁液処方に使用する
ことができる。塩を出発物質として使用する場合、さら
に塩基を含める必要のないことがあると理解されたい。

【００３４】処方は眼科および／または皮膚科の用途に
使用でき、また座薬の調製などのその他の分野にも用途
が見つかる可能性がある。

【００３５】

【発明の実施の形態】以下、本発明の製法の実施形態お
よび本発明の医薬品処方の実施形態について、実施例を
参照して、説明する。

【００３６】実施例１：アシクロビル（点眼剤）（複数
回用量）

【表１】

【００３７】ポリソルベート８０を水に溶かし、撹拌す
る。撹拌を続けながら、カルボマーを徐々に加える。セ
ルロースを加え、撹拌を続ける。得られたカルボマー分
散液を１５分間、１２１℃のオートクレーブにかける。
塩酸（１Ｎ）をフィルタ滅菌（０．２μｍ）し、無菌的
にカルボマー分散液に加え、酸性混合物を均質化する。

【００３８】約４０％の水酸化ナトリウムを水に溶か
し、この溶液にアシクロビルを加え、溶解するまで撹拌
する。フィルタ滅菌（０．２μｍ）後、アシクロビル塩
を酸性溶液に加え、次いで均質化し、脱気する。残りの
水酸化ナトリウムの１０％ｗ／ｖ溶液（０．２μｍまで
フィルタ滅菌した）を撹拌しながら無菌的に加える。最
後に、塩化ベンザルコニウム（これも０．２μｍまでフ
ィルタ滅菌した）を撹拌しながら無菌的に加える。

【００３９】実施例２：非保存用眼科用縣濁液（単位用
量） 実施例１に記載の方法に従って、最終ステップ（塩化ベ
ンザルコニウム添加）を実施せずに、下記の処方を製造
した。

【表２】

【００４０】実施例３：ヘルペス角膜炎に対するアシク
ロビル縣濁液 本発明の実施例１のアシクロビル縣濁液のヘルペス角膜
炎に対する生物活性を、ウサギの目のモデルを使用し
て、プラセボ（アシクロビルを含まず、アシクロビル縣
濁液と同様に処方）およびＺｏｖｌｒａｘ（英国登録商
標、パラフィンベース中３％のアシクロビルを含む軟
膏）と比較した。このモデルについての説明はＢｕｌ
ｌ．Ｓｏｃ．Ｂｅｌｇｅ Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ．，１８
６，１０９−１１８，（１９７９）およびＡｎｔｉｍｉ
ｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１
７，８−１２，（１９８０）に記載されている。これら
の文献はいずれも参考としてその全文を本明細書に含め
ることとする。

【００４１】ＴＫ ＨＳＶ−１（Ｍｃｌｎｔｙｒｅ株）
を１０ｅ４．５ｐｆｕ／ｍｌ含む接種物２０μｌで１０
羽のウサギの両目を感染させた。感染４日後、プラセボ
またはアシクロビル縣濁液５０μｌまたは軟膏１ｃｍを
５日間各眼の下側円蓋に点眼した。角膜炎の重症度は０
〜５の段階で評価した（０＝正常、角膜透明；５＝全角
膜が潰瘍化）。２０眼すべてについて、角膜炎スコアの
平均を平均の各日スコアとして記録した。

【００４２】２つの試験を実施した。第１の試験では、
アシクロビル縣濁液を１日５回または３回投与した。第
２の試験では、アシクロビル縣濁液を１日３回または１
回投与した。結果を下表に示す。アシクロビル１日３回
および５回投与はＺｏｖｉｒａｘ５回投与よりも一般に
優れているか同等であった。１回投与した場合も同程度
の効果が示される。

【００４３】

【表３】

【００４４】実施例４：アシクロビル複数回用量処方 以下の成分を所与の濃度で含有する別のアシクロビル処
方を実施例１に記載の方法を使用して調製できる。

【表４】

【００４５】実施例５：ガンシクロビル複数回用量処方 以下の成分を所与の濃度で含有するガンシクロビル含有
複数回用量処方を実施例１に記載の方法を使用して調製
できる。

【表５】

【００４６】実施例６：ぺンシクロビル複数回用量処方 以下の成分を所与の濃度で含有するぺンシクロビル含有
複数回用量処方を実施例１に記載の方法を使用して調製
できる。

【表６】

【００４７】実施例７：ガンシクロビル単位用量処方 以下の成分を所与の濃度で含有するガンシクロビル含有
単位用量処方を実施例１に記載の方法を使用して調製で
きる。

【表７】

【００４８】実施例８：ぺンシクロビル単位用量処方 以下の成分を所与の濃度で含有するぺンシクロビル含有
単位用量処方を実施例１に記載の方法を使用して調製で
きる。

【表８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レブル セシャギリ ラオ グレートブリテン及び北部アイルランド連 合王国 アール・エム２ ６ピー・アール エセックス州 ロムフォード、 ベルグ レイブ アベニュー 148、 メイ ビラ、 フラット ６

