JPH11243984A - ６−［１８ｆ］フルオロ−ｌ−ドーパの合成方法 - Google Patents
６−［１８ｆ］フルオロ−ｌ−ドーパの合成方法Info
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- JPH11243984A JPH11243984A JP10052154A JP5215498A JPH11243984A JP H11243984 A JPH11243984 A JP H11243984A JP 10052154 A JP10052154 A JP 10052154A JP 5215498 A JP5215498 A JP 5215498A JP H11243984 A JPH11243984 A JP H11243984A
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 位置異性体および光学異性体を生成すること
なく、高比放射能の６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドー
パを高収率で得ることのできる簡便な方法を提供する。 【解決手段】 次式（１）で表される４−［１８Ｆ］フ
ルオロカテコールを、β−チロシナーゼによる酵素反応
によって、次式（２）で表される６−［１８Ｆ］フルオ
ロ−Ｌ−ドーパに変換する。
なく、高比放射能の６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドー
パを高収率で得ることのできる簡便な方法を提供する。 【解決手段】 次式（１）で表される４−［１８Ｆ］フ
ルオロカテコールを、β−チロシナーゼによる酵素反応
によって、次式（２）で表される６−［１８Ｆ］フルオ
ロ−Ｌ−ドーパに変換する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この出願は、ポジトロン・エ
ミッション・トモグラフィー（ＰＥＴ）等による脳ドパ
ミン合成能診断用の標識薬剤等として用いられる６−
［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパの合成方法と、この合
成方法における新規な合成中間体である４−［１８Ｆ］
フルオロカテコールの合成方法に関するものである。
ミッション・トモグラフィー（ＰＥＴ）等による脳ドパ
ミン合成能診断用の標識薬剤等として用いられる６−
［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパの合成方法と、この合
成方法における新規な合成中間体である４−［１８Ｆ］
フルオロカテコールの合成方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ドパミンは主要な神経伝達物質の一つで
あり、脳内におけるその合成不全は、パーキンソン症候
群等の深刻な神経疾患の原因となる。この脳ドパミン合
成能の診断は、ＰＥＴにより診断することが可能であ
り、そのための標識薬剤として、従来より、６−［１８
Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパが使用されている。
あり、脳内におけるその合成不全は、パーキンソン症候
群等の深刻な神経疾患の原因となる。この脳ドパミン合
成能の診断は、ＰＥＴにより診断することが可能であ
り、そのための標識薬剤として、従来より、６−［１８
Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパが使用されている。
【０００３】この６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパ
の合成方法としては、例えば次式
の合成方法としては、例えば次式
【０００４】
【化１０】
【０００５】に反応式を示したようなIshiwata等の方法
（Appl. Radiat. Isot. 44(4):755-759, 1993 ）が知ら
れている。また、標識原料として［１８Ｆ］Ｆアニオン
を使用するLemaire 等の方法（J.Nucl. Med. 35(12):19
96-2002, 1994 ）も知られている。
（Appl. Radiat. Isot. 44(4):755-759, 1993 ）が知ら
れている。また、標識原料として［１８Ｆ］Ｆアニオン
を使用するLemaire 等の方法（J.Nucl. Med. 35(12):19
96-2002, 1994 ）も知られている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、Ishiwa
ta等の方法では、［１８Ｆ］Ｆ2 または［１８Ｆ］アセ
チルハイポフルオライトを標識原料として使用する場合
に、目的とする６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパ以
