JPH11228570A - ５−（置換フェニル）−４−（３−インドリル）イミダゾール誘導体 - Google Patents
５−（置換フェニル）−４−（３−インドリル）イミダゾール誘導体Info
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- JPH11228570A JPH11228570A JP10039459A JP3945998A JPH11228570A JP H11228570 A JPH11228570 A JP H11228570A JP 10039459 A JP10039459 A JP 10039459A JP 3945998 A JP3945998 A JP 3945998A JP H11228570 A JPH11228570 A JP H11228570A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 Ｃａ−カルモジュリン依存性ホスホジエステ
ラーゼ（ＰＤＥＩ）阻害作用を有する化合物を提供し、
ひいては脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳血管性痴呆
症、老人性痴呆症、記憶・学習機能障害等の疾患に対す
る脳循環及び中枢機能改善に役立てることにある。 【解決手段】式 【化１】 ［式中、Ｒ1は式 【化２】 （式中、Ｒ2はアルキル基、ヒドロキシ基、シクロアル
キルメトキシ基またはアラルキルオキシ基を示す。）で
表される基、または式 【化３】 （式中、Ｒ3およびＲ4は同一または異なってアルコキシ
基を示し、Ｒ5は水素原子またはアルコキシ基を示
す。）で表される基を示す。］で表わされる５−（置換
フェニル）−４−（３−インドリル）イミダゾール誘導
体またはその塩。
ラーゼ（ＰＤＥＩ）阻害作用を有する化合物を提供し、
ひいては脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳血管性痴呆
症、老人性痴呆症、記憶・学習機能障害等の疾患に対す
る脳循環及び中枢機能改善に役立てることにある。 【解決手段】式 【化１】 ［式中、Ｒ1は式 【化２】 （式中、Ｒ2はアルキル基、ヒドロキシ基、シクロアル
キルメトキシ基またはアラルキルオキシ基を示す。）で
表される基、または式 【化３】 （式中、Ｒ3およびＲ4は同一または異なってアルコキシ
基を示し、Ｒ5は水素原子またはアルコキシ基を示
す。）で表される基を示す。］で表わされる５−（置換
フェニル）−４−（３−インドリル）イミダゾール誘導
体またはその塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、Ｃａ−カルモジュ
リン依存性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥＩ）阻害作用
を有する５−（置換フェニル）−４−（３−インドリ
ル）イミダゾール誘導体およびその塩に関する。
リン依存性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥＩ）阻害作用
を有する５−（置換フェニル）−４−（３−インドリ
ル）イミダゾール誘導体およびその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、Ｃａ−カルモジュリン依存性ホス
ホジエステラーゼ（ＰＤＥＩ）を選択的に阻害し、細胞
内のｃＡＭＰやｃＧＭＰの濃度を上昇させ、脳血管拡張
作用や中枢機能改善作用を有する化合物としてはビンポ
セチン、８−メトキシメチル−ＩＢＭＸ、ＫＳ−５０５
等の化合物が知られている（Physiol.Rev.,1995,75(4),
725.）。しかしながら、本発明に係る５−（置換フェニ
ル）−４−（３−インドリル）イミダゾール骨格を有す
る化合物にＣａ−カルモジュリン依存性ホスホジエステ
ラーゼ（ＰＤＥＩ）阻害作用を有することの報告は一切
ない。
ホジエステラーゼ（ＰＤＥＩ）を選択的に阻害し、細胞
内のｃＡＭＰやｃＧＭＰの濃度を上昇させ、脳血管拡張
作用や中枢機能改善作用を有する化合物としてはビンポ
セチン、８−メトキシメチル−ＩＢＭＸ、ＫＳ−５０５
等の化合物が知られている（Physiol.Rev.,1995,75(4),
725.）。しかしながら、本発明に係る５−（置換フェニ
ル）−４−（３−インドリル）イミダゾール骨格を有す
る化合物にＣａ−カルモジュリン依存性ホスホジエステ
ラーゼ（ＰＤＥＩ）阻害作用を有することの報告は一切
ない。
【０００３】一方、特開平２−１８８５７９号公報には
４−（３−インドリル）イミダゾール誘導体として、４
−（３−インドリル）−５−（４−メトキシフェニル）
