JPH11228513A - ４−アセチルアミノ−３−メチル安息香酸化合物、その製造方法およびそれを用いた１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の製造方法 - Google Patents

４−アセチルアミノ−３−メチル安息香酸化合物、その製造方法およびそれを用いた１ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の製造方法

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JPH11228513A
JPH11228513A JP10029015A JP2901598A JPH11228513A JP H11228513 A JPH11228513 A JP H11228513A JP 10029015 A JP10029015 A JP 10029015A JP 2901598 A JP2901598 A JP 2901598A JP H11228513 A JPH11228513 A JP H11228513A
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JP
Japan
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formula
compound
indazole
methyl
acetylamino
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JP10029015A
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English (en)
Inventor
Eiichi Iseki
栄一 井石
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Original Assignee
Sumika Fine Chemicals Co Ltd
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Publication date
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Priority to JP10029015A priority Critical patent/JPH11228513A/ja
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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  • Catalysts (AREA)
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Abstract

(57)【要約】 【課題】容易に入手することができる１Ｈ−インダゾー
ル−５−カルボン酸の製造中間体、かかる製造中間体を
容易に製造し得る方法、およびかかる製造中間体を用い
て１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を簡便かつ工業
的に有利に製造し得る方法を提供すること。 【解決手段】式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子または炭素数１〜５のアルキル
基を示す）で表される４−アセチルアミノ−３−メチル
安息香酸化合物、その製造方法、および該４−アセチル
アミノ−３−メチル安息香酸化合物を用いた１Ｈ−イン
ダゾール−５−カルボン酸の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、４−アセチルアミ
ノ−３−メチル安息香酸化合物およびその製造方法、な
らびに該４−アセチルアミノ−３−メチル安息香酸化合
物を用いた１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の製造
方法に関する。さらに詳しくは、４−アセチルアミノ−
３−メチル安息香酸化合物およびその製造方法、ならび
に医薬品の有用な原料である１Ｈ−インダゾール−５−
カルボン酸を４−アセチルアミノ−３−メチル安息香酸
化合物を用いて製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
は、医薬品の有用な原料であり、従来、ヒドラゾノイソ
キサゾロンＩ（HydrazonoisoxazoloneＩ）を光熱分解す
ることによって製造されている（Helv. Chim. Acta, 59
[7], p. 2618-20 (English) 1976年）。
【０００３】しかしながら、かかる方法には、原料が入
手しにくく、製造コストが高いという欠点がある。
【０００４】そこで、近年、容易に入手することができ
る化合物から、高収率、低コストで１Ｈ−インダゾール
−５−カルボン酸を収得しうる工業的製造方法の確立が
要望されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術に鑑みてなされたものであり、容易に入手することが
できる１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の製造中間
体、かかる製造中間体を容易に製造し得る方法、および
かかる製造中間体を用いて１Ｈ−インダゾール−５−カ
ルボン酸を簡便かつ工業的に有利に製造し得る方法を提
供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、（１）
式（Ｉ）：
【０００７】
【化１１】
【０００８】（式中、Ｒ1 は水素原子または炭素数１〜
５のアルキル基を示す）で表される４−アセチルアミノ
−３−メチル安息香酸化合物、（２） 式（II）：
【０００９】
【化１２】
【００１０】（式中、Ｒ1 は水素原子または炭素数１〜
