JPH11228395A - 経皮吸収型製剤 - Google Patents
経皮吸収型製剤Info
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- JPH11228395A JPH11228395A JP10304498A JP30449898A JPH11228395A JP H11228395 A JPH11228395 A JP H11228395A JP 10304498 A JP10304498 A JP 10304498A JP 30449898 A JP30449898 A JP 30449898A JP H11228395 A JPH11228395 A JP H11228395A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 ツロブテロールおよび粘着剤を含有する
膏体層が支持体に積層されてなる経皮吸収型製剤であっ
て、該膏体層中に溶解状態にてツロブテロールが５重量
％以上含有されていることを特徴とする経皮吸収型製
剤。 【効果】 本発明の経皮吸収型製剤は、薬効成分である
ツロブテロールを完全に溶解した状態で膏体層中に保持
することで、経時的な薬剤結晶析出に伴う薬剤放出性や
粘着物性の経時変化がなく、薬剤の経皮吸収性、特に投
与初期における経皮吸収速度に優れると共に、有効血中
濃度を長時間維持することによる効力の持続性にも優
れ、また皮膚接着性等の粘着物性の経時変化が軽減され
たものである。
膏体層が支持体に積層されてなる経皮吸収型製剤であっ
て、該膏体層中に溶解状態にてツロブテロールが５重量
％以上含有されていることを特徴とする経皮吸収型製
剤。 【効果】 本発明の経皮吸収型製剤は、薬効成分である
ツロブテロールを完全に溶解した状態で膏体層中に保持
することで、経時的な薬剤結晶析出に伴う薬剤放出性や
粘着物性の経時変化がなく、薬剤の経皮吸収性、特に投
与初期における経皮吸収速度に優れると共に、有効血中
濃度を長時間維持することによる効力の持続性にも優
れ、また皮膚接着性等の粘着物性の経時変化が軽減され
たものである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚面に貼付して
ツロブテロールを皮膚から生体内へ連続的に投与するた
めの経皮吸収型製剤に関し、詳しくは、皮膚面に貼付し
た場合に、皮膚接着性に優れるとともに、ツロブテロー
ルの初期吸収性および有効血中濃度の持続性に優れる経
皮吸収型製剤に関する。
ツロブテロールを皮膚から生体内へ連続的に投与するた
めの経皮吸収型製剤に関し、詳しくは、皮膚面に貼付し
た場合に、皮膚接着性に優れるとともに、ツロブテロー
ルの初期吸収性および有効血中濃度の持続性に優れる経
皮吸収型製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ツロブテロールは、交感神経のβ2 受容
体を選択的に刺激することによる気管支拡張作用を有
し、気道狭窄を起こした患者の呼吸困難の軽減を目的と
して、慢性気管支炎、気管支喘息等の治療に広く使用さ
れている。
体を選択的に刺激することによる気管支拡張作用を有
し、気道狭窄を起こした患者の呼吸困難の軽減を目的と
して、慢性気管支炎、気管支喘息等の治療に広く使用さ
れている。
【０００３】ツロブテロールを生体内に投与する方法と
しては、一般には錠剤等の経口投与法があるが、小児等
に対する投与の困難性、急激な薬物血中濃度の上昇に伴
う副作用の発現、および薬効の持続性の欠如等の問題が
ある。そこで、これらの問題を解決するために、近年、
皮膚面を通して薬物を生体内へ投与するための経皮吸収
型製剤が、各種薬剤について開発されている。ツロブテ
ロールについても特開平５−１９４２０２号公報（ＬＴ
Ｓローマン）、特開平５−２３８９５３号公報（ザンボ
ン）、特開平７−２８５８５４号公報（日東電工）およ
び特公平７−２５６６９号公報（日東電工）等において
経皮吸収型製剤が提案されている。
しては、一般には錠剤等の経口投与法があるが、小児等
に対する投与の困難性、急激な薬物血中濃度の上昇に伴
う副作用の発現、および薬効の持続性の欠如等の問題が
ある。そこで、これらの問題を解決するために、近年、
皮膚面を通して薬物を生体内へ投与するための経皮吸収
型製剤が、各種薬剤について開発されている。ツロブテ
ロールについても特開平５−１９４２０２号公報（ＬＴ
Ｓローマン）、特開平５−２３８９５３号公報（ザンボ
ン）、特開平７−２８５８５４号公報（日東電工）およ
び特公平７−２５６６９号公報（日東電工）等において
経皮吸収型製剤が提案されている。
【０００４】これらの提案は主として、粘着剤に対する
飽和溶解度以上のツロブテロールを膏体層に含有し、ツ
ロブテロールの一部が膏体層中に結晶状態で分散した製
剤である。一般に膏体層中に薬剤を高濃度で溶解させる
ほど薬剤の経皮吸収速度が高まり、また膏体層中に薬剤
を高含量で含有させるほど薬剤放出の持続性が高まるも
のと考えられる。ところが、一般的に膏体層に使用され
るポリマー中に薬剤を高濃度で安定的に溶解保持するこ
とは困難であり、薬剤の経皮吸収速度および放出の持続
性を共に満足させるためには、上記の先行公報にて開示
されているように膏体層中に薬剤を飽和溶解度以上の高
濃度で含有せしめ、薬剤の一部を結晶状態で膏体層中に
保持する方法が用いられている。
飽和溶解度以上のツロブテロールを膏体層に含有し、ツ
ロブテロールの一部が膏体層中に結晶状態で分散した製
剤である。一般に膏体層中に薬剤を高濃度で溶解させる
ほど薬剤の経皮吸収速度が高まり、また膏体層中に薬剤
を高含量で含有させるほど薬剤放出の持続性が高まるも
のと考えられる。ところが、一般的に膏体層に使用され
るポリマー中に薬剤を高濃度で安定的に溶解保持するこ
とは困難であり、薬剤の経皮吸収速度および放出の持続
性を共に満足させるためには、上記の先行公報にて開示
されているように膏体層中に薬剤を飽和溶解度以上の高
濃度で含有せしめ、薬剤の一部を結晶状態で膏体層中に
保持する方法が用いられている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、膏体層
中に固体である薬剤結晶が存在する製剤は、例えば、皮
膚に接触する膏体層界面（表面）において薬剤結晶が析
出し易く、製剤の皮膚接着性が低下することとなる。ま
た、ポリマー中での薬剤分子の拡散速度が液体中のそれ
よりも格段に遅いため、膏体層中での薬剤結晶の析出が
迅速に進行せず、徐々に膏体層中で薬剤の結晶化が進行
することで製剤の皮膚接着性および薬剤放出性が経時的
に変化することが予想される。上記のように粘着剤に対
する飽和溶解度以上の濃度で薬剤を含有することによ
り、膏体層中での薬剤の一部が結晶状態で存在する製剤
は、品質の安定性に問題を有することがあり、必ずしも
経皮吸収性および薬効の持続性および皮膚接着性に優れ
た製剤になるとは言い難い。
中に固体である薬剤結晶が存在する製剤は、例えば、皮
膚に接触する膏体層界面（表面）において薬剤結晶が析
出し易く、製剤の皮膚接着性が低下することとなる。ま
た、ポリマー中での薬剤分子の拡散速度が液体中のそれ
よりも格段に遅いため、膏体層中での薬剤結晶の析出が
迅速に進行せず、徐々に膏体層中で薬剤の結晶化が進行
することで製剤の皮膚接着性および薬剤放出性が経時的
に変化することが予想される。上記のように粘着剤に対
する飽和溶解度以上の濃度で薬剤を含有することによ
り、膏体層中での薬剤の一部が結晶状態で存在する製剤
は、品質の安定性に問題を有することがあり、必ずしも
経皮吸収性および薬効の持続性および皮膚接着性に優れ
た製剤になるとは言い難い。
【０００６】
【課題を解決するための手段】以上の実情に鑑み、鋭意
研究を重ねた結果、本発明者らは、ツロブテロールが膏
体層中に５重量％以上の高濃度で溶解している経皮吸収
型製剤を得ることに成功した。
研究を重ねた結果、本発明者らは、ツロブテロールが膏
体層中に５重量％以上の高濃度で溶解している経皮吸収
型製剤を得ることに成功した。
【０００７】即ち、本発明は、 (1) ツロブテロールおよび粘着剤を含有する膏体層が支
持体に積層されてなる経皮吸収型製剤であって、該膏体
層中に溶解状態にてツロブテロールが５重量％以上含有
されていることを特徴とする経皮吸収型製剤。 (2) 粘着剤が、アクリル系粘着剤またはゴム系粘着剤で
ある上記(1) に記載の経皮吸収型製剤。 (3) アクリル系粘着剤が、アルキル基の炭素数が４〜１