−２−フェニルイミダゾールが開示されているが、本発
明に記載された化合物については具体例がない。また、
これらの化合物は抗炎症作用を有することが示されてい
るのみであり、本発明で示すＣａ−カルモジュリン依存
性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥＩ）阻害作用に関する
報告はない。
４−（３−インドリル）イミダゾール誘導体として、４
−（３−インドリル）−５−（４−メトキシフェニル）
−２−フェニルイミダゾールが開示されているが、本発
明に記載された化合物については具体例がない。また、
これらの化合物は抗炎症作用を有することが示されてい
るのみであり、本発明で示すＣａ−カルモジュリン依存
性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥＩ）阻害作用に関する
報告はない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｃａ
−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ
Ｉ）を選択的に阻害する化合物を提供し、脳血管閉塞後
の中枢機能低下症、脳血管性痴呆症、老人性痴呆症、記
憶・学習機能障害等の疾患に対する脳循環及び中枢機能
改善に役立てることにある。
−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ
Ｉ）を選択的に阻害する化合物を提供し、脳血管閉塞後
の中枢機能低下症、脳血管性痴呆症、老人性痴呆症、記
憶・学習機能障害等の疾患に対する脳循環及び中枢機能
改善に役立てることにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｃａ−カ
ルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥＩ）
阻害作用を有する化合物を鋭意検討した結果、ある種の
４−（３−インドリル）イミダゾール骨格を有する化合
物が当該目的を満たすことを見いだし、さらにその知見
に基づき本発明を完成した。
ルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥＩ）
阻害作用を有する化合物を鋭意検討した結果、ある種の
４−（３−インドリル）イミダゾール骨格を有する化合
物が当該目的を満たすことを見いだし、さらにその知見
に基づき本発明を完成した。
【０００６】すなわち本発明は、式
【０００７】
【化４】
【０００８】［式中、Ｒ1は式
【０００９】
【化５】
【００１０】（式中、Ｒ2はアルキル基、ヒドロキシ
基、シクロアルキルメトキシ基またはアラルキルオキシ
基を示す。）で表される基、または式
基、シクロアルキルメトキシ基またはアラルキルオキシ
基を示す。）で表される基、または式
【００１１】
【化６】
【００１２】（式中、Ｒ3およびＲ4は同一または異なっ
てアルコキシ基を示し、Ｒ5は水素原子またはアルコキ
シ基を示す。）で表される基を示す。］で表わされる５
−（置換フェニル）−４−（３−インドリル）イミダゾ
ール誘導体またはその塩である。
てアルコキシ基を示し、Ｒ5は水素原子またはアルコキ
シ基を示す。）で表される基を示す。］で表わされる５
−（置換フェニル）−４−（３−インドリル）イミダゾ
ール誘導体またはその塩である。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明においてアルキル基とは炭
素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基を意味し、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イ
ソヘキシル基等が挙げられる。
素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基を意味し、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イ
ソヘキシル基等が挙げられる。
【００１４】アルコキシ基とは炭素数１〜６の直鎖また
は分枝状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキ
シ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキ
シ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキ
シルオキシ基等が挙げられる。
は分枝状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキ
シ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキ
シ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキ
シルオキシ基等が挙げられる。
【００１５】シクロアルキルメトキシ基とは、炭素数３
〜６のシクロアルキル基で置換されたメトキシ基を意味
し、例えばシクルプロピルメトキシ基、シクロブチルメ
トキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシル
メトキシ基等を挙げることができる。
〜６のシクロアルキル基で置換されたメトキシ基を意味
し、例えばシクルプロピルメトキシ基、シクロブチルメ
トキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシル
メトキシ基等を挙げることができる。
【００１６】また、アラルキルオキシ基としては、例え
ばベンジルオキシ基、１−フェニルエトキシ基、２−フ
ェニルエトキシ基、１−フェニルプロポキシ基、２−フ
ェニルプロポキシ基、３−フェニルプロポキシ基、４−
フェニルブトキシ基、１−ナフチルメトキシ基、２−ナ
フチルメトキシ基等を挙げることができる。
ばベンジルオキシ基、１−フェニルエトキシ基、２−フ
ェニルエトキシ基、１−フェニルプロポキシ基、２−フ
ェニルプロポキシ基、３−フェニルプロポキシ基、４−
フェニルブトキシ基、１−ナフチルメトキシ基、２−ナ
フチルメトキシ基等を挙げることができる。
【００１７】また、塩とは医薬的に享受されるものであ
ればよく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無
機酸塩やメタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩
等のスルホン酸塩等を挙げることができる。
ればよく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無
機酸塩やメタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩
等のスルホン酸塩等を挙げることができる。
【００１８】また、式（１）の化合物は、そのイミダゾ
ール部分に以下に示すような互変異性体を有し、これら
の互変異性体も本発明の化合物の範囲に含まれる。
ール部分に以下に示すような互変異性体を有し、これら
の互変異性体も本発明の化合物の範囲に含まれる。
【００１９】
【化７】
【００２０】（式中、Ｒ1は前記と同意義である。） 本発明の化合物は、例えば下記に示す製造スキームによ
り製造することができる。
り製造することができる。
【００２１】
【化８】
【００２２】［式中、Ｒ6は式
【００２３】
【化９】
【００２４】（式中、Ｒ7はアルキル基、シクロアルキ
ルメトキシ基またはアラルキルオキシ基を示す。）で表
される基、または式（１A)で表される基を示す。］ すなわち、インドールとグリニャール試薬との交換反応
により、インドリルマグネシウムハライドとした後、式
（２）で表される酸クロライドを反応させることによ
り、式（３）で表される化合物を得る。
ルメトキシ基またはアラルキルオキシ基を示す。）で表
される基、または式（１A)で表される基を示す。］ すなわち、インドールとグリニャール試薬との交換反応
により、インドリルマグネシウムハライドとした後、式
（２）で表される酸クロライドを反応させることによ
り、式（３）で表される化合物を得る。
【００２５】ここで、グリニャール試薬としては、メチ
ルマグネシウムアイオダイド、エチルマグネシウムブロ
マイド、エチルマグネシウムアイオダイド、プロピルマ
グネシウムクロライド、プロピルマグネシウムブロマイ
ド等のアルキルマグネシウムハライドを用いることがで
き、反応溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒を用いることが
できる。反応温度は０℃から還流温度である。
ルマグネシウムアイオダイド、エチルマグネシウムブロ
マイド、エチルマグネシウムアイオダイド、プロピルマ
グネシウムクロライド、プロピルマグネシウムブロマイ
ド等のアルキルマグネシウムハライドを用いることがで
き、反応溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒を用いることが
できる。反応温度は０℃から還流温度である。
【００２６】次いで、式（３）で表される化合物を酸化
して式（４）で表される化合物を得る。
して式（４）で表される化合物を得る。
【００２７】ここで、酸化剤としては二酸化セレン、ク
