JPH11240832A - アミド若しくはアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ＩＬ−２産生阻害剤、アレルギー性、炎症性、
若しくは自己免疫疾患の予防若しくは治療剤として有用
な、カルシウム放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤
に関する。 【解決手段】下記一般式（Ｉ） 具体的には、例えば で示されるアミド若しくはアミン誘導体又はその製薬学
的に許容される塩を含有することを特徴とするカルシウ
ム放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，医薬，特にカルシウム
放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】古くから、各種細胞活性化における細胞
内伝達機序としてカルシウムイオン（Ｃａ²⁺）の重要性
が知られている。炎症細胞においても細胞内Ｃａ²⁺は重
要な調節因子として機能している。しかしながら、従来
Ｃａ²⁺拮抗剤として知られているｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ
等の膜電位依存性Ｃａ²⁺チャンネル（以下ＶＯＣＣと略
記する）阻害剤は炎症細胞活性化に対して抑制作用を示
さず、炎症細胞にはＶＯＣＣ以外のＣａ²⁺流入機序が存
在することが示唆されていた。Ｈｏｔｈらは肥満細胞や
リンパ球において、Ｃａ²⁺ストア枯渇によって惹起され
るＣａ²⁺に選択的な細胞外からのＣａ²⁺流入機序すなわ
ちカルシウム放出依存性カルシウムチャンネル（Ｃａ²⁺
ｒｅｌｅａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃａ ²⁺ ｃｈ
ａｎｎｅｌ；以下ＣＲＡＣＣと略記する；カルシウムス
トア依存性カルシウムチャンネル（ｓｔｏｒｅ−ｄｅｐ
ｅｎｄｅｎｔ Ｃａ²⁺ ｃｈａｎｎｅｌ）とも呼ばれ
る）が存在すること、並びに肥満細胞やリンパ球は膜電
位には非感受性である事を報告している（Ｐｆｌｕｇｅ
ｒｓ Ａｒｃｈ．，４３０，ｐ３１５−２２（１９９
５））。ＣＲＡＣＣは肥満細胞、リンパ球、アストロサ
イト（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，ｐ２９−３
２（１９９５））等、殆どすべての炎症性細胞に存在す
ることが知られていおり、サイトカイン産生および脂質
メディエーター遊離等に深く関与している事が分かって
いる（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５，ｐ２８５−９６
（１９９５）及び Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，
１４４，ｐ５９８−６０１（１９９５））。

【０００３】近年になって、関節リウマチ治療剤である
テニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ）の作用機序の一つにＣＲ
ＡＣＣ阻害活性がある事が明らかにされたことから（Ｃ
ｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ，１４，ｐ１−１６（１９９
３））、ＣＲＡＣＣ阻害剤は関節リウマチ等の炎症疾患
に対して臨床的有用性を示す可能性がある。また、ＣＲ
ＡＣＣは内皮細胞（Ａｍ． Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２
６９，Ｃ７３３−８（１９９５））及び上皮細胞（Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，ｐ１６９−７５（１９
９５））にも存在することが知られている。内皮細胞が
ラジカル障害を受ける際に持続的カルシウム流入が関与
している事が報告されており（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ．，２６１，Ｃ８８９−８９６（１９９１））、ＣＲ
ＡＣＣ阻害剤が内皮細胞の関与する組織障害に対する保
護作用を有することが示唆されている。

【０００４】更に、カルシウム流入阻害が細胞増殖の抑
制作用を有すること及びインターロイキン２（ＩＬ−
２）の産生を抑制することも報告されており（Ｂｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍｍａｃｏｌ．，１３３，ｐ８６１−８
（１９９４））、ＣＲＡＣＣ阻害剤は悪性腫瘍等の増殖
性あるいは進行性の疾患や、自己免疫疾患の予防・治療
剤として有用であり、また移植時の拒絶反応の抑制剤と
しても有用である。一方、平滑筋細胞や神経細胞に代表
される興奮性細胞はＶＯＣＣで細胞内カルシウム調節が
行われ、ＣＲＡＣＣは関与しないことが知られている。
従って、ＶＯＣＣに対してＣＲＡＣＣ選択性を有するカ
ルシウムチャンネル阻害剤は、血管平滑筋や中枢神経に
好ましくない作用を示さない、各種炎症性疾患、アレル
ギー性疾患、自己免疫疾患、組織損傷、増殖性疾患等の
予防又は治療に有用な薬剤となることが期待されてい
る。

【０００５】近年ＣＲＡＣＣ阻害作用を有する化合物が
いくつか報告されており、例えば、ドイツ公開４４０４
２４９号公報にシクロアルキル−ピペラジニルエタノー
ル誘導体が、ＷＯ９４／００４３５号公報には２−
（３，４−ジヒドロ−１−イソキノリル）アセタミド誘
導体が開示されている。また、文献（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．
Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５７，ｐ９６７−９７１（１９
９１））には下式で示される化合物がＣＲＡＣＣ阻害作
用を有することが開示されている。

【化７】 一方、ドイツ公開２５２５０２４号公報には、抗炎症作
用を示す５−（ヘテロサイクロイルアミノフェニル）−
１−フェニルピラゾール誘導体が開示されている。しか
しながら、ＣＲＡＣＣ阻害作用並びにＩＬ−２産生抑制
作用については開示も示唆も無い。

【０００６】ＷＯ９５／１８０９７号公報には、サイク
リックＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用を有する下
式で示されるアントラニル酸誘導体が開示されている。
式中、Ｒ ₁乃至Ｒ₄は、Ｈ、ハロゲン原子、・・・、置
換されていてもよいピラゾリル、・・ ；ｎは０乃至
６、ＷはＮ又はＣＨ、ＹはＯ又はＳ、・・・を示す（詳
細は当該公報 参照）。

【化８】

【０００７】特開平９−５９２３６号公報には、リウマ
チ性、アレルギー性並びにその他の炎症性疾患の予防・
治療に有用な下式で示されるＲ¹、Ｒ²−ジ置換ベンズア
ミド誘導体が開示されている。式中、Ｒ¹は置換若しく
は非置換の芳香族異項環基、・・・、Ｒ²はハロゲン原
子、ニトロ基、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、・・・、Ａは−Ｃ（＝Ｚ）
ＮＲ³Ｒ⁴又は−ＮＲ⁴Ｃ（＝Ｚ）Ｒ³、Ｒ³は置換若しく
は非置換の芳香族炭化水素基、置換若しくは非置換の芳
香族異項環基・・・を示す（詳細は当該公報参照）。し
かしながら、ＣＲＡＣＣ阻害作用並びにＩＬ−２産生抑
制作用については何等開示は無い。

【化９】

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】各種炎症性疾患、アレ
ルギー性疾患、組織損傷、増殖性疾患等の予防又は治療
に有用な、効果の優れるＣＲＡＣＣ阻害剤、特に、ＶＯ
ＣＣに対してＣＲＡＣＣ選択性の高い薬剤の創製が切望
されている。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、優れたＣ
ＲＡＣＣ阻害作用を有する化合物の探索を鋭意行った結
果、従来ＣＲＡＣＣ阻害作用が報告されていた化合物と
は全く構造を異にするアミド若しくはアミン誘導体が優
れたＣＲＡＣＣ阻害作用を有することを見出した。さら
に、これらの化合物はＶＯＣＣに対するＣＲＡＣＣ選択
性が高い化合物であることを見出し、本発明を完成し
た。

【００１０】即ち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示され
るアミド若しくはアミン誘導体又はその製薬学的に許容
される塩を含有することを特徴とするカルシウム放出依
存性カルシウムチャンネル阻害剤である。なお、本願明
細書中において、低級アルキルをＡｌｋ、ハロゲン原子
をＨａｌと略記する。

【化１０】 （式中の記号は以下の意味を表す。 Ｄ：置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有
していてもよい単環若しくは２乃至３環式ヘテロアリー
ル基、 Ｙ：結合、メチレン、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ₂又は
ＳＯ、 Ｂ：置換基を有していてもよいフェニレン、含窒素飽和
環の２価基又はＡｌｋで置換されていてもよい単環芳香
族ヘテロ環の２価基、又は、ＤとＹとＢが一体となり式

【化１１】 （式中、Ｙは前記の通り、Ｂ²及びＤ²は置換基を有して
いてもよいベンゼン環を意味する。）で示される基を形
成し、 Ｘ：式−ＮＲ¹−ＣＲ²Ｒ³−、−ＣＲ²Ｒ³−ＮＲ¹−、−
ＮＲ¹−ＳＯ₂−又は−ＳＯ₂−ＮＲ¹−で示される基、 Ｒ¹：−Ｈ、−ＯＨ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ又は−Ｃ
Ｏ−Ａｌｋ、 Ｒ²，Ｒ³：同一若しくは異なって、−Ｈ又は−Ａｌｋ、
又はＲ²及びＲ³が一体となって＝Ｏ又は＝Ｓ、 Ａ：置換基を有していてもよいアリール；置換基を有し
ていてもよい単環若しくは２乃至３環式ヘテロアリー
ル；置換基を有していてもよいシクロアルキル；置換基
を有していてもよい含窒素飽和環；置換基を有していて
もよい低級アルキニル；置換基を有していてもよい低級
アルケニル；又は置換基を有していてもよいＡｌｋ、又
は、ＸとＡが一体となり、式

【化１２】 （式中、Ａ²は、置換基を有していてもよい、１−ピロ
リジニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニ
ル、モルホリノ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン−４−イル及びインドリニルからなる群
から選択される含窒素飽和ヘテロ環を示す）で示される
基を形成する。以下同様。）

【００１１】本願のカルシウム放出依存性カルシウムチ
ャンネル阻害剤は良好なＣＲＡＣＣ阻害作用に基づき、
優れたＩＬ−２産生阻害作用を有し、ＩＬ−２産生阻害
剤として有用である。さらに、ＣＲＡＣＣ及び又はＩＬ
−２の関与する、アレルギー性、炎症性、若しくは自己
免疫疾患の予防若しくは治療剤、特に、気管支喘息又は
関節リウマチの予防若しくは治療剤として有用である。
本発明の医薬はカルシウム放出依存性カルシウムチャン
ネルの関与する上記ＩＬ−２産生阻害剤、アレルギー
性、炎症性、若しくは自己免疫疾患の予防若しくは治療
剤、気管支喘息又は関節リウマチの予防若しくは治療剤
をも包含する。

【００１２】また、前記一般式（Ｉ）は、以下の（Ｉ
Ａ）及び（ＩＢ）に定義される新規化合物、並びに（Ｉ
Ａ’）及び（ＩＢ’）に定義される新規な医薬を包含
し、本願はこれらの新規化合物並びに新規な医薬に関す
る発明を包含する。（ＩＡ）：Ｄが未置換若しくは特定の基で置換されたピ
ラゾリルである点に構造上の特徴を有する新規化合物 前記一般式（Ｉ）において、Ｄが、−Ａｌｋ、−低級ア
ルケニル、−低級アルキニル、−ハロゲノ低級アルキ
ル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌ
ｋ、−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−
ＣＯＯ−Ａｌｋ、及び−Ｈａｌからなる群から選択され
る置換基１乃至３個を有していてもよいピラゾリルであ
り、Ｙがメチレン又は結合であり、Ｂが、未置換のフェ
ニレン、含窒素飽和環の２価基又はＡｌｋで置換されて
いてもよい単環芳香族ヘテロ環の２価基であり、Ｘが、
式−ＮＲ¹−ＣＲ²Ｒ³−、−ＣＲ²Ｒ³−ＮＲ¹−、−ＮＲ
¹−ＳＯ₂−又は−ＳＯ₂−ＮＲ¹−で示される基であり、
Ｒ¹が−Ｈ、−ＯＨ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ又は−Ｃ
Ｏ−Ａｌｋであり、Ｒ²，Ｒ³が同一若しくは異なって、
−Ｈ又は−Ａｌｋ、又はＲ²及びＲ³が一体となって＝Ｏ
又は＝Ｓであり、Ａが、置換基を有していてもよいアリ
ール、置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至３
環式縮合ヘテロアリール、置換基を有していてもよいシ
クロアルキル、置換基を有していてもよい含窒素飽和
環、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基
を有していてもよい低級アルキニル、又は置換基を有し
ていてもよいＡｌｋであるか、又は、ＸとＡが一体とな
り、式