５のアルキル基を示す）で表される３−メチル−４−ニ
トロ安息香酸化合物を還元し、得られた式(III) ：
【００１１】
【化１３】
【００１２】（式中、Ｒ1 は前記と同じ）で表される４
−アミノ−３−メチル安息香酸化合物を有機溶媒中で無
水酢酸と反応させることを特徴とする式（Ｉ）：
【００１３】
【化１４】
【００１４】（式中、Ｒ1 は前記と同じ）で表される４
−アセチルアミノ−３−メチル安息香酸化合物の製造方
法、（３） ３−メチル−４−ニトロ安息香酸を還元
し、得られた化合物を酸触媒の存在下で低級アルコール
と反応させ、得られた式(IIIａ）：
【００１５】
【化１５】
【００１６】（式中、Ｒ2 は炭素数１〜５のアルキル基
を示す）で表される４−アミノ−３−メチル安息香酸化
合物を有機溶媒中で無水酢酸と反応させることを特徴と
する式（Ｉａ）：
【００１７】
【化１６】
【００１８】（式中、Ｒ2 は前記と同じ）で表される４
−アセチルアミノ−３−メチル安息香酸化合物の製造方
法、（４） ３−メチル−４−ニトロ安息香酸を酸触媒
の存在下で低級アルコールと反応させ、得られた化合物
を還元し、得られた式(IIIａ）：
【００１９】
【化１７】
【００２０】（式中、Ｒ2 は炭素数１〜５のアルキル基
を示す）で表される４−アミノ−３−メチル安息香酸化
合物を有機溶媒中で無水酢酸と反応させることを特徴と
する式（Ｉａ）：
【００２１】
【化１８】
【００２２】（式中、Ｒ2 は前記と同じ）で表される４
−アセチルアミノ−３−メチル安息香酸化合物の製造方
法、（５） 式（Ｉ）：
【００２３】
【化１９】
【００２４】（式中、Ｒ1 は水素原子または炭素数１〜
５のアルキル基を示す）で表される４−アセチルアミノ
−３−メチル安息香酸化合物を、有機溶媒中で、無水酢
酸および相間移動触媒の存在下で、亜硝酸類と反応させ
た後、得られた式（IV）：
【００２５】
【化２０】
【００２６】（式中、Ｒ1 は前記と同じ）で表される１
−アセチル−５−カルボキシインダゾール化合物を加水
分解することを特徴とする１Ｈ−インダゾール−５−カ
ルボン酸の製造方法、（６） 無水酢酸および相間移動
触媒とともに、さらに塩基を存在させる前記（５）記載
の１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の製造方法、
（７） 塩基が酢酸カリウムまたはｔｅｒｔ−ブトキシ
カリウムである前記（６）記載の１Ｈ−インダゾール−
５−カルボン酸の製造方法、（８） 有機溶媒が酢酸エ
チル、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素またはハロ
ゲン化芳香族炭化水素である前記（５）〜（７）いずれ
か記載の１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の製造方
法、（９） 亜硝酸類がｎ−アミル亜硝酸、イソアミル
亜硝酸、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムである
前記（５）〜（８）いずれか記載の１Ｈ−インダゾール
−５−カルボン酸の製造方法、ならびに（１０） 相間
移動触媒が１８−クラウン−６またはテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムブロミドである前記（５）〜（９）いず
れか記載の１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の製造
方法、に関する。
【００２７】
【発明の実施の形態】本発明の４−アセチルアミノ−３
−メチル安息香酸化合物は、前記したように、式
（Ｉ）：
【００２８】
【化２１】
【００２９】（式中、Ｒ1 は水素原子または炭素数１〜
５のアルキル基を示す）で表される化合物である。
【００３０】前記式（Ｉ）において、Ｒ1 は水素原子ま
たは炭素数１〜５のアルキル基を示す。
【００３１】前記炭素数１〜５のアルキル基としては、
例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基な
どが挙げられる。
【００３２】前記式（Ｉ）で表される４−アセチルアミ
ノ−３−メチル安息香酸化合物は、出発物質として、式
（II）：
【００３３】
【化２２】
【００３４】（式中、Ｒ1 は前記と同じ）で表される３
−メチル−４−ニトロ安息香酸化合物を用いて調製する
ことができる。前記３−メチル−４−ニトロ安息香酸化
合物は、市販品（例えば、東京化成工業（株））とし
て、容易に入手し得る化合物である。
【００３５】前記４−アセチルアミノ−３−メチル安息
香酸化合物は、例えば、（１） 前記式（II）で表され
る３−メチル−４−ニトロ安息香酸化合物を還元し、得
られた式(III) ：
【００３６】
【化２３】
【００３７】（式中、Ｒ1 は前記と同じ）で表される４
−アミノ−３−メチル安息香酸化合物を有機溶媒中で無
水酢酸と反応させる方法（以下、方法Ｉという）によっ
て製造することができる。
【００３８】また、前記式（Ｉ）で表される４−アセチ
ルアミノ−３−メチル安息香酸化合物において、Ｒ1 が
炭素数１〜５のアルキル基である化合物、すなわち式
（Ｉａ）：
【００３９】
【化２４】
【００４０】（式中、Ｒ2 は炭素数１〜５のアルキル基
を示す）で表される４−アセチルアミノ−３−メチル安
息香酸化合物は、（２） ３−メチル−４−ニトロ安息
香酸を還元し、得られた化合物を酸触媒の存在下で低級
アルコールと反応させ、得られた式(IIIａ）：
【００４１】
【化２５】
【００４２】（式中、Ｒ2 は前記と同じ）で表される４
−アミノ−３−メチル安息香酸化合物を有機溶媒中で無
水酢酸と反応させる方法（以下、方法IIという）、また
は（３） ３−メチル−４−ニトロ安息香酸を酸触媒の
存在下で低級アルコールと反応させ、得られた化合物を
還元し、得られた式(IIIａ）で表される４−アミノ−３
−メチル安息香酸化合物を有機溶媒中で無水酢酸と反応
させる方法（以下、方法III という）によって製造する
ことができる。
