ES2246062T3 - Preparacion del tipo de absorcion percutanea que contiene tulobuterol. - Google Patents
Preparacion del tipo de absorcion percutanea que contiene tulobuterol.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UNA PREPARACION DEL TIPO DE ABSORCION PERCUTANEA, QUE COMPRENDE UN SOPORTE Y UNA CAPA DE YESO LAMINADA SOBRE EL MISMO, QUE INCLUYE TULOBUTEROL EN UNA PROPORCION NO INFERIOR AL 5% EN PESO, EN ESTADO DE DISOLUCION, Y UN ADHESIVO. LA PREPARACION DE LA PRESENTE INVENCION RETIENE EL INGREDIENTE ACTIVO, TULOBUTEROL, A UNA ELEVADA CONCENTRACION EN ESTADO DE DISOLUCION COMPLETA EN LA CAPA DE YESO. EN CONSECUENCIA, ESTA LIBRE DE LOS CAMBIOS A LO LARGO DEL TIEMPO EN CUANTO A SU PROPIEDAD DE LIBERACION DEL FARMACO Y SU PROPIEDAD ADHESIVA PROVOCADA POR LA PRECIPITACION DE LOS CRISTALES DE FARMACO CON EL TRANSCURSO DEL TIEMPO. LA PREPARACION DE LA INVENCION ES SUPERIOR EN ABSORCION PERCUTANEA DEL FARMACO, PARTICULARMENTE LA VELOCIDAD DE ABSORCION PERCUTANEA EN LA ETAPA INICIAL DE LA ADMINISTRACION; MUESTRA UNA DURACION SUPERIOR DE EFICACIA PORQUE MANTIENE DURANTE UN TIEMPO PROLONGADO UNA CONCENTRACION EN SANGRE EFECTIVA; Y VA ASOCIADA A MENOS CAMBIOS CON EL TRANSCURSO DEL TIEMPO EN CUANTO ASUS PROPIEDADES ADHESIVAS, POR EJEMPLO, SU ADHERENCIA A LA PIEL.
Description
Preparación del tipo de absorción percutánea que
contiene tulobuterol.
La presente invención se refiere a una
preparación de tipo absorción percutánea para la administración
continua de tulobuterol a través de la piel en el cuerpo en su
aplicación a la superficie de la piel. Más particularmente, la
presente invención se refiere a una preparación de tipo absorción
percutánea superior en adherencia a la piel, superior en la
propiedad de absorción inicial de tulobuterol y capaz de mantener
una concentración eficaz de tulobuterol en sangre, en la aplicación
de la preparación a la superficie de la piel.
Tulobuterol presenta una acción broncodilatadora
mediante estimulación selectiva del receptor \beta_{2} del
nervio simpático. Por lo tanto, se ha utilizado ampliamente para el
tratamiento de la bronquitis crónica, asma bronquial y similares en
un intento de reducir la disnea de los pacientes con constricción
del aparato respiratorio.
Tulobuterol se administra generalmente al cuerpo
mediante administración oral utilizando, por ejemplo, comprimidos y
similares. Este método, sin embargo, está asociado a los problemas
de dificultad encarados en la administración a los niños y
similares, a la aparición de efectos secundarios producidos por un
aumento pronunciado en la concentración en sangre del fármaco, a la
breve duración del efecto del fármaco y similares. Para resolver
estos problemas, se han desarrollado preparaciones de tipo absorción
percutánea que contienen varios fármacos para administrar el fármaco
en el cuerpo a través de la superficie de la piel. Con respecto a
tulobuterol, la publicación de patente japonesa sin examinar
JP-A-5-194202
(sistema de terapia LTS de Lohmann), la publicación de patente
japonesa sin examinar
JP-A-5-238953
(Zambon Group S.p.A.), la publicación de la patente japonesa sin
examinar
JP-A-7-285854 (Nitto
Denko Corporation) y la publicación de la patente japonesa examinada
JP-A-7-25669 (Nitto
Denko Corporation) proponen las preparaciones de tipo absorción
percutánea de éste.
La mayoría de estas publicaciones se refieren a
una preparación que contiene tulobuterol en una capa de emplasto en
una concentración de no menos de la solubilidad del fármaco en un
adhesivo, en el que tulobuterol está parcialmente disperso en la
capa de emplasto en estado cristalino. En general, una concentración
mayor de un fármaco disuelto en una capa de emplasto se considera
que conduce a una velocidad de absorción percutánea mayor y un
contenido mayor de fármaco en una capa de emplasto se considera que
conduce a una duración más prolongada de la liberación del fármaco.
Sin embargo, el mantenimiento de un fármaco en estado de disolución
a una concentración elevada en forma estable en un polímero
utilizado para formar una capa de emplasto es generalmente difícil
de conseguir. Para una velocidad de absorción percutánea
satisfactoria y una liberación lenta de un fármaco, por
consiguiente, el fármaco está contenido en una capa de emplasto a
una concentración elevada no menor de la solubilidad del fármaco en
un adhesivo y parte del fármaco está presente en un estado
cristalino en la capa de emplasto, como se da a conocer en las
publicaciones de la técnica anterior mencionadas anteriormente.