２である（メタ）アクリル酸アルキルエステルを５０重
量％以上の割合で重合してなる重合体を含有する上記
(2) に記載の経皮吸収型製剤。 (4) アクリル系粘着剤が、アルキル基の炭素数が４〜１
２である（メタ）アクリル酸アルキルエステルを６０〜
９８重量％、不飽和二重結合を分子内に少なくとも１個
有し、かつ官能基を側鎖に有する官能性単量体を２〜４
０重量％の割合で共重合してなる共重合体を含有する上
記(2) に記載の経皮吸収型製剤。 (5) 官能性単量体の官能基が、カルボキシル基、ヒドロ
キシル基、スルホン酸基、アミノ基、アミド基、アルコ
キシル基、シアノ基およびアシルオキシ基からなる群よ
り選ばれる基である上記(4) に記載の経皮吸収型製剤。 (6) 官能性単量体が、（メタ）アクリル酸、（メタ）ア
クリル酸２−ヒドロキシエチルエステル、スチレンスル
ホン酸、（メタ）アクリルアミド、ビニルピロリドン、
（メタ）アクリル酸２−アミノエチルエステル、アクリ
ロニトリル、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチルエ
ステルおよび酢酸ビニルからなる群より選択される単量
体である上記(4) に記載の経皮吸収型製剤。 (7) ゴム系粘着剤が、ポリイソブチレンおよびスチレン
・ジエン・スチレンブロック共重合体から選ばれる少な
くとも一種の高分子を含有する上記(2) に記載の経皮吸
収型製剤。 (8) 膏体層中に、さらに、炭素数１２〜１６の脂肪酸の
エステル、炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリセリド、
炭素数６〜１０の二塩基酸のエステル、付加モル数２〜
５のポリオキシエチレンアルキルエーテルおよび付加モ
ル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェニルエー
テルからなる群より選ばれる少なくとも一種の添加剤を
５〜５０重量％含有する上記(1) 〜(7) のいずれかに記
載の経皮吸収型製剤。
持体に積層されてなる経皮吸収型製剤であって、該膏体
層中に溶解状態にてツロブテロールが５重量％以上含有
されていることを特徴とする経皮吸収型製剤。 (2) 粘着剤が、アクリル系粘着剤またはゴム系粘着剤で
ある上記(1) に記載の経皮吸収型製剤。 (3) アクリル系粘着剤が、アルキル基の炭素数が４〜１
２である（メタ）アクリル酸アルキルエステルを５０重
量％以上の割合で重合してなる重合体を含有する上記
(2) に記載の経皮吸収型製剤。 (4) アクリル系粘着剤が、アルキル基の炭素数が４〜１
２である（メタ）アクリル酸アルキルエステルを６０〜
９８重量％、不飽和二重結合を分子内に少なくとも１個
有し、かつ官能基を側鎖に有する官能性単量体を２〜４
０重量％の割合で共重合してなる共重合体を含有する上
記(2) に記載の経皮吸収型製剤。 (5) 官能性単量体の官能基が、カルボキシル基、ヒドロ
キシル基、スルホン酸基、アミノ基、アミド基、アルコ
キシル基、シアノ基およびアシルオキシ基からなる群よ
り選ばれる基である上記(4) に記載の経皮吸収型製剤。 (6) 官能性単量体が、（メタ）アクリル酸、（メタ）ア
クリル酸２−ヒドロキシエチルエステル、スチレンスル
ホン酸、（メタ）アクリルアミド、ビニルピロリドン、
（メタ）アクリル酸２−アミノエチルエステル、アクリ
ロニトリル、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチルエ
ステルおよび酢酸ビニルからなる群より選択される単量
体である上記(4) に記載の経皮吸収型製剤。 (7) ゴム系粘着剤が、ポリイソブチレンおよびスチレン
・ジエン・スチレンブロック共重合体から選ばれる少な
くとも一種の高分子を含有する上記(2) に記載の経皮吸
収型製剤。 (8) 膏体層中に、さらに、炭素数１２〜１６の脂肪酸の
エステル、炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリセリド、
炭素数６〜１０の二塩基酸のエステル、付加モル数２〜
５のポリオキシエチレンアルキルエーテルおよび付加モ
ル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェニルエー
テルからなる群より選ばれる少なくとも一種の添加剤を
５〜５０重量％含有する上記(1) 〜(7) のいずれかに記
載の経皮吸収型製剤。
【０００８】本発明の経皮吸収型製剤は、高濃度のツロ
ブテロールが溶解状態にて膏体層中に存在するものであ
る。本発明の製剤は高濃度においても薬剤結晶が析出す
ることなく、ツロブテロールを完全に溶解した状態で膏
体層中に保持することによって、薬剤の経皮吸収性、特
に投与初期における経皮吸収速度に優れると共に、有効
血中濃度を長時間維持することによる効力の持続性にも
優れ、また皮膚接着性等の粘着物性の経時変化が軽減さ
れた経皮吸収型製剤である。
ブテロールが溶解状態にて膏体層中に存在するものであ
る。本発明の製剤は高濃度においても薬剤結晶が析出す
ることなく、ツロブテロールを完全に溶解した状態で膏
体層中に保持することによって、薬剤の経皮吸収性、特
に投与初期における経皮吸収速度に優れると共に、有効
血中濃度を長時間維持することによる効力の持続性にも
優れ、また皮膚接着性等の粘着物性の経時変化が軽減さ
れた経皮吸収型製剤である。
【０００９】本発明の経皮吸収型製剤に用いられるツロ
ブテロールは、膏体層中で粘着剤に溶解されて溶解状態
で存在していなければならない。膏体層中におけるツロ
ブテロールが結晶状態で存在すると、経時的にツロブテ
ロールの結晶が析出するようになり、製剤の皮膚接着
性、経皮吸収性および薬剤放出性が経時的に変化し好ま
しくない。
ブテロールは、膏体層中で粘着剤に溶解されて溶解状態
で存在していなければならない。膏体層中におけるツロ
ブテロールが結晶状態で存在すると、経時的にツロブテ
ロールの結晶が析出するようになり、製剤の皮膚接着
性、経皮吸収性および薬剤放出性が経時的に変化し好ま
しくない。
【００１０】ここで、ツロブテロールが溶解状態で存在
するとは、膏体層中にツロブテロールの結晶が目視した
時または光学顕微鏡で観察した時に観察されず、膏体層
が均一であるということである。
するとは、膏体層中にツロブテロールの結晶が目視した
時または光学顕微鏡で観察した時に観察されず、膏体層
が均一であるということである。
【００１１】従来、ツロブテロールが、膏体層中におい
て溶解状態で存在するものとしては、３重量％以下のも
のしか得られておらず、本発明によって初めて５重量％
以上、好ましくは１０重量％以上のものが得られた。
て溶解状態で存在するものとしては、３重量％以下のも
のしか得られておらず、本発明によって初めて５重量％
以上、好ましくは１０重量％以上のものが得られた。
【００１２】本発明において、ツロブテロールの濃度
が、膏体層中５重量％以上で十分所望の目的が達成され
る。
が、膏体層中５重量％以上で十分所望の目的が達成され
る。
【００１３】膏体層に含まれる粘着剤としては、膏体層
中でツロブテロールが溶解し、その溶解性が５重量％以
上のものとなれば特に限定されないが、皮膚接着性等の
点からアクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤が特に好適に使
用される。
中でツロブテロールが溶解し、その溶解性が５重量％以
上のものとなれば特に限定されないが、皮膚接着性等の
点からアクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤が特に好適に使
用される。
【００１４】上記アクリル系粘着剤は、アクリル系重合
体からなるものであり、当該アクリル系重合体として
は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合
体、或いはこれらの共重合体が挙げられる。ここで、
（メタ）アクリル酸アルキルエステルにおけるアルキル
とは、炭素数４〜１２の直鎖または分岐鎖状アルキルが
好ましく、このような（メタ）アクリル酸アルキルエス
テルとしては、具体的には、（メタ）アクリル酸ブチル
エステル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルエステル、
（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、（メタ）アクリ