ロム酸、過マンガン酸カリウム、臭素、Ｎ−ブロモこは
く酸イミド、硝酸第二セリウムアンモニウム等を用いる
ことができる。反応溶媒としては使用する酸化剤によ
り、水、メタノール、エタノール、プロパノール、酢
酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ピリジン、塩化
メチレン、クロロホルム等の溶媒から適宜選択して用い
ることができる。
ロム酸、過マンガン酸カリウム、臭素、Ｎ−ブロモこは
く酸イミド、硝酸第二セリウムアンモニウム等を用いる
ことができる。反応溶媒としては使用する酸化剤によ
り、水、メタノール、エタノール、プロパノール、酢
酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ピリジン、塩化
メチレン、クロロホルム等の溶媒から適宜選択して用い
ることができる。
【００２８】また、式（４）で表される化合物はインド
ール−３−グリオキシリルクロライドと式（５）で表さ
れる化合物をルイス酸存在下、縮合することにより製造
することもできる。
ール−３−グリオキシリルクロライドと式（５）で表さ
れる化合物をルイス酸存在下、縮合することにより製造
することもできる。
【００２９】ここで、ルイス酸としては塩化アルミニウ
ム、無水塩化第二スズ、臭化亜鉛、無水四塩化チタン等
を用いることができ、反応溶媒としては塩化メチレン、
クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、
二硫化炭素、ニトロエタン、ニトロベンゼン等の溶媒を
単独または混合して用いることができる。反応温度とし
ては０℃から還流温度である。
ム、無水塩化第二スズ、臭化亜鉛、無水四塩化チタン等
を用いることができ、反応溶媒としては塩化メチレン、
クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、
二硫化炭素、ニトロエタン、ニトロベンゼン等の溶媒を
単独または混合して用いることができる。反応温度とし
ては０℃から還流温度である。
【００３０】次いで、式（４）で表される化合物とベン
ズアルデヒドとを過剰のアンモニアまたはアンモニウム
塩存在下、反応させることにより本発明化合物（６）を
得ることができる。ここで、アンモニウム塩としては酢
酸アンモニウム、シュウ酸アンモニウム、炭酸アンモニ
ウム等を用いることができ、反応溶媒としては、酢酸、
プロピオン酸等の脂肪酸類、メタノール、エタノール等
のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類等を用いることができる。反応温度は室温か
ら還流温度である。
ズアルデヒドとを過剰のアンモニアまたはアンモニウム
塩存在下、反応させることにより本発明化合物（６）を
得ることができる。ここで、アンモニウム塩としては酢
酸アンモニウム、シュウ酸アンモニウム、炭酸アンモニ
ウム等を用いることができ、反応溶媒としては、酢酸、
プロピオン酸等の脂肪酸類、メタノール、エタノール等
のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類等を用いることができる。反応温度は室温か
ら還流温度である。
【００３１】さらに式（１）においてＲ1が４−ヒドロ
キシフェニル基である化合物は式（６）においてＲ6が
４−（ベンジルオキシ）フェニル基である化合物を還元
することにより得ることができる。
キシフェニル基である化合物は式（６）においてＲ6が
４−（ベンジルオキシ）フェニル基である化合物を還元
することにより得ることができる。
【００３２】ここで、還元剤としてはパラジウム炭素−
水素等を用いることができ、反応溶媒としてはメタノー
ル、エタノール、酢酸等を用いることができる。反応温
度は０℃から室温である。
水素等を用いることができ、反応溶媒としてはメタノー
ル、エタノール、酢酸等を用いることができる。反応温
度は０℃から室温である。
【００３３】
【発明の効果】本発明の化合物は、Ｃａ−カルモジュリ
ン依存性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥＩ）阻害作用を
有し、細胞内のｃＡＭＰやｃＧＭＰの濃度を上昇させる
ことにより、薬理作用を発現する。ＰＤＥＩは血管平滑
筋、脳に多く存在し、ＰＤＥＩ阻害剤が脳血管拡張作用
や中枢機能改善作用を有することから脳血管閉塞後の中
枢機能低下症、脳血管性痴呆症、老人性痴呆症、記憶・
学習機能障害等の疾患に対する脳循環または中枢機能改
善に有用である。
ン依存性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥＩ）阻害作用を