Una preparación que contiene cristales de fármaco
sólidos en la capa de emplasto es susceptible de precipitación de
los cristales del fármaco sobre la superficie de la capa de emplasto
donde se pone en contacto de la piel, degradando de este modo la
propiedad adherente a la piel. Puesto que la velocidad de difusión
de la molécula de fármaco en el polímero es sorprendentemente más
lenta que en un líquido, los cristales de fármaco no precipitan
rápidamente en la capa de emplasto. La cristalización gradual del
fármaco en la capa de emplasto es de esperar que influya en la
propiedad adherente de la preparación a la piel y en la propiedad de
liberación del fármaco con el transcurso del tiempo. Cuando el
fármaco está contenido a una concentración no menor que la
solubilidad de éste en el adhesivo, la preparación que contiene
parte del fármaco en estado cristalino en la capa de emplasto puede
que no proporcione suficiente estabilidad de la calidad de la
preparación. Ésta presenta un elevado umbral para conseguir una
absorción percutánea superior, una duración prolongada de la
eficacia y una adherencia superior a la piel, de la preparación.
El documento
EP-A-0677290 da a conocer una capa
de emplasto que comprende acrilato al 70%, tulobuterol al 12,5% en
disolución y tulobuterol al 2,5% en estado cristalino, es decir,
tulobuterol cristalino en la superficie de la capa de emplasto puede
degradar las propiedades adherentes.
El documento
EP-A-0439180 se refiere a una
preparación de absorción percutánea que tiene una capa de emplasto
que comprende un adhesivo basado en caucho que contiene tulobuterol
en una cantidad de más del 5% en peso. Según una realización
preferida tulobuterol puede estar completamente disuelto. Es dudoso,
sin embargo, si tulobuterol está presente en la capa de emplasto a
una concentración mayor del 5% en peso y en disolución completa.
En vista de lo anterior, la presente invención
proporciona ahora una preparación de tipo absorción percutánea que
contiene tulobuterol disuelto en una capa de emplasto a una
concentración elevada de no menos del 5% en peso.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
una preparación de tipo absorción percutánea que comprende un
soporte y una capa de emplasto laminada sobre éste, comprendiendo
dicha capa de emplasto tulobuterol en estado de disolución completa
en una proporción no menor del 5% en peso, y un adhesivo, en el que
el adhesivo es un adhesivo acrílico o un adhesivo de caucho, y en el
que el adhesivo acrílico comprende un polímero que comprende un
(met)acrilato de alquilo, en el que el grupo alquilo tiene 4
a 12 átomos de carbono, en una proporción no menor del 50% en peso,
y en el que el adhesivo de caucho comprende al menos un polímero
seleccionado del grupo que consta de poliisobutileno y un copolímero
del bloque estireno-dieno-estireno,
y la capa de emplasto comprende además un aditivo seleccionado del
grupo que consta de un éster de un ácido graso que tiene 12 a 16
átomos de carbono, monoglicérido de un ácido graso que tiene 8 a 10
átomos de carbono, un éster de un ácido dibásico que tiene 6 a 10
átomos de carbono, un éter alquílico de polioxietileno que tiene un
número molar de adición de oxietileno de 2 a 5 y un éter
alquilfenílico de polioxietileno que tiene un número molar de
adición de oxietileno de 2 a 5, en una proporción de 5 a 50% en
peso.
Las realizaciones preferidas se pondrán de
manifiesto en las reivindicaciones dependientes adjuntas.
La Fig. 1 es un gráfico que presenta los cambios
en el transcurso del tiempo de la concentración de tulobuterol en
sangre en el Ejemplo experimental 3.
La preparación de tipo absorción percutánea de la
presente invención contiene tulobuterol a una concentración elevada
en estado de disolución en una capa de emplasto. La preparación de
tipo absorción percutánea de la presente invención está exenta de
precipitación de cristales de fármaco incluso a concentraciones
elevadas. Contiene tulobuterol en un estado de disolución completa
en una capa de emplasto, como resultado del cual la preparación
presenta una absorción percutánea superior del fármaco,
particularmente una velocidad de absorción percutánea superior en la
etapa inicial de la administración, una duración superior de la
eficacia, lo cual es atribuible a un mantenimiento a largo plazo de
la concentración eficaz en la sangre y cambios reducidos en el
transcurso del tiempo de la propiedad adherente tal como la
adherencia a la piel.
Tulobuterol que debe estar contenido en una
preparación de tipo absorción percutánea de la presente invención se
disuelve en el adhesivo en la capa de emplasto y debería estar
presente en estado de disolución. Cuando tulobuterol en una capa de
emplasto está en estado cristalino, precipita en forma de cristales
en el transcurso del tiempo. Éste a su vez cambia de manera no
deseable la propiedad adherente a la piel, la propiedad de absorción
percutánea y la propiedad de liberación del fármaco, de la
preparación a lo largo del tiempo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
presencia de tulobuterol en estado de disolución significa que los
cristales de tulobuterol no se observan a simple vista o al
microscopio en la capa de emplasto de modo que la capa de emplasto
es uniforme.
La preparación convencional que contiene
tulobuterol en estado de disolución en una capa de emplasto podría
alcanzar únicamente una concentración no mayor del 3% en peso y la
presente invención es la primera en conseguir una preparación que
contiene tulobuterol en estado de disolución a una concentración no
menor del 5% en peso, preferentemente no menor del 10% en peso.
En la presente invención, la concentración de
tulobuterol necesita solamente ser no menor del 5% en peso en la
capa de emplasto para conseguir el efecto deseado.
