JPH11228412A - 心筋選択的カルシウム拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 血管拡張作用、房室伝導時間延長作用といっ
た副作用のない、心筋選択的カルシウム拮抗薬、心筋収
縮力抑制剤あるいは心拍出量抑制剤を提供する。 【解決手段】 下記一般式（１）で表されるピペリジン
誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として
含有する薬剤。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、心筋選択的カルシ
ウム拮抗薬に関し、更には心筋収縮力抑制剤又は心拍出
量抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】循環器疾患領域においてカルシウム拮抗
薬は心筋や血管平滑筋の電位依存性カルシウムチャンネ
ルを抑制し、心筋では収縮力抑制、血管平滑筋では弛緩
を起こす。これらのカルシウム拮抗薬は血管平滑筋と心
筋のカルシウムチャンネルに対する選択性により、各疾
患に対する有用性が異なってくる。

【０００３】例えば、ニフェジピンやニカルジピンは心
筋に対する作用が非常に弱く、血管平滑筋に選択的に作
用する。一方、ベラパミルは血管平滑筋への作用と同時
に心筋に対する作用も有するため、臨床において心筋収
縮力または心拍出量の抑制が要求される場合への適用が
行われてきた。

【０００４】例えば、心室の肥大を伴う肥大型心筋症で
は流出路の狭窄が問題となり、心筋収縮を低下させるこ
とが治療に有効である。また、解離性大動脈瘤において
は心臓からの血液の拍出により病状が進行するため、心
拍出量を低下させることが治療に有効である。

【０００５】しかしながら、ベラパミルは同時に血管平
滑筋に対する作用も強力であり、その血管拡張作用のた
めに血圧の低下を起こす。また、房室伝導時間を延長さ
せる作用も強く、場合により心臓の刺激伝導路の遮断を
引き起こす恐れも生じる。このような副作用のため、そ
の使用には大きな制限が伴うものであった。このような
副作用のない、心筋に選択的に作用するカルシウム拮抗
薬はこれまで全く知られていない。

【０００６】本発明のピペリジン誘導体は特開平５−９
７８０８号公報より抗不整脈薬として知られている化合
物であるが、カルシウム拮抗作用有することは全く知ら
れていない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、心筋
に選択的に作用するカルシウム拮抗薬を提供することに
あり、更には心筋収縮力抑制剤又は心拍出量抑制剤を提
供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、特定のピペリジン誘導体が、従来のカルシ
ウム拮抗薬には全く見られなかった、心筋に選択的なカ
ルシウム拮抗作用を有することを見いだし本発明を完成
させるに至った。

【０００９】すなわち本発明は、下記一般式（１）で表
されるピペリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩
を有効成分として含有する心筋選択的カルシウム拮抗薬
である。

【００１０】また、本発明は、下記一般式（１）で表さ
れるピペリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を
有効成分として含有する心筋収縮力抑制剤又は心拍出量
抑制剤である。

【００１１】

【化３】

【００１２】式中、Ｚは

【００１３】

【化４】

【００１４】のいずれかの有機基を表し、Ｒ¹ 及びＲ²
は同一もしくは異なって水素原子、メチル基又はエチル
基を表し、Ｙは１〜３個の水素原子が置換基を有してい
てもよいフェニル基を表し、置換基を有する場合の置換
基は、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素
数１〜３のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ア
ミノ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、炭素数１〜３
のアルカンスルホニルアミノ基、炭素数１〜６のアルコ
キシカルボニルアミノ基、炭素数１〜３のアシルオキシ
基、炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基、アミノカ
ルボニル基、アミノスルホニル基、炭素数１〜３のパー
フルオロアルキル基、炭素数１〜３のパーフルオロアシ
ルアミノ基、炭素数１〜３のパーフルオロアルカンスル
ホニルアミノ基、シアノ基、シアノメチル基、メトキシ
アセトキシ基、イミダゾリルメチル基よりなる群より選
択される。

【００１５】

【発明の実施の形態】

【００１６】前記一般式（１）で表されるピペリジン誘
導体において、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−で表される有機基で
あるものが特に好ましい。