有し、細胞内のｃＡＭＰやｃＧＭＰの濃度を上昇させる
ことにより、薬理作用を発現する。ＰＤＥＩは血管平滑
筋、脳に多く存在し、ＰＤＥＩ阻害剤が脳血管拡張作用
や中枢機能改善作用を有することから脳血管閉塞後の中
枢機能低下症、脳血管性痴呆症、老人性痴呆症、記憶・
学習機能障害等の疾患に対する脳循環または中枢機能改
善に有用である。
【００３４】
【実施例】以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更
に詳細に説明する。
に詳細に説明する。
【００３５】また、実施例１〜５により製造した化合物
の構造式を表１に示す。
の構造式を表１に示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】実施例１ ５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−イン
ドリル）−２−フェニルイミダゾール （１）４−（ベンジルオキシ）フェニル酢酸(0.95g,3.9
mmol)を塩化チオニル(3ml)に溶かし、２時間加熱還流し
た後、減圧下にて濃縮した。残留物にベンゼンを加え、
減圧下にて濃縮した。この操作を３回行って得た残留物
をジエチルエーテル(30ml)に溶かした（Ａ溶液）。一
方、アルゴン雰囲気下、インドール(0.53g,4.5mmol)を
エーテル(30ml)に溶かし、氷冷後、エチルマグネシウム
ブロマイド（３Ｍエーテル溶液、1.3ml,3mmol）を加
え、室温で１時間、更に、加熱還流にて１時間撹拌し
た。この反応液を−５℃に冷却し、先に合成したＡ溶液
を滴下した。滴下後、室温に戻した後、１時間加熱還流
した。反応液を室温に戻した後、氷水中にあけ、酢酸エ
チルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２
−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（３−インド
リル）エタノン(0.18g)を得た。
ドリル）−２−フェニルイミダゾール （１）４−（ベンジルオキシ）フェニル酢酸(0.95g,3.9
mmol)を塩化チオニル(3ml)に溶かし、２時間加熱還流し
た後、減圧下にて濃縮した。残留物にベンゼンを加え、
減圧下にて濃縮した。この操作を３回行って得た残留物
をジエチルエーテル(30ml)に溶かした（Ａ溶液）。一
方、アルゴン雰囲気下、インドール(0.53g,4.5mmol)を
エーテル(30ml)に溶かし、氷冷後、エチルマグネシウム
ブロマイド（３Ｍエーテル溶液、1.3ml,3mmol）を加
え、室温で１時間、更に、加熱還流にて１時間撹拌し
た。この反応液を−５℃に冷却し、先に合成したＡ溶液
を滴下した。滴下後、室温に戻した後、１時間加熱還流
した。反応液を室温に戻した後、氷水中にあけ、酢酸エ
チルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２
−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（３−インド
リル）エタノン(0.18g)を得た。
【００３８】1Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)δ(ppm);4.0
7(s,2H),5.06(s,2H),6.94(d,J=8.6Hz,2H),7.10-7.50(m,
10H),8.10-8.20(m,1H),8.51(d,J=3.1Hz,1H)。 ＭＡＳＳ(m/e);341(M+)。
7(s,2H),5.06(s,2H),6.94(d,J=8.6Hz,2H),7.10-7.50(m,
10H),8.10-8.20(m,1H),8.51(d,J=3.1Hz,1H)。 ＭＡＳＳ(m/e);341(M+)。
【００３９】（２）２−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−１−（３−インドリル）エタノン(0.23g,0.67mmo
l)を１，４−ジオキサン(5ml)に溶かし、酸化セレン(0.
15g,1.4mmol)を加え、２０時間加熱還流した。反応液は
ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去して得た残留物をカラムクロマトグラフィーで精
製し、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（３
−インドリル）エタンジオン(0.17g)を得た。
ル）−１−（３−インドリル）エタノン(0.23g,0.67mmo
l)を１，４−ジオキサン(5ml)に溶かし、酸化セレン(0.