El adhesivo que debe estar contenido en la capa
de emplasto no está sometido a limitación particular siempre que
pueda disolver tulobuterol en la capa de emplasto y la solubilidad
de éste alcance no menos del 5% en peso. Para una mejor adherencia a
la piel, se prefieren particularmente adhesivo acrílico y adhesivo
de caucho.
El adhesivo acrílico mencionado anteriormente
comprende un polímero acrílico que está ejemplificado por polímeros
y copolímeros obtenidos por polimerización de (met)acrilato
de alquilo. El alquilo del (met)acrilato de alquilo en la
presente memoria es preferentemente un alquilo lineal o ramificado
que tiene 4 a 12 átomos de carbono. Ejemplo de dicho
(met)acrilato de alquilo comprenden (met)acrilato de
butilo, (met)acrilato de t-butilo,
(met)acrilato de pentilo, (met)acrilato de hexilo,
(met)acrilato de heptilo, (met)acrilato de octilo,
(met)acrilato de isooctilo, (met)acrilato de nonilo,
(met)acrilato de isononilo, (met)acrilato de decilo,
(met)acrilato de undecilo, (met)acrilato de dodecilo o
(met)acrilato de 2-etilhexilo. Este
(met)acrilato de alquilo está preferentemente polimerizado en
una proporción no menor del 50% en peso, más preferentemente no
menor del 60% en peso.
El polímero acrílico que se debe utilizar en la
presente invención puede ser un copolímero obtenido por
copolimerización del susodicho (met)acrilato de alquilo y uno
o más monómeros de los siguientes monómeros.
Dicho monómero está ejemplificado por monómeros
operativos que tienen al menos un doble enlace no saturado en una
molécula y un grupo funcional, tales como el grupo carboxilo, grupo
hidroxilo, grupo del ácido sulfónico, grupo amino, grupo amido,
grupo alcoxilo, grupo ciano, grupo aciloxi y similares, en la cadena
lateral. Ejemplos específicos de éste comprenden alquilo modificado
con alcoxi monómeros de (met)acrilato en los que el grupo
alquilo del (met)acrilato de alquilo ha sido modificado con
un alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono (p.
ej., metoxi, etoxi y similares), tales como el (met)acrilato
de 2-metoxietilo y el (met)acrilato de
2-etoxietilo, acrilonitrilo; acetato de vinilo;
propionato de vinilo; vinilpirrolidona; vinilcaprolactama; ácido
(met)acrílico; (met)acrilato de
2-hidroxietilo; ácido estirenosulfónico;
(met)acrilalamida o (met)acrilato de aminoetilo.
Cuando un copolímero obtenido por
copolimerización de un (met)acrilato de alquilo y el monómero
operativo mencionado anteriormente se utiliza como este polímero
acrílico, se copolimerizan preferentemente (met)acrilato de
alquilo (60 al 98% en peso, preferentemente 65 a 97% en peso) y el
monómero (2 a 40% en peso, preferentemente 3 al 35% en peso).
Ejemplos de adhesivo de caucho comprenden el
adhesivo de poliisobutileno-polibuteno, copolímero
del bloque estireno-dieno-estireno,
adhesivo de estireno-butadieno, adhesivo de nitrilo,
adhesivo de cloropreno, adhesivo de vinilpiridina, adhesivo de
poliisobutireno, adhesivo de butilo o adhesivo de
isopreno-isobutileno. De éstos, el poliisobutileno y
el copolímero del bloque
estireno-dieno-estireno (p. ej.,
copolímero del bloque
estireno-butadieno-estireno (SDS),
copolímero del bloque
estireno-isopreno-estireno (SIS) y
similares) se utilizan preferentemente en consideración de la
solubilidad de tulobuterol y de la adherencia a la piel. Éstos se
pueden utilizar en combinación.
El adhesivo de caucho puede consistir en una
mezcla de ingredientes que tienen los mismos o diferentes
componentes y que tienen diferentes pesos moleculares medios para
conseguir la propiedad adherente adecuada y la solubilidad del
fármaco. Tomando el poliisobutileno por ejemplo, es preferible una
mezcla de poliisobutileno que tiene un peso molecular medio elevado
de 300.000 a 2.500.000, poliisobutileno que tiene un peso molecular
promedio medio de 10.000 a 200.000 y/o poliisobutileno que tiene un
peso molecular medio bajo de 500 a 4.000. En este caso, un
poliisobutileno de peso molecular elevado (10 a 80% en peso,
preferentemente 20 a 50% en peso), un poliisobutileno de peso
molecular medio (0 a 90% en peso, preferentemente 10 a 80% en peso)
y un poliisobutileno de peso molecular bajo (0 a 80% en peso,
preferentemente 10 a 60% en peso) se mezclan preferentemente.
Peso molecular medio significa en la presente
invención un peso molecular medio con viscosidad calculado a partir
de la fórmula de viscosidad de Flory.
Este adhesivo de caucho puede contener un
pegamento tal como resina de colofonia, resina de politerpeno,
resina de cromano-indeno, resina de petróleo, resina
de terpeno-fenol o resina de xileno, para la
propiedad adherente apropiada. Se pueden añadir uno o más tipos de
pegamentos al adhesivo de caucho en una proporción de no más del 50%
en peso, preferentemente del 5 al 40% en peso, del adhesivo de
caucho.