外の位置異性体（２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパ
および５−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパ等）が副成
するため、これを除去するための分離操作が必要であ
る。さらに、目的化合物の比放射能が低いという問題も
存在した。
ta等の方法では、［１８Ｆ］Ｆ2 または［１８Ｆ］アセ
チルハイポフルオライトを標識原料として使用する場合
に、目的とする６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパ以
外の位置異性体（２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパ
および５−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパ等）が副成
するため、これを除去するための分離操作が必要であ
る。さらに、目的化合物の比放射能が低いという問題も
存在した。
【０００７】また、標識原料として［１８Ｆ］Ｆアニオ
ンを使用するLemaire 等の方法では合成過程が複雑であ
り、しかも光学異性体が複成するために、その分離操作
が必須であるという問題が存在した。この出願は、以上
のとおりの事情に鑑みてなされたものであって、従来の
合成方法の問題点を解消し、位置異性体や光学異性体を
生成することなく、高比放射能の６−［１８Ｆ］フルオ
ロ−Ｌ−ドーパを高収率で、かつ容易に得ることのでき
る新しい方法を提供することを目的としている。
ンを使用するLemaire 等の方法では合成過程が複雑であ
り、しかも光学異性体が複成するために、その分離操作
が必須であるという問題が存在した。この出願は、以上
のとおりの事情に鑑みてなされたものであって、従来の
合成方法の問題点を解消し、位置異性体や光学異性体を
生成することなく、高比放射能の６−［１８Ｆ］フルオ
ロ−Ｌ−ドーパを高収率で、かつ容易に得ることのでき
る新しい方法を提供することを目的としている。
【０００８】またこの出願は、上記方法における新規な
合成中間体と、その合成方法を提供することを目的とし
てもいる。
合成中間体と、その合成方法を提供することを目的とし
てもいる。
【０００９】
【課題を解決するための手段】この出願は、上記の課題
を解決するための第１の発明として、次式（１）
を解決するための第１の発明として、次式（１）
【００１０】
【化１１】
【００１１】で表される４−［１８Ｆ］フルオロカテコ
ールを、β−チロシナーゼによる酵素反応によって、次
式（２）
ールを、β−チロシナーゼによる酵素反応によって、次
式（２）
【００１２】
【化１２】
【００１３】で表される６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−
ドーパに変換することを特徴とする６−［１８Ｆ］フル
オロ−Ｌ−ドーパの合成方法（請求項１）を提供する。
この第１発明の方法においては、次式（３）
ドーパに変換することを特徴とする６−［１８Ｆ］フル
オロ−Ｌ−ドーパの合成方法（請求項１）を提供する。
この第１発明の方法においては、次式（３）
【００１４】
【化１３】
【００１５】で表される４−［１８Ｆ］フルオロベラト
ロールのメチル基脱離反応によって４−［１８Ｆ］フル
オロカテコールを合成すること（請求項２）を好ましい
態様としている。また、請求項２の態様においては、次
式（４）
ロールのメチル基脱離反応によって４−［１８Ｆ］フル
オロカテコールを合成すること（請求項２）を好ましい
態様としている。また、請求項２の態様においては、次
式（４）
【００１６】
【化１４】
【００１７】で表される６−［１８Ｆ］フルオロベラト
ルアルデヒドのアルデヒド基脱離反応によって４−［１
８Ｆ］フルオロベラトロールを合成すること（請求項
３）を好ましい態様としている。さらに、請求項３の態
様においては、次式（５）
ルアルデヒドのアルデヒド基脱離反応によって４−［１
８Ｆ］フルオロベラトロールを合成すること（請求項
３）を好ましい態様としている。さらに、請求項３の態
様においては、次式（５）
【００１８】
【化１５】
【００１９】で表される６−ニトロベラトルアルデヒド
のニトロ基置換反応によって６−［１８Ｆ］フルオロベ
ラトルアルデヒドを合成すること（請求項４）を好まし
い態様としてもいる。この出願はまた、第２の発明とし
て、次式（３）
のニトロ基置換反応によって６−［１８Ｆ］フルオロベ
ラトルアルデヒドを合成すること（請求項４）を好まし
い態様としてもいる。この出願はまた、第２の発明とし
て、次式（３）
【００２０】
【化１６】
【００２１】で表される４−［１８Ｆ］フルオロベラト
ロールのメチル基脱離反応によって次式（１）
ロールのメチル基脱離反応によって次式（１）
【００２２】
【化１７】
【００２３】で表される４−［１８Ｆ］フルオロカテコ
ールを合成する方法（請求項５）を提供する。この第２
発明の方法においては、次式（４）