15g,1.4mmol)を加え、２０時間加熱還流した。反応液は
ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去して得た残留物をカラムクロマトグラフィーで精
製し、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（３
−インドリル）エタンジオン(0.17g)を得た。
【００４０】1Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ(ppm);5.15
(s,2H),7.03(d,J=8.6Hz,2H),7.30-7.50(m,8H),7.92(d,J
=3.0Hz,2H),8.07(d,J=8.6Hz,2H),8.40-8.50(m,1H),8.82
(bs,1H)。 ＭＡＳＳ(m/e);355(M+)。
(s,2H),7.03(d,J=8.6Hz,2H),7.30-7.50(m,8H),7.92(d,J
=3.0Hz,2H),8.07(d,J=8.6Hz,2H),8.40-8.50(m,1H),8.82
(bs,1H)。 ＭＡＳＳ(m/e);355(M+)。
【００４１】（３）２−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−１−（３−インドリル）エタンジオン(0.17g,0.4
8mmol)とベンズアルデヒド(0.15g,1.47mmol)の酢酸(5m
l)溶液に酢酸アンモニウム(0.37g,0.5mmol)を加え６時
間還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、水にあ
け、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合液を酢
酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製
し、表題化合物(0.20g)を得た。
ル）−１−（３−インドリル）エタンジオン(0.17g,0.4
8mmol)とベンズアルデヒド(0.15g,1.47mmol)の酢酸(5m
l)溶液に酢酸アンモニウム(0.37g,0.5mmol)を加え６時
間還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、水にあ
け、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合液を酢
酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製
し、表題化合物(0.20g)を得た。
【００４２】1Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ(ppm);5.03
(s,2H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),7.05-7.55(m,12H),7.58(d,
J=8.6Hz,2H),7.91(d,J=8.6Hz,2H),8.40(bs,1H)。 ＭＡＳＳ(m/e);441(M+)。
(s,2H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),7.05-7.55(m,12H),7.58(d,
J=8.6Hz,2H),7.91(d,J=8.6Hz,2H),8.40(bs,1H)。 ＭＡＳＳ(m/e);441(M+)。
【００４３】実施例２ ５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−インドリ
ル）−２−フェニルイミダゾール ５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−イン
ドリル）−２−フェニルイミダゾール(0.14g,0.31mmol)
をメタノール(5ml)に溶かし、１０％パラジウム炭素(10
mg)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で３時間撹拌し
た。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後、残留物をカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.065g)を
得た。
ル）−２−フェニルイミダゾール ５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−イン
ドリル）−２−フェニルイミダゾール(0.14g,0.31mmol)
をメタノール(5ml)に溶かし、１０％パラジウム炭素(10
mg)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で３時間撹拌し
た。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後、残留物をカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.065g)を
得た。
【００４４】1Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ(ppm);6.71
(d,J=8.2Hz,2H),6.95-7.10(m,1H),7.15-7.25(m,1H),7.3
0-7.50(m,10H),7.95(d,J=8.0Hz,2H)。 ＭＡＳＳ(m/e);351(M+)。
(d,J=8.2Hz,2H),6.95-7.10(m,1H),7.15-7.25(m,1H),7.3
0-7.50(m,10H),7.95(d,J=8.0Hz,2H)。 ＭＡＳＳ(m/e);351(M+)。
【００４５】実施例３ ５−〔４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル〕−４
−（３−インドリル）−２−フェニルイミダゾール （１）（シクロヘキシルメトキシ）フェニルエーテル
(3.6g,19.0mmol)と市販のインドール−３−グリオキシ
リルクロライド(2.0g,9.6mmol)をジクロロメタン−ニト
ロエタン(15ml-15ml)に加えた後、氷冷した。この混合
物に無水塩化アルミニウム(3.8g,28.5mmol)を少量ずつ
加えた後、５０℃にて１３時間撹拌した。反応溶液を氷
水中にあけ、次いで、希硫酸を加え、酢酸エチル−テト
ラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−
〔４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル〕−１−
（３−インドリル）エタンジオン(1.22g)を得た。
−（３−インドリル）−２−フェニルイミダゾール （１）（シクロヘキシルメトキシ）フェニルエーテル
(3.6g,19.0mmol)と市販のインドール−３−グリオキシ
リルクロライド(2.0g,9.6mmol)をジクロロメタン−ニト
ロエタン(15ml-15ml)に加えた後、氷冷した。この混合
物に無水塩化アルミニウム(3.8g,28.5mmol)を少量ずつ
加えた後、５０℃にて１３時間撹拌した。反応溶液を氷
水中にあけ、次いで、希硫酸を加え、酢酸エチル−テト
ラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−
〔４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル〕−１−
（３−インドリル）エタンジオン(1.22g)を得た。
【００４６】（２）２−〔４−（シクロヘキシルメトキ
シ）フェニル〕−１−（３−インドリル）エタンジオン
(0.33g,0.92mmol)とベンズアルデヒド(0.28g,2.75mmol)
の酢酸(5ml)溶液に酢酸アンモニウム(1.4g,18.2mmol)を
加え３時間還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、
水にあけ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合
液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーで
精製し、表題化合物(0.39g)を得た。
シ）フェニル〕−１−（３−インドリル）エタンジオン
(0.33g,0.92mmol)とベンズアルデヒド(0.28g,2.75mmol)
の酢酸(5ml)溶液に酢酸アンモニウム(1.4g,18.2mmol)を
加え３時間還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、
水にあけ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合
液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーで
精製し、表題化合物(0.39g)を得た。
【００４７】1Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ(ppm);0.97-
2.08(m,11H),3.72(d,J=6Hz,2H),6.79(t,J=8.0Hz,2H),7.