【００１７】前記一般式（１）で表されるピペリジン誘
導体において、Ｒ¹ 及びＲ² が水素原子であるのものが
特に好ましい。

【００１８】前記一般式（１）で表されるピペリジン誘
導体のうち、本発明において最も好ましい化合物は、Ｚ
が−ＣＨ＝ＣＨ−で表される有機基、Ｒ¹ 及びＲ² が水
素原子、Ｙが３−メトキシ−２−ニトロフェニル基であ
る４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−（３−メトキシ−２−ニトロシンナ
ミル）ピペリジンである。

【００１９】前記一般式（１）で表されるピペリジン誘
導体は特開平５−９７８０８号公報記載の公知の化合物
であり、例えば同公報記載の方法等、公知の方法によっ
て容易に製造することができる。

【００２０】また本発明の有効成分であるピペリジン誘
導体は遊離体として、またはその薬学的に許容される塩
として用いることができる。薬学的に許容される塩とし
ては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、
炭酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、マン
デル酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、
酒石酸、タンニン酸、リンゴ酸、トシル酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩
等を挙げることができる。

【００２１】本発明の薬剤の剤形としては、錠剤、散
剤、丸剤、顆粒剤、糖衣剤、乳化剤、カプセル剤、溶液
剤、注射剤、坐剤等の通常の製剤形を用いることが可能
であり、通常の製剤化に用いられる担体や賦形剤、その
他の製剤助剤を用いて常法にしたがって製造することが
できる。

【００２２】本発明の薬剤の投与経路は、経口、非経口
のいずれであってもよく、投与量は患者の年齢、体重、
状態および投与法によっても異なるが、成人１人への１
日当りの投与量としては、通常、経口投与の場合で１０
μｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１００μｇ〜１００ｍ
ｇ程度であり、非経口投与の場合で１μｇ〜１００ｍ
ｇ、好ましくは１０μｇ〜１０ｍｇである。

【００２３】本発明の薬剤は、心筋に選択的なカルシウ
ム拮抗作用を有し、優れた心筋収縮力抑制剤及び心拍出
量抑制剤として、心筋収縮力又は心拍出量を低下させる
ことが有効である疾患の治療、改善、悪化防止又は予防
薬として使用することができる。適用可能な具体的疾患
の例としては、肥大型心筋症等の心筋症、解離性大動脈
瘤等の大動脈疾患、また狭心症、心筋梗塞、急性冠動脈
症候群等の虚血性心疾患等を挙げることができる。

【００２４】

【実施例】次に、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００２５】製造例１ ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（３−メトキシ−２−ニトロシンナミ
ル）ピペリジンの合成

【００２６】

【化５】

【００２７】工程１ ３−メトキシ−２−ニトロケイ皮酸エチル ６０％水素化ナトリウム２２０ｍｇ（５．５２ｍｍｏ
ｌ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル１．２４ｇ（５．５
２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍｌ
懸濁液に室温で３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデ
ヒド１．００ｇ（５．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶
液を滴下し終夜撹拌した。反応終了後酢酸エチルで抽
出、水洗し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離剤 ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製
した。 収量１．００ｇ（４．１５ｍｍｏｌ） 収率７５．０％¹ H-NMR (CDCl₃); 1.34 (3H,t), 3.93 (3H,s), 4.23 (2
H,q), 6.46 (1H,d), 7.07(1H,d), 7.21 (1H,d), 7.4-7.
6 (2H,m)

【００２８】工程２ ３−メトキシ−２−ニトロシンナミルアルコール アルゴン雰囲気下、３−メトキシ−２−ニトロケイ皮酸
エチル１．００ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液
を−７８℃に冷却後、１．０Ｍジイソブチルアルミニウ
ムのトルエン溶液１６ｍｌ（１６．０ｍｍｏｌ）を滴下
し、２時間撹拌した。反応終了後エーテルで抽出、０．
５規定塩酸、水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。これをさらに精製
することなく次の反応に用いた。 収量６００ｍｇ

【００２９】工程３ ３−メトキシ−２−ニトロシンナミルクロライド ３−メトキシ−２−ニトロシンナミルアルコール４００
ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に室温
で塩化チオニル０．２１ｍｌ（２．８７ｍｍｏｌ）を加
え、２時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンで抽
出、０．５規定塩酸、水で順次洗浄し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。これをさ
らに精製することなく次の反応に用いた。 収量３８０ｍｇ