【００４３】まず、前記方法Ｉについて説明する。
【００４４】前記方法Ｉにおいては、まず、前記式（I
I）で表される３−メチル−４−ニトロ安息香酸化合物
を還元する。かかる３−メチル−４−ニトロ安息香酸化
合物の還元は、例えば、接触還元により行なうことがで
きる。前記３−メチル−４−ニトロ安息香酸化合物の接
触還元は、例えば、前記３−メチル−４−ニトロ安息香
酸化合物および還元触媒を溶媒中に懸濁させて懸濁液と
し、水素雰囲気下でかかる懸濁液を振とうもしくは攪拌
することにより、または水素ガスを懸濁液に吹き込むこ
とにより、行なうことができる。
【００４５】前記還元触媒としては、例えば、パラジウ
ム、白金などの金属が挙げられる。かかる還元触媒は、
通常、担体に担持させて使用することができる。かかる
担体に担持させたものの代表例としては、例えば、パラ
ジウム−炭素、白金−炭素などが挙げられる。前記還元
触媒の使用量は、前記３−メチル−４−ニトロ安息香酸
化合物１００重量部に対して、通常、０．１〜１０重量
部程度、好ましくは１〜５重量部程度であることが望ま
しい。
【００４６】前記溶媒としては、例えば、低級アルコー
ル、酢酸エチル、トルエン、クロロベンゼンなどが挙げ
られる。
【００４７】なお、本明細書にいう低級アルコールと
は、炭素数１〜５のアルコールであり、かかる低級アル
コールの具体例としては、例えば、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ｎ−プロパノールなどが挙げ
られる。
【００４８】前記３−メチル−４−ニトロ安息香酸化合
物を溶媒中に懸濁させる際には、前記３−メチル−４−
ニトロ安息香酸化合物の量が、溶媒１００重量部に対し
て、通常、１０〜５０重量部程度、好ましくは１５〜２
５重量部程度となるように調整することが好ましい。
【００４９】前記３−メチル−４−ニトロ安息香酸化合
物を接触還元する際の温度は、通常、３０〜５０℃程
度、好ましくは４０〜４５℃程度であることが望まし
い。また、水素雰囲気下で前記３−メチル−４−ニトロ
安息香酸化合物および還元触媒の懸濁液を振とうもしく
は攪拌する場合には、水素ガスの圧力は、通常、１〜５
ｋｇｆ／ｃｍ2 程度、好ましくは１〜３ｋｇｆ／ｃｍ2
程度であればよい。
【００５０】接触還元に要する時間は、反応温度などの
条件によって異なるので一概には決定することができな
いが、反応が終了するまでの時間であればよく、通常、
２〜１０時間程度である。反応の終了は、例えば、液体
クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどによ
り確認することができる。
【００５１】このようにして前記３−メチル−４−ニト
ロ安息香酸化合物を還元することにより、式(III) で表
される４−アミノ−３−メチル安息香酸化合物が得られ
る。
【００５２】得られた４−アミノ−３−メチル安息香酸
化合物の反応溶液を必要により、例えば、炭酸カリウム
水溶液などと混合することにより、該４−アミノ−３−
メチル安息香酸化合物の結晶を析出させ、回収すること
ができる。かくして回収した結晶は、必要により、水洗
してもよい。
【００５３】次に、得られた式(III) で表される４−ア
ミノ−３−メチル安息香酸化合物を有機溶媒中で無水酢
酸と反応させることにより、前記式（Ｉ）で表される４
−アセチルアミノ−３−メチル安息香酸化合物を得るこ
とができる。かかる反応は、例えば、前記４−アミノ−
３−メチル安息香酸化合物、無水酢酸および有機溶媒を
混合し、得られた混合液を必要に応じて加熱することに
より、行なうことができる。
【００５４】前記無水酢酸の使用量は、前記４−アミノ
−３−メチル安息香酸化合物１モルに対して、通常、１
〜３モル、好ましくは１．１〜２モルであることが望ま
しい。
【００５５】前記有機溶媒としては、例えば、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、ハロゲン化
芳香族炭化水素、アセトン、低級アルコールなどが挙げ
られる。前記有機溶媒の使用量は、前記４−アミノ−３
−メチル安息香酸化合物が溶媒１００重量部に対して５
〜５０重量部程度となるように調整することが好まし
い。
【００５６】前記４−アミノ−３−メチル安息香酸化合
物を無水酢酸と反応させる際の温度は、通常、５０〜７
０℃程度であることが好ましい。また、反応の際の雰囲
気は、大気であってもよく、窒素ガス、アルゴンガスな
どの不活性ガス雰囲気であってもよい。
【００５７】反応時間は、反応温度などの条件によって
異なるので一概には決定することができないが、反応が
終了するまでの時間であればよく、通常、１〜３時間程
度である。反応の終了は、例えば、液体クロマトグラフ
ィー、薄層クロマトグラフィーなどにより確認すること
ができる。
【００５８】このようにして、式（Ｉ）で表される４−
アセチルアミノ−３−メチル安息香酸化合物を得ること
ができる。
【００５９】次に、前記方法IIについて説明する。
【００６０】前記方法IIによれば、３−メチル−４−ニ
トロ安息香酸を還元し、得られた化合物を酸触媒の存在
下で低級アルコールと反応させ、得られた式(IIIａ）で
表される４−アミノ−３−メチル安息香酸化合物を有機
溶媒中で無水酢酸と反応させることにより、式（Ｉ）に
おいてＲ1 が炭素数１〜５のアルキル基である式（Ｉ
ａ）で表される４−アセチルアミノ−３−メチル安息香
酸化合物が得られる。
【００６１】前記方法IIにおいて、３−メチル−４−ニ
トロ安息香酸の還元、必要によって行なわれる還元後の
結晶化および水洗は、前記方法Ｉにおいて説明した前記
式（II）で表される３−メチル−４−ニトロ安息香酸化
合物の還元方法等と同様の方法によって行なうことがで
きる。
【００６２】次に、３−メチル−４−ニトロ安息香酸を
還元して得られた化合物を酸触媒の存在下で低級アルコ
ールと反応させる。３−メチル−４−ニトロ安息香酸を
還元して得られた化合物と低級アルコールとの反応は、
３−メチル−４−ニトロ安息香酸を還元して得られた反