En la presente invención, se añade un
solubilizante a la capa de emplasto, de modo que el tulobuterol en
ésta tenga una solubilidad mayor en una capa de emplasto, y se pueda
mantener en disolución completa una concentración elevada de
tulobuterol. El aditivo que se debe añadir para este fin puede ser
cualquiera siempre que presente una compatibilidad (miscibilidad)
superior con el adhesivo, disuelva suficientemente el tulobuterol,
no produzca separación del aditivo del componente adhesivo a lo
largo del tiempo y no ejerza una influencia desfavorable sobre la
propiedad adhesiva y la propiedad de liberación. Por ejemplo, pueden
utilizarse al menos un elemento seleccionado de un éster de un ácido
graso con 12 a 16 átomos de carbono, un monoglicérido de un ácido
graso con 8 a 10 átomos de carbono, un éster de un ácido dibásico
con 6 a 10 átomos de carbono, un éter alquílico de polioxietileno
con un número molar de adición de oxietileno de 2 a 5 y un éter
alquilfenílico de polioxietileno con un número molar de adición de
oxietileno de 2 a 5, siendo el último dos tensioactivos no
iónicos.
Ejemplos de éster de ácido graso con 12 a 16
átomos de carbono antes mencionados comprenden los ésteres de
alquilo C_{1} a C_{10} de ácido graso C_{12} a C_{16}, tales
como el laurato de hexilo (C_{12}), miristato de isopropilo
(C_{14}) o palmitato de isopropilo (C_{16}).
Ejemplos de monoglicérido de ácido graso con 8 a
10 átomos de carbono antes mencionados incluyen monocaprilato de
glicerina (C_{8}) o monocaprato de glicerina (C_{10}).
Ejemplos de éster de ácido dibásico con 6 a 10
átomos de carbono antes mencionados comprenden los ésteres alquilos
C_{1} a C_{10} de ácido dibásico C_{6} a C_{10}, tales como
adipato de diisopropilo (C_{6}), adipato de dioctilo o sebacato de
dietilo (C_{10}).
En el éter de alquilo de polioxietileno
mencionado anteriormente que tiene un número molar de adición de
oxietileno de 2 a 5, y en el éter alquilfenílico de polioxietileno
que tiene un número molar de adición de oxietileno de 2 a 5, el
grupo alquilo tiene 6 a 18, preferentemente 8 a 12, átomos de
carbono. Ejemplos de éter alquílico de polioxietileno comprenden el
éter laurílico de polioxietileno, éter oleílico de polioxietileno o
el éter fetílico de polioxietileno. Ejemplos de éter alquilfenílico
de polioxietileno comprenden el éter nonilfenílico de polioxietileno
o el éter octilfenílico de polioxietileno.
De éstos, son preferibles el miristato de
isopropilo, que es un éster de un ácido graso que tiene de 12 a 16
átomos de carbono, el monocaprilato de glicerina, que es un
monoglicérido de un ácido graso que tiene 8 a 10 átomos de carbono,
el adipato de diisopropilo, que es un éster de un ácido dibásico que
tiene 6 a 10 átomos de carbono y un éter octilfenílico de
polioxietileno que tiene un número molar de adición de oxietileno de
2 a 5, que es un éter alquilfenílico de polioxietileno que tiene un
número molar de adición de oxietileno de 2 a 5. El miristato de
isopropilo se prefiere particularmente.
Dicho aditivo está preferentemente contenido en
la capa de emplasto en una proporción del 5 al 50% en peso,
preferentemente del 10 al 40% en peso y más preferentemente del 20
al 40% en peso. Cuando la cantidad del aditivo es menor del 5% en
peso, una concentración mayor de tulobuterol puede que no esté
presente en un estado completamente disuelto en la capa de emplasto,
mientras que cuando sobrepasa del 50% en peso, las fuerzas cohesivas
de la capa de emplasto pueden disminuir, dando como resultado un
resto frecuente de adhesivo sobre la superficie de la piel en el
despegue.
Cuando los aditivos mencionados anteriormente se
añaden al adhesivo que tiene un grupo funcional reticulante, se
desea un tratamiento reticulante mediante la utilización de un medio
de reticulación adecuado. Mediante el tratamiento reticulante, el
adhesivo adopta un denominado estado de gel y se segrega de los
aditivos en los que puede estar oculto. Además, se puede comunicar
un poder cohesivo adecuado a la capa de emplasto. La reacción de
reticulación se puede realizar por reticulación física utilizando
irradiación ultravioleta e irradiación de rayos electrónicos,
tratamiento de reticulación químico utilizando un agente de
reticulación, tales como un compuesto de poliisocianato, un
compuesto de peróxido orgánico, una sal organometálica, un
alcoholato metálico o un compuesto de quelato metálico.
El espesor de la capa de emplasto que contiene el
adhesivo mencionado anteriormente y tulobuterol es preferentemente
de 20 a 100 \mum, más preferentemente de 20 a 50 \mum, a fin de
que pueda soportar la adherencia a la piel durante un tiempo
prolongado y reducir el resto del adhesivo sobre la piel en el
momento del despegue de la preparación.
El soporte que debe utilizarse para la
preparación de tipo absorción percutánea en la presente invención no
está limitado particularmente siempre que pueda formar y soportar la
capa de emplasto que contiene tulobuterol, que está formada sobre
una superficie de la misma, sino que es preferible un material a
través del cual el tulobuterol no penetra, y que particularmente
tiene flexibilidad que permite a la preparación seguir las curvas y
movimientos de la superficie de la piel en la medida en que no se
sienta ninguna incomodidad notable en la aplicación a la superficie
de la piel.