【００３０】工程４ ４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（３−メトキシ−２−ニトロシンナミ
ル）ピペリジン ３−メトキシ−２−ニトロシンナミルクロライド３８０
ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）、４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
１４６ｍｇ（０．５３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウムおよ
びヨウ化ナトリウム存在下メチルイソブチルケトン中７
０℃で終夜反応させた。常法に従って後処理し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 収量４３０ｍｇ（０．２９７ｍｍｏｌ） 収率５５．５％ MS (FD, m/z): 464(Ｍ⁺)¹ H-NMR (CDCl₃); 2.1-2.23 (3H,m), 2.24-2.42 (2H,m),
2.43-2.7 (3H,m),3.07 (2H,d), 3.81 (3H,s), 6.37 (2
H,s), 6.8-7.0 (3H,m), 7.05-7.4 (10H,m)

【００３１】実施例１ Hartley系モルモットより摘出した心臓をHirano Y, Hir
aoka M: J. Physiol.395, 455-472, 1988. 記載の方法
に従って処理し、心室筋細胞を得た。硝子管を電極作成
器を用いて２段引きにし、電極内液としてCsCl; 140mM,
ATPNa; 5mM,MgCl₂; 5mM, HEPES; 10mM, EGTA; 5mM（pH
7.2）を充填した電極を用い、ホールセルボルテージク
ランプ法により膜電位固定下にカルシウム電流を測定し
た。イオン電流はパッチアンプで増幅し、pCLAMP softw
areを用い、3kHzでコンピュターに記録した。カルシウ
ム電流測定用細胞外液として以下の組成（mM)のものを
用いた。TEACl; 144, CsCl; 4, CaCl₂; 1.8, MgCl₂; 0.
53, グルコース; 5.5,HEPES; 5 (pH 7.4）。薬剤をDMSO
に溶解させて10mM母液を調製し、各試験濃度になるよう
細胞外液に母液を添加した。使用した最高の薬物濃度の
ビヒクル（0.03%）は、カルシウム電流に対して有意な
作用を示さなかった。カルシウム電流は-80 mVの保持電
位から20 mVの試験電位まで200 ms 間脱分極させること
により誘発した。一定のカルシウム電流を10連続パルス
（0.1Hz）について記録し、コントロールの電流値とし
た。その後、製造例１の化合物を0.3, 1および 3μMの
濃度で累積的に加え、同条件で惹起されるカルシウム電
流を計測し、各濃度の抑制作用を評価した。なお、各濃
度の化合物の前処置時間は２分とした。試験結果を以下
の表に示す。

【００３２】

【表１】

【００３３】製造例１の化合物は濃度依存的に心室筋の
カルシウム電流を抑制した。この結果より製造例１の化
合物は心筋細胞に対してカルシウム拮抗作用を示すこと
がわかる。

【００３４】実施例２ ハロセン麻酔下のビーグル犬を実験に用いた。大腿動脈
より左心室内にカテーテルを留置して左心室内圧を計測
し、微分計により左心室内圧１次微分最大値を求め、心
筋収縮力の指標とした。ヒス束領域にカテーテル電極を
あてることによりヒス束心電図を計測し、心房−ヒス束
伝導時間を求め、心臓内伝導の指標とした。体表面心電
図より心拍計を介して心拍数を計測した。大腿動脈より
観血的に計測した全身血圧を熱希釈法により得た心拍出
量で除して総末梢抵抗を算出した。製造例１の化合物10
0μg/kgを静脈内投与し、これらパラメーターの変化を
観察した。表２に、麻酔下ビーグル犬に本薬剤を静脈内
投与した際の各パラメーターの変化を示す。

【００３５】

【表２】

【００３６】製造例１の化合物は心拍数、心房−ヒス束
伝導時間にほとんど影響を与えることなく左心室内圧１
次微分最大値を低下させる。また、総末梢抵抗もほとん
ど変化させない。これらの結果より、製造例１の化合物
は末梢血管拡張や房室伝導延長を伴わずに心臓の収縮機
能と心拍出量を低下させ、心筋選択的に作用することが
わかる。