応溶液から、還元触媒、溶媒などを除去し、得られた化
合物に低級アルコールおよび酸触媒を添加することによ
り、行なうことができる。
【００６３】前記低級アルコールの使用量は、３−メチ
ル−４−ニトロ安息香酸１モルに対して、１０〜５０モ
ル、好ましくは１５〜４０モルであることが好ましい。
【００６４】前記酸触媒としては、例えば、硫酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などが挙げられ
る。前記酸触媒の使用量は、３−メチル−４−ニトロ安
息香酸１モルに対して、通常、０．１〜４モル程度、好
ましくは０．３〜３モル程度であることが望ましい。
【００６５】３−メチル−４−ニトロ安息香酸を還元し
て得られた化合物と前記低級アルコールを反応させる際
の温度は、反応溶液を還流させることができる程度の温
度であればよく、通常、６５〜１００℃程度であること
が好ましい。また、反応の際の雰囲気は、大気であって
もよく、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガス雰囲
気であってもよい。
【００６６】反応時間は、反応温度などの条件によって
異なるので一概には決定することができないが、反応が
終了するまでの時間であればよく、通常、４〜７時間程
度である。反応の終了は、例えば、液体クロマトグラフ
ィー、薄層クロマトグラフィーなどにより確認すること
ができる。
【００６７】このようにして得られた式(IIIａ）で表さ
れる４−アミノ−３−メチル安息香酸化合物は、前記方
法Ｉにおいて説明した式(III) で表される４−アミノ−
３−メチル安息香酸化合物を有機溶媒中で無水酢酸と反
応させる方法と同様の方法により、有機溶媒中で無水酢
酸と反応させることにより、式（Ｉａ）で表される４−
アセチルアミノ−３−メチル安息香酸化合物を得ること
ができる。
【００６８】次に、前記方法III について説明する。
【００６９】前記方法III によれば、３−メチル−４−
ニトロ安息香酸を酸触媒の存在下で低級アルコールと反
応させ、得られた化合物を還元し、得られた式(IIIａ）
で表される４−アミノ−３−メチル安息香酸化合物を有
機溶媒中で無水酢酸と反応させることにより、式（Ｉ
ａ）で表される４−アセチルアミノ−３−メチル安息香
酸化合物が得られる。
【００７０】前記方法III において、３−メチル−４−
ニトロ安息香酸と低級アルコールとの反応は、前記方法
IIにおいて説明した３−メチル−４−ニトロ安息香酸を
還元して得られた化合物を酸触媒の存在下で低級アルコ
ールと反応させる方法と同様にして行なうことができ
る。
【００７１】また、３−メチル−４−ニトロ安息香酸を
還元して得られた化合物の還元、必要によって行なわれ
る還元後の結晶化および水洗等は、前記方法Ｉにおいて
説明した式（II）で表される３−メチル−４−ニトロ安
息香酸化合物の還元方法等と同様の方法によって行なう
ことができる。
【００７２】さらに、得られた式(IIIａ）で表される４
−アミノ−３−メチル安息香酸化合物は、前記方法Ｉに
おいて説明した式(III) で表される４−アミノ−３−メ
チル安息香酸化合物を無水酢酸と反応させる方法と同様
の方法により、有機溶媒中で無水酢酸と反応させること
により、式（Ｉａ）で表される４−アセチルアミノ−３
−メチル安息香酸化合物を得ることができる。
【００７３】以上説明したように、式（Ｉ）で表される
４−アセチルアミノ−３−メチル安息香酸化合物および
式（Ｉ）においてＲ1 が炭素数１〜５のアルキル基であ
る場合の化合物である式（Ｉａ）で表される４−アセチ
ルアミノ−３−メチル安息香酸化合物は、いずれも新規
な化合物であり、医薬品の有用な原料である１Ｈ−イン
ダゾール−５−カルボン酸の製造中間体として好適に使
用し得る化合物である。
【００７４】本発明においては、前記式（Ｉ）で表され
る４−アセチルアミノ−３−メチル安息香酸化合物を、
さらに、有機溶媒中で、無水酢酸および相間移動触媒の
存在下で、亜硝酸類と反応させた後、得られた式（I
V）：
【００７５】
【化２６】
【００７６】（式中、Ｒ1 は前記と同じ）で表される１
−アセチル−５−カルボキシインダゾール化合物を加水
分解することにより、１Ｈ−インダゾール−５−カルボ
ン酸を得ることができる。
【００７７】式（Ｉ）で表される４−アセチルアミノ−
３−メチル安息香酸化合物と亜硝酸類との反応は、例え
ば、有機溶媒中に式（Ｉ）で表される４−アセチルアミ
ノ−３−メチル安息香酸化合物、亜硝酸類、無水酢酸お
よび相間移動触媒を添加する方法、前記方法Ｉ〜III に
よって得られた４−アセチルアミノ−３−メチル安息香
酸化合物を含有する反応溶液を用い、該反応溶液に亜硝
酸類、無水酢酸および相間移動触媒を添加する方法など
により、行なうことができる。この場合、前記反応溶液
にすでに添加されている無水酢酸が十分な量で残存して
いる場合には、改めて無水酢酸を添加しないで反応を行
なうことができる。
【００７８】前記亜硝酸類としては、例えば、ｎ−アミ
ル亜硝酸、イソアミル亜硝酸、亜硝酸ナトリウム、亜硝
酸カリウムなどが挙げられる。これらのなかでは、少量
の使用でよい点から、ｎ−アミル亜硝酸およびイソアミ
ル亜硝酸が好ましい。前記亜硝酸類の使用量は、式
（Ｉ）で表される４−アセチルアミノ−３−メチル安息
香酸化合物１モルに対して、通常、１〜４モル、好まし
くは２〜３モルであることが望ましい。
【００７９】無水酢酸の使用量は、式（Ｉ）で表される
４−アセチルアミノ−３−メチル安息香酸化合物１モル
に対して、１〜１５モル、好ましくは２〜７モルである
ことが好ましい。
【００８０】なお、前記方法Ｉ〜III によって得られた
４−アセチルアミノ−３−メチル安息香酸化合物の反応
溶液を用いる場合、前記方法Ｉ〜III に使用される無水
酢酸の量を適宜調整することにより、前記反応溶液中に
無水酢酸が所望量含有するように調節することができ
る。かかる反応溶液を用いる場合には、さらに無水酢酸
を添加する必要がないので、操作性に優れるという利点
がある。