【化１３】 （式中、Ａ²は、置換基を有していてもよい、１−ピロ
リジニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニ
ル、モルホリノ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン−４−イル及びインドリニルからなる群
から選択される含窒素飽和ヘテロ環を示す）で示される
基を形成する、但し、（１）Ｄが３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ｎが
０、Ｂが１，４−フェニレン、且つＸがＮＨＣＯのと
き、Ａは４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５
−イル以外の基を、（２）Ｄが１−メチル−５−トリフ
ルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ｎが０、
Ｂがチオフェン−２，５−ジイル、且つＸがＣＯＮＨの
とき、Ａは４−クロロフェニル以外の基を、（３）Ｄが
１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−イル、ｎが０、Ｂがチオフェン−２，５−ジイ
ル、且つＸがＣＯＮＨのとき、Ａはベンジル以外の基
を、（４）Ｄが４−エトキシカルボニル−５−トリフル
オロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ｎが０、Ｂ
が１，４−フェニレン、且つＹがＮＨＣＯのとき、Ａは
トリクロロビニル以外の基を、また、（５）Ｄが１Ｈ−
ピラゾール−１−イル、ｎが０、Ｂが１，４−フェニレ
ン、且つＹがＮＨＣＯのとき、Ａが２−エトキシビニル
以外の基をそれぞれ示す、新規なアミド若しくはアミン
誘導体又はその製薬学的に許容される塩。

【００１３】（ＩＢ）：Ｄが未置換若しくは特定の基で
置換されたフェニルである点に構造上の特徴を有する新
規化合物 前記一般式（Ｉ）において、Ｄが、−Ｈａｌ、−Ａｌ
ｋ、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＯＨ、−ＮＯ₂及び−ＣＮからな
る群から選択される１乃至4の置換基を有していてもよ
いフェニルであり、Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＣＯ又はＣＳであ
り、Ｂが−Ｈａｌ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＯＨ、
−ＮＯ₂、−ＣＮ及び−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋからなる群
から選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい
フェニレンであるか、又は、ＤとＹとＢが一体となり式

【化１４】 （式中、ＹはＣＯ、Ｂ²及びＤ²はそれぞれ−Ｈａｌ、−
Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌ
ｋ、−ＮＯ₂及び−ＣＮからなる群から選択される１乃
至３個の置換基を有していてもよいベンゼン環を意味す
る）で示される基を形成してもよく、Ｘが、式−ＮＲ¹
−ＣＲ²Ｒ³−又は−ＣＲ²Ｒ³−ＮＲ¹−で示される基で
あり、Ｒ¹が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ａｌｋ、又は−Ｏ−Ａ
ｌｋであり、Ｒ²，Ｒ³が同一若しくは異なって、−Ｈ又
は−Ａｌｋ、又はＲ²及びＲ³が一体となって＝Ｏ又は＝
Ｓであり、Ａが−Ｈａｌ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ、−
Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＮＨ₂、−ＮＨＡｌｋ、−Ｎ（Ａ
ｌｋ）₂、−ＮＨＣＯ−Ａｌｋ、−ＯＨ、−ＮＯ₂及び−
ＣＮからなる群から選択される１乃至４個の置換基を有
していてもよいフェニル、又は−Ｈａｌ、−Ａｌｋ、−
Ｏ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＮＨ₂、−ＮＨＡ
ｌｋ、−Ｎ（Ａｌｋ）₂、−ＮＨＣＯ−Ａｌｋ、−Ｏ
Ｈ、−ＮＯ₂及び−ＣＮからなる群から選択される１乃
至３個の置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至
３環式ヘテロアリールである、新規なアミド若しくはア
ミン誘導体又はその製薬学的に許容される塩（但し、下
表２に示す化合物を除く）。

【００１４】

【表２】 （表中、Ｃｏは化合物の略号を、各置換基の前の数字は
置換位置を示し、複数の置換基が有る場合は、例えば
２，５−ジクロロを、「２，５−Ｃｌ」と示す。以下同
様。）

【００１５】（ＩＡ’）：Ｄが未置換若しくは特定の基
で置換されたピラゾリルである点に構造上の特徴を有す
る新規医薬 前記一般式（Ｉ）において、Ｄが、−Ａｌｋ、−低級ア
ルケニル、−低級アルキニル、−ハロゲノ低級アルキ
ル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌ
ｋ、−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−
ＣＯＯ−Ａｌｋ、及び−Ｈａｌからなる群から選択され
る置換基１乃至３個を有していてもよいピラゾリルであ
り、Ｙがメチレン又は結合であり、Ｂが、未置換のフェ
ニレン、含窒素飽和環の２価基又はＡｌｋで置換されて
いてもよい単環芳香族ヘテロ環の２価基であり、Ｘが、
式−ＮＲ¹−ＣＲ²Ｒ³−、−ＣＲ²Ｒ³−ＮＲ¹−、−ＮＲ
¹−ＳＯ₂−、又は−ＳＯ₂−ＮＲ¹−で示される基であ
り、Ｒ¹が−Ｈ、−ＯＨ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ又は
−ＣＯ−Ａｌｋであり、Ｒ²，Ｒ³が同一若しくは異なっ
て、−Ｈ又は−Ａｌｋ、又はＲ²及びＲ³が一体となって
＝Ｏ又は＝Ｓであり、Ａが、置換基を有していてもよい
アリール、置換基を有していてもよい単環若しくは２乃
至３環式縮合ヘテロアリール、置換基を有していてもよ
いシクロアルキル、置換基を有していてもよい含窒素飽
和環、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換
基を有していてもよい低級アルキニル、又は置換基を有
していてもよいＡｌｋであるか、又は、ＸとＡが一体と
なり、式

【化１５】 （式中、Ａ²は、置換基を有していてもよい、１−ピロ
リジニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニ
ル、モルホリノ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン−４−イル及びインドリニルからなる群
から選択される含窒素飽和ヘテロ環を示す）で示される
基を形成する、アミド若しくはアミン誘導体又はその製
薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする医
薬。

【００１６】（ＩＢ’）：Ｄが未置換若しくは特定の基
で置換されたフェニルである点に構造上の特徴を有する
新規医薬 前記（ＩＢ）に定義される新規化合物を含有することを
特徴とする医薬。

【００１７】前記（ＩＡ’）の新規な医薬の定義には、
以下の公知化合物が含まれる。 (1)Ｄ：３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル、ｎ：０、Ｂ：１，４−フェニレ
ン、Ｙ：ＮＨＣＯ、且つＡ：４−メチル−１，２，３−
チアジアゾール−５−イルである化合物（以下化合物Ａ
と略記する）、(2)Ｄ：１−メチル−５−トリフルオロ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ｎ：０、Ｂ：チ
オフェン−２，５−ジイル、Ｙ：ＣＯＮＨ、且つＡ：４
−クロロフェニルである化合物（以下化合物Ｂと略記す
る）、(3)Ｄ：１−メチル−３−トリフルオロメチル−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ｎ：０、Ｂ：チオフェン
−２，５−ジイル、Ｙ：ＣＯＮＨ、且つＡ：ベンジルで
ある化合物（以下化合物Ｃと略記する）、(4)Ｄ：４−
エトキシカルボニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−
ピラゾール−１−イル、ｎ：０、Ｂ：１，４−フェニレ
ン、Ｙ：ＮＨＣＯ、且つＡ：トリクロロビニルである化
合物（以下化合物Ｄと略記する）、及び(5)Ｄ：１Ｈ−
ピラゾール−１−イル、ｎ：０、Ｂ：１，４−フェニレ
ン、Ｙ：ＮＨＣＯ、且つＡ：２−エトキシビニルである
化合物（以下化合物Ｅと略記する）。 しかしながら、化合物Ａ〜Ｄは、ＭＡＹＢＲＩＤＧＥ社
試薬カタログ（ＵＫ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ、１９９５年８
月発行）にＳＥＷ０４２２５、ＫＭ０２９４０、ＫＭ０
３０００及びＧＫ０２４２１として記載されているが、
その用途については医薬用途は勿論、その他の用途につ
いても全く報告が無い。また、化合物Ｅは特開昭６１−
８２号に医薬品の製造原料として開示されているが、そ
の薬理作用に関しては全く記載が無い。よって、これら
の公知化合物を含む医薬は新規である。

【００１８】また、上記（ＩＢ）の定義中、表２に示し
た化合物は公知化合物であり、化合物Ｆ１〜Ｆ２１は、
ソビエト特許８０７６０９号、同１３２７４８７号及び
同１０２６４２０号公報、並びにＭｅｄ Ｐａｒａｚｉ
ｔｏｌ Ｐａｒａｚｉｔ Ｂｏｌｅｚｎｉ，（６）４１
−４２（１９９５）、ｉｂｉｄ，（４）４３−４６（１
９９１），及びＢｉｏｆｉｚｉｋａ，２６（６）Ｐ９９
５−９９８（１９８１）に、抗寄生虫作用を有する化合
物として開示がある。化合物Ｊ１〜Ｊ２はＭＡＮ−ＭＡ
ＤＥ ＴＥＸＴＩＬＥＳ ＩＮ ＩＮＤＩＡ ２８７
（１９８８）に、紫外線吸収作用を有する化合物として
記載されている。化合物Ｋ１〜Ｋ７はＦａｒｍａｃｏ
Ｅｄ．Ｓｃｉ．４３（６）５１７−５２２（１９８８）
に、抗真菌作用を有する化合物として記載されている。
化合物Ｇ１〜２は、ＣＯＮＴＡＣＴ−ＳＥＲＶＩＣＥ
ＣＯＭＰＡＮＹ社（Ｍｏｓｃｏｗ Ｒｅｇｉｏｎ， Ｒ
ｕｓｓｉａ）、化合物Ｈ１はＬａｂｏ Ｔｅｓｔ社（Ｆ
ｒｅｉｂｅｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ）から市販されてい
る。しかしながら、これらの公知化合物がＣＲＡＣＣ阻
害作用を有することは全く開示が無い。

【００１９】本明細書中「低級」とは、特に断らない限
り、炭素数１乃至６個を有する直鎖又は分岐状の炭素鎖
を意味する。好ましい基としては、「低級アルキル（Ａ
ｌｋ）」としてはメチル、エチル、プロピル等が、「低
級アルケニル」としてはビニル、１−プロペニル、１，
２−ジメチル−１−プロペニル等が、「低級アルキニ
ル」としてはエチニル等が挙げられる。「ハロゲン原子
（Ｈａｌ）」としては、Ｉ，Ｂｒ、Ｆ及びＣｌである。
「ハロゲノ低級アルキル」としては、１以上のＨａｌで
置換されたＡｌｋであり、特に好ましくはトリフルオロ
メチルである。「アリール」としては、炭素数６乃至１
４個のアリール基であり、好ましくは、フェニル及びナ
フチルである。「シクロアルキル」としては、炭素数３
乃至８個のシクロアルキルであり、好ましくはシクロプ
ロピル及びシクロへキシルである。「単環芳香族ヘテロ
環の２価基」としては，Ｎ，Ｓ及びＯ原子から選択され
るヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環芳香
族ヘテロ環の２価基であり、特に好ましくは、フラン−
２，５−ジイル、チオフェン−２，５−ジイル、チアゾ
ール−２，５−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル及び
ピリミジン−２，５−ジイルである。「フェニレン」と
しては、好ましくは１，４−フェニレンである。

【００２０】「単環若しくは２乃至３環式ヘテロアリー
ル」としては、異項原子としてＯ，Ｓ又はＮ原子を１乃
至５個包含する５乃至６員単環若しくは２乃至３環式縮
合環であり、好ましくは、チエニル、フラニル、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリ
ル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソ
インドリル、イソキノリル、キノリル、キノキサニル、
フタラジニル、イミダゾピリジル、キナゾリニル及びシ
ンノリニルである。「含窒素飽和環」としては、環原子
としてＮ原子を１乃至２個包含し、更にＯ若しくはＳ原
子を１個含んでいてもよい５乃至６員含窒素飽和ヘテロ
環であり、好ましくは、ピロリジニル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル及びモ
ルホリニルである。「含窒素飽和環の２価基」として
は、好ましくはピペリジン−１，４−ジイルである。Ｙ
が「結合」であるとき、ＤとＢは直接結合する。Ｄの
「置換基を有していてもよいアリール」の置換基として
は、好ましくは、−Ａｌｋ、−低級アルケニル、−低級
アルキニル、−ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−シク
ロアルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、−シクロアルキ
ル、−Ｏ−Ａｌｋ、−Ｈａｌ、−ＯＨ、−ＮＯ₂及び−
ＣＮであり、これらの群から選択される置換基を１〜４
個有していてもよい。