【００３７】実施例３ 雌雄ビーグル犬を実験に用いた。ペントバルビタール麻
酔下で心臓を摘出し、摘出乳頭筋標本を作製した。それ
ぞれの標本を３７℃条件下で、供血犬より導いたヘパリ
ン化動脈血で栄養動脈より120 mmHgで定圧灌流した。摘
出乳頭筋標本では、乳頭筋に張力２ｇを懸垂負荷し、ヒ
ス束領域に装着した双極電極で電気刺激することにより
駆動し、乳頭筋の張力をアイソメトリックトランスデュ
ーサーで計測した。標本が安定した時点で製造例１の化
合物またはベラパミルを供血犬に静脈内投与し、張力の
変化を観察した。表３に、製造例１の化合物またはベラ
パミルの摘出乳頭筋血液灌流標本の張力に与える作用を
投与前値に対する変化率で示す。

【００３８】

【表３】

【００３９】製造例１の化合物は同用量のベラパミルに
比べて強力に乳頭筋張力を低下させる。

【００４０】以上の実施例の結果より、本発明の薬剤は
心筋カルシウムチャンネルを抑制し、強力でかつ心筋選
択的に作用して、心筋収縮力または心拍出量を低下させ
るカルシウム拮抗薬であることが明らかにされた。

【００４１】

【発明の効果】本発明の薬剤は、心筋に選択的なカルシ
ウム拮抗薬であり、血管拡張作用、房室伝導時間延長作
用による副作用のない心筋収縮力抑制剤あるいは心拍出
量抑制剤とすることができる。従って、心筋収縮力又は
心拍出量を低下させることが有効である疾患の治療、改
善、悪化防止又は予防薬として有用である。

フロントページの続き (72)発明者 杉山 篤 山梨県東八代郡石和町八田73−５ (72)発明者 橋本 敬太郎 山梨県甲府市大手３−４−44

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）で表されるピペリジン
   誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として
   含有する心筋選択的カルシウム拮抗薬。 【化１】 式中、Ｚは 【化２】 のいずれかの有機基を表し、Ｒ¹ 及びＲ² は同一もしく
   は異なって水素原子、メチル基又はエチル基を表し、Ｙ
   は１〜３個の水素原子が置換基を有していてもよいフェ
   ニル基を表し、置換基を有する場合の置換基は、ハロゲ
   ン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のア
   ルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素
   数１〜６のアシルアミノ基、炭素数１〜３のアルカンス
   ルホニルアミノ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニ
   ルアミノ基、炭素数１〜３のアシルオキシ基、炭素数１
   〜３のアルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、
   アミノスルホニル基、炭素数１〜３のパーフルオロアル
   キル基、炭素数１〜３のパーフルオロアシルアミノ基、
   炭素数１〜３のパーフルオロアルカンスルホニルアミノ
   基、シアノ基、シアノメチル基、メトキシアセトキシ
   基、イミダゾリルメチル基よりなる群より選択される。
2. 【請求項２】 一般式（１）中、Ｚが−Ｃ＝Ｃ−で表さ
   れる有機基である請求項１記載の心筋選択的カルシウム
   拮抗薬。
3. 【請求項３】 一般式（１）中、Ｒ¹及びＲ²がいずれも
   水素原子である請求項１又は請求項２記載の心筋選択的
   カルシウム拮抗薬。
4. 【請求項４】 一般式（１）中、Ｚが−Ｃ＝Ｃ−で表さ
   れる有機基、Ｒ¹ 及びＲ² が水素原子、Ｙが３−メトキ
   シ−２−ニトロフェニル基である請求項１記載の心筋選
   択的カルシウム拮抗薬。
5. 【請求項５】 一般式（１）で表されるピペリジン誘導
   体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有
   する心筋収縮力抑制剤又は心拍出量抑制剤。
6. 【請求項６】 一般式（１）中、Ｚが−Ｃ＝Ｃ−で表さ
   れる有機基であるピペリジン誘導体又はその薬学的に許
   容される塩を有効成分として含有する請求項５記載の心
   筋収縮力抑制剤又は心拍出量抑制剤。
7. 【請求項７】 一般式（１）中、Ｒ¹及びＲ²がいずれも
   水素原子である請求項５又は６記載の心筋収縮力抑制剤
   又は心拍出量抑制剤。
8. 【請求項８】 一般式（１）中、Ｚが−Ｃ＝Ｃ−で表さ
   れる有機基、Ｒ¹ 及びＲ² が水素原子、Ｙが３−メトキ
   シ−２−ニトロフェニル基である請求項５記載の心筋収
   縮力抑制剤又は心拍出量抑制剤。