【００８１】前記相間移動触媒としては、例えば、１８
−クラウン−６、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロ
ミド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミドなどが
挙げられる。これらのなかでは、触媒活性が強いため、
少量の使用でよい点から、１８−クラウン−６およびテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドが好ましい。前
記相間移動触媒の使用量は、式（Ｉ）で表される４−ア
セチルアミノ−３−メチル安息香酸化合物１モルに対し
て、通常、０．００１〜０．１モル、好ましくは０．０
１〜０．１モルであることが望ましい。
【００８２】前記有機溶媒としては、例えば、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、ハロゲン化
芳香族炭化水素などが挙げられる。これらのなかでは、
少量の使用でよい点から、酢酸エチルおよびハロゲン化
芳香族炭化水素が好ましい。前記有機溶媒の使用量は、
式（Ｉ）で表される４−アセチルアミノ−３−メチル安
息香酸化合物１００重量部に対して、２００〜３０００
重量部であることが好ましい。
【００８３】なお、前記式（Ｉ）で表される４−アセチ
ルアミノ−３−メチル安息香酸化合物と亜硝酸類を反応
させる際には、無水酢酸および相間移動触媒とともに、
さらに塩基を存在させることが、反応をより速やかに進
行させる点から好ましい。
【００８４】前記塩基としては、例えば、酢酸カリウ
ム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、酢酸ナトリウムなど
が挙げられる。これらのなかでは、活性が強く、少量の
使用でよい点から、酢酸カリウムおよびｔｅｒｔ−ブト
キシカリウムが好ましい。前記塩基の使用量は、式
（Ｉ）で表される４−アセチルアミノ−３−メチル安息
香酸化合物１モルに対して、通常、１〜３モル、好まし
くは１．１〜２．５モルであることが望ましい。
【００８５】前記塩基は、前記無水酢酸および相間移動
触媒とともに使用することができる。
【００８６】式（Ｉ）で表される４−アセチルアミノ−
３−メチル安息香酸化合物と前記亜硝酸類を反応させる
際の温度は、通常、３０〜１００℃、好ましくは６０〜
８０℃であることが望ましい。また、反応の雰囲気は、
特に限定されず、例えば、大気であってもよく、窒素ガ
ス、アルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気であってもよ
い。
【００８７】反応時間は、特に限定されず、反応が終了
するまでであればよい。反応の終了は、例えば、液体ク
ロマトグラフィーを用いて、前記式（Ｉ）で表される４
−アセチルアミノ−３−メチル安息香酸化合物の残量を
分析することによって確認できる。
【００８８】次に、このようにして、式（Ｉ）で表され
る４−アセチルアミノ−３−メチル安息香酸化合物を亜
硝酸類と反応させることにより得られる式（IV）で表さ
れる１−アセチル−５−カルボキシインダゾール化合物
を加水分解する。かかる加水分解は、例えば、式（Ｉ）
で表される４−アセチルアミノ−３−メチル安息香酸化
合物を亜硝酸類と反応させて得られた反応溶液に、水お
よびアルカリを添加することにより、行なうことができ
る。
【００８９】前記アルカリとしては、例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどが挙げら
れる。前記アルカリの使用量は、式（IV）で表される１
−アセチル−５−カルボキシインダゾール化合物の加水
分解が終了する程度の量であればよく、式（IV）で表さ
れる１−アセチル−５−カルボキシインダゾール化合物
１当量に対して、通常、１．１〜４０当量程度であるこ
とが好ましい。また、水の使用量は、前記アルカリが水
１００重量部に対して１０〜４０重量部程度となるよう
に調整することが好ましい。
【００９０】式（IV）で表される１−アセチル−５−カ
ルボキシインダゾール化合物の加水分解の際の反応温度
は、通常、５０〜７０℃程度、好ましくは５５〜６０℃
程度であることが望ましい。また、加水分解は、反応温
度などの条件によっても異なるが、通常、１〜３時間程
度で終了する。
【００９１】式（IV）で表される１−アセチル−５−カ
ルボキシインダゾール化合物の加水分解終了後は、分液
により水層を抽出し、抽出した水層に塩酸などの酸性水
溶液を添加して、水層のｐＨを酸性側、通常、０．５〜
２に調整し、水層を０〜３０℃程度に冷却することによ
って、１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の結晶を析
出させた後、濾過、洗浄、乾燥などの操作を行なうこと
により、１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を固体状
で得ることができる。
【００９２】このように、本発明の製造方法によれば、
１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を容易に得ること
ができ、かかる１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
は、医薬品などの原料として好適に使用し得る化合物で
ある。
【００９３】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はかかる実施例などによりなんら限定
されるものではない。
【００９４】実施例１ 温度計、還流冷却器、滴下ロートおよびｐＨメーターを
とりつけた１リットル容の五つ口フラスコに３−メチル
−４−ニトロ安息香酸１００ｇ（０．５５モル）、メタ
ノール５００ｍｌ（１２．５モル）およびｐ−トルエン
スルホン酸・１水和物８４ｇ（０．４４モル）を仕込
み、混合した後、還流温度にまで昇温し、６時間保温し
た。
【００９５】次に、水１０００ｍｌ中に反応溶液を添加