ル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸ヘプチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メ
タ）アクリル酸イソオクチルエステル、（メタ）アクリ
ル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸イソノニルエ
ステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）
アクリル酸ウンデシルエステル、（メタ）アクリル酸ド
デシルエステル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシ
ルエステル等が挙げられる。当該（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルは、好ましくは５０重量％以上、より好
ましくは６０重量％以上の割合で重合される。
体からなるものであり、当該アクリル系重合体として
は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合
体、或いはこれらの共重合体が挙げられる。ここで、
（メタ）アクリル酸アルキルエステルにおけるアルキル
とは、炭素数４〜１２の直鎖または分岐鎖状アルキルが
好ましく、このような（メタ）アクリル酸アルキルエス
テルとしては、具体的には、（メタ）アクリル酸ブチル
エステル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルエステル、
（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、（メタ）アクリ
ル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸ヘプチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メ
タ）アクリル酸イソオクチルエステル、（メタ）アクリ
ル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸イソノニルエ
ステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）
アクリル酸ウンデシルエステル、（メタ）アクリル酸ド
デシルエステル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシ
ルエステル等が挙げられる。当該（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルは、好ましくは５０重量％以上、より好
ましくは６０重量％以上の割合で重合される。
【００１５】また、本発明に用いられるアクリル系重合
体として、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
と、以下に示す単量体の１種または２種以上との共重合
体も好適に使用することができる。
体として、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
と、以下に示す単量体の１種または２種以上との共重合
体も好適に使用することができる。
【００１６】該単量体としては、不飽和二重結合を分子
内に少なくとも一個有すると共に、カルボキシル基、ヒ
ドロキシル基、スルホン酸基、アミノ基、アミド基、ア
ルコキシル基、シアノ基、アシルオキシ基等の官能基を
側鎖に有する官能性単量体〔例えば、（メタ）アクリル
酸アルキルエステルのアルキル基を炭素数１〜４の直鎖
または分岐鎖状アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エ
トキシ基等）で変性した（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルのアルコキシ変性単量体｛具体的には、（メタ）
アクリル酸２−メトキシエチルエステル、（メタ）アク
リル酸２−エトキシエチルエステル等｝〕、アクリロニ
トリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピロ
リドン、ビニルカプロラクタム、（メタ）アクリル酸、
（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル、ス
チレンスルホン酸、（メタ）アクリルアミド、（メタ）
アクリル酸２−アミノエチルエステル等が挙げられる。
内に少なくとも一個有すると共に、カルボキシル基、ヒ
ドロキシル基、スルホン酸基、アミノ基、アミド基、ア
ルコキシル基、シアノ基、アシルオキシ基等の官能基を
側鎖に有する官能性単量体〔例えば、（メタ）アクリル
酸アルキルエステルのアルキル基を炭素数１〜４の直鎖
または分岐鎖状アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エ
トキシ基等）で変性した（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルのアルコキシ変性単量体｛具体的には、（メタ）
アクリル酸２−メトキシエチルエステル、（メタ）アク
リル酸２−エトキシエチルエステル等｝〕、アクリロニ
トリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピロ
リドン、ビニルカプロラクタム、（メタ）アクリル酸、
（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル、ス
チレンスルホン酸、（メタ）アクリルアミド、（メタ）
アクリル酸２−アミノエチルエステル等が挙げられる。
【００１７】当該アクリル系重合体として、（メタ）ア
クリル酸アルキルエステルと上記官能性単量体とからな
る共重合体を用いる場合は、（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルを６０〜９８重量％、好ましくは６５〜９７
重量％と、上記単量体を２〜４０重量％、好ましくは３
〜３５重量％の割合で共重合させることが好ましい。
クリル酸アルキルエステルと上記官能性単量体とからな
る共重合体を用いる場合は、（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルを６０〜９８重量％、好ましくは６５〜９７
重量％と、上記単量体を２〜４０重量％、好ましくは３
〜３５重量％の割合で共重合させることが好ましい。
【００１８】ゴム系粘着剤としては、例えば、ポリイソ
ブチレン・ポリブテン系、スチレン・ジエン・スチレン
ブロック共重合体、スチレン・ブタジエン系、ニトリル
系、クロロプレン系、ビニルピリジン系、ポリイソブチ
レン系、ブチル系、イソプレン・イソブチレン系等から
なるゴム系粘着剤が挙げられる。中でも、ツロブテロー
ルに対する溶解性および皮膚接着性の点から、ポリイソ
ブチレン、スチレン・ジエン・スチレンブロック共重合
体〔例えば、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック
共重合体（ＳＢＳ）、スチレン・イソプレン・スチレン
ブロック共重合体（ＳＩＳ）等〕等が好ましく使用さ
れ、これらは混合して用いてもよい。
ブチレン・ポリブテン系、スチレン・ジエン・スチレン
ブロック共重合体、スチレン・ブタジエン系、ニトリル
系、クロロプレン系、ビニルピリジン系、ポリイソブチ
レン系、ブチル系、イソプレン・イソブチレン系等から
なるゴム系粘着剤が挙げられる。中でも、ツロブテロー
ルに対する溶解性および皮膚接着性の点から、ポリイソ
ブチレン、スチレン・ジエン・スチレンブロック共重合
体〔例えば、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック
共重合体（ＳＢＳ）、スチレン・イソプレン・スチレン
ブロック共重合体（ＳＩＳ）等〕等が好ましく使用さ
れ、これらは混合して用いてもよい。
【００１９】また、ゴム系粘着剤は、適度な粘着力およ
び薬剤溶解性を得るために、同一成分または異なる成分
で平均分子量の異なるものを混合して使用することがで
きる。例えば、ポリイソブチレンを例に挙げて説明する
と、平均分子量３００，０００〜２，５００，０００の
高分子量のポリイソブチレンと、平均分子量１０，００
０〜２００，０００の中分子量のポリイソブチレンおよ
び／または平均分子量５００〜４，０００の低分子量の