Ejemplos específicos de éste comprenden películas
monocapa, tales como polietileno, polipropileno, poliéster,
poli(acetato de vinilo), copolímeros de etileno y acetato de
vinilo, poli(cloruro de vinilo), películas plásticas de
poliuretano, películas metálicas (p. ej., papel de aluminio y papel
de estaño), tela sin tejer, tela tejida o papel y películas
laminadas fabricadas a partir de éstos.
El espesor del soporte es generalmente de 5 a 500
\mum, preferentemente de 5 a 200 \mum.
La superficie del soporte, sobre el que se lamina
la capa de emplasto, experimenta preferentemente un tratamiento de
descarga en corona, un tratamiento del plasma o un tratamiento de
oxidación para una mejor adherencia a la capa de emplasto y un
efecto de anclaje mejorado.
El método de producción de la preparación de tipo
absorción percutánea de la presente invención comprende por ejemplo,
tulobuterol y el adhesivo completamente disueltos en un disolvente
orgánico, tales como acetato de etilo, hexano, tolueno y similares,
y la solución obtenida repartida en la superficie del soporte y
secada para formar una capa de emplasto sobre el soporte. La
solución mencionada anteriormente puede repartirse en un
revestimiento liberable como una película de protección y secarse
para formar una capa de emplasto sobre el revestimiento liberable,
seguido de adherencia del soporte a la capa de emplasto, mediante la
cual se puede producir la preparación.
La superficie expuesta de la capa de emplasto de
la preparación de tipo absorción percutánea de la presente invención
está preferentemente cubierta y protegida con un revestimiento
liberable hasta inmediatamente antes de la adherencia a la piel,
para la prevención del contacto innecesario de la capa de emplasto a
utensilios, bolsas y similares durante la producción, transporte y
almacenamiento, así como para la prevención de la degradación de la
preparación. En el momento de la utilización, se elimina el
recubrimiento para exponer la superficie de la capa de emplasto y se
adhiere la preparación a la piel para su administración.
El recubrimiento liberable no está limitado
particularmente siempre que se pueda separar fácilmente de la capa
de emplasto en la utilización, y está ejemplificado por películas de
poliéster, poli(cloruro de vinilo), poli(cloruro de
vinilideno), tereftalato de polietileno y similares, papel (p. ej.,
papel exento de madera y papel translúcido), una película laminada
de papel exento de madera o de papel translúcido o poliolefina. Se
someten preferentemente a un tratamiento de liberación que comprende
una aplicación de resina de silicona o fluororesina sobre la
superficie de éstas que entra en contacto directo con la capa de
emplasto.
El espesor del recubrimiento de liberación es
generalmente de 12 a 200 \mum, preferentemente de 50 a 100
\mum.
Aunque la dosis de la preparación de tipo
absorción percutánea de la presente invención varía dependiendo de
la edad, peso corporal, síntomas y similares del paciente, la
administración se realiza normalmente mediante la aplicación de una
preparación que contiene tulobuterol en una cantidad de 0,1 a 5
mg/parche, en un área de 1 a 50 cm^{2} de la piel de un adulto una
vez al día o una vez cada dos días.
La presente invención se describe con más detalle
a título de Ejemplos y Ejemplos experimentales. En la siguiente
descripción, "partes" y "%" significa "partes en
peso" y "% en peso", respectivamente.
Se polimerizaron acrilato de
2-etilhexilo (50 partes), acrilato de
2-metoxietilo (25 partes) y acetato de vinilo (25
partes) en acetato de etilo bajo una atmósfera de gas inerte para
dar una solución acrílica adherente. A esta solución se añadió
tulobuterol de modo que su contenido en la capa de emplasto fue del
10% y se agitó bien la mezcla. Esta solución se repartió en un
recubrimiento liberable de modo que el espesor después del secado
fue de 40 \mum y se secó para dar una capa de emplasto. Esta capa
de emplasto se adhirió a un soporte (película de poliéster de 12
\mum de espesor) para dar una preparación de tipo absorción
percutánea de la presente invención.
A la solución acrílica de adhesivo obtenida en el
Ejemplo 1 se añadieron tulobuterol y éter octilfenílico de
polioxietileno (siendo el número molar de adición del oxietileno de
3, OP-3, fabricado por NIKKO Chemicals CO. LTD.)
como aditivo de modo que su contenido en cada capa de plástico fue
del 10%. Se agitó bien la mezcla y, de la misma manera que en el
Ejemplo 1, se obtuvo la preparación de tipo absorción percutánea de
la presente invención.
Se polimerizaron acrilato de
2-etilhexilo (95 partes) y ácido acrílico (5 partes)
en acetato de etilo bajo una atmósfera de gas inerte para dar una
solución de adhesivo acrílico. A esta solución se añadió tulobuterol
y miristato de isopropilo como aditivo de modo que sus contenidos en
la capa de emplasto fueron del 20% y del 30%, respectivamente, y se
agitó bien la mezcla. Como agente de reticulación, se añadió un
compuesto de poliisocianato (denominación comercial CORONATE HL,
fabricado por NIPPON POLYURETHANE INDUSTRY CO., LTD.) en una
proporción de 0,15% de adhesivo acrílico y se agitó a fondo la
mezcla. Esta solución se repartió en un revestimiento liberable de
modo que el espesor después del secado fue de 60 \mum y se secó
para dar una capa de emplasto. A continuación, la capa de emplasto
se adhirió a un soporte [película laminada de una tela de poliéster
no tejida (peso básico de 12 g/m^{2}) y una película de poliéster
de 6 \mum de espesor] en la parte de tela no tejida para dar una
preparación de tipo absorción percutánea de la presente
invención.