【００２１】Ｄの「置換基を有していてもよい単環若し
くは２乃至３環式ヘテロアリール」の置換基としては、
好ましくは、−Ａｌｋ、−低級アルケニル、−低級アル
キニル、−ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−シクロア
ルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、−シクロアルキル、−
Ｏ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、−Ｈａ
ｌ、−ＯＨ、−ＮＯ₂及び−ＣＮであり、これらの群か
ら選択される置換基を１〜３個有していてもよい。Ａの
「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有
していてもよい単環若しくは２乃至３環式ヘテロアリー
ル」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、
及び「置換基を有していてもよい含窒素飽和環」の置換
基としては、好ましくは、−Ａｌｋ、−低級アルケニ
ル、−低級アルキニル、−Ｈａｌ、−ＮＨ₂、−ＮＨ
（Ａｌｋ）、−Ｎ（Ａｌｋ）₂、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−Ｏ
Ｈ、−Ｏ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＳＨ、−Ｓ
−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、−ＣＯ−Ａ
ｌｋ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨ（Ａｌ
ｋ）、−ＣＯＮ（Ａｌｋ）₂、−ＳＯ−Ａｌｋ、−ＳＯ₂
−Ａｌｋ、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨ−（Ａｌｋ）、
−ＳＯ₂Ｎ（Ａｌｋ）₂、−アリール、−シクロアルキ
ル、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−、−ハロゲノ低級アルキル、−
Ａｌｋ−ＮＨ₂、−Ａｌｋ−ＮＨ（Ａｌｋ）、−Ａｌｋ
−Ｎ（Ａｌｋ）₂、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−Ｏ−Ａ
ｌｋ、−Ａｌｋ−ＳＨ、−Ａｌｋ−Ｓ−Ａｌｋ、−Ａｌ
ｋ−ＣＯＯＨ、−Ａｌｋ−ＣＯＯ−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−
ＣＯ−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−ＣＨＯ、−Ａｌｋ−ＣＯＮＨ
₂、−Ａｌｋ−ＣＯＮＨ（Ａｌｋ）、−Ａｌｋ−ＣＯＮ
（Ａｌｋ）₂、−Ａｌｋ−ＳＯ−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−Ｓ
Ｏ₂−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−ＳＯ₂ＮＨ₂、−Ａｌｋ−ＳＯ₂
ＮＨ（Ａｌｋ）、−Ａｌｋ−ＳＯ₂Ｎ（Ａｌｋ）₂、−Ａ
ｌｋ−アリール及び−Ａｌｋ−シクロアルキルである。

【００２２】また、Ａの「置換基を有していてもよい低
級アルキニル」、「置換基を有していてもよい低級アル
ケニル」、及び「置換基を有していてもよいＡｌｋ」の
置換基としては、好ましくは、−Ｈａｌ、−ＮＨ₂、−
ＮＨ（Ａｌｋ）、−Ｎ（Ａｌｋ）₂、−ＮＯ₂、−ＣＮ、
−ＯＨ、−Ｏ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＳＨ、
−Ｓ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、−ＣＯ
−Ａｌｋ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨ（Ａｌ
ｋ）、−ＣＯＮ（Ａｌｋ）₂、−ＳＯ−Ａｌｋ、−ＳＯ₂
−Ａｌｋ、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨ−（Ａｌｋ）、
−ＳＯ₂Ｎ（Ａｌｋ）₂、及び、前記の「置換基を有して
いてもよいアリール」、「置換基を有していてもよい単
環若しくは２乃至３環式縮合ヘテロアリール」、「置換
基を有していてもよいシクロアルキル」、及び「置換基
を有していてもよい含窒素飽和環」である。

【００２３】本発明の一般式（Ｉ）において、（１）Ｄ
が、置換されていてもよいフェニル、置換されていても
よいナフチル基、又は、置換されていてもよい、チエニ
ル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサ
ゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリ
ルから選択される５員ヘテロアリールである、（２）Ｘ
が、−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−である、（３）Ｄ
が、置換されていてもよいフェニル又は置換されていて
もよいナフチル基であり、且つＹがＯ、Ｓ、ＣＯ，ＣＳ
又はＳＯ₂である、又は（４）Ｄが、置換されていても
よいチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル及び
チアジアゾリルから選択される５員ヘテロアリールであ
り、且つＹが、単結合またはメチレンである、アミド若
しくはアミン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を
含んでなるカルシウム放出依存性カルシウムチャンネル
阻害剤が好ましい。特に好ましくは前記（ＩＡ’）又は
（ＩＢ’）に定義される新規な医薬からなるカルシウム
放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤である。本発明
の（ＩＡ）又は（ＩＡ’）に定義される好ましい化合物
としては、Ｄのピラゾリル基が、少なくとも１つのトリ
フルオロメチル基で置換されたピラゾリル、特に１Ｈ−
ピラゾール−５−イル若しくは１Ｈ−ピラゾール−１−
イルであるピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容さ
れる塩である。

【００２４】また、（ＩＡ）又は（ＩＡ’）に定義され
る他の好ましい化合物としては、 １）Ｂが、フェニレン；ピペリジン−１，４−ジイル；
又はＡｌｋで置換されていてもよい、チオフェン、フラ
ン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾー
ル、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン
及びピリミジンからなる群から選択される単環芳香族ヘ
テロ環の２価基であり、Ｘが、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ
−ＣＨ₂−、−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−
ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−、−ＣＯ−
Ｎ（ＯＨ）−、−ＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）−、−ＳＯ₂ＮＨ
−又は−ＮＨＳＯ₂−であり、Ａが、１個以上のＦ群の
置換基を有していてもよいアリール；１個以上のＦ群の
置換基を有していてもよい、チエニル、フラニル、ピロ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリ
ル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソ
インドリル、イソキノリル、キノリル、キノキサニル、
フタラジニル、イミダゾピリジル、キナゾリニル及びシ
ンノリニルからなる群から選択される単環若しくは２乃
至３環式縮合ヘテロアリール；シクロアルキル；１個以
上のＡｌｋで置換されていてもよい、ピロリジニル、イ
ミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラ
ジニル及びモルホリニルからなる群から選択される含窒
素飽和環；１個以上のＨａｌで置換されていてもよい低
級アルキニル；１個以上のＨａｌで置換されていてもよ
い低級アルケニル；又は１個以上のＨａｌで置換されて
いてもよいＡｌｋであり、Ｆ群が、−Ａｌｋ、−低級ア
ルケニル、低級アルキニル、−Ｈａｌ、−ＮＨ₂、−Ｎ
Ｈ（Ａｌｋ）、−Ｎ（Ａｌｋ）₂、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−
ＯＨ、−Ｏ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＳＨ、−
Ｓ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、−ＣＯ−
Ａｌｋ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨ（Ａｌ
ｋ）、−ＣＯＮ（Ａｌｋ）₂、−ＳＯ−Ａｌｋ、−ＳＯ₂
−Ａｌｋ、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨ−（Ａｌｋ）及
び−ＳＯ₂Ｎ（Ａｌｋ）₂からなる群であるか、又は、Ｘ
とＡが一体となり、式

【化１６】 で示される基を形成してもよい、 ２）Ｄが、−Ａｌｋ、−ハロゲノ低級アルキル、−ＣＯ
ＯＨ及び−ＣＯＯ−Ａｌｋからなる群から選択される置
換基１乃至３個を有していてもよいピラゾリルであり、
Ｂが、フェニレン又はＡｌｋで置換されていてもよい、
チオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン及びピリミ
ジンからなる群から選択される単環芳香族ヘテロ環の２
価基であり、Ｘが、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ
Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−又は−ＣＯ−
Ｎ（Ａｌｋ）−であり、且つＡが、−Ａｌｋ、−Ｈａ
ｌ、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ａｌｋ）₂、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−
ＯＨ、−Ｏ−Ａｌｋ及び−ＣＯＯ−Ａｌｋからなる群か
ら選択される１個以上の置換基を有していてもよいフェ
ニル；Ａｌｋで置換されていてもよい、チエニル、ピロ
リル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テト
ラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、
ピラジニル及びイソキノリルからなる群から選択される
単環若しくは２乃至３環式縮合ヘテロアリール；シクロ
アルキル；１個以上のＨａｌで置換されていてもよい低
級アルケニル；又はＡｌｋである、又は、 ３）Ｘが、−ＮＨ−ＣＯ−又は−ＣＯ−ＮＨ−である、
ピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩であ
る。特に好ましくは、Ｄが１−メチル−３−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルであり、且つＡ
がＨａｌで置換されていてもよいフェニルであるか、又
はＤが３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イルであり、且つＡがＡｌｋで置換され
ていてもよい、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル
及びピリジルからなる群から選択される単環ヘテロアリ
ールである、ピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容
される塩である。

【００２５】前記（ＩＢ）又は（ＩＢ’）に定義される
好ましい化合物としては、Ｘが、式−ＮＨＣＯ−又は−
ＣＯＮＨ−で示される基であり、Ａが−Ｈａｌ、−Ａｌ
ｋ、−ハロゲノ低級アルキル、−Ｏ−Ａｌｋ、−Ｏ−Ｃ
Ｏ−Ａｌｋ、−ＮＨ₂、−ＮＨＡｌｋ、−Ｎ（Ａｌ
ｋ）₂、−ＮＨＣＯ−Ａｌｋ、−ＯＨ、−ＮＯ₂及び−Ｃ
Ｎからなる群から選択される１乃至４個の置換基を有し
ていてもよいフェニルであるフェニル誘導体又はその製
薬学的に許容される塩である。本発明の置換基の種類に
よっては、幾何異性体や互変異性体が存在する場合があ
るが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、ある
いは混合物が包含される。また、本発明化合物は，不斉
炭素原子を有する場合があり，これに基づく（Ｒ）体、
（Ｓ）体の光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの
光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。

【００２６】本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩又は置換
基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。
かかる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、好
ましくは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シ
ュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン
酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マ
グネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む
無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールア
ミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモ
ニウム塩等が挙げられる。さらに，本発明は，本発明化
合物（Ｉ）及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結
晶多形の物質をも包含する。

【００２７】（製造法）本発明化合物及びその製薬学的
に許容される塩は，その基本骨格あるいは置換基の種類
に基づく特徴を利用し，種々の公知の合成法を適用して
製造することができる。その際、官能基の種類によって
は、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護
基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換
えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかる
のち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得
ることができる。このような官能基としては例えば水酸
基やカルボキシル基等を挙げることができ、それらの保
護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッ
ツ（Ｗｕｔｓ）著、「Protective Groups in Organic S
ynthesis」、第２版に記載の保護基を挙げることがで
き、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。

【００２８】以下、本発明化合物の代表的な製造法につ
いて説明する。第１製法

【化１７】 この製法は、前記反応式に示すように、一般式（ＩＩ）
又は（Ｖ）で表されるアミン誘導体と一般式（ＩＩＩ）
又は（ＩＶ）で表されるカルボン酸誘導体とをアミド化
反応に付すことによって、本発明化合物（Ｉ−１）又は
（Ｉ−２）を得る方法である。

【００２９】この第１製法において用いることのできる
カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）は、遊離カル
ボン酸又はその反応性誘導体であり、反応性誘導体とし
ては、例えば、酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライ
ド；酸アジド；メタノール、エタノール、ベンジルアル
コール、置換していてもよいフェノール、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
等を用いて調製できる活性エステル；対称酸無水物；ア
ルキル炭酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との混合酸無水
物等が挙げられる。これらの反応性誘導体は市販のもの
を用いるか、又は常法により製造することができる。ア
ミド化反応は常法により行うことができる。遊離カルボ
ン酸を用いる場合には、反応の際に、Ｎ，Ｎ′−ジシク
ロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（Ｗ
ＳＣＤ）等の縮合剤、あるいは、１，１′−カルボニル
ジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′−ジスクシンイミジルカルボ
ナート、ジフェニルホスホリルアジド、オキシ塩化リ
ン、三塩化リン、トリフェニルホスフィン／Ｎ−ブロモ
スクシンイミド等のカルボン酸の活性化剤を用いること
が好ましい。

