JPH11228546A - 光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンの製造法 - Google Patents
光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンの製造法Info
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- JPH11228546A JPH11228546A JP4450398A JP4450398A JPH11228546A JP H11228546 A JPH11228546 A JP H11228546A JP 4450398 A JP4450398 A JP 4450398A JP 4450398 A JP4450398 A JP 4450398A JP H11228546 A JPH11228546 A JP H11228546A
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 光学純度の高い光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブチルカルバモイル）ピペラジンを製造すること。 【解決手段】 （ＲＳ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル
カルバモイル）ピペラジンとＬ−マンデル酸又はＤ−マ
ンデル酸を溶媒に溶解し、得られた溶液から（Ｒ）−２
−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンの
Ｌ−マンデル酸塩又は（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
チルカルバモイル）ピペラジンのＤ−マンデル酸塩を析
出させる。
−ブチルカルバモイル）ピペラジンを製造すること。 【解決手段】 （ＲＳ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル
カルバモイル）ピペラジンとＬ−マンデル酸又はＤ−マ
ンデル酸を溶媒に溶解し、得られた溶液から（Ｒ）−２
−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンの
Ｌ−マンデル酸塩又は（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
チルカルバモイル）ピペラジンのＤ−マンデル酸塩を析
出させる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学分割による光
学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペ
ラジンの製造方法に関する。光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンは、医薬の中間体
として有用な化合物である。
学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペ
ラジンの製造方法に関する。光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンは、医薬の中間体
として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】（ＲＳ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル
カルバモイル）ピペラジンの光学分割により光学活性２
−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンを
製造する方法は従来公知である。これら従来の方法にお
いては、光学分割の分割剤として、光学活性なカンファ
ースルホン酸、ピログルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、酒
石酸、アミノ酸誘導体等、種々の分割剤が使用されてい
る。
カルバモイル）ピペラジンの光学分割により光学活性２
−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンを
製造する方法は従来公知である。これら従来の方法にお
いては、光学分割の分割剤として、光学活性なカンファ
ースルホン酸、ピログルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、酒
石酸、アミノ酸誘導体等、種々の分割剤が使用されてい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】光学分割は２種形成さ
れるジアステレオマー塩の溶解度差を利用し、一方の難
溶性ジアステレオマー塩を溶液中から結晶として析出さ
せて、他方の易溶性のジアステレオマー塩を含む溶液か
ら分離するものである。通常は結晶として析出した難溶
性ジアステレオマー塩が高い光学純度を有している。そ
して分割剤として使用される光学活性な化合物は、その
対掌体の一方が他方に比べて入手が容易であるため、こ
の入手容易な対掌体を分割剤として使用し、かつ目的の
立体異性体を難溶性ジアステレオマー塩として析出させ
る方法が工業的に特に有用である。
れるジアステレオマー塩の溶解度差を利用し、一方の難
溶性ジアステレオマー塩を溶液中から結晶として析出さ
せて、他方の易溶性のジアステレオマー塩を含む溶液か
ら分離するものである。通常は結晶として析出した難溶
性ジアステレオマー塩が高い光学純度を有している。そ
して分割剤として使用される光学活性な化合物は、その
対掌体の一方が他方に比べて入手が容易であるため、こ
の入手容易な対掌体を分割剤として使用し、かつ目的の
立体異性体を難溶性ジアステレオマー塩として析出させ
る方法が工業的に特に有用である。
【０００４】上記従来法は、分割剤として入手容易な対
掌体の方を使用することにより、その多くが（Ｓ）−２
−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンを
難溶性ジアステレオマー塩として析出させていることか
ら、主として（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカル
バモイル）ピペラジンを工業的に製造しようとするもの
である。尚、光学活性ピログルタミン酸を分割剤に使用
すると、入手容易な対掌体であるＬ−ピログルタミン酸
が（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）
ピペラジンと難溶性ジアステレオマー塩を形成するが、
形成されるジアステレオマー塩はＬ−ピログルタミン酸
２モルと（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモ
イル）ピペラジン１モルの塩であり比較的多量の分割剤
が必要となる。
掌体の方を使用することにより、その多くが（Ｓ）−２
−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンを
難溶性ジアステレオマー塩として析出させていることか
ら、主として（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカル
バモイル）ピペラジンを工業的に製造しようとするもの
である。尚、光学活性ピログルタミン酸を分割剤に使用