10-7.60(m,9H),7.92(d,J=7.0Hz,2H),8.34(bs,1H)。 ＭＡＳＳ(m/e);447(M+)。
2.08(m,11H),3.72(d,J=6Hz,2H),6.79(t,J=8.0Hz,2H),7.
10-7.60(m,9H),7.92(d,J=7.0Hz,2H),8.34(bs,1H)。 ＭＡＳＳ(m/e);447(M+)。
【００４８】実施例３と同様にして以下の実施例４、５
の化合物を得た。
の化合物を得た。
【００４９】実施例４４−（３−インドリル）−２−フェニル−５−（２，
３，４−トリメトキシフェニル）イミダゾール 1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ(ppm);3.80(s,3H),3.88
(s,3H),3.93(s,3H),6,45(t,J=8.0Hz,1H),7.05-7.49(m,7
H),7.94(d,J=8.0Hz,2H),8.45(bs,1H)。 ＭＡＳＳ(m/e);425(M+)。
３，４−トリメトキシフェニル）イミダゾール 1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ(ppm);3.80(s,3H),3.88
(s,3H),3.93(s,3H),6,45(t,J=8.0Hz,1H),7.05-7.49(m,7
H),7.94(d,J=8.0Hz,2H),8.45(bs,1H)。 ＭＡＳＳ(m/e);425(M+)。
【００５０】実施例５４−（３−インドリル）−５−（４−メチルフェニル）
−２−フェニルイミダゾール 1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ(ppm);2.31(s,3H),7.05-
7.10(m,2H),7.10-7.57(m,10H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),8.3
7(bs,1H)。 ＭＡＳＳ(m/e);349(M+)。
−２−フェニルイミダゾール 1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ(ppm);2.31(s,3H),7.05-
7.10(m,2H),7.10-7.57(m,10H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),8.3
7(bs,1H)。 ＭＡＳＳ(m/e);349(M+)。
【００５１】試験例１ＰＤＥＩ阻害作用 ＰＤＥＩは牛大脳より調製し、Masuokaらの２段階法（B
iochem.Biophys.Res.Commun.,169,315-322）に準じて測
定した。
iochem.Biophys.Res.Commun.,169,315-322）に準じて測
定した。
【００５２】50mMＴｒｉｓ−ＨＣｌ(pH8.0)、5mM塩化マ
グネシウム、0.1mg/ml牛血清アルブミン、0.2mM塩化カ
ルシウム、100U/mlカルモジュリンの反応混合液にＰＤ
ＥＩ溶液とＤＭＳＯに溶解した被験化合物を試験管に加
え200μlとした。試験管に基質として5μM［８−3Ｈ］
ｃＡＭＰ(50μl,23.125Kbq/ml)を加え（終濃度1μM、4.
625KBq/ml）最終容量250μlとして、３０℃で１５分間
水浴中にて反応させた。なお、このときの反応混合液の
各物質の濃度は250μlでの最終濃度で、ＤＭＳＯの最終
濃度は１％になるようにした。反応は試験管を沸騰水浴
中に移し５分間加熱することにより停止させ、その後、
氷水中に移し冷却した。
グネシウム、0.1mg/ml牛血清アルブミン、0.2mM塩化カ
ルシウム、100U/mlカルモジュリンの反応混合液にＰＤ
ＥＩ溶液とＤＭＳＯに溶解した被験化合物を試験管に加
え200μlとした。試験管に基質として5μM［８−3Ｈ］
ｃＡＭＰ(50μl,23.125Kbq/ml)を加え（終濃度1μM、4.