ポリイソブチレンとの混合物が好ましい。ここで、高分
子量のポリイソブチレンを１０〜８０重量％、好ましく
は２０〜５０重量％、中分子量のポリイソブチレンを０
〜９０重量％、好ましくは１０〜８０重量％、低分子量
のポリイソブチレンを０〜８０重量％、好ましくは１０
〜６０重量％の割合で配合することが好適である。
び薬剤溶解性を得るために、同一成分または異なる成分
で平均分子量の異なるものを混合して使用することがで
きる。例えば、ポリイソブチレンを例に挙げて説明する
と、平均分子量３００，０００〜２，５００，０００の
高分子量のポリイソブチレンと、平均分子量１０，００
０〜２００，０００の中分子量のポリイソブチレンおよ
び／または平均分子量５００〜４，０００の低分子量の
ポリイソブチレンとの混合物が好ましい。ここで、高分
子量のポリイソブチレンを１０〜８０重量％、好ましく
は２０〜５０重量％、中分子量のポリイソブチレンを０
〜９０重量％、好ましくは１０〜８０重量％、低分子量
のポリイソブチレンを０〜８０重量％、好ましくは１０
〜６０重量％の割合で配合することが好適である。
【００２０】本発明における平均分子量とは、Flory の
粘度式から計算される粘度平均分子量である。
粘度式から計算される粘度平均分子量である。
【００２１】当該ゴム系粘着剤には、適度な粘着性を付
与するために、例えば、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹
脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−
フェノール樹脂、キシレン樹脂等の粘着付与剤が配合さ
れていてもよい。粘着付与剤は、これら１種または２種
以上をゴム系粘着剤に対し、５０重量％以下、好ましく
は５〜４０重量％の割合で配合することができる。
与するために、例えば、ロジン系樹脂、ポリテルペン樹
脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−
フェノール樹脂、キシレン樹脂等の粘着付与剤が配合さ
れていてもよい。粘着付与剤は、これら１種または２種
以上をゴム系粘着剤に対し、５０重量％以下、好ましく
は５〜４０重量％の割合で配合することができる。
【００２２】本発明において、膏体層中でのツロブテロ
ールの溶解性をさらに高め、さらに高濃度のツロブテロ
ールを完全に溶解した状態で保持することができるよう
に、膏体層中に溶解助剤としての添加剤を配合すること
ができる。配合する添加剤は、粘着剤との相溶性に優
れ、ツロブテロールを十分に溶解し、経時的に粘着剤成
分と添加剤との分離を生ぜしめず、粘着特性や放出性に
悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭素数
１２〜１６の脂肪酸のエステル、炭素数８〜１０の脂肪
酸のモノグリセリド、炭素数６〜１０の二塩基酸のエス
テル、および非イオン界面活性剤として付加モル数２〜
５のポリオキシエチレンアルキルエーテルおよび付加モ
ル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェニルエー
テルから選ばれる少なくとも１種を使用することができ
る。
ールの溶解性をさらに高め、さらに高濃度のツロブテロ
ールを完全に溶解した状態で保持することができるよう
に、膏体層中に溶解助剤としての添加剤を配合すること
ができる。配合する添加剤は、粘着剤との相溶性に優
れ、ツロブテロールを十分に溶解し、経時的に粘着剤成
分と添加剤との分離を生ぜしめず、粘着特性や放出性に
悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭素数
１２〜１６の脂肪酸のエステル、炭素数８〜１０の脂肪
酸のモノグリセリド、炭素数６〜１０の二塩基酸のエス
テル、および非イオン界面活性剤として付加モル数２〜
５のポリオキシエチレンアルキルエーテルおよび付加モ
ル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェニルエー
テルから選ばれる少なくとも１種を使用することができ
る。
【００２３】上記炭素数１２〜１６の脂肪酸のエステル
として、具体的にはラウリン酸（Ｃ 12）ヘキシル、ミリ
スチン酸（Ｃ14）イソプロピル、パルミチン酸（Ｃ16）
イソプロピル等のＣ12〜Ｃ16脂肪酸のＣ1 〜Ｃ10アルキ
ルとのエステル等が挙げられる。
として、具体的にはラウリン酸（Ｃ 12）ヘキシル、ミリ
スチン酸（Ｃ14）イソプロピル、パルミチン酸（Ｃ16）
イソプロピル等のＣ12〜Ｃ16脂肪酸のＣ1 〜Ｃ10アルキ
ルとのエステル等が挙げられる。
【００２４】上記炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリセ
リドとして、具体的にはカプリル酸（Ｃ8 ）モノグリセ
リド、カプリン酸（Ｃ10）モノグリセリド等のＣ8 〜Ｃ
10脂肪酸のモノグリセリド等が挙げられる。
リドとして、具体的にはカプリル酸（Ｃ8 ）モノグリセ
リド、カプリン酸（Ｃ10）モノグリセリド等のＣ8 〜Ｃ
10脂肪酸のモノグリセリド等が挙げられる。
【００２５】上記炭素数６〜１０の二塩基酸のエステル
として、具体的にはアジピン酸（Ｃ 6 ）ジイソプロピ
ル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸（Ｃ10）ジエチ
ル等のＣ6 〜Ｃ10二塩基酸のジ（Ｃ1 〜Ｃ10）アルキル
とのエステル等が挙げられる。
として、具体的にはアジピン酸（Ｃ 6 ）ジイソプロピ
ル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸（Ｃ10）ジエチ
ル等のＣ6 〜Ｃ10二塩基酸のジ（Ｃ1 〜Ｃ10）アルキル
とのエステル等が挙げられる。
【００２６】上記付加モル数２〜５のポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、付加モル数２〜５のポリオキシエ
チレンアルキルフェニルエーテルとしては、そのアルキ
ル基の炭素数が６〜１８、好ましくは８〜１２であり、
ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては具体的に
はポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエ
チレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエ
ーテル等が挙げられ、ポリオキシエチレンアルキルフェ
ニルエーテルとしては具体的にはポリオキシエチレンノ
ニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフ
ェニルエーテル等が挙げられる。
ンアルキルエーテル、付加モル数２〜５のポリオキシエ
チレンアルキルフェニルエーテルとしては、そのアルキ
ル基の炭素数が６〜１８、好ましくは８〜１２であり、
ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては具体的に
はポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエ
チレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエ
ーテル等が挙げられ、ポリオキシエチレンアルキルフェ
ニルエーテルとしては具体的にはポリオキシエチレンノ
ニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフ
ェニルエーテル等が挙げられる。
【００２７】中でも、炭素数１２〜１６の脂肪酸のエス
テルであるミリスチン酸イソプロピル、炭素数８〜１０
の脂肪酸のモノグリセリドであるカプリル酸モノグリセ
リド、炭素数６〜１０の二塩基酸のエステルであるアジ
ピン酸ジイソプロピル、付加モル数２〜５のポリオキシ
エチレンアルキルフェニルエーテルである付加モル数２
〜５のポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルが
好ましく、より好ましくはミリスチン酸イソプロピルが
用いられる。
テルであるミリスチン酸イソプロピル、炭素数８〜１０
の脂肪酸のモノグリセリドであるカプリル酸モノグリセ
リド、炭素数６〜１０の二塩基酸のエステルであるアジ
ピン酸ジイソプロピル、付加モル数２〜５のポリオキシ
エチレンアルキルフェニルエーテルである付加モル数２