【００３０】反応は一般式（ＩＩ）又は（Ｖ）で表され
るアミン誘導体と一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表さ
れるカルボン酸誘導体とを等モルあるいは一方を過剰量
用いて、反応に不活性な有機溶媒、例えばピリジン、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エーテル、
ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロ
ロエタン（ＤＣＥ）、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、アセトニトリル
等の溶媒中にて行われる。反応温度は反応誘導体の種類
によって適宜選択される。反応性誘導体の種類によって
は、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等
の塩基を添加することが、反応を促進させる上で有利な
場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。

【００３１】第２製法

【化１８】 （式中、Ｒａ及びＲｂはＨ又はＡｌｋを示す。） 本製法は、一般式（ＶＩ）で表される化合物のケトンに
隣接する炭素原子をトリフルオロアセチル化した後、ヒ
ドラジン誘導体と反応させて環化することによって本発
明化合物（Ｉ−３）を得る方法である。第１工程のトリ
フルオロアセチル化は、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジ
ド、アルカリ金属ヒドリド、アルキルリチウム、トリエ
チルアミン等の塩基の存在下、トリフルオロアセチル化
剤（例えば、エチル トリフルオロアセタート、無水ト
リフルオロ酢酸等）を、メタノール、エタノール、１，
３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（ＤＭＩ）、Ｔ
ＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中、−７８℃から加熱還流下で反
応させることにより行うことができる。第２工程の環化
反応は、第１工程で得た化合物とヒドラジン誘導体を、
酢酸、塩酸等の酸、或いはチタニウム（ＩＶ）イソプロ
ポシキド、チタニウム（ＩＶ）クロリド、ボロントリフ
ルオリド−ジエチルエーテル錯体等のルイス酸の存在
下、又は非存在下で、メタノール、エタノール等の溶媒
中、或いは無溶媒で反応させることにより行うことがで
きる。この反応は、冷却下乃至加熱還流下で行うことが
できる。

【００３２】第３製法

【化１９】 この製法は、前記反応式に示すように、一般式（ＩＩ）
又は（Ｖ）で表されるアミン誘導体と一般式（ＶＩＩ）
又は（ＶＩＩＩ）で表されるアルデヒド誘導体の還元的
アミノ化反応によって本発明化合物（Ｉ−４）又は（Ｉ
−５）を得る方法である。この還元的アミノ化反応は、
第一製法アミド化と同様の不活性溶媒中で両化合物を反
応させ、生成するシッフ塩基を単離し、又は単離せずに
そのまま、該シッフ塩基を還元することにより行われ
る。シッフ塩基の生成は、前記ルイス酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、アジピン酸、酢酸、塩酸等の酸触媒存在
下、或いはモレキュラーシーブスや水酸化カリウム等の
脱水剤の存在下又はジーンスタック（Ｄｅａｎ−Ｓｔａ
ｒｋ）トラップを用いて生成する水を除去して行うのが
有利である。反応温度は適宜設定されるが、室温乃至還
流下が好ましい。シッフ塩基の還元は金属水素化錯体
（ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセ
トキシボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド等）、あ
るいはボラン等の還元剤を加えて、−２０℃から加熱還
流下で行うことができる。あるいは、酢酸、塩酸等の酸
の存在下、又は非存在下で、還元触媒（例えば、パラジ
ウム炭素、ラネーニッケル等）を用いて、メタノール、
エタノール、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、常圧から５
０ｋｇ／ｃｍ^２の水素雰囲気下で、０℃から１００℃の
温度で反応させることによっても行うことができる

【００３３】第４製法

【化２０】 （式中、ＷはＨａｌ又は有機スルホン残基等の常用の脱
離基を示す。） 本製法は、一般式（ＩＩ）又は（Ｖ）で表されるアミン
誘導体を、一般式（ＩＸ）又は（Ｘ）で表される化合物
によりアルキル化することによって本発明化合物（Ｉ−
４）又は（Ｉ−５）を得る方法である。このＮ−アルキ
ル化反応は、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ナトリ
ウムヒドリド等の塩基の存在下、又は非存在下で、ＤＭ
Ｆ、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル等の不活
性溶媒中、又は無溶媒で、冷却化乃至還流下で行うこと
ができる。

【００３４】第５製法

【化２１】 （式中、ＭはＮａ又はトリメチルシリル基を、Ａ³は置
換されていてもよいベンゼン環を示す。） 本製法は、一般式（ＸＩ）で表される無水フタル酸誘導
体から酸アジドを経由した転位反応によって一般式（Ｘ
ＩＩ）で表される化合物を得た後、一般式（ＩＩ）で表
される化合物を用いてアミド化することによって本発明
化合物（Ｉ−６）を得る方法である。第１工程の酸アジ
ドを経由した転位反応は、ナトリウムアジド、トリメチ
ルシリルアジド等を用い、トリエチルアミン等の塩基の
存在下、又は非存在下で、アセトニトリル、ジクロロメ
タン、ＤＣＥ、ＤＭＦ、トルエン、ベンゼン等の溶媒
中、−７８℃から加熱還流下で行うことができる。第２
工程のアミド化反応は、第１製法と同様に行うことがで
きる。 その他の製法 Ｘが−ＳＯ₂−ＮＲ¹−若しくは−ＮＲ¹−ＳＯ₂−である
本願化合物は、カルボン酸誘導体に代えて、スルホン酸
誘導体を用いる以外は前記第１製法と同様にして製造す
ることができる。Ｘのアミノ基若しくはアミド基の窒素
原子のＮ−アルキル化、並びに、環窒素原子のＮ−アル
キル化は、前記第４製法と同様にして行うことができ
る。また、その他各環への置換基の導入、基の修飾並び
に保護基の除去等は常法により行うことができる。

【００３５】（原料化合物の製法）上記製造法の原料化
合物は、市販されているか、当業者に公知の方法で容易
に合成することができる。上記各製法により得られた反
応生成物は，遊離化合物，その塩、水和物あるいは各種
の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の造塩
反応に付すことにより製造できる。単離，精製は，抽
出，濃縮，留去，結晶化，濾過，再結晶，各種クロマト
グラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。各種
異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法によ
り単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割
法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により
分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原
料化合物より合成することもできる。

【００３６】

【発明の効果】本発明化合物は医薬組成物の活性成分と
して有用である。特にＣＲＡＣＣ阻害作用及びＩＬ−２
産生抑制作用を有しており、ＣＲＡＣＣ阻害剤又はＩＬ
−２産生阻害剤として有用である。特に、ＣＲＡＣＣや
ＩＬ−２産生の関与するアレルギー性、炎症性若しくは
自己免疫疾患の予防若しくは治療剤として有用である。
ここで、アレルギー性、炎症性若しくは自己免疫疾患と
しては、気管支喘息、乾癬、アトピー性皮膚炎を含むア
トピー性疾患，クローン病を含む炎症性大腸疾患、消化
性潰瘍、腎炎、肝炎、膵炎、膠原病，関節リウマチ、変
形性関節炎、移植時の拒絶反応等、ＣＲＡＣＣ若しくは
ＩＬ−２産生が関与する各種疾患が包含される。

【００３７】本発明化合物の上記疾患への有用性は、後
記ＣＲＡＣＣ阻害作用及びＩＬ−２産生抑制作用等のin
vitroの試験結果、更に気管支喘息の代表的疾患モデル
である抗原誘発気道内好酸球浸潤モデル、Ｔ細胞活性化
の関与する疾患モデル並びにマウスコラーゲン関節炎モ
デル等の動物疾患モデルを用いた各種試験結果より明ら
かである。また、本発明化合物はＩＬ−４およびＩＬ−
５産生抑制作用、ＭＭＰ−１産生抑制作用、ＴＮＦα産
生抑制作用等をも有しており、これらの結果からも上記
疾患への有用性が支持されている。一方、ＣＲＡＣＣ阻
害剤は細胞増殖に対する抑制作用を有することから、悪
性腫瘍、動脈硬化、多臓器硬化症、各種線維症および火
傷におけるケロイド等といった増殖性あるいは進行性の
疾患の予防又は治療に有用である。また、ＣＲＡＣＣ阻
害剤は肥満細胞，炎症性細胞あるいはアストロサイトと
いった末梢あるいは中枢組織において炎症反応に関与す
る細胞の活性化を抑制することより、虚血再灌流傷害、
頭部外傷、脳梗塞および心筋梗塞といった組織傷害に対
する保護作用も期待される。殊に、ＶＯＣＣに対してＣ
ＲＡＣＣ選択的阻害作用を有する本発明化合物は、ＶＯ
ＣＣ阻害に起因する中枢神経あるいは血管平滑筋等で生
じる好ましくない作用を伴うことなく、ＣＲＡＣＣ阻害
作用を発現することができ有用である。

【００３８】以下の本発明化合物の薬理作用を証明する
ための試験及び結果を示す。(1)ＣＲＡＣＣ阻害作用 カルシウム指示蛍光色素ｆｕｒａ−２（１μＭ）をロー
ドしたJurkat細胞（６×１０⁶／ｍｌ）懸濁液１００μ
ｌを各ウエル中に分注した９６ウエル・マイクロプレー
トを用意した。カルシウムポンプ阻害剤（サプシガルギ
ン）刺激細胞内カルシウム濃度上昇は、最終濃度の２倍
濃度の被験薬ならびに２μＭサプシガルギン(最終濃
度、１μＭ)を含むハンクス平衡塩溶液１００μｌを各
ウエルに添加することで惹起し，添加３０分後に励起波
長３４０ｎｍ／５００ｎｍおよび励起波長３８０ｎｍ／
５００ｎｍによって得られた２つの蛍光強度より蛍光強
度比（Ｒ）を算出した。この蛍光強度比算出時には，事
前に細胞の存在しない系を用い同様の方法で被験薬自身
の自家蛍光を測定し，自家蛍光によるｆｕｒａ−２蛍光
に対する影響を補正した。細胞内カルシウム濃度は２５
μＭイオノマイシン刺激によって得られた最大反応蛍光
強度比（Ｒｍａｘ）、５μＭイオノマイシン＋１ｍＭ
ＥＧＴＡ刺激によって得られた最小反応蛍光強度比（Ｒ
ｍｉｎ）、励起波長３８０ｎｍ励起時のカルシウム結合
色素の蛍光効率（Ｓｂ₂）ならび励起波長３８０ｎｍ励
起時のカルシウム解離色素の蛍光効率（Ｓｆ₂）により
計算式より求めた。 計算式：細胞内カルシウム濃度（ｎＭ）＝２２４×[(Ｒ
−Ｒｍｉｎ)／(Ｒｍａｘ−Ｒ)]×[Ｓｆ₂／Ｓｂ₂] 求められた各濃度被験薬存在下の細胞内カルシウム濃度
ならびに溶媒単独により求められた対照群の細胞内カル
シウム濃度より，各濃度被験薬による細胞内へのカルシ
ウム流入阻害(ＣＲＡＣＣ阻害)率を求め５０％のＣＲＡ
ＣＣ阻害を示す濃度（ＩＣ₅₀値）を算出した。

【００３９】(2)ＶＯＣＣ阻害作用に対する選択性 カルシウム指示蛍光色素ｆｕｒａ−２（１μＭ）をロー
ドしたＰＣ１２−ｈ５ラット神経芽細胞（２×１０⁶／
ｍｌ）懸濁液１００μｌを各ウエル中に分注した９６ウ
エル・マイクロプレートを用意した。高濃度塩化カリウ
ム刺激細胞内カルシウム濃度上昇は，最終濃度の２倍濃
度の被験薬ならびに１００ｍＭ ＫＣｌ(最終濃度,５０
ｍＭ)を含むハンクス平衡塩溶液１００μｌを各ウエル
に添加することで惹起し，添加２０分後に励起波長３４
０ｎｍ／５００ｎｍおよび励起波長３８０ｎｍ／５００
ｎｍによって得られた２つの蛍光強度より蛍光強度比
（Ｒ）を算出した。この蛍光強度比算出時には，事前に
細胞の存在しない系を用い同様の方法で被験薬自身の自
家蛍光を測定し，自家蛍光によるｆｕｒａ−２蛍光に対
する影響を補正した。前記ＣＲＡＣＣ阻害作用と同様に
して、ＶＯＣＣ阻害作用のＩＣ₅₀値を算出し、比較し
た。