し、結晶を析出させ、１０℃まで冷却して結晶を濾過に
より分離した後、水１００ｍｌを用いて洗浄し、乾燥に
より３−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル１０５ｇを
得た。３−メチル−４−ニトロ安息香酸メチルの収率
は、３−メチル−４−ニトロ安息香酸に対して９７％で
あり、液体クロマトグラフィーを用いて分析した３−メ
チル−４−ニトロ安息香酸メチルの純度は９９％であっ
た。
【００９６】次に、温度計、還流冷却器、滴下ロートお
よびｐＨメーターをとりつけた５００ｍｌ容の五つ口フ
ラスコに３−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル１０ｇ
（０．０５モル）、５％パラジウム−炭素（５０％ウェ
ット品）０．５ｇおよび酢酸エチル８０ｍｌを仕込み、
混合した後、得られた混合液を加熱し、４０℃になって
から、窒素ガス置換を行ない、該混合液中に水素ガスを
吹き込むことにより、６時間接触還元を行ない、反応終
了後、パラジウム−炭素を濾別し、酢酸エチル２０ｍｌ
で洗浄した。
【００９７】パラジウム−炭素を除去した反応溶液とパ
ラジウム−炭素を洗浄した酢酸エチルとを合わせて得ら
れた溶液を８０℃まで昇温し、酢酸エチルを約３５ｍｌ
留去した後、６０℃まで冷却し、得られた溶液に無水酢
酸７．８５ｇ（０．０８モル）を滴下し、６０℃で２時
間保温した。
【００９８】かくして、式（Ｉ）で表される４−アセチ
ルアミノ−３−メチル安息香酸化合物において、Ｒ1 が
メチル基である４−アセチルアミノ−３−メチル安息香
酸メチルが生成した反応溶液が得られた。
【００９９】なお、反応溶液中に、前記４−アセチルア
ミノ−３−メチル安息香酸メチルが生成していること
は、該反応溶液の一部を採り、溶媒を留去し、得られた
結晶の物性を測定することにより、確認することができ
た。得られた４−アセチルアミノ−３−メチル安息香酸
メチルの物性を以下に示す。また、得られた４−アセチ
ルアミノ−３−メチル安息香酸メチルの収率は、３−メ
チル−４−ニトロ安息香酸メチルに対して９７％であっ
た。
【０１００】（１）元素分析値 実測値：Ｃ ６３．８％、Ｈ ６．３％、Ｎ ６．７％ 理論値：Ｃ ６３．７６％、Ｈ ６．３２％、Ｎ ６．
７６％ （２）ＭＳ ｍ／ｚ ２０７ （３） 1Ｈ−ＮＭＲ（400 MHz ，CDCl3 ）δ(ppm) ：
８．０（１Ｈ）、７．８−７．９（２Ｈ）、７．２（１
Ｈ）、３．６−４．１（３Ｈ）、２．３−２．５（３
Ｈ）、２．０−２．２（３Ｈ） （４）融点：１２９．８−１３０．６℃
【０１０１】次に、前記反応溶液を３０℃まで冷却し、
無水酢酸１５．７ｇ（０．１５モル）、テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムブロミド０．８２５ｇ（０．００２５
モル）、酢酸カリウム１０．０５ｇ（０．１モル）およ
びイソアミル亜硝酸７．８ｇ（０．０６５モル）を添加
し、反応溶液を７５℃まで昇温し、８時間保温した後、
１１０℃まで昇温して、酢酸エチルを約５４ｍｌ留去し
た。
【０１０２】次に、反応溶液を６０℃まで冷却し、２
０．５％水酸化ナトリウム水溶液９５ｍｌ（０．６モ
ル）を添加し、得られた混合液を６０〜７０℃で２時間
保温した。その後、分液操作により水層を抽出し、３５
％塩酸６５ｍｌ（０．６５モル）を滴下して抽出した水
層のｐＨを１．８とした。
【０１０３】塩酸の滴下終了後、水層を２５℃まで冷却
し、結晶を析出させ、かかる結晶を濾過により分離した
後、分離した結晶を水１００ｍｌを用いて洗浄し、乾燥
により１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸７ｇを得
た。１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の収率は、３
−メチル−４−ニトロ安息香酸メチルに対して８４．３
％であり、液体クロマトグラフィーによる分析では、１
Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の純度は９９％であ
った。
【０１０４】得られた結晶が１Ｈ−インダゾール−５−
カルボン酸であることは、以下の物性により確認され
た。 （１）元素分析値（Ｃ8 Ｈ6 Ｎ2 Ｏ2 ） 実測値：Ｃ ５９．３％、Ｈ ３．７％、Ｎ １７．３
％ 理論値：Ｃ ５９．２６％、Ｈ ３．７３％、Ｎ １
７．２８％ （２）ＭＳ ｍ／ｚ １６２
【０１０５】実施例２ 温度計、還流冷却器、滴下ロートおよびｐＨメーターを
とりつけた１リットル容の五つ口フラスコに３−メチル
−４−ニトロ安息香酸４０ｇ（０．２２１モル）、メタ
ノール３２０ｍｌ（７．９モル）および５％パラジウム
−炭素（５０％ウェット品）２ｇを仕込み、混合した
後、得られた混合液を加熱し、４０℃になってから、窒
素ガス置換を行ない、該混合液中に水素ガスを吹き込む
ことにより、約８時間接触還元を行ない、反応終了後、
パラジウム−炭素を濾別した。
【０１０６】パラジウム−炭素を除去した反応溶液を、
２０℃に調整した後、該反応溶液に９８％硫酸６５ｇ
（０．６５モル）を滴下した後、還流温度にまで昇温
し、５時間保温した。
【０１０７】次に、炭酸カリウム６８．３ｇ（０．４９
モル）および水１２８０ｍｌ中に反応溶液を添加し、結
晶を析出させ、１０℃まで冷却して結晶を濾過により分
離した後、水３２０ｍｌを用いて洗浄し、乾燥により４
−アミノ−３−メチル安息香酸メチル３３ｇを得た。
【０１０８】次に、温度計、還流冷却器、滴下ロートお
よびｐＨメーターをとりつけた１リットル容の五つ口フ
ラスコに４−アミノ−３−メチル安息香酸メチル３２ｇ
（０．１９モル）、無水酢酸８８．８ｇ（０．８７モ
ル）およびクロロベンゼン２００ｍｌを仕込み、混合し
た後、得られた混合液を６０℃まで昇温し、１時間保温
した。
【０１０９】かくして、４−アセチルアミノ−３−メチ
ル安息香酸メチルが生成した反応溶液が得られた。
【０１１０】なお、反応溶液中に、前記４−アセチルア