〜５のポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルが
好ましく、より好ましくはミリスチン酸イソプロピルが
用いられる。
【００２８】該添加剤は、膏体層中５〜５０重量％、好
ましくは１０〜４０重量％、より好ましくは２０〜４０
重量％の割合で配合されることが望ましい。添加剤の配
合量が５重量％未満である場合は、膏体層中で、より高
濃度のツロブテロールが完全に溶解した状態で保持する
ことが困難となる傾向があり、逆に、５０重量％を越え
る場合、膏体層の凝集力が低下し、剥離時に皮膚面への
糊残り等が生じ易くなる傾向がある。
ましくは１０〜４０重量％、より好ましくは２０〜４０
重量％の割合で配合されることが望ましい。添加剤の配
合量が５重量％未満である場合は、膏体層中で、より高
濃度のツロブテロールが完全に溶解した状態で保持する
ことが困難となる傾向があり、逆に、５０重量％を越え
る場合、膏体層の凝集力が低下し、剥離時に皮膚面への
糊残り等が生じ易くなる傾向がある。
【００２９】また、架橋性官能基を有する粘着剤に上記
添加剤を配合する場合には、適当な架橋手段によって架
橋処理を施すことが望ましい。架橋処理を施すことによ
って粘着剤がいわゆるゲル状態となり、含有する添加剤
成分の流出を抑え、膏体層に適度な凝集力を付与するこ
とができる。架橋反応は紫外線照射や電子線照射等の放
射線照射による物理的架橋や、ポリイソシアネート化合
物や有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金
属キレート化合物、多官能性化合物等の架橋剤を用いた
化学的架橋処理等が用いられる。
添加剤を配合する場合には、適当な架橋手段によって架
橋処理を施すことが望ましい。架橋処理を施すことによ
って粘着剤がいわゆるゲル状態となり、含有する添加剤
成分の流出を抑え、膏体層に適度な凝集力を付与するこ
とができる。架橋反応は紫外線照射や電子線照射等の放
射線照射による物理的架橋や、ポリイソシアネート化合
物や有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金
属キレート化合物、多官能性化合物等の架橋剤を用いた
化学的架橋処理等が用いられる。
【００３０】上記の粘着剤およびツロブテロールを含有
する膏体層の厚さは、皮膚面への長時間の貼付に耐え、
剥離除去時の皮膚面への糊残りを生じ難くするために、
２０〜１００μｍが好ましく、２０〜５０μｍがより好
ましい。
する膏体層の厚さは、皮膚面への長時間の貼付に耐え、
剥離除去時の皮膚面への糊残りを生じ難くするために、
２０〜１００μｍが好ましく、２０〜５０μｍがより好
ましい。
【００３１】本発明の経皮吸収型製剤に用いられる支持
体としては、その片面にツロブテロールを含有する膏体
層を形成、支持できるものであれば特に限定されない
が、通常は実質的にツロブテロールが移行しないものが
用いられ、特に皮膚面に貼着した際に、著しい違和感を
生じない程度に皮膚面の湾曲や動きに追従できる適度な
柔軟性を有するものが好ましい。
体としては、その片面にツロブテロールを含有する膏体
層を形成、支持できるものであれば特に限定されない
が、通常は実質的にツロブテロールが移行しないものが
用いられ、特に皮膚面に貼着した際に、著しい違和感を
生じない程度に皮膚面の湾曲や動きに追従できる適度な
柔軟性を有するものが好ましい。
【００３２】具体的には、ポリエチレン系、ポリプロピ
レン系、ポリエステル系、ポリ酢酸ビニル系、エチレン
／酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル系、ポリウレタ
ン系等のプラスチックフィルム、アルミニウム箔、スズ
箔等の金属箔、不織布、織布、紙等からなる単層フィル
ム、またはこれらの積層フィルム等を用いることができ
る。
レン系、ポリエステル系、ポリ酢酸ビニル系、エチレン
／酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル系、ポリウレタ
ン系等のプラスチックフィルム、アルミニウム箔、スズ
箔等の金属箔、不織布、織布、紙等からなる単層フィル
ム、またはこれらの積層フィルム等を用いることができ
る。
【００３３】支持体の厚さは、通常５〜５００μｍ、好
ましくは５〜２００μｍである。また、これらの支持体
は、膏体層との密着性、投錨性を向上させるために、膏
体層が積層される面にコロナ放電処理、プラズマ処理、
酸化処理等を施すことが好ましい。
ましくは５〜２００μｍである。また、これらの支持体
は、膏体層との密着性、投錨性を向上させるために、膏
体層が積層される面にコロナ放電処理、プラズマ処理、
酸化処理等を施すことが好ましい。
【００３４】本発明の経皮吸収型製剤の製造方法は特に
限定されず、例えば、ツロブテロールおよび粘着剤を酢
酸エチル、ヘキサン、トルエン等の有機溶媒に完全に溶
解させ、得られた溶液を支持体の片面に塗布し、乾燥し
て膏体層を支持体の表面に形成させる方法等が挙げられ
る。また、上記の溶液を保護用の離型ライナー上に塗布
し、乾燥して離型ライナー上に膏体層を形成させ、その
のちに支持体を膏体層に接着させることによっても製造
することができる。
限定されず、例えば、ツロブテロールおよび粘着剤を酢
酸エチル、ヘキサン、トルエン等の有機溶媒に完全に溶
解させ、得られた溶液を支持体の片面に塗布し、乾燥し
て膏体層を支持体の表面に形成させる方法等が挙げられ
る。また、上記の溶液を保護用の離型ライナー上に塗布
し、乾燥して離型ライナー上に膏体層を形成させ、その
のちに支持体を膏体層に接着させることによっても製造
することができる。
【００３５】本発明の経皮吸収型製剤は、製造、運搬ま
たは保存中に膏体層が、いたずらに器具、容器等に接着
することを防止するために、また製剤の劣化を防止する
ために、皮膚面への貼付の直前までは膏体層の露出面
を、離型ライナーにて被覆、保護することが望ましい。
そして使用時にこれを剥離して、膏体層の面を露出さ
せ、皮膚に貼付して投与する。
たは保存中に膏体層が、いたずらに器具、容器等に接着
することを防止するために、また製剤の劣化を防止する
ために、皮膚面への貼付の直前までは膏体層の露出面
を、離型ライナーにて被覆、保護することが望ましい。
そして使用時にこれを剥離して、膏体層の面を露出さ
せ、皮膚に貼付して投与する。
【００３６】離型ライナーとしては、使用時に膏体層か
ら容易に剥離されるものであれば特に制限されず、例え
ば膏体層と接触する面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等
を塗布することによって剥離処理が施された、ポリエス
テル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチ
レンテレフタレート等のフィルム、上質紙、グラシン紙
等の紙、あるいは上質紙またはグラシン紙等とポリオレ
フィンとのラミネートフィルム等が用いられる。
ら容易に剥離されるものであれば特に制限されず、例え
ば膏体層と接触する面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等
を塗布することによって剥離処理が施された、ポリエス
テル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチ
レンテレフタレート等のフィルム、上質紙、グラシン紙
等の紙、あるいは上質紙またはグラシン紙等とポリオレ
フィンとのラミネートフィルム等が用いられる。
【００３７】離型ライナーの厚さは、通常１２〜２００
μｍ、好ましくは５０〜１００μｍである。
μｍ、好ましくは５０〜１００μｍである。
【００３８】本発明の経皮吸収型製剤の投与量は、患者
の年齢、体重、症状等により異なるが、通常、成人に対
して一回当たりツロブテロール０．１〜５ｍｇを含有し
た当該製剤を、皮膚１〜５０ｃｍ2 に、１日に１回〜２
日に１回程度貼付する。
の年齢、体重、症状等により異なるが、通常、成人に対
して一回当たりツロブテロール０．１〜５ｍｇを含有し
た当該製剤を、皮膚１〜５０ｃｍ2 に、１日に１回〜２
日に１回程度貼付する。
【００３９】
【実施例】以下、本発明を詳細に説明するために実施例
および実験例を示すが、本発明はこれらによって何ら限
定されるものではない。なお、以下の実施例において部
および％はそれぞれ重量部および重量％を意味する。
および実験例を示すが、本発明はこれらによって何ら限