【００４０】（結果）下表３に示す本発明の代表的化合
物のＣＲＡＣＣ阻害活性（ＩＣ₅₀値）は、０．５１〜
０．０５０μＭの範囲であった。また、これらの化合物
のＣＲＡＣＣ阻害活性はＶＯＣＣ阻害活性に比して１２
〜２００倍以上良好なものであった。他方、前記文献、
J. Pharma. Exp. Ther., 257, p967-971(1991)記載のＣ
ＲＡＣＣ阻害作用を有する比較化合物ＷのＩＣ₅₀値は
７．７μＭであり、その活性はＶＯＣＣ阻害活性に比し
てむしろ数倍弱いものであった。なお、本発明の範囲は
下表により何等限定されるものでは無い。

【００４１】

【表３】 （表中、化合物Ａ及びＤはＭＡＹＢＲＩＤＧＥ社より、
化合物Ｆ６はＣＯＮＴＡＣＴ−ＳＥＲＶＩＣＥ ＣＯＭ
ＰＡＮＹ社（Ｍｏｓｃｏｗ Ｒｅｇｉｏｎ、Ｒｕｓｓｉ
ａ）より、化合物Ｌ及び化合物Ｍは、Ｌａｂｏ Ｔｅｓ
ｔ社（Ｆｒｅｉｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）より、それ
ぞれ購入した。）(3)ＩＬ−２産生阻害作用 Jurkat細胞を用いて、S. Clare Chung等, Br. J. Phar
macol., 113:861-868,(1994)記載の方法に従って、IL-2
産生阻害活性を試験し、そのＩＣ₅₀値を求めた。実施
例１、５、３２、３６、３８、５０、５３及び７２、並
びに化合物Ａ及び化合物ＤのＩＣ₅₀値は、１μＭ以下で
あった。

【００４２】(4)TNCB誘発接触性過敏症（TNCB-induced
Contact Hypersensitivity）に対する作用 ５週齢雄性ICRマウス(SLC)を用いて、Current Protocol
s in Immunology（John Wiley & Sons,Inc. 1994）に記
載された方法とほぼ同様にしてTNCB誘発接触性過敏症に
対する本発明化合物の効果を試験した。本発明化合物
は、用量依存的なTNCB誘発接触性過敏症抑制効果を示し
た。(5)マウスConA誘発肝障害モデルに対する肝障害抑制作
用 4〜5週齢の雌性Balb/cマウス（SLC）を用いて、G. Tieg
sら、J. Clin. Invest., 90:196-203 (1992)の方法とほ
ぼ同様の方法を用いて試験を行った。本発明化合物は用
量依存的な肝障害抑制効果を示した。

【００４３】(6)マウスコラーゲン関節炎モデルに対す
る関節炎抑制作用 ５週齢の雄性DBA/1Jマウス(日本チャールスリバー)を用
いて、Fumio Nishikaku and Yoshihiko Koga, Immunoph
armacology, 25, 65-74 (1993)並びに、Fuminori Kato,
Masanao Nomura and Kyoko Nakamura, Annals of the
Rheumatic Disease, 55, 535-539 (1996)に記載の方法
に準じて、関節炎抑制作用を試験した。本発明化合物は
有意な関節炎抑制効果を示した。(7)好酸球浸潤抑制作用（Antigen-induced airway eosi
nophilia (rat)） ４週齢の雌性BNラット（日本チャールズリバー）を用い
て、W. Elwoodら、Inflamm. Res., 44:83-86 (1995)記
載の方法とほぼ同様にして、好酸球浸潤抑制作用を試験
した。なお、静脈内投与の場合抗原曝露30分前に、経口
投与の場合抗原曝露1時間前と3時間後に薬物を投与し
た。本発明化合物は、本試験において、総白血球数並び
に好酸球数を減少させ、好酸球の浸潤を抑制した。

【００４４】本発明化合物（Ｉ）又はその塩と製薬学的
に許容される担体を含んでなる医薬は，一般式（Ｉ）で
示された化合物又はその塩の１種又は２種以上と、通常
製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤，その他添加
剤を用いて、通常使用されている方法によって調製する
ことができる。投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒
剤，散剤，液剤等による経口投与，又は，静注，筋注等
の注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形
態であってもよい。

【００４５】本発明による経口投与のための固体組成物
としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては，ひとつ又はそれ以上の活性
物質が，少なくともひとつの不活性な希釈剤，例えば乳
糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセル
ロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロ
リドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添
加剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラク
トースのような安定化剤，グルタミン酸又はアスパラギ
ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又
は丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロ
ピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質の
フィルムで被膜してもよい。

【００４６】経口投与のための液体組成物は，薬剤的に
許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリ
キシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈
剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘
味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非
水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を含有する。水性の溶液
剤，懸濁剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩
液が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤としては，例
えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，
オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコ
ール類，ポリソルベート８０等がある。このような組成
物は，さらに防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化
剤（例えば，ラクトース），溶解補助剤（例えば，グル
タミン酸，アスパラギン酸）のような補助剤を含んでも
よい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す
濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。こ
れらはまた無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水
又は無菌の注射用溶媒に溶解し又は懸濁して使用するこ
ともできる。

【００４７】通常経口投与の場合、１日の投与量は，体
重当たり約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇが適当であ
り，これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与す
る。静脈投与される場合は、１日の投与量は，体重当た
り約０．０００１から１ｍｇ／ｋｇが適当で、数日毎に
又は１日１回乃至複数に分けて投与する。投与量は症
状，年令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決
定される。

【００４８】

【実施例】以下，実施例に基づき本発明を更に詳細に説
明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限
定されるものではない。なお，実施例において使用され
る原料化合物の製造法を参考例として説明する。

【００４９】参考例１ ２−アセチルチアゾールとメタノールの混合物に、氷冷
下でナトリウムメトキシドを加え、室温で２０分間攪拌
した。反応液に、氷冷下でエチル トリフルオロアセタ
ートを加え、加熱還流下で１９時間攪拌した後、常法に
より精製し、これに、メチルヒドラジン、酢酸及びエタ
ノールを加え、加熱還流下で３０分間攪拌した後、常法
により精製して、２−（１−メチル−３−トリフルオロ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾールを得
た。 参考例２ ジイソプロピルアミンとＴＨＦの混合物に、−３０℃以
下でｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．６
Ｍ）を加え、−３０〜−５０℃で１５分間攪拌した。反
応液に−６０℃以下で２−プロピオニルチオフェンを加
え、−６０℃以下で９０分間攪拌した。反応液を、−６
０℃に冷却した無水トリフルオロ酢酸とＴＨＦの混合物
に加え、−６０℃で１時間攪拌した後、常法により精製
して、褐色油状物を得た。この褐色油状物に、ヒドラジ
ン塩酸塩及びエタノールを加え、５０℃で２時間攪拌し
た後、常法により精製して、４−メチル−３−（２−チ
エニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
を褐色固体として得た。

【００５０】参考例３ ３−（２−チエニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ
−ピラゾールとＴＨＦの混合物に、−６０℃以下でｎ−
ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ）を加
え、０℃で５０分間攪拌した。反応液に−６０℃以下で
クロロぎ酸エチルを加え、−７８℃で１時間攪拌した
後、常法により精製して、淡黄色固体のエチル ５−
（１−エトキシカルボニル−５−トリフルオロメチル−
１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボ
キシラートとエチル ５−（１−エトキシカルボニル−
３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル）チオフェン−２−カルボキシラートの混合物を得
た。この混合物と炭酸水素ナトリウム、エタノール、
１，４−ジオキサン及び水の混合物を室温で３日間攪拌
した後、常法により精製して、エチル ５−（５−トリ
フルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフ
ェン−２−カルボキシラートを無色粉状晶として得た。
これを常法により塩基で加水分解し、５−（５−トリフ
ルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェ
ン−２−カルボン酸を得た。

【００５１】参考例４ ２−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル）チアゾールとＴＨＦの混合物に、
−５０℃以下でｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液
（１．６Ｍ）を加え、−５０℃以下で９０分間攪拌し
た。反応液に−２０℃以下でクロロぎ酸エチルを加え、
−２０℃以下で１５分間攪拌した後、常法により精製し
て、エチル ２−（１−メチル−３−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−５−カ
ルボキシラートを得た。これを常法により塩基で加水分
解し、２−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１
Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン
酸を得た。 参考例５ エチル ５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル）チオフェン−２−カルボキシラート、
エチルヨージド、炭酸カリウム及びＤＭＦの混合物を室
温で９時間攪拌した。通常の処理により得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１５：１）で溶出し、エチル ５−
（１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル）チオフェン−２−カルボキシラートを
無色針状晶として得た。また、前記シリカゲルクロマト
グラフィー処理において、更に溶出液をｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝１０：１に変えて溶出し、エチル ５−
（１−エチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシラートを
淡黄色油状物として得た。これらの化合物を常法により
塩基で加水分解し、ａ）５−（１−エチル−５−トリフ
ルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェ
ン−２−カルボン酸、及びｂ）５−（１−エチル−３−
トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チ
オフェン−２−カルボン酸を得た。

【００５２】参考例６ 参考例５と同様にしてａ）５−（１−イソプロピル−５
−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）
チオフェン−２−カルボン酸、及びｂ）５−（１−イソ
プロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸を得た。 参考例７ ４−メチル−３−（２−チエニル）−５−トリフルオロ
メチル−１Ｈ−ピラゾールとｎ−ブチルリチウム−ｎ−
ヘキサン溶液（１．６Ｍ）を反応させ、更に−５０℃以
下でクロロぎ酸エチルを加え、−５０℃以下で３０分間
攪拌した後、常法により精製して、黄色油状物を得た。
これを常法により加水分解して、５−（４−メチル−５
−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）
チオフェン−２−カルボン酸を無色粉状晶として得た。

【００５３】参考例８ ５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸、オ
キザリルクロリド、ＤＭＦ及びＤＣＥの混合物を室温で
９０分間攪拌した後、常法により処理して、５−（１−
メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル）チオフェン−２−カルボニルクロリドを褐色
固体として得た。 参考例９ ５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸と、
ジフェニルホスホリルアジド、トリエチルアミン及びト
ルエンの混合物を５０℃で３０分間攪拌した。反応液に
ｔｅｒｔ−ブタノールを加え、８０℃で５時間攪拌した
後、常法により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ５−（１
−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イル）チオフェン−２−カルバマートを淡黄色結
晶として得た。

【００５４】参考例１０ ｔｅｒｔ−ブチル ５−（１−メチル−３−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−
２−カルバマート、トリフルオロ酢酸及びジクロロメタ
ンの混合物を室温で２日間攪拌した後、常法により精
製、造塩して、５−（５−アミノ−２−チエニル）−１
−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
塩酸塩を淡黄色粉状晶として得た。 参考例１１ １−（４−ニトロフェニル）−３，５−ビス（トリフル
オロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの水性エタノール溶液
に、氷冷下で亜鉛末と塩化アンモニウムを加え、２０℃
以下で３０分攪拌した。反応液中の不溶物をセライト濾
過により除去した後、濾液を常法により処理して、１−
（４−ヒドロキシアミノフェニル）−３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを無色固体とし
て得た。

【００５５】参考例１２ ５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキシアル
デヒド、硝酸銀粉末及びエタノールの混合物に、氷冷下
で５規定水酸化ナトリウム水溶液とエタノールの混合物
を室温で１時間攪拌した後、常法により精製して、５−
（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸を無色粉
末として得た。