Para una reacción de reticulación acelerada, la
preparación tras la adherencia al soporte se calentó a 70ºC durante
60 horas.
A la solución de adhesivo acrílico obtenida en el
Ejemplo 3 se añadieron tulobuterol y miristato de isopropilo y
monocaprilato de glicerina como aditivos de modo que sus contenidos
en la capa de emplasto fueron del 10%, 40% y 5%, respectivamente. Se
agitó bien la mezcla y, de la misma manera que en el Ejemplo 3, se
obtuvo la preparación de tipo absorción percutánea de la presente
invención.
Se disolvieron en hexano, poliisobutileno (50
partes, marca registrada VISTANEX MML-140, fabricado
por Exxon Chemicals Japan, LTD.), poliisobutileno (30 partes, HIMOL
6H, fabricado por NIPPON PETROCHEMICALS CO., LTD.) y resina
alicíclica de petróleo (20 partes, punto de ablandamiento 100ºC,
Arkon P-100, fabricado por ARAKAWA CHEMICAL
INDUSTRIES LTD.) para dar una solución de un polímero de caucho. A
esta solución se añadieron tulobuterol y miristato de isopropilo
como aditivos de modo que sus contenidos en la capa de emplasto
fueron de 5% y del 40%, respectivamente. Se agitó bien la mezcla,
esta solución se repartió en un revestimiento liberable de modo que
el espesor tras el secado fue de 40 \mum y se secó para dar una
capa de emplasto. A continuación, la capa de emplasto se adhirió a
un soporte [película laminada de una tela de poliéster no tejida
(peso básico de 12 g/m^{2}) y una película de poliéster de 6
\mum de espesor] en la parte de tela no tejida para dar una
preparación de tipo absorción percutánea de la presente
invención.
A la solución de polímero de caucho obtenida en
el Ejemplo 5 se añadieron tulobuterol y adipato de isopropilo como
aditivos de modo que sus contenidos en la capa de emplasto fueron
del 5% y 30%, respectivamente. Se agitó bien la mezcla y, de la
misma manera que en el Ejemplo 5, se obtuvo la preparación de tipo
absorción percutánea de la presente invención.
Se disolvieron en tolueno un copolímero del
bloque estireno-butadieno-estireno
(SBS) (80 partes, estireno/butadie-
no = 30/70 (proporción en peso), marca registrada Cariflex TR-1101, fabricado por Shell Chemicals) y resina de petróleo alicíclica (20 partes, punto de ablandamiento 105ºC, marca registrada ESCOREZ 5300, fabricado por Exxon Chemicals Japan LTD.) para dar una solución de polímero de caucho. A esta solución se añadieron tulobuterol y miristato de isopropilo como aditivo de modo que sus contenidos en la capa de emplasto fueron del 5% y 40%, respectivamente. Se agitó bien la mezcla. De la misma manera que en el Ejemplo 5, se obtuvo la preparación de tipo absorción percutánea de la presente invención.
no = 30/70 (proporción en peso), marca registrada Cariflex TR-1101, fabricado por Shell Chemicals) y resina de petróleo alicíclica (20 partes, punto de ablandamiento 105ºC, marca registrada ESCOREZ 5300, fabricado por Exxon Chemicals Japan LTD.) para dar una solución de polímero de caucho. A esta solución se añadieron tulobuterol y miristato de isopropilo como aditivo de modo que sus contenidos en la capa de emplasto fueron del 5% y 40%, respectivamente. Se agitó bien la mezcla. De la misma manera que en el Ejemplo 5, se obtuvo la preparación de tipo absorción percutánea de la presente invención.
Se disolvieron en tolueno un copolímero del
bloque estireno-isopreno-estireno
(SIS) (70 partes, estireno/isopreno = 14/86 (proporción en peso),
marca registrada Cariflex TR-1107, fabricado por
Shell Chemicals), poliisobutileno (10 partes, marca registrada HIMOL
4H, fabricado por NIPPON PETROCHEMICALS CO., LTD.) y resina
alicíclica de petróleo (20 partes, punto de ablandamiento 100ºC,
Arkon P-100, fabricado por ARAKAWA CHEMICAL
INDUSTRIES LTD.) para dar una solución de un polímero de caucho. A
esta solución se añadieron tulobuterol y miristato de isopropilo
como aditivo de modo que sus contenidos en la capa de emplasto
fueron del 5% y 40%, respectivamente. Se agitó bien la mezcla. De la
misma manera que en el Ejemplo 5, se obtuvo la preparación de tipo
absorción percutánea de la presente invención.
Ejemplo comparativo
1
Se obtuvo una preparación de tipo absorción
percutánea de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto que se
utilizó una solución de adhesivo acrílica obtenida por
polimerización del acrilato de tridecilo (45 partes), acrilato de
2-metoxietilo (25 partes) y acetato de vinilo (30
partes) en acetato de etilo bajo una atmósfera de gas inerte en
lugar de la solución de adhesivo acrílico utilizada en el Ejemplo
1.