定されるものではない。なお、以下の実施例において部
および％はそれぞれ重量部および重量％を意味する。
【００４０】実施例１ 不活性ガス雰囲気下にて、アクリル酸２−エチルヘキシ
ルエステル５０部、アクリル酸２−メトキシエチルエス
テル２５部、酢酸ビニル２５部を酢酸エチル中で重合さ
せて、アクリル系粘着剤溶液を調製した。この溶液にツ
ロブテロールを膏体層中への配合量が１０％になるよう
に添加、混合して充分に攪拌した後、離型ライナー上に
乾燥後の厚さが４０μｍとなるように塗布、乾燥して膏
体層を形成した。次に、支持体（厚さ１２μｍのポリエ
ステルフィルム）に膏体層を貼り合わせ、本発明の経皮
吸収型製剤を得た。
ルエステル５０部、アクリル酸２−メトキシエチルエス
テル２５部、酢酸ビニル２５部を酢酸エチル中で重合さ
せて、アクリル系粘着剤溶液を調製した。この溶液にツ
ロブテロールを膏体層中への配合量が１０％になるよう
に添加、混合して充分に攪拌した後、離型ライナー上に
乾燥後の厚さが４０μｍとなるように塗布、乾燥して膏
体層を形成した。次に、支持体（厚さ１２μｍのポリエ
ステルフィルム）に膏体層を貼り合わせ、本発明の経皮
吸収型製剤を得た。
【００４１】実施例２ 実施例１で得られたアクリル系粘着剤溶液に、ツロブテ
ロールおよび添加剤としてポリオキシエチレンオクチル
フェニルエーテル（オキシエチレンの付加モル数３、Ｏ
Ｐ−３、ニッコール社製）を、膏体層中への配合量がそ
れぞれ１０％になるように添加、混合して充分に攪拌し
た後、実施例１と同様にして本発明の経皮吸収型製剤を
得た。
ロールおよび添加剤としてポリオキシエチレンオクチル
フェニルエーテル（オキシエチレンの付加モル数３、Ｏ
Ｐ−３、ニッコール社製）を、膏体層中への配合量がそ
れぞれ１０％になるように添加、混合して充分に攪拌し
た後、実施例１と同様にして本発明の経皮吸収型製剤を
得た。
【００４２】実施例３ 不活性ガス雰囲気下にて、アクリル酸２−エチルヘキシ
ルエステル９５部、アクリル酸５部を酢酸エチル中で重
合させて、アクリル系粘着剤溶液を調製した。この溶液
にツロブテロールおよび添加剤としてミリスチン酸イソ
プロピルを膏体層中への配合量がそれぞれ２０％および
３０％になるように添加、混合し、さらに架橋剤として
ポリイソシアネート化合物（コロネートＨＬ、日本ポリ
ウレタン社製）をアクリル系粘着剤に対して０．１５％
となるように添加、混合して充分に攪拌した後、離型ラ
イナー上に乾燥後の厚さが６０μｍとなるように塗布、
乾燥して膏体層を形成した。次に、支持体（目付量１２
ｇ／ｍ2 のポリエステル製不織布と厚さ６μｍのポリエ
ステルフィルムの積層フィルム）の不織布側に膏体層を
貼り合わせ、本発明の経皮吸収型製剤を得た。なお、架
橋反応を進行させるために支持体を貼り合わせた後７０
℃で６０時間加熱した。
ルエステル９５部、アクリル酸５部を酢酸エチル中で重
合させて、アクリル系粘着剤溶液を調製した。この溶液
にツロブテロールおよび添加剤としてミリスチン酸イソ
プロピルを膏体層中への配合量がそれぞれ２０％および
３０％になるように添加、混合し、さらに架橋剤として
ポリイソシアネート化合物（コロネートＨＬ、日本ポリ
ウレタン社製）をアクリル系粘着剤に対して０．１５％
となるように添加、混合して充分に攪拌した後、離型ラ
イナー上に乾燥後の厚さが６０μｍとなるように塗布、
乾燥して膏体層を形成した。次に、支持体（目付量１２
ｇ／ｍ2 のポリエステル製不織布と厚さ６μｍのポリエ
ステルフィルムの積層フィルム）の不織布側に膏体層を
貼り合わせ、本発明の経皮吸収型製剤を得た。なお、架
橋反応を進行させるために支持体を貼り合わせた後７０
℃で６０時間加熱した。
【００４３】実施例４ 実施例３で得られたアクリル系粘着剤溶液に、ツロブテ
ロールおよび添加剤としてミリスチン酸イソプロピル、
カプリル酸モノグリセリドを膏体層中への配合量がそれ
ぞれ１０％、４０％および５％になるように添加、混合
して充分に攪拌した後、実施例３と同様にして本発明の
経皮吸収型製剤を得た。
ロールおよび添加剤としてミリスチン酸イソプロピル、
カプリル酸モノグリセリドを膏体層中への配合量がそれ
ぞれ１０％、４０％および５％になるように添加、混合
して充分に攪拌した後、実施例３と同様にして本発明の
経皮吸収型製剤を得た。
【００４４】実施例５ ポリイソブチレン（VISTANEX MML-140、エクソン化学社
製）５０部、ポリイソブチレン（HIMOL 6H、日本石油化
学社製）３０部および脂環族系石油樹脂（軟化点１００
℃、アルコンＰ−１００、荒川化学社製）２０部をヘキ
サンに溶解して、ゴム系高分子溶液を調製した。この溶
液に、ツロブテロールおよび添加剤としてミリスチン酸
イソプロピルを、膏体層中への配合量がそれぞれ５％お
よび４０％になるように添加、混合して充分に攪拌した
後、離型ライナー上に乾燥後の厚さが４０μｍとなるよ
うに塗布、乾燥して膏体層を形成した。次に支持体（目
付量１２ｇ／ｍ2 のポリエステル製不織布と厚さ６μｍ
のポリエステルフィルムの積層フィルム）の不織布側に
膏体層を貼り合わせ、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
製）５０部、ポリイソブチレン（HIMOL 6H、日本石油化
学社製）３０部および脂環族系石油樹脂（軟化点１００
℃、アルコンＰ−１００、荒川化学社製）２０部をヘキ
サンに溶解して、ゴム系高分子溶液を調製した。この溶
液に、ツロブテロールおよび添加剤としてミリスチン酸
イソプロピルを、膏体層中への配合量がそれぞれ５％お
よび４０％になるように添加、混合して充分に攪拌した
後、離型ライナー上に乾燥後の厚さが４０μｍとなるよ
うに塗布、乾燥して膏体層を形成した。次に支持体（目
付量１２ｇ／ｍ2 のポリエステル製不織布と厚さ６μｍ
のポリエステルフィルムの積層フィルム）の不織布側に
膏体層を貼り合わせ、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００４５】実施例６ 実施例５で得られたゴム系高分子溶液に、ツロブテロー
ルおよび添加剤としてアジピン酸ジイソプロピルを膏体
層中への配合量がそれぞれ５％および３０％になるよう
に添加、混合して充分に攪拌した後、実施例５と同様に
して本発明の経皮吸収型製剤を得た。
ルおよび添加剤としてアジピン酸ジイソプロピルを膏体
層中への配合量がそれぞれ５％および３０％になるよう
に添加、混合して充分に攪拌した後、実施例５と同様に
して本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００４６】実施例７ スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体（Ｓ
ＢＳ）（スチレン／ブタジエン＝３０／７０（重量
比）、Cariflex TR-1101、シェル化学社製）８０部およ
び脂環族系石油樹脂（軟化点１０５℃、エスコレッツ５
３００、エクソン化学社製）２０部をトルエンに溶解し
て、ゴム系高分子溶液を調製した。この溶液にツロブテ
ロールおよび添加剤としてミリスチン酸イソプロピルを
膏体層中への配合量がそれぞれ５％および４０％になる
ように添加、混合して充分に攪拌した後、実施例５と同
様にして本発明の経皮吸収型製剤を得た。
ＢＳ）（スチレン／ブタジエン＝３０／７０（重量
比）、Cariflex TR-1101、シェル化学社製）８０部およ
び脂環族系石油樹脂（軟化点１０５℃、エスコレッツ５
３００、エクソン化学社製）２０部をトルエンに溶解し
て、ゴム系高分子溶液を調製した。この溶液にツロブテ
ロールおよび添加剤としてミリスチン酸イソプロピルを
膏体層中への配合量がそれぞれ５％および４０％になる
ように添加、混合して充分に攪拌した後、実施例５と同
様にして本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００４７】実施例８ スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（Ｓ
ＩＳ）（スチレン／イソプレン＝１４／８６（重量
比）、Cariflex TR-1107、シェル化学社製）７０部、ポ
リイソブチレン（HIMOL 4H、日本石油化学社製）１０部
および脂環族系石油樹脂（軟化点１００℃、アルコンＰ
−１００、荒川化学社製）２０部をトルエンに溶解し
て、ゴム系高分子溶液を調製した。この溶液にツロブテ
ロールおよび添加剤としてミリスチン酸イソプロピルを
膏体層中への配合量がそれぞれ５％および４０％になる