ールを合成する方法（請求項５）を提供する。この第２
発明の方法においては、次式（４）
【００２４】
【化１８】
【００２５】で表される６−［１８Ｆ］フルオロベラト
ルアルデヒドのアルデヒド基脱離反応によって４−［１
８Ｆ］フルオロベラトロールを合成すること（請求項
６）を好ましい態様としている。また、請求項６の態様
においては、次式（５）
ルアルデヒドのアルデヒド基脱離反応によって４−［１
８Ｆ］フルオロベラトロールを合成すること（請求項
６）を好ましい態様としている。また、請求項６の態様
においては、次式（５）
【００２６】
【化１９】
【００２７】で表される６−ニトロベラトルアルデヒド
のニトロ基置換反応によって６−［１８Ｆ］フルオロベ
ラトルアルデヒドを合成すること（請求項７）を好まし
い態様としてもいる。
のニトロ基置換反応によって６−［１８Ｆ］フルオロベ
ラトルアルデヒドを合成すること（請求項７）を好まし
い態様としてもいる。
【００２８】
【発明の実施の形態】この出願の第１発明の合成方法
は、次式
は、次式
【００２９】
【化２０】
【００３０】に反応式を例示することができる。また、
この第１発明の好ましい態様は、各々、次式
この第１発明の好ましい態様は、各々、次式
【００３１】
【化２１】
【００３２】
【化２２】
【００３３】
【化２３】
【００３４】に反応式を例示すことができる。これらの
好ましい態様は、４−［１８Ｆ］フルオロカテコールの
合成方法について、後述する第２発明の方法およびその
好ましい態様に対応したものである。第１発明の６−
［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパの合成方法は、具体的
には、４−［１８Ｆ］フルオロカテコールの溶液（例え
ばエタノール溶液）を、硫酸アンモニウム、ピリドキサ
ールリン酸、トリス塩酸緩衝液、ピルビン酸ナトリウ
ム、アスコルビン酸ナトリウムにβ−チロシナーゼ（１
〜10 Unit/ml程度）を加えた混合液に加え、この混合液
全量を25〜45℃で１〜10分間加熱した後、トリクロロ酢
酸水溶液等を加えて反応を停止させる。次いで、この反
応液全量をフィルター濾過した後、得られた濾液を分離
用カラム等に通液することによって、６−［１８Ｆ］フ
ルオロ−Ｌ−ドーパを［１８Ｆ］アニオンに対して約２
〜５％の収率で得ることができる。
好ましい態様は、４−［１８Ｆ］フルオロカテコールの
合成方法について、後述する第２発明の方法およびその
好ましい態様に対応したものである。第１発明の６−
［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパの合成方法は、具体的
には、４−［１８Ｆ］フルオロカテコールの溶液（例え
ばエタノール溶液）を、硫酸アンモニウム、ピリドキサ
ールリン酸、トリス塩酸緩衝液、ピルビン酸ナトリウ
ム、アスコルビン酸ナトリウムにβ−チロシナーゼ（１
〜10 Unit/ml程度）を加えた混合液に加え、この混合液
全量を25〜45℃で１〜10分間加熱した後、トリクロロ酢
酸水溶液等を加えて反応を停止させる。次いで、この反
応液全量をフィルター濾過した後、得られた濾液を分離
用カラム等に通液することによって、６−［１８Ｆ］フ
ルオロ−Ｌ−ドーパを［１８Ｆ］アニオンに対して約２
〜５％の収率で得ることができる。
【００３５】β−チロシナーゼは市販品を用いることも
でき、あるいは後記する実施例に示したように、その遺
伝子を宿主−ベクター系で発現させたものを使用するこ
ともできる。４−［１８Ｆ］フルオロカテコールは、公
知の方法（Appl. Radiat. Isot. 42(7):673-681, 1991
）従って合成したものを使用することもでき、あるい
は、この出願の第２発明の方法により、４−［１８Ｆ］
フルオロベラトロールのメチル基脱離反応によって合成
したものを使用することもできる。
でき、あるいは後記する実施例に示したように、その遺
伝子を宿主−ベクター系で発現させたものを使用するこ
ともできる。４−［１８Ｆ］フルオロカテコールは、公
知の方法（Appl. Radiat. Isot. 42(7):673-681, 1991
）従って合成したものを使用することもでき、あるい
は、この出願の第２発明の方法により、４−［１８Ｆ］
フルオロベラトロールのメチル基脱離反応によって合成
したものを使用することもできる。
【００３６】この第２発明の方法は、例えば以下のとお
りに行うことができる。すなわち、４−［１８Ｆ］フル
オロベラトロールから減圧乾固等によりヘキサンを留去
した後、残留物に、ヨウ化水素酸を加え、還流し、酸加
水分解反応により４−［１８Ｆ］フルオロカテコールを
生成させる。反応後、この反応溶液全量を蒸留水で希釈
し、全量を逆相カラムに通して４−［１８Ｆ］フルオロ
カテコールを吸着させ、このカラムからエタノール等に
より４−［１８Ｆ］フルオロカテコールを抽出する。こ
の方法によって得られる４−［１８Ｆ］フルオロカテコ
ールは、放射化学的収率が約１０％、放射化学的純度は