ミノ−３−メチル安息香酸メチルが生成していること
は、該反応溶液の一部を採り、溶媒を留去し、得られた
結晶の物性を測定することにより、確認することができ
た。得られた４−アセチルアミノ−３−メチル安息香酸
メチルの物性を以下に示す。また、得られた４−アセチ
ルアミノ−３−メチル安息香酸メチルの収率は、４−ア
ミノ−３−メチル安息香酸メチルに対して９５％であっ
た。
【０１１１】（１）元素分析値 実測値：Ｃ ６３．７％、Ｈ ６．４％、Ｎ ６．７％ 理論値：Ｃ ６３．７６％、Ｈ ６．３２％、Ｎ ６．
７６％ （２）ＭＳ ｍ／ｚ ２０７ （３） 1Ｈ−ＮＭＲ（400 MHz ，CDCl3 ）δ(ppm) ：
８．０（１Ｈ）、７．８（２Ｈ）、７．１（１Ｈ）、
３．９（３Ｈ）、２．３（３Ｈ）、２．０（３Ｈ） （４）融点：１２９．５−１３０．５℃
【０１１２】次に、前記反応溶液を３０℃まで冷却し、
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド３．２ｇ
（０．０１モル）、酢酸カリウム３８．４ｇ（０．３９
モル）およびイソアミル亜硝酸５１．２ｇ（０．４４モ
ル）を添加し、反応溶液を再び８０℃まで昇温し、６時
間保温し、１−アセチル−５−メトキシカルボニルイン
ダゾールを得た。
【０１１３】次に、反応溶液に、水５００ｍｌおよび水
酸化ナトリウム８５．２ｇ（２．１モル）を添加し、２
時間６０℃で保温した。その後、分液操作により水層を
抽出し、３５％塩酸２１０ｍｌを滴下して抽出した水層
のｐＨを１．７とした。
【０１１４】塩酸の滴下終了後、水層を２５℃まで冷却
し、結晶を析出させ、かかる結晶を濾過により分離した
後、分離した結晶を水２００ｍｌを用いて洗浄し、乾燥
により１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸２８．３ｇ
を得た。１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の収率
は、４−アミノ−３−メチル安息香酸メチルに対して９
０％であり、液体クロマトグラフィーによる分析では、
１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の純度は９９％で
あった。
【０１１５】得られた結晶が１Ｈ−インダゾール−５−
カルボン酸であることは、以下の物性により確認され
た。 （１）元素分析値（Ｃ8 Ｈ6 Ｎ2 Ｏ2 ） 実測値：Ｃ ５９．２％、Ｈ ３．７％、Ｎ １７．３
％ 理論値：Ｃ ５９．２６％、Ｈ ３．７３％、Ｎ １
７．２８％ （２）ＭＳ ｍ／ｚ １６２
【０１１６】実施例３ クロロベンゼン２００ｍｌの代わりに酢酸エチル２００
ｍｌを使用した以外は、実施例２と同様にして、１Ｈ−
インダゾール−５−カルボン酸を得た。得られた１Ｈ−
インダゾール−５−カルボン酸の収率は、４−アミノ−
３−メチル安息香酸メチルに対して８９％であった。
【０１１７】得られた結晶が１Ｈ−インダゾール−５−
カルボン酸であることは、以下の物性により確認され
た。 （１）元素分析値（Ｃ8 Ｈ6 Ｎ2 Ｏ2 ） 実測値：Ｃ ５９．２％、Ｈ ３．８％、Ｎ １７．３
％ 理論値：Ｃ ５９．２６％、Ｈ ３．７３％、Ｎ １
７．２８％ （２）ＭＳ ｍ／ｚ １６２
【０１１８】なお、反応溶液中に生成した４−アセチル
アミノ−３−メチル安息香酸メチルは以下に示す物性を
有しており、その収率は、４−アミノ−３−メチル安息
香酸メチルに対して９５％であった。
【０１１９】（１）元素分析値 実測値：Ｃ ６３．９％、Ｈ ６．２％、Ｎ ６．７％ 理論値：Ｃ ６３．７６％、Ｈ ６．３２％、Ｎ ６．
７６％ （２）ＭＳ ｍ／ｚ ２０７ （３） 1Ｈ−ＮＭＲ（400 MHz ，CDCl3 ）δ(ppm) ：
８．０（１Ｈ）、７．９（２Ｈ）、７．２（１Ｈ）、
３．９（３Ｈ）、２．３（３Ｈ）、２．０（３Ｈ） （４）融点：１３０−１３０．９℃
【０１２０】実施例４ ０．５リットル容の五つ口フラスコに、実施例２と同様
にして、３−メチル−４−ニトロ安息香酸を接触還元
し、結晶化させた後、水洗して得られた４−アミノ−３
−メチル安息香酸５ｇ（０．０３３モル）、無水酢酸４
０．５ｇ（０．４モル）および酢酸エチル１２０ｍｌを
仕込み、得られた混合液を６０℃まで加熱し、約２時間
保温した。
【０１２１】かくして、式（Ｉ）で表される４−アセチ
ルアミノ−３−メチル安息香酸化合物において、Ｒ1 が
水素原子である４−アセチルアミノ−３−メチル安息香
酸が生成した反応溶液が得られた。
【０１２２】なお、反応溶液中に、前記４−アセチルア
ミノ−３−メチル安息香酸が生成していることは、該反
応溶液の一部を採り、溶媒を留去し、得られた結晶の物
性を測定することにより、確認することができた。得ら
れた４−アセチルアミノ−３−メチル安息香酸の物性を
以下に示す。また、得られた４−アセチルアミノ−３−
メチル安息香酸の収率は、４−アミノ−３−メチル安息
香酸に対して９７％であった。
【０１２３】（１）元素分析値 実測値：Ｃ ６２．１％、Ｈ ５．８％、Ｎ ７．２％ 理論値：Ｃ ６２．１７％、Ｈ ５．７４％、Ｎ ７．
２５％ （２）ＭＳ ｍ／ｚ １９３ （３） 1Ｈ−ＮＭＲ（400 MHz ，(CD3)2SO）δ(ppm) ：
１２．７（１Ｈ）、９．３（１Ｈ）、８．３（１Ｈ）、
７．７−７．８（２Ｈ）、２．５（３Ｈ）、２．１（３
Ｈ） （４）融点：２３１．５−２３２．４℃
【０１２４】その後、反応溶液を室温まで冷却し、１８
−クラウン−６を０．４４ｇ（０．００１７モル）、酢
酸カリウムを６．５ｇ（０．０６６モル）およびイソア
ミル亜硝酸を８．７２ｇ（０．０７モル）添加し、得ら
れた混合液を７５℃まで加熱し、１０時間保温した。反
応終了後、水３０ｍｌおよび２０．５％水酸化ナトリウ
ム水溶液１５５ｍｌ（０．９８モル）を添加し、６０〜
７０℃で約２時間保温した。その後、３５％塩酸を滴下
し、反応液のｐＨを１．９とした。
【０１２５】塩酸を滴下した後、２５℃まで冷却して結
晶を析出させた。得られた結晶を濾過により分離した