【００５６】実施例１ ４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１０８ｍ
ｇ）、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１
Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン（２２３ｍｇ）、
ＷＳＣＤ塩酸塩（１５２ｍｇ）及びＤＣＥ（５ｍｌ）の
混合物を室温で終夜攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）
を加え、生成物をジエチルエーテル（５ｍｌ）と酢酸エ
チル（１０ｍｌ）の混合溶媒で抽出した。抽出液を１規
定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）で精製した後、酢酸
エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４−
メチル−４’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］チアゾール−５−カル
ボキシアニリド（１４３ｍｇ）を無色針状晶として得
た。 実施例２ ４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル］アニリン（１５０ｍｇ）、トリエ
チルアミン（５７ｍｇ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物
に、氷冷下で４−クロロベンゾイルクロリド（８８ｍ
ｇ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌し
た。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した
後、抽出液を１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得ら
れた残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再
結晶して、４−クロロ−４’−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンズ
アニリド（１０５ｍｇ）を無色粉状晶として得た。

【００５７】実施例３ ４’−クロロ−５−（４−メチル−５−トリフルオロメ
チル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−
カルボキシアニリド（３６０ｍｇ）、メチルヨージド
（１９９ｍｇ）、炭酸カリウム（１２９ｍｇ）及びＤＭ
Ｆ（５ｍｌ）の混合物を、室温で３日間攪拌した。反応
液に水（１０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出
した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）で
精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から
再結晶して、４’−クロロ−５−（１，４−ジメチル−
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）チオフェン−２−カルボキシアニリド（１３ｍｇ）
を無色粉状晶として得た。 実施例４ 実施例３のシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理に
おいて、実施例３の化合物の後から溶出した化合物を酢
酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４’−
クロロ−５−（１，４−ジメチル−３−トリフルオロメ
チル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−
カルボキシアニリド（８６ｍｇ）を無色粉状晶として得
た。

【００５８】実施例５ ２−クロロアニリン（６８ｍｇ）、ピリジン（４２ｍ
ｇ）及びジクロロメタン（２ｍｌ）の混合物に、氷冷下
で５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボニルク
ロリド（１５０ｍｇ）とジクロロメタン（１．５ｍｌ）
の混合物を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチ
ルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮
した。得られた残渣をエタノールから再結晶して、２’
−クロロ−５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル
−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カル
ボキシアニリド（８０ｍｇ）を無色結晶として得た。 実施例６ ２−アミノ−１−メチルピロール塩酸塩（２０２ｍ
ｇ）、炭酸カリウム（５５３ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）
及び水（４ｍｌ）の混合物に、５−（１−メチル−３−
トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チ
オフェン−２−カルボニルクロリド（２９５ｍｇ）とＴ
ＨＦ（３ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応
液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出
液を１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１〜３：２）で精製した後、酢酸
エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、Ｎ−
（１−メチル−２−ピロリル）−５−（１−メチル−３
−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）
チオフェン−２−カルボキサミド（１２６ｍｇ）を淡黄
色粉状晶として得た。

【００５９】実施例７ ７０％エチルアミン水溶液（１ｍｌ）及びＴＨＦ（２ｍ
ｌ）の混合物に、５−（１−メチル−３−トリフルオロ
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２
−カルボニルクロリド（１５０ｍｇ）とＴＨＦ（２ｍ
ｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加
え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル
とｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、Ｎ−エチル
−５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボキサミ
ド（９６ｍｇ）を無色粉状晶として得た。 実施例８ ２−アミノチアゾール（６８ｍｇ）、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（１ｍｌ）及びジクロロメタン（１ｍｌ）
の混合物に、５−（１−メチル−５−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カ
ルボニルクロリド（１００ｍｇ）とジクロロメタン（２
ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加
え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝４：１〜２：１）で精製した後、ジエチルエ
ーテルで洗浄して、５−（１−メチル−５−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−
チアゾリル）チオフェン−２−カルボキサミド（６８ｍ
ｇ）を無色固体として得た。

【００６０】実施例９ ３’−アセチル−４−クロロベンズアニリド（１．００
ｇ）とメタノール（１０ｍｌ）の混合物に、氷冷下でナ
トリウムメトキシド（２５７ｍｇ）を加え、室温で２時
間攪拌した。反応液に、氷冷下でエチル トリフルオロ
アセタート（０．５２２ｍｌ）を加え、加熱還流下で３
日間攪拌した。反応混合物に水（５０ｍｌ）を加え、生
成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝２：１〜１：１）で精製して、淡黄色油状物を得た。
このものとメチルヒドラジン（０．１２２ｍｌ）、酢酸
（１ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合物を、加
熱還流下で１５時間攪拌した。反応液を放冷後、減圧下
で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）
で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒か
ら再結晶して、４−クロロ−３’−（１−メチル−５−
トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベ
ンズアニリド（６０ｍｇ）を無色粉状晶として得た。

【００６１】実施例１０ 実施例９のシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理に
おいて、実施例９の化合物の後から溶出した化合物を酢
酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４−ク
ロロ−３’−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアニリド（１３４
ｍｇ）を無色粉状晶として得た。 実施例１１ ５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキシアル
デヒド（２６０ｍｇ）、４−クロロアニリン（１３４ｍ
ｇ）、酢酸（０．１ｍｌ）及びジクロロメタン（３ｍ
ｌ）の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
（５３０ｍｇ）を加え、室温で２時間２０分攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を
加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和
食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝１０：１〜６：１）で精製して、３−［５
−［（４−クロロアニリノ）メチル］−２−チエニル］
−１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾ
ール（３１３ｍｇ）を無色固体として得た。

【００６２】実施例１２ エチル １−［４−（４−クロロベンゾイルアミノ）フ
ェニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボキシラート（１５０ｍｇ）、１規定水酸化
ナトリウム水溶液（１ｍｌ）、及びエタノール（２ｍ
ｌ）の混合物を、４５℃で４時間攪拌した。放冷後、反
応液に１規定塩酸水溶液（２ｍｌ）を加え、生成物を酢
酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下で濃縮した。得られた残渣をエタノールから再結晶し
て、１−［４−（４−クロロベンゾイルアミノ）フェニ
ル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボン酸（９１ｍｇ）を無色粉状晶として得た。

【００６３】実施例１３ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カ
ルボン酸（１９８ｍｇ）、４−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリ
ン（２０６ｍｇ）、ＷＳＣＤ塩酸塩（１７２ｍｇ）及び
ＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応
液に酢酸エチルを加えた後、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下
で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：
１〜５：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４
−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル］フェニルアミノカルボニル］ピペリ
ジン−１−カルボキシラート（２７９ｍｇ）を無色非晶
性固体として得た。このもの（２６３ｍｇ）と酢酸エチ
ル（２．６ｍｌ）の混合物に、４規定塩酸酢酸エチル溶
液（２．６０ｍｌ）を加え、室温で２時間４５分攪拌し
た。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣にジエチル
エーテルを加えた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣
を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し
て、［４’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−
１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−４−カルボ
キシアニリド塩酸塩（２０１ｍｇ）を無色粉状晶として
得た。

【００６４】実施例１４ エチル １−（４−アミノフェニル）−５−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
（１５０ｍｇ）、トリエチルアミン（７６ｍｇ）及びＴ
ＨＦ（２ｍｌ）の混合物に、氷冷下でメタンスルホニル
クロリド（８０ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。
以後、実施例２と同様の処理を行うことにより、エチル
１−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−５−
トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキ
シラート（２９ｍｇ）を無色固体として得た。 実施例１５ ４−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル）ピペリジン（５４０ｍｇ）とＴＨ
Ｆ（５ｍｌ）の混合物に、氷冷下で４−クロロフェニル
イソシアナート（４６１ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌
した。反応液に水（１０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エ
チルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃
縮した。得られた残渣にアセトンとジエチルエーテルの
混合溶媒を加え、不溶物を濾去した後、濾液を減圧下で
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶
媒から再結晶して、４’−クロロ−４−（１−メチル−
３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル）ピペリジン−１−カルボキシアニリド（３９１ｍ
ｇ）を無色粉状晶として得た。

【００６５】実施例１６ １−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
（３００ｍｇ）、４−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン（２０
０ｍｇ）、ＷＳＣＤ塩酸塩（１６２ｍｇ）、ＤＭＦ
（０．５ｍｌ）及びＴＨＦ（４ｍｌ）の混合物を室温で
終夜攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加え、生成物
を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）で精製した後、濃塩酸（０．１ｍｌ）とアセト
ン（３ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減
圧下で濃縮して得られた残渣にジエチルエーテルを加
え、減圧下で濃縮した。得られた残渣にエタノールとジ
エチルエーテルの混合溶媒を加え、不溶物を濾去した
後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１〜２：３）で精製した後、酢酸エチ
ルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４’−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−１−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキ
シアニリド（３５ｍｇ）を無色粉状晶として得た。

【００６６】参考例１３ ２−フルオロ−５−ニトロベンゾフェノン、ナトリウム
メトキシド及びメタノールの混合物を、室温で１時間攪
拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に
酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮
して、２−メトキシ−５−ニトロベンゾフェノンと２−
エトキシ−５−ニトロベンゾフェノンの混合物（存在比
＝約４：１）を無色固体として得た。 参考例１４ 参考例１で得た２−メトキシ−５−ニトロベンゾフェノ
ンと２−エトキシ−５−ニトロベンゾフェノンの混合
物、鉄粉、１規定塩酸水溶液及びエタノールの混合物
を、加熱還流下で終夜攪拌した後、常法により精製し
て、５−アミノ−２−メトキシベンゾフェノンと５−ア
ミノ−２−エトキシベンゾフェノンの混合物（存在比＝
約４：１）を褐色油状物として得た。 参考例１５ ２，４−ジクロロベンジルアルコール、イミダゾール、
４−ジメチルアミノピリジン及びＤＭＦの混合物に、氷
冷下でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを加
え、室温で２６時間攪拌した後、常法により精製して、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル ２，４−ジクロロベ
ンジル エーテルを無色油状物として得た。 参考例１６ アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
２，４−ジクロロベンジル エーテルとＴＨＦの混合物
に、−６５℃でｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液
（１．６Ｍ ）を加え、−６５℃で１時間攪拌した。反
応液に３，４−ジメトキシベンゾイルクロリドとＴＨＦ
の混合物を加え、−６０〜−７０℃で３時間攪拌した。
反応液に１規定塩酸水溶液、次いで濃塩酸を加え、室温
で１８時間攪拌した後、常法により精製して、２，６−
ジクロロ−３−ヒドロキシメチル−３’，４’−ジメト
キシベンゾフェノンを黄色非結晶性固体として得た。

【００６７】参考例１７ ２−アミノ−６−ブロモ−４−クロロフェノール、炭酸
水素ナトリウム、２−ブタノン及び水の混合物に、氷冷
下でブロモアセチルブロミドを加え、室温で１時間、次
いで加熱還流下で１９時間攪拌した後、常法により精製
して、８−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−オンを淡褐色粉状
晶として得た。 参考例１８ ８−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−３−オン、ボラン−ＴＨＦ
錯体−ＴＨＦ溶液（１．０Ｍ）及びＴＨＦの混合物を、
加熱還流下で２１時間攪拌した。室温で反応液にエタノ
ールと１規定塩酸水溶液を加え、８０℃で６時間攪拌し
た後、常法により精製して、８−ブロモ−６−クロロ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン塩
酸塩を淡赤色鱗状晶として得た。 参考例１９ ２−（２−チエニル）−４−トリフルオロメチルチアゾ
ールとｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．６
Ｍ）をＴＨＦ中、−４０℃以下で攪拌した。反応液に−
７０℃以下でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
を加え、室温で４時間攪拌した後、常法により精製し
て、５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−（２−
チエニル）−４−トリフルオロメチルチアゾールを黄色
油状物として得た。

【００６８】参考例２０ ５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−（２−チエ
ニル）−４−トリフルオロメチルチアゾールとｎ−ブチ
ルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ）をＴＨＦ
中、−４０℃以下で反応させた。反応液に−７０℃以下
でクロロぎ酸エチルを加え、０℃で１時間攪拌した後、
常法により精製して、黄色油状物を得た。この黄色油状
物及びエタノールの混合物に、氷冷下、１規定水酸化ナ
トリウム水溶液と１，４−ジオキサンを加え、室温で７
時間攪拌した後、常法により精製して、５−（４−トリ
フルオロメチル−２−チアゾリル）−２−チオフェンカ
ルボン酸を淡黄色固体として得た。