Como resultado de la observación a simple vista o
al microscopio, la capa de emplasto de la preparación contenía
dispersión cristalina de tulobuterol.
Ejemplo comparativo
2
Se obtuvo una preparación de tipo absorción
percutánea de la misma manera que en el Ejemplo 5 excepto que se
utilizó una solución de polímero de caucho obtenida disolviendo
poliisopreno (70 partes, IR 2200, fabricado por Japan Synthetic
Rubber Co., Ltd.) y resina de petróleo acrílica (30 partes) en
hexano en lugar de la solución de polímero de caucho utilizada en el
Ejemplo 5.
Como resultado de la observación a simple vista o
al microscopio, la capa de emplasto de la preparación contenía
dispersión cristalina de tulobuterol.
La Tabla 1 presenta las composiciones de la capa
de emplasto de la preparación tipo de absorción percutánea obtenida
en los Ejemplos 1 a 8 y en los Ejemplos comparativos 1 y 2.
| Adhesivo | Aditivo | Contenido | Estado del | ||
| de fármaco | fármaco | ||||
| Ejemplo | 1 | Copolímero acrílico | Ninguno | 10% | disuelto |
| 2 | Copolímero acrílico | Éter octilfenílico de polioxietileno al 10% | 10% | disuelto | |
| 3 | Copolímero acrílico | Miristato de isopropilo al 30% | 20% | disuelto | |
| 4 | Copolímero acrílico | Miristato de isopropilo al 40%, | 10% | disuelto | |
| monocaprilato de glicerina al 5% | |||||
| 5 | Polímero de caucho | Miristato de isopropilo al 40% | 5% | disuelto | |
| (poliisobutileno) | |||||
| 6 | Polímero de caucho | Adipato de diisopropilo al 30% | 5% | disuelto | |
| (poliisobutileno) | |||||
| 7 | Polímero de caucho | Miristato de isopropilo al 40% | 5% | disuelto | |
| (SDS) | |||||
| 8 | Polímero de caucho | Miristato de isopropilo al 40% | 5% | disuelto | |
| (SIS/poliisobutileno) | |||||
| Ejemplo | 1 | Copolímero acrílico | Ninguno | 10% | Dispersión |
| comparativo | de cristales | ||||
| 2 | Polímero de caucho | Miristato de isopropilo al 40% | 5% | Dispersión | |
| (poliisopreno) | de cristales |
Ejemplo experimental
1
Se examinó la estabilidad a lo largo del tiempo
de la propiedad adherente (resistencia del adhesivo) de las
preparaciones de tipo absorción percutánea obtenidas en los Ejemplos
1 a 8 y en los Ejemplos comparativos 1 a 2 y de las mismas
preparaciones de tipo absorción percutánea tras el almacenamiento a
40ºC durante 1 mes.
Se aplicaron muestras de tipo tira cortadas con
una anchura de 12 mm a un tablero de Bakelite (placa de ensayo
preparada de resina fenólica) y un rodillo (850 g de peso para las
muestras de los Ejemplos 3 y 4, 300 g de peso) se alternó en las
muestras para producir una adherencia íntima. Tras el reposo, se
utilizó un medidor de tensión (aparato de ensayo de tensión tipo
Schopper: Ueshima Seisakusho) para medir la resistencia del adhesivo
cuando las muestras de la tira se despegan en la dirección que forma
un ángulo de 180ºC a un ritmo de 300 mm/min a 23ºC, 60% de humedad
relativa.
Los resultados se presentan en la Tabla 2.
| Resistencia del adhesivo (g/12 mm) | |||
| Inicial | 40ºC, 1 mes | ||
| Ejemplo | 1 | 546 | 554 |
| 2 | 413 | 408 | |
| 3 | 78 | 82 | |
| 4 | 66 | 63 | |
| 5 | 48 | 52 | |
| 6 | 58 | 55 | |
| 7 | 61 | 58 | |
| 8 | 64 | 60 | |
| Ejemplo comparativo | 1 | 519 | 364 |
| 2 | 57 | 21 |
Las preparaciones de los Ejemplos 1 a 8
presentaban la propiedad de adhesivo estable de la etapa inicial y
no presentaban cambios en la resistencia del adhesivo con el paso
del tiempo. En cambio, las preparaciones de los Ejemplos
comparativos 1 y 2 presentaban una disminución en la resistencia del
adhesivo supuestamente debida a la precipitación de los cristales
del fármaco en la capa de emplasto con el paso del tiempo.
Ejemplo experimental
2
Las preparaciones de tipo absorción percutánea
obtenidas en los Ejemplos 1, 5 y en los Ejemplos comparativos 1 y 2
y en las mismas preparaciones de tipo absorción percutánea después
del almacenamiento a 40ºC durante 1 mes se examinaron para comprobar
la estabilidad del paso del tiempo de la liberación del fármaco en
la preparación, según el General Test, Dissolution Test Method 2 de
la Japan Pharmacopoeia.