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 投与に許容されるｐＨで水にやや溶けに
   くい薬理学的有効成分を必要とする患者に投与するのに
   適した医薬品処方の製法（ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒ
   ｅｐａｒｉｎｇ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏ
   ｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）であって、薬理学的に許容され
   る塩基の溶液の形の有効成分を供給すること、および、
   有効成分を沈殿させるために、得られた溶液を、処方の
   ｐＨが約３．５〜約８．５となるような量の薬理学的に
   許容される酸と混合すること、を包含し、酸との混合前
   あるいは混合中に増粘剤を処方に加える医薬品処方の製
   法。
2. 【請求項２】 酸との混合前または混合中に、少なくと
   も１つのイオン感受性親水性ポリマーを処方に加える請
   求項１に記載の医薬品処方の製法。
3. 【請求項３】（ｉ）有効成分を塩基に溶解し、塩溶液を
   形成するステップと、（ｉｉ）１つまたは複数のイオン
   感受性親水性ポリマーおよび増粘剤の水性縣濁液または
   分散液を形成するステップと、（ｉｉｉ）塩溶液と水性
   縣濁液または分散液と酸とを混合するステップと、を含
   み、その結果、微小粒子の９０％のクールター計数器
   （１００μｍの管）で測定した直径が約１０μｍ（数）
   未満である有効成分の微小粒子の沈殿が形成される、請
   求項２に記載の医薬品処方の製法。
4. 【請求項４】（ｉ）有効成分を塩基に溶解させて、塩溶
   液を形成するステップと、（ｉｉ）酸中のイオン感受性
   親水性ポリマーと増粘剤の酸性分散液を形成するステッ
   プと、（ｉｉｉ）塩溶液を酸性分散液と混合して、粒径 【数１】 が約１６μｍ（体積）未満の有効成分粒子の沈殿を生成
   するステップと、（ｉｖ）ｐＨ約３．５から約８．５の
   水性ゲルを形成するのに十分な塩基を加えるステップ
   と、を含む、請求項３に記載の医薬品処方の製法。
5. 【請求項５】 当該、あるいは、少なくとも１つのイオ
   ン感受性親水性ポリマーが架橋結合したポリアクリル酸
   である請求項２、３または４に記載の医薬品処方の製
   法。
6. 【請求項６】 イオン感受性親水性ポリマーが約０．１
   重量／重量％から約３．０重量／重量％の量で存在す
   る、請求項２から５までのいずれか１つに記載の医薬品
   処方の製法。
7. 【請求項７】 増粘剤は処方中に約０．１重量／重量％
   から約３．０重量／重量％の量で存在する、請求項１か
   ら６までのいずれか１つに記載の医薬品処方の製法。
8. 【請求項８】 増粘剤が、ヒドロキシアルキルセルロー
   ス、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドンおよびそれら
   の混合物から選択される、請求項１から７までのいずれ
   か１つに記載の医薬品処方の製法。
9. 【請求項９】 有効成分がアシクロビルである請求項１
   から８までのいずれか１つに記載の医薬品処方の製法。
10. 【請求項１０】 請求項１から９までのいずれか１つに
    記載の医薬品処方の製法によって製造された医薬品処
    方。
11. 【請求項１１】 投与に許容されるｐＨで水にやや溶け
    にくい薬理学的有効成分を必要とする患者に投与するの
    に適した医薬品処方であって、（ａ）０．１から５重量
    ／重量％の有効成分と、（ｂ）増粘剤と、（ｃ）有効成
    分を実質的にすべて溶解するのに十分な量で有効成分が
    溶解される薬理学的に許容される塩基と、（ｄ）処方の
    ｐＨが約３．５から約８．５となり、有効成分が実質的
    に全部沈殿するような量の薬理学的に許容される酸と、
    を含む医薬品処方も含む医薬品処方。
12. 【請求項１２】 １つまたは複数のイオン感受性親水性
    ポリマーを０．１から３重量／重量％含み、塩基は有効
    成分を実質的に全て溶解し、かつイオン感受性親水性ポ
    リマーを中和するに十分な量で存在する、請求項１１に
    記載の医薬品処方。
13. 【請求項１３】 投与に許容されるｐＨで水にやや溶け
    にくい薬理学的有効成分を必要とする患者に投与するの
    に適した医薬品処方であって、 ｐＨが約３．５から約８．５の水性ゲル中において、平
    均粒径が２から１０μｍ（数）または４から１５μｍ
    （体積）で、 【数１】（上記定義）が５から１０μｍ（数）、好まし
    くは７から９μｍ（数）または１０から１６μｍ（体
    積）の有効成分粒子の縣濁液を包含する医薬品処方。
14. 【請求項１４】 有効成分がアシクロビルである請求項
    １１、１２または１３に記載の医薬品処方。
15. 【請求項１５】 約３．５から約８．５の範囲をはずれ
    るｐＨに敏感な患者の器官の処置における請求項１０か
    ら１４までのいずれか１つに記載の医薬品処方を使用す
    る方法。
16. 【請求項１６】 患者の眼または皮膚の処置における請
    求項１０から１４までのいずれか１つに記載の医薬品処
    方を使用する方法。