【００６９】実施例１１１（既知化合物の製造） ３−ブロモ−５−クロロサリチル酸（２．０９ｇ）、５
−アミノ−２−クロロベンゾフェノン（１．８３ｇ）、
ＷＳＣＤ塩酸塩（１．８２ｇ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）
の混合物を室温で４日間攪拌した。反応液に酢酸エチル
（２００ｍｌ）を加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水、１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝６：１）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサ
ンの混合溶媒から再結晶して、３’−ベンゾイル−３−
ブロモ−４’，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズア
ニリド（１．５３ｇ）を無色針状晶として得た。

【００７０】実施例１１２ ３−ブロモ−５−クロロサリチル酸（５００ｍｇ）、チ
オニルクロリド（３ｍｌ）、ＤＣＥ（１０ｍｌ）及びＤ
ＭＦ（１滴）の混合物を７５℃で２時間攪拌した。反応
液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣に３−アミノベ
ンゾフェノン（３９２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．
２７７ｍｌ）及びＤＣＥ（１０ｍｌ）を加え、７５℃で
２時間、次いで室温で終夜攪拌した。反応液にクロロホ
ルムを加え、１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した
後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し
て、３’−ベンゾイル−３−ブロモ−５−クロロ−２−
ヒドロキシベンズアニリド（２０２ｍｇ）を無色粉状晶
として得た。

【００７１】実施例１１３ ５−アミノ−２−クロロベンゾフェノン（４０９ｍ
ｇ）、トリエチルアミン（０．３７０ｍｌ）及びＴＨＦ
（５ｍｌ）の混合物に、氷冷下で３，５−ジクロロベン
ゾイルクロリド（０．３８８ｍｌ）及びＴＨＦ（４ｍ
ｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、
生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜１：
１）で精製した後、エタノールから再結晶して、３’−
ベンゾイル−３，４’，５−トリクロロベンズアニリド
（３９１ｍｇ）を無色針状晶として得た。 実施例１１４ ５−アミノ−２−クロロベンゾフェノン（３７０ｍ
ｇ）、トリエチルアミン（０．３３５ｍｌ）及びＴＨＦ
（５ｍｌ）の混合物に、氷冷下で２−アセトキシベンゾ
イルクロリド（３５１ｍｇ）及びＴＨＦ（３ｍｌ）を加
え、室温で２時間３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、室温で終夜攪拌した。生成
物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１６：１〜３：
１）で精製して、３’−ベンゾイル−４’−クロロ−２
−ヒドロキシベンズアニリド（４０ｍｇ）を黄色非晶性
固体として得た。

【００７２】実施例１１５ 実施例１１４のシリカゲルカラムクロマトグラフィー処
理において、実施例４の化合物の後から溶出した２−ア
セトキシ−３’−ベンゾイル−４’−クロロベンズアニ
リド（３６８ｍｇ）を無色非晶性固体として得た。 実施例１１６ ３’−ベンゾイル−３−ブロモ−４’，５−ジクロロ−
２−ヒドロキシベンズアニリド（１５０ｍｇ）、アセチ
ルクロリド（０．０２４ｍｌ）、トリエチルアミン
（０．０４９ｍｌ）及び２−ブタノン（４ｍｌ）の混合
物を、室温で２日間攪拌した。反応液に水を加え、生成
物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１６：１〜４：１）で精製して、２−アセトキシ−Ｎ−
アセチル−３’−ベンゾイル−３−ブロモ−４’，５−
ジクロロベンズアニリド０．７５水和物（１０５ｍｇ）
を無色非晶性固体として得た。 実施例１１７ 実施例１１６のシリカゲルカラムクロマトグラフィー処
理において、実施例６の化合物の後から溶出した２−ア
セトキシ−３’−ベンゾイル−３−ブロモ−４’，５−
ジクロロベンズアニリド（２５ｍｇ）を無色非晶性固体
として得た。

【００７３】実施例１１８ ３’−ベンゾイル−３−ブロモ−４’，５−ジクロロ−
２−ヒドロキシベンズアニリド（１５０ｍｇ）、メチル
ヨージド（０．２００ｍｌ）、炭酸カリウム（１７８ｍ
ｇ）及び２−ブタノン（４ｍｌ）の混合物を、室温で終
夜攪拌した。反応液に炭酸カリウム（１７８ｍｇ）を加
え、さらに室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、
生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１６：１〜４：１）で精製して、３’−ベンゾイル−３
−ブロモ−４’，５−ジクロロ−２−メトキシ−Ｎ−メ
チルベンズアニリド（１２７ｍｇ）を無色非晶性固体と
して得た。 実施例１１９ ３−ブロモ−５−クロロサリチル酸（５００ｍｇ）、チ
オニルクロリド（０．２１８ｍｌ）、ＤＣＥ（１０ｍ
ｌ）及びＤＭＦ（０．００８ｍｌ）の混合物を７５℃で
１．５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得
られた残渣に参考例２で得た５−アミノ−２−メトキシ
ベンゾフェノンと５−アミノ−２−エトキシベンゾフェ
ノンの混合物（４５２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．
３３３ｍｌ）及びＤＣＥ（１２ｍｌ）を加え、室温で終
夜攪拌した。反応液に水と１規定塩酸水溶液を加え、生
成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１６：１〜
４：１）で精製した後、ジエチルエーテルで洗浄して、
３’−ベンゾイル−３−ブロモ−５−クロロ−４’−エ
トキシベンズアニリド（４４ｍｇ）を無色粉状晶として
得た。

【００７４】実施例１２０ 実施例９のシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理に
おいて、実施例９の化合物の後から溶出した化合物を酢
酸エチル、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンの混合溶
媒から再結晶して、３’−ベンゾイル−３−ブロモ−５
−クロロ−４’−メトキシベンズアニリド（６７ｍｇ）
を無色粉状晶として得た。 実施例１２１ ３−ブロモ−５−クロロサリチル酸（５００ｍｇ）、ト
リフェニルホスフィン（５７４ｍｇ）、Ｎ−ブロモスク
シンイミド（３９０ｍｇ）及びジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）の混合物に、氷冷下で５−アミノ−２−フルオロベ
ンゾフェノン（５１４ｍｇ）及びジクロロメタン（５ｍ
ｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加
え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、１規定塩酸水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝１６：１〜４：１）で精製した後、酢酸エチ
ル、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンの混合溶媒から
再結晶して、３’−ベンゾイル−３−ブロモ−５−クロ
ロ−４’−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアニリド
（１２２ｍｇ）を黄色粉状晶として得た。 実施例１２２ 実施例１２７のシリカゲルカラムクロマトグラフィー処
理において、実施例１２７の化合物の後から溶出した化
合物をｎ−ヘキサンから結晶化し、次いで酢酸エチルと
ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、２−アミノ−
３’−ベンゾイル−４’，５−ジクロロベンズアニリド
（２８ｍｇ）を無色粉状晶として得た。

【００７５】実施例１２３ ３−ブロモ−５−クロロサリチルアルデヒド（３４１ｍ
ｇ）、５−アミノ−２−クロロベンゾフェノン（３１０
ｍｇ）及びエタノール（６ｍｌ）の混合物を加熱還流下
で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得ら
れた残渣に氷冷下でナトリウムトリアセトキシボロヒド
リド（２９８ｍｇ）、酢酸（５ｍｌ）及びＤＣＥ（１２
５ｍｌ）を加え、０℃で終夜攪拌した。反応液に酢酸エ
チル（３５０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）で精製し
て、５−［（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ
ベンジル）アミノ］−２−クロロベンゾフェノン（３５
５ｍｇ）を黄色油状晶として得た。 実施例１２４ ３−ブロモ−５−クロロサリチル酸（２５０ｍｇ）、４
−アミノベンゾフェノン（２００ｍｇ）、三塩化リン
（０．０８７ｍｌ）及びクロロベンゼン（５ｍｌ）の混
合物を加熱還流下で３時間攪拌した。反応液に水を加
え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、１規定塩酸水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を２−プロパ
ノールとジエチルエーテルの混合溶媒から結晶化した
後、酢酸エチルから再結晶して、４’−ベンゾイル−３
−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアニリド
（４６ｍｇ）を黄色針状晶として得た。

【００７６】実施例１２５ イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６
５ｍｇ）、４−アミノ−３，４’，５−トリクロロベン
ゾフェノン（１２１ｍｇ）及びピリジン（１．２ｍｌ）
の混合物に、−１０℃以下でオキシ塩化リン（０．０５
９ｍｌ）を加え、−１５℃で９０分間攪拌した。反応液
に氷を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液
を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホル
ム：メタノール＝４９：１）で精製した後、酢酸エチル
とｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４’−（４
−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロフェニルイミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアニリド
（２７ｍｇ）を淡褐色粉状晶として得た。 実施例１２６ アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン（１．１５
ｇ）、臭素（０．１９９ｍｌ）およびジクロロメタン
（３００ｍｌ）の混合物を室温で１５分間攪拌した。反
応液に２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシメチル−
３’，４’−ジメトキシベンゾフェノン（１．２０ｇ）
とジクロロメタン（１５ｍｌ）の混合物を加え、室温で
１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、粗製の３
−ブロモメチル−２，６−ジクロロ−３’，４’−ジメ
トキシベンゾフェノン（３．００ｇ）を黄色油状物とし
て得た。８−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンズオキサジン（６７６ｍｇ）とＤＭＦ（３ｍ
ｌ）の混合物に、氷冷下でナトリウムヒドリド（１０９
ｍｇ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液に先程
得た粗製の３−ブロモメチル−２，６−ジクロロ−
３’，４’−ジメトキシベンゾフェノン（３．００ｇ）
とＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を加え、室温で４日間攪拌
した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで
抽出した後、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１
〜３：１）で精製した後、アセトニトリルとクロロホル
ムの混合溶媒から再結晶して、３−[（８−ブロモ−６
−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン−４−イル）メチル]−２，６−ジクロロ−
３’，４’−ジメトキシベンゾフェノン（５７５ｍｇ）
を無色粉状晶として得た。

【００７７】実施例１２７ ４−クロロ無水フタル酸（３．００ｇ）、トリメチルシ
リルアジド（８．７５ｍｌ）及びアセトニトリル（１０
０ｍｌ）の混合物を加熱還流下で４時間攪拌した。反応
液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
得られた残渣に５−アミノ−２−クロロベンゾフェノン
（３．８２ｇ）とトルエン（２００ｍｌ）を加え、加熱
還流下で４時間３０分攪拌した。析出した沈殿を濾去
し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝５：１）で精製した後、ジエチルエーテル
から結晶化し、次いで酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合
溶媒から再結晶して、２−アミノ−３’−ベンゾイル−
４，４’−ジクロロベンズアニリド（１６４ｍｇ）を無
色粉状晶として得た。 実施例１２８ ２−アミノ−３’−ベンゾイル−４，４’−ジクロロベ
ンズアニリド（１３０ｍｇ）、無水酢酸（０．０６０ｍ
ｌ）及びピリジン（５ｍｌ）の混合物を室温で２３時間
攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝９：１〜７：３）で精製した後、酢酸エチルとｎ
−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、２−アセタミド
−３’−ベンゾイル−４，４’−ジクロロベンズアニリ
ド（５９ｍｇ）を無色粉状晶として得た。

【００７８】上記の実施例と同様にして後記表６〜２１
に記載の実施例化合物を得た。後記表４〜５に、参考例
化合物の構造式と物理化学的性状を、表６〜２１に実施
例化合物の構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。ま
た、表２２〜２３に化学構造式を掲記する化合物は，前
記実施例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にし
て，又は，それらに当業者に自明の若干の変法を適用し
て，容易に製造される。表中以下の略号は、Rex：参考
例； Ex：実施例； Co：化合物番号； Sy：製造法
（数字は前記実施例の番号を示し、当該化合物をこの前
記実施例と同様の方法により製造した事を示す。）；
Str：構造式； Dat：物理化学的性状（F：FAB-MS (M+
H)⁺； FN：FAB-MS (M-H)^-； E：EI-MS； M：融点
[℃]； (d)：分解； N1：NMR(DMSO-d₆，TMS内部標
準）の特徴的ピークδppm； N2：NMR(CDCl₃，TMS内部
標準）の特徴的ピークδppm； Anal：元素分析値； c
alcd.：計算値； found：実測値)； Ａｃ：アセチ
ル；及び、＊：その基が存在しないことを、それぞれ示
す。