ように添加、混合して充分に攪拌した後、実施例５と同
様にして本発明の経皮吸収型製剤を得た。
ＩＳ）（スチレン／イソプレン＝１４／８６（重量
比）、Cariflex TR-1107、シェル化学社製）７０部、ポ
リイソブチレン（HIMOL 4H、日本石油化学社製）１０部
および脂環族系石油樹脂（軟化点１００℃、アルコンＰ
−１００、荒川化学社製）２０部をトルエンに溶解し
て、ゴム系高分子溶液を調製した。この溶液にツロブテ
ロールおよび添加剤としてミリスチン酸イソプロピルを
膏体層中への配合量がそれぞれ５％および４０％になる
ように添加、混合して充分に攪拌した後、実施例５と同
様にして本発明の経皮吸収型製剤を得た。
【００４８】比較例１ 実施例１のアクリル系粘着剤溶液の代わりに、アクリル
酸トリデシルエステル４５部、アクリル酸２−メトキシ
エチルエステル２５部、酢酸ビニル３０部を、不活性ガ
ス雰囲気下、酢酸エチル中で重合させて得られたアクリ
ル系粘着剤溶液を用いた以外は、実施例１と同様にして
経皮吸収型製剤を得た。なお、目視または顕微鏡観察に
より、本製剤の膏体層中にはツロブテロールの結晶が分
散していた。
酸トリデシルエステル４５部、アクリル酸２−メトキシ
エチルエステル２５部、酢酸ビニル３０部を、不活性ガ
ス雰囲気下、酢酸エチル中で重合させて得られたアクリ
ル系粘着剤溶液を用いた以外は、実施例１と同様にして
経皮吸収型製剤を得た。なお、目視または顕微鏡観察に
より、本製剤の膏体層中にはツロブテロールの結晶が分
散していた。
【００４９】比較例２ 実施例５のゴム系高分子溶液の代わりに、ポリイソプレ
ン（ＩＲ２２００、日本合成ゴム社製）７０部および脂
環族系石油樹脂３０部をヘキサンに溶解して得られたゴ
ム系高分子溶液を用いた以外は、実施例５と同様にして
経皮吸収型製剤を得た。なお、目視または顕微鏡観察に
より、本製剤の膏体層中にはツロブテロールの結晶が分
散していた。
ン（ＩＲ２２００、日本合成ゴム社製）７０部および脂
環族系石油樹脂３０部をヘキサンに溶解して得られたゴ
ム系高分子溶液を用いた以外は、実施例５と同様にして
経皮吸収型製剤を得た。なお、目視または顕微鏡観察に
より、本製剤の膏体層中にはツロブテロールの結晶が分
散していた。
【００５０】表１に実施例１〜８および比較例１〜２で
得られた経皮吸収型製剤の膏体層の組成を示す。
得られた経皮吸収型製剤の膏体層の組成を示す。
【００５１】
【表１】
【００５２】実験例１ 実施例１〜８および比較例１〜２で得られた経皮吸収型
製剤と、これを４０℃にて１ヶ月間保存した経皮吸収型
製剤について、粘着物性（接着力）の経時安定性につい
て検討を行った。
製剤と、これを４０℃にて１ヶ月間保存した経皮吸収型
製剤について、粘着物性（接着力）の経時安定性につい
て検討を行った。
【００５３】＜接着力試験方法＞ベークライト板に幅１
２ｍｍに裁断した帯状の各サンプルを貼付し、荷重８５
０ｇ（実施例３，４については３００ｇ）のローラーを
一往復させて密着させ、放置した後、２３℃、６０％Ｒ
Ｈの条件下で、引張試験機（ショッパー型引張り試験
機：上島製作所社製）を用い、１８０度の方向に３００
ｍｍ／分の速度で剥離した時の引張り荷重を測定した。
結果を表２に示す。
２ｍｍに裁断した帯状の各サンプルを貼付し、荷重８５
０ｇ（実施例３，４については３００ｇ）のローラーを
一往復させて密着させ、放置した後、２３℃、６０％Ｒ
Ｈの条件下で、引張試験機（ショッパー型引張り試験
機：上島製作所社製）を用い、１８０度の方向に３００
ｍｍ／分の速度で剥離した時の引張り荷重を測定した。
結果を表２に示す。
【００５４】
【表２】
【００５５】実施例１〜８の製剤は、初期より安定な粘
着特性を示し、経時的な接着力の変化は認められなかっ
た。それに対して比較例１〜２の製剤は、膏体層中での
経時的な薬剤結晶析出が原因と考えられる接着力の低下
が認められた。
着特性を示し、経時的な接着力の変化は認められなかっ
た。それに対して比較例１〜２の製剤は、膏体層中での
経時的な薬剤結晶析出が原因と考えられる接着力の低下
が認められた。
【００５６】実験例２ 実施例１，５および比較例１，２で得られた経皮吸収型
製剤と、これを４０℃にて１ヶ月間保存した経皮吸収型
製剤について、日本薬局方の一般試験法における溶出試
験法第２法にて製剤中からの薬剤放出性の経時安定性に
ついて検討を行った。結果を表３に示す。
製剤と、これを４０℃にて１ヶ月間保存した経皮吸収型
製剤について、日本薬局方の一般試験法における溶出試
験法第２法にて製剤中からの薬剤放出性の経時安定性に
ついて検討を行った。結果を表３に示す。
【００５７】＜溶出試験方法＞ 溶出試験器 ：ＮＴＲ−Ｖ３６（富山産業株式会社） サンプルサイズ：１０ｃｍ2 試験液 ：蒸留水、３２℃、５００ｍｌ パドル回転数 ：５０回転／分 測定法 ：紫外分光吸光度法（２１１ｎｍ）
【００５８】
【表３】
【００５９】実施例１および５の製剤は、初期より安定
な薬剤放出性を示し、経時保存での薬剤放出性の変化は
認められなかった。それに対して比較例１および２の製
剤は、膏体層中での経時的な薬剤結晶析出が原因と考え
られる薬剤放出性の低下が認められた。
な薬剤放出性を示し、経時保存での薬剤放出性の変化は
認められなかった。それに対して比較例１および２の製
剤は、膏体層中での経時的な薬剤結晶析出が原因と考え
られる薬剤放出性の低下が認められた。
【００６０】実験例３ 実施例１，５および比較例１，２で得られた経皮吸収型
製剤を、除毛したウサギの背部に適用し、適用後におけ
るツロブテロールの血中濃度推移について検討を行っ
た。結果を図１に示す。
製剤を、除毛したウサギの背部に適用し、適用後におけ
るツロブテロールの血中濃度推移について検討を行っ
た。結果を図１に示す。
【００６１】＜血中濃度試験方法＞ サンプルサイズ：１０ｃｍ2 貼付部位 ：除毛したウサギ背部 貼付時間 ：２４時間 血中濃度測定法：ガスクロマトグラフ法（電子捕獲イオ
ン化検出器）
ン化検出器）
【００６２】実施例１，５の製剤は、適用初期における
血中濃度の立上がりおよび持続性共に優れていた。それ
に対して比較例１，２の製剤は、持続性には優れるもの
の、初期における血中濃度の立上がりは満足できるもの
ではなかった。
血中濃度の立上がりおよび持続性共に優れていた。それ
に対して比較例１，２の製剤は、持続性には優れるもの
の、初期における血中濃度の立上がりは満足できるもの
ではなかった。
【００６３】
【発明の効果】本発明の経皮吸収型製剤は、薬効成分で
あるツロブテロールを高濃度で完全に溶解した状態で膏
体層中に保持することで、経時的な薬剤結晶析出に伴う
薬剤放出性や粘着物性の経時変化がなく、薬剤の経皮吸
収性、特に投与初期における経皮吸収速度に優れると共
に、有効血中濃度を長時間維持することによる効力の持
続性にも優れ、また皮膚接着性等の粘着物性の経時変化
が軽減されたものである。
あるツロブテロールを高濃度で完全に溶解した状態で膏
体層中に保持することで、経時的な薬剤結晶析出に伴う
薬剤放出性や粘着物性の経時変化がなく、薬剤の経皮吸
収性、特に投与初期における経皮吸収速度に優れると共
に、有効血中濃度を長時間維持することによる効力の持
続性にも優れ、また皮膚接着性等の粘着物性の経時変化
が軽減されたものである。
【図１】図１は、実験例３におけるツロブテロールの血
中濃度の経時変化を示すグラフである。
中濃度の経時変化を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山本 啓二 大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号 日東 電工株式会社内 (72)発明者 大塚 三郎 大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号 日東 電工株式会社内
Claims (8)
- 【請求項１】 ツロブテロールおよび粘着剤を含有する
膏体層が支持体に積層されてなる経皮吸収型製剤であっ
て、該膏体層中に溶解状態にてツロブテロールが５重量
％以上含有されていることを特徴とする経皮吸収型製
剤。 - 【請求項２】 粘着剤が、アクリル系粘着剤またはゴム
系粘着剤であることを特徴とする請求項１記載の経皮吸
収型製剤。 - 【請求項３】 アクリル系粘着剤が、アルキル基の炭素
数が４〜１２である（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルを５０重量％以上の割合で重合してなる重合体を含有