後、水１００ｍｌを用いて洗浄し、乾燥により、１Ｈ−
インダゾール−５−カルボン酸４．７ｇを得た。１Ｈ−
インダゾール−５−カルボン酸の収率は、４−アミノ−
３−メチル安息香酸に対して８８％であった。
【０１２６】得られた結晶が１Ｈ−インダゾール−５−
カルボン酸であることは、以下の物性により確認され
た。 （１）元素分析値（Ｃ8 Ｈ6 Ｎ2 Ｏ2 ） 実測値：Ｃ ５９．１％、Ｈ ３．８％、Ｎ １７．１
％ 理論値：Ｃ ５９．２６％、Ｈ ３．７３％、Ｎ １
７．２８％ （２）ＭＳ ｍ／ｚ １６２
【０１２７】以上の結果から、本発明の４−アセチルア
ミノ−３−メチル安息香酸化合物は、３−メチル−４−
ニトロ安息香酸化合物から容易に製造することができる
ことがわかる。
【０１２８】また、前記４−アセチルアミノ−３−メチ
ル安息香酸化合物から、高収率で、工業的に有利に１Ｈ
−インダゾール−５−カルボン酸を製造することができ
ることがわかる。
【０１２９】
【発明の効果】本発明によれば、容易に入手することが
できる４−アセチルアミノ−３−メチル安息香酸化合物
を製造中間体として用いることにより、高収率で、工業
的に有利に１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を製造
することができるという効果が奏される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子または炭素数１〜５のアルキル
    基を示す）で表される４−アセチルアミノ−３−メチル
    安息香酸化合物。
  2. 【請求項２】 式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子または炭素数１〜５のアルキル
    基を示す）で表される３−メチル−４−ニトロ安息香酸
    化合物を還元し、得られた式(III) ： 【化３】 （式中、Ｒ1 は前記と同じ）で表される４−アミノ−３
    −メチル安息香酸化合物を有機溶媒中で無水酢酸と反応
    させることを特徴とする式（Ｉ）： 【化４】 （式中、Ｒ1 は前記と同じ）で表される４−アセチルア
    ミノ−３−メチル安息香酸化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】 ３−メチル−４−ニトロ安息香酸を還元
    し、得られた化合物を酸触媒の存在下で低級アルコール
    と反応させ、得られた式(IIIａ）： 【化５】 （式中、Ｒ2 は炭素数１〜５のアルキル基を示す）で表
    される４−アミノ−３−メチル安息香酸化合物を有機溶
    媒中で無水酢酸と反応させることを特徴とする式（Ｉ
    ａ）： 【化６】 （式中、Ｒ2 は前記と同じ）で表される４−アセチルア
    ミノ−３−メチル安息香酸化合物の製造方法。
  4. 【請求項４】 ３−メチル−４−ニトロ安息香酸を酸触
    媒の存在下で低級アルコールと反応させ、得られた化合
    物を還元し、得られた式(IIIａ）： 【化７】 （式中、Ｒ2 は炭素数１〜５のアルキル基を示す）で表
    される４−アミノ−３−メチル安息香酸化合物を有機溶
    媒中で無水酢酸と反応させることを特徴とする式（Ｉ
    ａ）： 【化８】 （式中、Ｒ2 は前記と同じ）で表される４−アセチルア
    ミノ−３−メチル安息香酸化合物の製造方法。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ）： 【化９】 （式中、Ｒ1 は水素原子または炭素数１〜５のアルキル
    基を示す）で表される４−アセチルアミノ−３−メチル
    安息香酸化合物を、有機溶媒中で、無水酢酸および相間
    移動触媒の存在下で、亜硝酸類と反応させた後、得られ
    た式（IV）： 【化１０】 （式中、Ｒ1 は前記と同じ）で表される１−アセチル−
    ５−カルボキシインダゾール化合物を加水分解すること
    を特徴とする１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の製
    造方法。
  6. 【請求項６】 無水酢酸および相間移動触媒とともに、
    さらに塩基を存在させる請求項５記載の１Ｈ−インダゾ
    ール−５−カルボン酸の製造方法。
  7. 【請求項７】 塩基が酢酸カリウムまたはｔｅｒｔ−ブ
    トキシカリウムである請求項６記載の１Ｈ−インダゾー
    ル−５−カルボン酸の製造方法。
  8. 【請求項８】 有機溶媒が酢酸エチル、アセトニトリ
    ル、ハロゲン化炭化水素またはハロゲン化芳香族炭化水
    素である請求項５〜７いずれか記載の１Ｈ−インダゾー
    ル−５−カルボン酸の製造方法。
  9. 【請求項９】 亜硝酸類がｎ−アミル亜硝酸、イソアミ
    ル亜硝酸、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムであ
    る請求項５〜８いずれか記載の１Ｈ−インダゾール−５
    −カルボン酸の製造方法。
  10. 【請求項１０】 相間移動触媒が１８−クラウン−６ま
    たはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドである請
    求項５〜９いずれか記載の１Ｈ−インダゾール−５−カ
    ルボン酸の製造方法。
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WO2008066151A1 (fr) 2006-11-30 2008-06-05 Tokyo Institute Of Technology Nouveau dérivé curcumine
CN114835584A (zh) * 2022-06-07 2022-08-02 浙江金立源药业有限公司 3-甲基-4-硝基苯甲酸与醇酯化反应后处理的方法

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