【００７９】

【表４】

【００８０】

【表５】

【００８１】

【表６】

【００８２】

【表７】

【００８３】

【表８】

【００８４】

【表９】

【００８５】

【表１０】

【００８６】

【表１１】

【００８７】

【表１２】

【００８８】

【表１３】

【００８９】

【表１４】

【００９０】

【表１５】

【００９１】

【表１６】

【００９２】

【表１７】

【００９３】

【表１８】

【００９４】

【表１９】

【００９５】

【表２０】

【００９６】

【表２１】

【００９７】

【表２２】

【００９８】

【表２３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/215 Ａ６１Ｋ 31/215 31/38 31/38 31/40 31/40 31/41 31/41 31/415 31/415 31/425 31/425 31/44 ６０２ 31/44 ６０２ 31/47 31/47 31/535 31/535 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３１ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３１ // Ｃ０７Ｃ 225/22 Ｃ０７Ｃ 225/22 233/64 233/64 233/76 233/76 235/64 235/64 235/84 235/84 237/40 237/40 237/42 237/42 Ｃ０７Ｄ 207/34 Ｃ０７Ｄ 207/34 213/82 213/82 215/48 215/48 217/26 217/26 241/14 241/14 265/36 265/36 333/38 333/38 405/04 ２３１ 405/04 ２３１ 409/04 ２３１ 409/04 ２３１ 409/14 ２０７ 409/14 ２０７ ２１３ ２１３ ２３１ ２３１ 413/14 ２３１ 413/14 ２３１ 417/04 ２３１ 417/04 ２３１ ３３３ ３３３ 417/12 ２３１ 417/12 ２３１ 417/14 ２３１ 417/14 ２３１ 471/04 １０８ 471/04 １０８Ａ Ｃ０７Ｆ 7/08 Ｃ０７Ｆ 7/08 Ｒ 7/18 7/18 Ｅ (72)発明者 舩津 雅志 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 川添 聡一郎 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 豊島 啓 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 岡本 芳典 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 石川 淳 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 竹内 誠 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示されるアミド若し
   くはアミン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含
   有することを特徴とするカルシウム放出依存性カルシウ
   ムチャンネル阻害剤。 【化１】 （式中の記号は以下の意味を表す。 Ｄ：置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有
   していてもよい単環若しくは２乃至３環式ヘテロアリー
   ル基、 Ｙ：結合、メチレン、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ₂又は
   ＳＯ、 Ｂ：置換基を有していてもよいフェニレン、含窒素飽和
   環の２価基又はＡｌｋで置換されていてもよい単環芳香
   族ヘテロ環の２価基、又は、ＤとＹとＢが一体となり式 【化２】 （式中、Ｙは前記の通り、Ｂ²及びＤ²は置換基を有して
   いてもよいベンゼン環を意味する。）で示される基を形
   成し、 Ｘ：式−ＮＲ¹−ＣＲ²Ｒ³−、−ＣＲ²Ｒ³−ＮＲ¹−、−
   ＮＲ¹−ＳＯ₂−又は−ＳＯ₂−ＮＲ¹−で示される基、 Ｒ¹：−Ｈ、−ＯＨ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ又は−Ｃ
   Ｏ−Ａｌｋ、 Ｒ²，Ｒ³：同一若しくは異なって、−Ｈ又は−Ａｌｋ、
   又はＲ²及びＲ³が一体となって＝Ｏ又は＝Ｓ、 Ａ：置換基を有していてもよいアリール；置換基を有し
   ていてもよい単環若しくは２乃至３環式ヘテロアリー
   ル；置換基を有していてもよいシクロアルキル；置換基
   を有していてもよい含窒素飽和環；置換基を有していて
   もよい低級アルキニル；置換基を有していてもよい低級
   アルケニル；又は置換基を有していてもよいＡｌｋ、又
   は、ＸとＡが一体となり、式 【化３】 （式中、Ａ²は、置換基を有していてもよい、１−ピロ
   リジニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニ
   ル、モルホリノ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
   ンゾオキサジン−４−イル及びインドリニルからなる群
   から選択される含窒素飽和ヘテロ環を示す）で示される
   基を形成する。）
2. 【請求項２】アレルギー性、炎症性、自己免疫疾患、気
   管支喘息又は関節リウマチの予防若しくは治療剤である
   請求項１記載の医薬
3. 【請求項３】請求項１記載の一般式（Ｉ）において、Ｄ
   が、−Ａｌｋ、−低級アルケニル、−低級アルキニル、
   −ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、
   −Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌ
   ｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、及び−Ｈａｌから
   なる群から選択される置換基１乃至３個を有していても
   よいピラゾリルであり、Ｙがメチレン又は結合であり、
   Ｂが、未置換のフェニレン、含窒素飽和環の２価基又は
   Ａｌｋで置換されていてもよい単環芳香族ヘテロ環の２
   価基であり、Ｘが、式−ＮＲ¹−ＣＲ²Ｒ³−、−ＣＲ²Ｒ
   ³−ＮＲ¹−、−ＮＲ¹−ＳＯ₂−、又は−ＳＯ₂−ＮＲ¹−
   で示される基であり、Ｒ¹が−Ｈ、−ＯＨ、−Ａｌｋ、
   −Ｏ−Ａｌｋ又は−ＣＯ−Ａｌｋであり、Ｒ²，Ｒ³が同
   一若しくは異なって、−Ｈ又は−Ａｌｋ、又はＲ²及び
   Ｒ³が一体となって＝Ｏ又は＝Ｓであり、Ａが、置換基
   を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよ
   い単環若しくは２乃至３環式縮合ヘテロアリール、置換
   基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有して
   いてもよい含窒素飽和環、置換基を有していてもよい低
   級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニ
   ル、又は置換基を有していてもよいＡｌｋであるか、又
   は、ＸとＡが一体となり、式 【化４】 （式中、Ａ²は、置換基を有していてもよい、１−ピロ
   リジニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニ
   ル、モルホリノ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
   ンゾオキサジン−４−イル及びインドリニルからなる群
   から選択される含窒素飽和ヘテロ環を示す）で示される
   基を形成する、但し、（１）Ｄが３，５−ビス（トリフ
   ルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ｎが
   ０、Ｂが１，４−フェニレン、且つＸがＮＨＣＯのと
   き、Ａは４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５
   −イル以外の基を、（２）Ｄが１−メチル−５−トリフ
   ルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ｎが０、
   Ｂがチオフェン−２，５−ジイル、且つＸがＣＯＮＨの
   とき、Ａは４−クロロフェニル以外の基を、（３）Ｄが
   １−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾー
   ル−５−イル、ｎが０、Ｂがチオフェン−２，５−ジイ
   ル、且つＸがＣＯＮＨのとき、Ａはベンジル以外の基
   を、（４）Ｄが４−エトキシカルボニル−５−トリフル
   オロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ｎが０、Ｂ
   が１，４−フェニレン、且つＹがＮＨＣＯのとき、Ａは
   トリクロロビニル以外の基を、また、（５）Ｄが１Ｈ−
   ピラゾール−１−イル、ｎが０、Ｂが１，４−フェニレ
   ン、且つＹがＮＨＣＯのとき、Ａが２−エトキシビニル
   以外の基を、それぞれ示す、アミド若しくはアミン誘導
   体又はその製薬学的に許容される塩。
4. 【請求項４】請求項１記載の一般式（Ｉ）において、Ｄ
   が、−Ａｌｋ、−低級アルケニル、−低級アルキニル、
   −ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、
   −Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌ
   ｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、及び−Ｈａｌから
   なる群から選択される置換基１乃至３個を有していても
   よいピラゾリルであり、Ｙがメチレン又は結合であり、
   Ｂが、未置換のフェニレン、含窒素飽和環の２価基又は
   Ａｌｋで置換されていてもよい単環芳香族ヘテロ環の２
   価基であり、Ｘが、式−ＮＲ¹−ＣＲ²Ｒ³−、−ＣＲ²Ｒ
   ³−ＮＲ¹−、−ＮＲ¹−ＳＯ₂−、又は−ＳＯ₂−ＮＲ¹−
   で示される基であり、Ｒ¹が−Ｈ、−ＯＨ、−Ａｌｋ、
   −Ｏ−Ａｌｋ又は−ＣＯ−Ａｌｋであり、Ｒ²，Ｒ³が同
   一若しくは異なって、−Ｈ又は−Ａｌｋ、又はＲ²及び
   Ｒ³が一体となって＝Ｏ又は＝Ｓであり、Ｒ⁴，Ｒ⁵：同
   一若しくは異なって、−Ｈ、−Ｈａｌ、−ハロゲノ低級
   アルキル又は−Ａｌｋであり、Ａが、置換基を有してい
   てもよいアリール、置換基を有していてもよい単環若し
   くは２乃至３環式縮合ヘテロアリール、置換基を有して
   いてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい
   含窒素飽和環、置換基を有していてもよい低級アルケニ
   ル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、又は置
   換基を有していてもよいＡｌｋであるか、又は、ＸとＡ
   が一体となり、式 【化５】 （式中、Ａ²は、置換基を有していてもよい、１−ピロ
   リジニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニ
   ル、モルホリノ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
   ンゾオキサジン−４−イル及びインドリニルからなる群
   から選択される含窒素飽和ヘテロ環を示す）で示される
   基を形成する、アミド若しくはアミン誘導体又はその製
   薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする医
   薬。
5. 【請求項５】請求項１記載の一般式（Ｉ）において、Ｄ
   が、−Ｈａｌ、−Ａｌｋ、−ハロゲノ低級アルキル、−
   Ｏ−Ａｌｋ、−ＯＨ、−ＮＯ₂及び−ＣＮからなる群か
   ら選択される１乃至4の置換基を有していてもよいフェ
   ニルであり、Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＣＯ又はＣＳであり、Ｂが
   −Ｈａｌ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＯＨ、−Ｎ
   Ｏ₂、−ＣＮ及び−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋからなる群から
   選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいフェ
   ニレンであるか、又は、ＤとＹとＢが一体となり式 【化６】 （式中、ＹはＣＯ、Ｂ²及びＤ²はそれぞれ−Ｈａｌ、−
   Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌ
   ｋ、−ＮＯ₂及び−ＣＮからなる群から選択される１乃
   至３個の置換基を有していてもよいベンゼン環を意味す
   る）で示される基を形成してもよく、Ｘが、式−ＮＲ¹
   −ＣＲ²Ｒ³−又は−ＣＲ²Ｒ³−ＮＲ¹−で示される基で
   あり、Ｒ¹が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ａｌｋ、又は−Ｏ−Ａ
   ｌｋであり、Ｒ²，Ｒ³が同一若しくは異なって、−Ｈ又
   は−Ａｌｋ、又はＲ²及びＲ³が一体となって＝Ｏ又は＝
   Ｓであり、Ａが−Ｈａｌ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ、−
   Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＮＨ₂、−ＮＨＡｌｋ、−Ｎ（Ａ
   ｌｋ）₂、−ＮＨＣＯ−Ａｌｋ、−ＯＨ、−ＮＯ₂及び−
   ＣＮからなる群から選択される１乃至４個の置換基を有
   していてもよいフェニル、又は−Ｈａｌ、−Ａｌｋ、−
   Ｏ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＮＨ₂、−ＮＨＡ
   ｌｋ、−Ｎ（Ａｌｋ）₂、−ＮＨＣＯ−Ａｌｋ、−Ｏ
   Ｈ、−ＮＯ₂及び−ＣＮからなる群から選択される１乃
   至３個の置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至
   ３環式ヘテロアリールであるアミド若しくはアミン誘導
   体又はその製薬学的に許容される塩（但し、表１に示す
   化合物を除く）。 【表１】 （表中、各置換基の前の数字は置換位置を示し、複数の
   置換基が有る場合は、例えば２，５−ジクロロを、
   「２，５−Ｃｌ」と示す。）
6. 【請求項６】請求項５記載のアミド若しくはアミン誘導
   体又はその製薬学的に許容される塩を含有することを特
   徴とする医薬。