９９％以上である。
りに行うことができる。すなわち、４−［１８Ｆ］フル
オロベラトロールから減圧乾固等によりヘキサンを留去
した後、残留物に、ヨウ化水素酸を加え、還流し、酸加
水分解反応により４−［１８Ｆ］フルオロカテコールを
生成させる。反応後、この反応溶液全量を蒸留水で希釈
し、全量を逆相カラムに通して４−［１８Ｆ］フルオロ
カテコールを吸着させ、このカラムからエタノール等に
より４−［１８Ｆ］フルオロカテコールを抽出する。こ
の方法によって得られる４−［１８Ｆ］フルオロカテコ
ールは、放射化学的収率が約１０％、放射化学的純度は
９９％以上である。
【００３７】４−［１８Ｆ］フルオロカテコールの前駆
物質である４−［１８Ｆ］フルオロベラトロールは、例
えば、６−［１８Ｆ］フルオロベラトルアルデヒドのア
ルデヒド基脱離反応などの方法によって合成することが
でき、また、６−［１８Ｆ］フルオロベラトルアルデヒ
ドは、６−ニトロベラトルアルデヒドのニトロ基置換反
応等によって合成することができる。この６−ニトロベ
ラトルアルデヒド→６−［１８Ｆ］フルオロベラトルア
ルデヒド→４−［１８Ｆ］フルオロベラトロールの合成
は、実施例１に詳しく説明したPlenevaux 等の方法（Ap
pl. Radiat. Isot. 43(8):1035-1040, 1992 ）に従って
行うことができる。もちろん、各々の合成中間体を別の
方法で入手して行うこともできる。例えば、４−［１８
Ｆ］フルオロカテコールは、６−ニトロペピロナールを
出発物質とする方法（Journal ofFluorine Chemistry 4
8:189-205, 1990）に従って得ることもできる。
物質である４−［１８Ｆ］フルオロベラトロールは、例
えば、６−［１８Ｆ］フルオロベラトルアルデヒドのア
ルデヒド基脱離反応などの方法によって合成することが
でき、また、６−［１８Ｆ］フルオロベラトルアルデヒ
ドは、６−ニトロベラトルアルデヒドのニトロ基置換反
応等によって合成することができる。この６−ニトロベ
ラトルアルデヒド→６−［１８Ｆ］フルオロベラトルア
ルデヒド→４−［１８Ｆ］フルオロベラトロールの合成
は、実施例１に詳しく説明したPlenevaux 等の方法（Ap
pl. Radiat. Isot. 43(8):1035-1040, 1992 ）に従って
行うことができる。もちろん、各々の合成中間体を別の
方法で入手して行うこともできる。例えば、４−［１８
Ｆ］フルオロカテコールは、６−ニトロペピロナールを
出発物質とする方法（Journal ofFluorine Chemistry 4
8:189-205, 1990）に従って得ることもできる。
【００３８】
【実施例】以下、実施例を示してこの出願の発明につい
てさらに詳細かつ具体的に説明するが、この発明は以下
の例に限定されるものではない。なお、以下の実施例に
おいて使用した材料は次のとおりである。 (1) ［１８Ｆ］：サイクロトロンを用いて定法により調
製した。 (2) β−チロシナーゼ(EC4.1.99.2)：Citrobacter inte
rmedius のβ−チロシナーゼ遺伝子を導入して得られた
組み換え大腸菌より得た。β−チロシナーゼの比活性
は、Ｌ−チロシンを基質として乳酸脱水素酵素共役法に
より測定したところ、その比活性が1.5 （μmol ／分／
mgタンパク質）以上であった。タンパク質濃度は50〜10
0mg/mlであった。酵素の活性を保持するため、β−チロ
シナーゼの調製した酵素溶液は少量ずつ冷凍室に保存し
た。融解した後は、酵素活性が保持されたまま、約１ケ
月は冷蔵庫に保存することが出来る。 (3) 液体クロマトグラフィー：NaI 放射能検出器と直列
したＵＶ検出器を備えた液体クロマトグラフィーを用い
て行い、以下のカラムを使用した。
てさらに詳細かつ具体的に説明するが、この発明は以下
の例に限定されるものではない。なお、以下の実施例に
おいて使用した材料は次のとおりである。 (1) ［１８Ｆ］：サイクロトロンを用いて定法により調
製した。 (2) β−チロシナーゼ(EC4.1.99.2)：Citrobacter inte
rmedius のβ−チロシナーゼ遺伝子を導入して得られた
組み換え大腸菌より得た。β−チロシナーゼの比活性
は、Ｌ−チロシンを基質として乳酸脱水素酵素共役法に
より測定したところ、その比活性が1.5 （μmol ／分／
mgタンパク質）以上であった。タンパク質濃度は50〜10
0mg/mlであった。酵素の活性を保持するため、β−チロ
シナーゼの調製した酵素溶液は少量ずつ冷凍室に保存し
た。融解した後は、酵素活性が保持されたまま、約１ケ
月は冷蔵庫に保存することが出来る。 (3) 液体クロマトグラフィー：NaI 放射能検出器と直列
したＵＶ検出器を備えた液体クロマトグラフィーを用い
て行い、以下のカラムを使用した。
【００３９】カラム（Ａ）：4.6 ×150mm C-18 (Crest-
Pak C18S) カラム。 カラム（Ｂ）：20×250mm C-18 (YMC-Pak ODS S-5)カラ