することを特徴とする請求項２記載の経皮吸収型製剤。 - 【請求項４】 アクリル系粘着剤が、アルキル基の炭素
数が４〜１２である（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルを６０〜９８重量％、不飽和二重結合を分子内に少な
くとも１個有し、かつ官能基を側鎖に有する官能性単量
体を２〜４０重量％の割合で共重合してなる共重合体を
含有することを特徴とする請求項２記載の経皮吸収型製
剤。 - 【請求項５】 官能性単量体の官能基が、カルボキシル
基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、アミノ基、アミド
基、アルコキシル基、シアノ基およびアシルオキシ基か
らなる群より選ばれる基であることを特徴とする請求項
４記載の経皮吸収型製剤。 - 【請求項６】 官能性単量体が、（メタ）アクリル酸、
（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル、ス
チレンスルホン酸、（メタ）アクリルアミド、ビニルピ
ロリドン、（メタ）アクリル酸２−アミノエチルエステ
ル、アクリロニトリル、（メタ）アクリル酸２−メトキ
シエチルエステルおよび酢酸ビニルからなる群より選ば
れる単量体であることを特徴とする請求項４記載の経皮
吸収型製剤。 - 【請求項７】 ゴム系粘着剤が、ポリイソブチレンおよ
びスチレン・ジエン・スチレンブロック共重合体から選
ばれる少なくとも一種の高分子を含有することを特徴と
する請求項２記載の経皮吸収型製剤。 - 【請求項８】 膏体層中に、さらに炭素数１２〜１６の
脂肪酸のエステル、炭素数８〜１０の脂肪酸のモノグリ
セリド、炭素数６〜１０の二塩基酸のエステル、付加モ
ル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルエーテルおよ
び付加モル数２〜５のポリオキシエチレンアルキルフェ
ニルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも一種の
添加剤を５〜５０重量％含有することを特徴とする請求
項１〜７のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
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|---|---|---|---|
| JP30449898A JP3930984B2 (ja) | 1997-12-12 | 1998-10-26 | 経皮吸収型製剤 |
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| DE69831785T DE69831785T2 (de) | 1997-12-12 | 1998-12-08 | Tulobuterol enthaltendes Präparat für perkutane Absorption |
| ES98123314T ES2246062T3 (es) | 1997-12-12 | 1998-12-08 | Preparacion del tipo de absorcion percutanea que contiene tulobuterol. |
| PT98123314T PT922453E (pt) | 1997-12-12 | 1998-12-08 | Preparacao do tipo de absorcao percutanea contendo tulobuterol |
| EP98123314A EP0922453B1 (en) | 1997-12-12 | 1998-12-08 | Percutaneous absorption type preparation containing tulobuterol |
| AT98123314T ATE305775T1 (de) | 1997-12-12 | 1998-12-08 | Tulobuterol enthaltendes präparat für perkutane absorption |
| DK98123314T DK0922453T3 (da) | 1997-12-12 | 1998-12-08 | Tulobuterolholdigt præparat til perkutan absorption |
| PL330212A PL194195B1 (pl) | 1997-12-12 | 1998-12-10 | Preparat zawierający tulobuterol aplikowany poprzez absorpcję przezskórną |
| CA002255447A CA2255447C (en) | 1997-12-12 | 1998-12-10 | Percutaneous absorption type preparation |
| BRPI9806470-3A BR9806470B1 (pt) | 1997-12-12 | 1998-12-11 | preparação do tipo absorção percutánea. |
| KR1019980054329A KR100610185B1 (ko) | 1997-12-12 | 1998-12-11 | 경피흡수형제제 |
| HU9802889A HU227974B1 (en) | 1997-12-12 | 1998-12-11 | Percutaneous preparations comprising tulobuterol |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| JP2004224741A (ja) * | 2003-01-23 | 2004-08-12 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | ツロブテロール経皮吸収型製剤 |
| WO2004112770A1 (ja) | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | ツロブテロール含有貼付剤 |
| JP2005008612A (ja) * | 2003-06-16 | 2005-01-13 | Kosumedei:Kk | 貼付剤 |
| WO2005049004A1 (ja) * | 2003-11-21 | 2005-06-02 | Sekisui Chemical Co.,Ltd. | 貼付剤 |
| WO2005067910A1 (ja) * | 2004-01-20 | 2005-07-28 | Saitama Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | ツロブテロール貼付剤 |
| JP2009286707A (ja) * | 2008-05-27 | 2009-12-10 | Nitto Denko Corp | 医療材料又は衛生材料用のゲル組成物、その成形体及びそれを用いた貼付材もしくは貼付製剤 |
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| KR100439659B1 (ko) * | 2001-06-23 | 2004-07-12 | 제일약품주식회사 | 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수용 패취제 |
| KR100535302B1 (ko) * | 2002-02-01 | 2005-12-08 | 주식회사 태평양 | 툴로부테롤 함유 경피흡수형 제제 |
| KR100469995B1 (ko) * | 2002-05-20 | 2005-02-05 | 안국약품 주식회사 | 천식치료제를 함유한 매트릭스형 패취 |
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| KR100579721B1 (ko) | 2004-09-15 | 2006-05-15 | (주) 에프디엘 | 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제 |
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-
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