625KBq/ml）最終容量250μlとして、３０℃で１５分間
水浴中にて反応させた。なお、このときの反応混合液の
各物質の濃度は250μlでの最終濃度で、ＤＭＳＯの最終
濃度は１％になるようにした。反応は試験管を沸騰水浴
中に移し５分間加熱することにより停止させ、その後、
氷水中に移し冷却した。
【００５３】次に、1mg/ml蛇毒(50μl)を加え、３０℃
で１０分間反応させた後、水(2ml)を加え、陽イオン交
換樹脂カラム［Ｂｉｏ−Ｒａｄ社製、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４
（樹脂容量;0.2ml）］に反応液を通した。水で未反応物
を十分洗浄した後、樹脂に吸着した放射性アデノシンを
１Ｎ-アンモニア水(1ml)で溶出させ放射活性測定用のバ
イアルに受け、液体シンチレーション(7ml)を加え、撹
拌した。［3Ｈ］アデノシンのＤＰＭ値を液体シンチレ
ーションカウンターで測定し、その数値を酵素活性とし
た。
で１０分間反応させた後、水(2ml)を加え、陽イオン交
換樹脂カラム［Ｂｉｏ−Ｒａｄ社製、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４
（樹脂容量;0.2ml）］に反応液を通した。水で未反応物
を十分洗浄した後、樹脂に吸着した放射性アデノシンを
１Ｎ-アンモニア水(1ml)で溶出させ放射活性測定用のバ
イアルに受け、液体シンチレーション(7ml)を加え、撹
拌した。［3Ｈ］アデノシンのＤＰＭ値を液体シンチレ
ーションカウンターで測定し、その数値を酵素活性とし
た。
【００５４】被験化合物のＰＤＥＩに対する阻害活性
は、溶媒処置群と比較することにより評価した。結果を
表２に示す。
は、溶媒処置群と比較することにより評価した。結果を
表２に示す。
【００５５】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 冨沢 一雪 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 小堀 武夫 神奈川県厚木市毛利台３−27−14 (72)発明者 畠中 百合子 茨城県つくば市吾妻２丁目１−２ 713− 1202
Claims (1)
- 【請求項１】式 【化１】 ［式中、Ｒ1は式 【化２】 （式中、Ｒ2はアルキル基、ヒドロキシ基、シクロアル
キルメトキシ基またはアラルキルオキシ基を示す。）で
表される基、または式 【化３】 （式中、Ｒ3およびＲ4は同一または異なってアルコキシ
基を示し、Ｒ5は水素原子またはアルコキシ基を示
す。）で表される基を示す。］で表わされる５−（置換
フェニル）−４−（３−インドリル）イミダゾール誘導
体またはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10039459A JPH11228570A (ja) | 1998-02-20 | 1998-02-20 | ５−（置換フェニル）−４−（３−インドリル）イミダゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10039459A JPH11228570A (ja) | 1998-02-20 | 1998-02-20 | ５−（置換フェニル）−４−（３−インドリル）イミダゾール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11228570A true JPH11228570A (ja) | 1999-08-24 |
Family
ID=12553638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10039459A Pending JPH11228570A (ja) | 1998-02-20 | 1998-02-20 | ５−（置換フェニル）−４−（３−インドリル）イミダゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11228570A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006125324A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Queen's University At Kingston | Treatment of protein folding disorders |
| JP2010510177A (ja) * | 2006-11-17 | 2010-04-02 | クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン | タンパク質フォールディング障害を治療するための化合物および方法 |
-
1998
- 1998-02-20 JP JP10039459A patent/JPH11228570A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006125324A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Queen's University At Kingston | Treatment of protein folding disorders |
| JP2008545663A (ja) * | 2005-05-27 | 2008-12-18 | クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン | タンパク質フォールディング障害の治療 |
| EP1893576A4 (en) * | 2005-05-27 | 2010-03-17 | Univ Kingston | TREATMENT OF PROTEIN DISORDERING |
| JP2010510177A (ja) * | 2006-11-17 | 2010-04-02 | クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン | タンパク質フォールディング障害を治療するための化合物および方法 |
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