ム。 カラム（Ｃ）：4 ×150mm （Crownpak CR(+)）カラム。 移動相（Ｄ）：メタノール／1 mMオクチル硫酸ナトリウ
ムと1 mM エチレンジアミン四酢酸（EDTA）を含む0.1%
酢酸（60:40(V/V)）。
Pak C18S) カラム。 カラム（Ｂ）：20×250mm C-18 (YMC-Pak ODS S-5)カラ
ム。 カラム（Ｃ）：4 ×150mm （Crownpak CR(+)）カラム。 移動相（Ｄ）：メタノール／1 mMオクチル硫酸ナトリウ
ムと1 mM エチレンジアミン四酢酸（EDTA）を含む0.1%
酢酸（60:40(V/V)）。
【００４０】移動相（Ｅ）：メタノール／1 mMオクチル
硫酸ナトリウムと1 mM EDTA を含む0.1%酢酸（20:80(V/
V)）。 移動相（Ｆ）：0.0.1%アスコルビン酸と1 mM EDTA を含
む0.1%酢酸。 移動相（Ｇ）：0.01M 過塩素酸水溶液（pH2）。 その他すべての化学試薬は精製することなく使用した。 実施例１：４−［１８Ｆ］フルオロカテコールの合成 ４−［１８Ｆ］フルオロカテコールの合成までの過程
は、Plenevaux 等の方法（Appl. Radiat. Isot. 43(8):
1035-1040, 1992 ）を参考にして以下のとおりに行っ
た。
硫酸ナトリウムと1 mM EDTA を含む0.1%酢酸（20:80(V/
V)）。 移動相（Ｆ）：0.0.1%アスコルビン酸と1 mM EDTA を含
む0.1%酢酸。 移動相（Ｇ）：0.01M 過塩素酸水溶液（pH2）。 その他すべての化学試薬は精製することなく使用した。 実施例１：４−［１８Ｆ］フルオロカテコールの合成 ４−［１８Ｆ］フルオロカテコールの合成までの過程
は、Plenevaux 等の方法（Appl. Radiat. Isot. 43(8):
1035-1040, 1992 ）を参考にして以下のとおりに行っ
た。
【００４１】サイクロトロンより得られた［１８Ｆ］Ｆ
アニオン水溶液（0.5 mL）をスクリューキャップ付き試
験管にとり、これに炭酸カリウム（2.44 mg）とクリプ
トフィックス222 (22 mg) を加えた。これにさらにアセ
トニトリル（0.5 mL）を加え、窒素気流下において、オ
イルバスで120℃に加熱しながら乾固した。乾固後の残
留物に、６−ニトロベラトルアルデヒド（15 mg）を含
むジメチルスルフォキシド（1.0 mL）を加え、スクリュ
ーキャップの栓をした状態で、油浴で２０分間145 ℃に
加熱し、ニトロ基と［１８Ｆ］Ｆアニオンの交換反応に
より６−［１８Ｆ］フルオロベラトルアルデヒドを生成
させた。反応後、この反応溶液全量を蒸留水（20 mL）
で希釈し、希釈液全量をWaters C18 SepPak cartridge
に通し６−［１８Ｆ］フルオロベラトルアルデヒドを吸
着させた後、カラムを蒸留水（5mL）で洗浄後、窒素気
流下においてドライヤーで５分間加熱しながら乾燥し
た。乾燥後、このカラムからヘキサン（10 mL）で６−
［１８Ｆ］フルオロベラトルアルデヒドを抽出した。
アニオン水溶液（0.5 mL）をスクリューキャップ付き試
験管にとり、これに炭酸カリウム（2.44 mg）とクリプ
トフィックス222 (22 mg) を加えた。これにさらにアセ
トニトリル（0.5 mL）を加え、窒素気流下において、オ
イルバスで120℃に加熱しながら乾固した。乾固後の残
留物に、６−ニトロベラトルアルデヒド（15 mg）を含
むジメチルスルフォキシド（1.0 mL）を加え、スクリュ
ーキャップの栓をした状態で、油浴で２０分間145 ℃に
加熱し、ニトロ基と［１８Ｆ］Ｆアニオンの交換反応に
より６−［１８Ｆ］フルオロベラトルアルデヒドを生成
させた。反応後、この反応溶液全量を蒸留水（20 mL）
で希釈し、希釈液全量をWaters C18 SepPak cartridge
に通し６−［１８Ｆ］フルオロベラトルアルデヒドを吸
着させた後、カラムを蒸留水（5mL）で洗浄後、窒素気
流下においてドライヤーで５分間加熱しながら乾燥し
た。乾燥後、このカラムからヘキサン（10 mL）で６−
［１８Ｆ］フルオロベラトルアルデヒドを抽出した。
【００４２】ヘキサンを減圧乾固により留去した後の残
留物に、１，４−ジオキサン（2 mL）を加え再溶解した
後、全量をクロロトリスロジウム（Ｉ）（150 mg）を含
む耐圧試験管に移送した。密栓した状態で、油浴で２０
分間150℃に加熱し、アルデヒド基脱離反応により４−
［１８Ｆ］フルオロベラトロールを生成させた。反応
後、この反応溶液全量を蒸留水（40 mL）で希釈し、希
釈液全量を新たなWatersC18 SepPak cartridge に通し
４−［１８Ｆ］フルオロベラトロールを吸着させた。こ
のカラムからヘキサン（5 〜10 mL）で４−［１８Ｆ］
フルオロベラトロールを抽出した。
留物に、１，４−ジオキサン（2 mL）を加え再溶解した
後、全量をクロロトリスロジウム（Ｉ）（150 mg）を含