Los resultados se presentan en la Tabla 3.
| Medidor de disolución : | NTR-V36 (TOYAMA SANGYO CO., LTD.) |
| Tamaño de la muestra : | 10 cm^{2} |
| Solución de ensayo : | agua destilada, 32ºC, 500 ml |
| Rotación de las paletas : | 50 r.p.m. |
| Método de determinación : | método de absorbancia ultravioleta (211 nm) |
| Porcentaje de liberación (%) | |||||||
| Inicial | 40ºC, 1 mes | ||||||
| 3 h | 8 h | 24 h | 3 h | 8 h | 24 h | ||
| Ejemplo | 1 | 62,1 | 91,4 | 98,6 | 60,9 | 91,2 | 98,2 |
| 5 | 47,6 | 74,7 | 93,9 | 45,8 | 75,3 | 95,1 | |
| Ejemplo | 1 | 54,7 | 82,1 | 96,2 | 35,3 | 53,6 | 81,0 |
| comparativo | |||||||
| 2 | 39,8 | 56,4 | 82,3 | 30,1 | 45,3 | 72,2 |
Las preparaciones de los Ejemplos 1 a 5
presentaban una liberación estable del fármaco en la etapa inicial y
no presentaban cambios en la liberación del fármaco con el paso del
tiempo. En cambio, las preparaciones de los Ejemplos comparativos 1
y 2 presentaban una disminución en la liberación del fármaco
supuestamente debida a la precipitación de los cristales del fármaco
en la capa de emplasto con el paso del tiempo.
Ejemplo experimental
3
Las preparaciones de tipo absorción percutánea
obtenidas en los Ejemplos 1, 5 y en los Ejemplos comparativos 1 y 2
se aplicaron en el lomo de conejos afeitado previamente y se
examinaron los cambios en la concentración de tulobuterol en la
sangre tras la aplicación.
Los resultados se presentan en la Fig. 1.
| Tamaño de muestra : | 10 cm^{2} |
| Punto de aplicación : | lomo de conejos afeitado previamente |
| Duración de la aplicación : | 24 horas |
| Método de medida de la concentración en sangre: | \begin{minipage}[t]{70mm}método de cromatografía de gases (detector de ionización por captura de electrones).\end{minipage} |
Las preparaciones de los Ejemplos 1 y 5
presentaban una subida excelente de la concentración en sangre en la
etapa inicial de la aplicación y de la duración de ésta. En cambio,
las preparaciones de los Ejemplos comparativos 1 y 2 presentaban una
subida insatisfactoria de la concentración en sangre en la etapa
inicial de la concentración, aunque presentaron una duración
superior de ésta.
La preparación de tipo absorción percutánea de la
presente invención conserva el ingrediente activo, tulobuterol, a
una concentración elevada en un estado de disolución completa en una
capa de emplasto. Por consiguiente, está exenta de cambios a lo
largo del tiempo en la propiedad de liberación del fármaco y en la
propiedad del adhesivo producida por precipitación de cristales del
fármaco con el paso del tiempo. La preparación de la invención es
superior en la absorción percutánea del fármaco, particularmente en
la velocidad de absorción percutánea en la etapa inicial de la
administración; presenta una duración superior de la eficacia
manteniendo la concentración en sangre eficaz durante un periodo
prolongado; y está asociada a menos cambios con el paso del tiempo
en la propiedad del adhesivo tal como la adherencia a la piel.
Claims (4)
1. Una preparación de absorción percutánea que
comprende un soporte y una capa de emplasto laminada sobre éste,
comprendiendo dicha capa de emplasto tulobuterol en estado de
disolución completa en una proporción no menor del 5% en peso, y un
adhesivo, en el que el adhesivo es un adhesivo acrílico o un
adhesivo de caucho, y en el que el adhesivo acrílico comprende un
polímero que comprende un (met)acrilato de alquilo, en el que
el grupo alquilo tiene 4 a 12 átomos de carbono, en una proporción
no menor del 50% en peso, y en el que el adhesivo de caucho
comprende al menos un polímero seleccionado del grupo que consta de
poliisobutileno y un copolímero del bloque
estireno-dieno-estireno, y la capa
de emplasto comprende además un aditivo seleccionado del grupo que
consta de un éster de un ácido graso que tiene 12 a 16 átomos de
carbono, monoglicérido de un ácido graso que tiene 8 a 10 átomos de
carbono, un éster de un ácido dibásico que tiene 6 a 10 átomos de
carbono, un éter alquílico de polioxietileno que tiene un número
molar de adición de oxietileno de 2 a 5 y un éter alquilfenílico de
polioxietileno que tiene un número molar de adición de oxietileno de
2 a 5, en una proporción de 5 a 50% en peso.
2. La preparación de absorción percutánea según
la reivindicación 1, en la que el adhesivo acrílico comprende un
copolímero que comprende un (met)acrilato de alquilo, en el
que el grupo alquilo tiene 4 a 12 átomos de carbono, en una
proporción no menor del 60 al 98% en peso y un monómero funcional
que tiene al menos un doble enlace no saturado en una molécula y un
grupo funcional en una cadena lateral, en una proporción de 5 a 40%
en peso.
3. La preparación de absorción percutánea según
la reivindicación 2, en la que el grupo funcional del monómero
funcional es un elemento seleccionado del grupo que consta de grupo
carboxilo, grupo hidroxilo, grupo del ácido sulfónico, grupo amino,
grupo amido, grupo alcoxi, grupo ciano y grupo aciloxi.
4. La preparación de absorción percutánea según
la reivindicación 2, en la que el monómero funcional es un elemento
seleccionado del grupo que consta de ácido (met)acrílico,
(met)acrilato de 2-hidroxietilo, ácido
estirenosulfónico, (met)acrilalamida, vinilpirrolidona,
(met)acrilato de aminoetilo, acrilonitrilo,
(met)acrilato de 2-metoxietilo y acetato de
vinilo.
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