む耐圧試験管に移送した。密栓した状態で、油浴で２０
分間150℃に加熱し、アルデヒド基脱離反応により４−
［１８Ｆ］フルオロベラトロールを生成させた。反応
後、この反応溶液全量を蒸留水（40 mL）で希釈し、希
釈液全量を新たなWatersC18 SepPak cartridge に通し
４−［１８Ｆ］フルオロベラトロールを吸着させた。こ
のカラムからヘキサン（5 〜10 mL）で４−［１８Ｆ］
フルオロベラトロールを抽出した。
【００４３】減圧乾固によりヘキサンを留去した後、残
留物に、57％ヨウ化水素酸（0.5 mL）を加え、２０分間
還流し、酸加水分解反応により４−［１８Ｆ］フルオロ
カテコールを生成させた。反応後、この反応溶液全量を
蒸留水（５mL）で希釈し、全量を新たなWaters C18 Sep
Pak cartridge に通し４−［１８Ｆ］フルオロカテコー
ルを吸着させた。このカラムからエタノール（0.5 〜2.
5 mL）で４−［１８Ｆ］フルオロカテコールを抽出し
た。
留物に、57％ヨウ化水素酸（0.5 mL）を加え、２０分間
還流し、酸加水分解反応により４−［１８Ｆ］フルオロ
カテコールを生成させた。反応後、この反応溶液全量を
蒸留水（５mL）で希釈し、全量を新たなWaters C18 Sep
Pak cartridge に通し４−［１８Ｆ］フルオロカテコー
ルを吸着させた。このカラムからエタノール（0.5 〜2.
5 mL）で４−［１８Ｆ］フルオロカテコールを抽出し
た。
【００４４】上記の方法で得られた４−［１８Ｆ］フル
オロカテコールの放射化学的純度は、カラム（Ａ）を使
用する分析用液体クロマトグラフィーにより測定した。
クロマトグラフィーの条件は以下のとおりとした。 流速：1.5 ml／分 溶媒：移動相（Ｅ） カラム温度：室温 波長：280 nm ４−［１８Ｆ］フルオロカテコールの保持時間：5.5 〜
6.5 分 非放射性４−フルオロカテコール標品で４−［１８Ｆ］
フルオロカテコールを希釈して測定した結果を図１に示
す。ＵＶ検出シグナル（Ａ）と放射線検出シグナル
（Ｂ）の位置が一致しており、これにより上記化合物が
４−［１８Ｆ］フルオロカテコールであることを確認し
た。 実施例２：６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパの合成 上記実施例１で得られた４−［１８Ｆ］フルオロカテコ
ールのエタノール溶液（1.0 mL）を、300 mM硫酸アンモ
ニウム、0.08 mM ピリドキサールリン酸、100mMトリス
塩酸緩衝液（ｐＨ９）、100 mMピルビン酸ナトリウム、
４Unit/mL β−チロシナーゼ、9.3 mMアスコルビン酸ナ
トリウムを含む混合液（19 mL）に加えた。この混合液
全量を４５℃で５分間加熱した後、トリクロロ酢酸（１
g ）を加えて反応を停止させた。この反応液全量を孔径
0.22μm のメンブレンフィルターで濾過し、得られた濾
液（20 mL）を分離用カラムに通液し、６−［１８Ｆ］
フルオロ−Ｌ−ドーパを分取精製した。最終生成物とし
て得られた６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパの放射
化学的純度は、カラム（Ａ）を使用する分析用液体クロ
マトグラフィーにより測定した。クロマトグラフィーの
条件は以下のとおりとした。
オロカテコールの放射化学的純度は、カラム（Ａ）を使
用する分析用液体クロマトグラフィーにより測定した。
クロマトグラフィーの条件は以下のとおりとした。 流速：1.5 ml／分 溶媒：移動相（Ｅ） カラム温度：室温 波長：280 nm ４−［１８Ｆ］フルオロカテコールの保持時間：5.5 〜
6.5 分 非放射性４−フルオロカテコール標品で４−［１８Ｆ］
フルオロカテコールを希釈して測定した結果を図１に示
す。ＵＶ検出シグナル（Ａ）と放射線検出シグナル
（Ｂ）の位置が一致しており、これにより上記化合物が
４−［１８Ｆ］フルオロカテコールであることを確認し
た。 実施例２：６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパの合成 上記実施例１で得られた４−［１８Ｆ］フルオロカテコ
ールのエタノール溶液（1.0 mL）を、300 mM硫酸アンモ
ニウム、0.08 mM ピリドキサールリン酸、100mMトリス
塩酸緩衝液（ｐＨ９）、100 mMピルビン酸ナトリウム、
４Unit/mL β−チロシナーゼ、9.3 mMアスコルビン酸ナ
トリウムを含む混合液（19 mL）に加えた。この混合液
全量を４５℃で５分間加熱した後、トリクロロ酢酸（１
g ）を加えて反応を停止させた。この反応液全量を孔径
0.22μm のメンブレンフィルターで濾過し、得られた濾
液（20 mL）を分離用カラムに通液し、６−［１８Ｆ］
フルオロ−Ｌ−ドーパを分取精製した。最終生成物とし
て得られた６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパの放射
化学的純度は、カラム（Ａ）を使用する分析用液体クロ
マトグラフィーにより測定した。クロマトグラフィーの
条件は以下のとおりとした。
【００４５】流速：２ mL ／分 溶媒：移動相（Ｅ） カラム温度：室温 波長：283 nm ６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパの保持時間：4.5
〜5.5分 非放射性６−フルオロ−Ｌ−ドーパ標品と、４−フルオ
ロカテコール標品で６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドー
パを希釈して測定した結果を図２に示す。ＵＶ検出シグ
ナル（Ａ）と放射線検出シグナル（Ｂ）の位置が一致し
ており、これにより上記化合物が６−［１８Ｆ］フルオ
ロ−Ｌ−ドーパであることを確認した。
〜5.5分 非放射性６−フルオロ−Ｌ−ドーパ標品と、４−フルオ
ロカテコール標品で６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドー
パを希釈して測定した結果を図２に示す。ＵＶ検出シグ
ナル（Ａ）と放射線検出シグナル（Ｂ）の位置が一致し
ており、これにより上記化合物が６−［１８Ｆ］フルオ
ロ−Ｌ−ドーパであることを確認した。
【００４６】また、光学異性体の純度は、カラム（Ｃ）
を使用する分析用液体クロマトグラフィーにより測定し
た。クロマトグラフィーの条件は以下のとおりとした。 流速：0.8 mL／分 溶媒：移動相（Ｇ） カラム温度：室温 波長：283 nm ６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパの保持時間：7.5
〜8.5分。
を使用する分析用液体クロマトグラフィーにより測定し
た。クロマトグラフィーの条件は以下のとおりとした。 流速：0.8 mL／分 溶媒：移動相（Ｇ） カラム温度：室温 波長：283 nm ６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパの保持時間：7.5
〜8.5分。
【００４７】なお、一連の合成反応における各反応の放
射化学的収率および［１８Ｆ］アニオンに対する各反応
生成物の放射化学的収率は表１に示したとおりである。
また、最終産物である精製６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ
−ドーパの比放射能値は10.3GBg/μmol(E.O.B)であっ
た。
射化学的収率および［１８Ｆ］アニオンに対する各反応
生成物の放射化学的収率は表１に示したとおりである。
また、最終産物である精製６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ
−ドーパの比放射能値は10.3GBg/μmol(E.O.B)であっ
た。
【００４８】
【表１】
【００４９】
【発明の効果】以上詳しく説明したとおり、この出願の
発明によって、位置異性体および光学異性体を生成する
ことなく、高比放射能の６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−
ドーパを高収率で、かつ容易に入手可能な原料から容易
に得ることが可能となる。これによって、各種神経疾患
に関連する脳ドパミン合成能のＰＥＴ診断等を効率良く
実施することが可能となる。
発明によって、位置異性体および光学異性体を生成する
ことなく、高比放射能の６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−
ドーパを高収率で、かつ容易に入手可能な原料から容易
に得ることが可能となる。これによって、各種神経疾患
に関連する脳ドパミン合成能のＰＥＴ診断等を効率良く
実施することが可能となる。
【図１】非放射性４−フルオロカテコール標品で４−
［１８Ｆ］フルオロカテコールを希釈して測定した結果
であり、（Ａ）非放射性４−フルオロカテコール標品の
ＵＶ検出シグナル、（Ｂ）４−［１８Ｆ］フルオロカテ
コールの放射線検出シグナルである。
［１８Ｆ］フルオロカテコールを希釈して測定した結果
であり、（Ａ）非放射性４−フルオロカテコール標品の
ＵＶ検出シグナル、（Ｂ）４−［１８Ｆ］フルオロカテ
コールの放射線検出シグナルである。
【図２】非放射性６−フルオロ−Ｌ−ドーパ標品と４−
フルオロカテコール標品で６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ
−ドーパを希釈して測定したクロマトグラフィーの結果
であり、（Ａ）非放射性６−フルオロ−Ｌ−ドーパ標品
と４−フルオロカテコール標品の各々のＵＶ検出シグナ
ル、（Ｂ）６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパの放射
線検出シグナルである。
フルオロカテコール標品で６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ
−ドーパを希釈して測定したクロマトグラフィーの結果
であり、（Ａ）非放射性６−フルオロ−Ｌ−ドーパ標品
と４−フルオロカテコール標品の各々のＵＶ検出シグナ
ル、（Ｂ）６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパの放射
線検出シグナルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 49/00 Ａ６１Ｋ 49/00 Ａ Ｃ０７Ｃ 45/63 Ｃ０７Ｃ 45/63 47/575 47/575 Ｃ０７Ｍ 5:00 (72)発明者 古谷 祐治 広島県深安郡神辺町十三軒屋20−９
Claims (7)
- 【請求項１】 次式（１） 【化１】 で表される４−［１８Ｆ］フルオロカテコールを、β−
チロシナーゼによる酵素反応によって、次式（２） 【化２】 で表される６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパに変換
することを特徴とする６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−ド
ーパの合成方法。 - 【請求項２】 次式（３） 【化３】 で表される４−［１８Ｆ］フルオロベラトロールのメチ
ル基脱離反応によって４−［１８Ｆ］フルオロカテコー
ルを合成する請求項１の６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ−
ドーパの合成方法。 - 【請求項３】 次式（４） 【化４】 で表される６−［１８Ｆ］フルオロベラトルアルデヒド
のアルデヒド基脱離反応によって４−［１８Ｆ］フルオ
ロベラトロールを合成する請求項２の６−［１８Ｆ］フ
ルオロ−Ｌ−ドーパの合成方法。 - 【請求項４】 次式（５） 【化５】 で表される６−ニトロベラトルアルデヒドのニトロ基置
換反応によって６−［１８Ｆ］フルオロベラトルアルデ
ヒドを合成する請求項３の６−［１８Ｆ］フルオロ−Ｌ
−ドーパの合成方法。 - 【請求項５】 次式（３） 【化６】 で表される４−［１８Ｆ］フルオロベラトロールのメチ
ル基脱離反応によって次式（１） 【化７】 で表される４−［１８Ｆ］フルオロカテコールを合成す
る方法。 - 【請求項６】 次式（４） 【化８】 で表される６−［１８Ｆ］フルオロベラトルアルデヒド
のアルデヒド基脱離反応によって４−［１８Ｆ］フルオ
ロベラトロールを合成する請求項５の４−［１８Ｆ］フ
ルオロカテコール合成方法。 - 【請求項７】 次式（５） 【化９】 で表される６−ニトロベラトルアルデヒドのニトロ基置
換反応によって６−［１８Ｆ］フルオロベラトルアルデ
ヒドを合成する請求項８の４−［１８Ｆ］フルオロカテ
コール合成方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10052154A JPH11243984A (ja) | 1998-03-04 | 1998-03-04 | ６−［１８ｆ］フルオロ−ｌ−ドーパの合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10052154A JPH11243984A (ja) | 1998-03-04 | 1998-03-04 | ６−［１８ｆ］フルオロ−ｌ−ドーパの合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11243984A true JPH11243984A (ja) | 1999-09-14 |
Family
ID=12906950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10052154A Pending JPH11243984A (ja) | 1998-03-04 | 1998-03-04 | ６−［１８ｆ］フルオロ−ｌ−ドーパの合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11243984A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006504640A (ja) * | 2002-07-01 | 2006-02-09 | コミツサリア タ レネルジー アトミーク | 標識したマレイミド化合物、それを調製する方法および高分子を標識するためのその使用 |
-
1998
- 1998-03-04 JP JP10052154A patent/JPH11243984A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006504640A (ja) * | 2002-07-01 | 2006-02-09 | コミツサリア タ レネルジー アトミーク | 標識したマレイミド化合物、それを調製する方法および高分子を標識するためのその使用 |
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