すると、入手容易な対掌体であるＬ−ピログルタミン酸
が（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）
ピペラジンと難溶性ジアステレオマー塩を形成するが、
形成されるジアステレオマー塩はＬ−ピログルタミン酸
２モルと（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモ
イル）ピペラジン１モルの塩であり比較的多量の分割剤
が必要となる。
【０００５】本発明は、光学純度の高い光学活性２−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンを製
造することを課題とするものであり、特に分割剤に入手
容易な対掌体の方を用いたときに（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンを難溶性ジア
ステレオマー塩として析出させることができる方法を提
供しようとするものである。
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンを製
造することを課題とするものであり、特に分割剤に入手
容易な対掌体の方を用いたときに（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンを難溶性ジア
ステレオマー塩として析出させることができる方法を提
供しようとするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明らは、上記課題を
解決するために鋭意検討を行った結果、分割剤として光
学活性マンデル酸を用いて（ＲＳ）−２−（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンを光学分割する
と、光学純度の高い光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルカルバモイル）ピペラジンを得ることができ、しかも
光学活性マンデル酸として入手容易なＬ−マンデル酸を
使用したときに、これと（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブチルカルバモイル）ピペラジンとの塩を難溶性ジアス
テレオマー塩として析出させることができること、並び
に形成されるジアステレオマー塩は光学活性マンデル酸
１分子と光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモ
イル）ピペラジン１分子とからなるものであることを見
出し、本発明を完成させた。
解決するために鋭意検討を行った結果、分割剤として光
学活性マンデル酸を用いて（ＲＳ）−２−（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンを光学分割する
と、光学純度の高い光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルカルバモイル）ピペラジンを得ることができ、しかも
光学活性マンデル酸として入手容易なＬ−マンデル酸を
使用したときに、これと（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブチルカルバモイル）ピペラジンとの塩を難溶性ジアス
テレオマー塩として析出させることができること、並び
に形成されるジアステレオマー塩は光学活性マンデル酸
１分子と光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモ
イル）ピペラジン１分子とからなるものであることを見
出し、本発明を完成させた。
【０００７】即ち、本発明は、（ＲＳ）−２−（Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンとＬ−マンデ
ル酸又はＤ−マンデル酸を溶媒に溶解し、得られた溶液
から（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイ
ル）ピペラジンのＬ−マンデル酸塩又は（Ｓ）−２−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンのＤ
−マンデル酸塩を析出させることを特徴とする光学活性
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジン
の製造方法。
ｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンとＬ−マンデ
ル酸又はＤ−マンデル酸を溶媒に溶解し、得られた溶液
から（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイ
ル）ピペラジンのＬ−マンデル酸塩又は（Ｓ）−２−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンのＤ
−マンデル酸塩を析出させることを特徴とする光学活性
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジン
の製造方法。
【０００８】
【発明の実施の形態】以下に本発明法を詳細に説明す
る。本発明で用いる原料化合物である（ＲＳ）−２−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンは、
例えば次の方法によって容易に製造することができる。
まず特開平７−１４５１５３号公報に記載の方法に従
い、２−シアノピラジンとｔｅｒｔ−ブチルアルコール
とを硫酸の存在下で反応させてＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−
２−ピラジンカルボキサミドを得る。次に、得られたＮ
−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミドを、
特開平７−２０６８３０号公報に記載の方法に従い、ラ
ネーコバルト触媒を用いて接触水素還元すると、ラセミ
体である（ＲＳ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバ
モイル）ピペラジンが得られる。勿論、他の方法で製造
されたものであってもよい。また、本発明で使用する
（ＲＳ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）
ピペラジンは２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイ
ル）ピペラジンの（Ｒ）体と（Ｓ）体を等量含むもの、
即ちラセミ体であっても、（Ｒ）体と（Ｓ）体のどちら
か一方を多く含むものであってもよい。
る。本発明で用いる原料化合物である（ＲＳ）−２−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンは、
例えば次の方法によって容易に製造することができる。
まず特開平７−１４５１５３号公報に記載の方法に従
い、２−シアノピラジンとｔｅｒｔ−ブチルアルコール
とを硫酸の存在下で反応させてＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−
２−ピラジンカルボキサミドを得る。次に、得られたＮ
−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミドを、
特開平７−２０６８３０号公報に記載の方法に従い、ラ
ネーコバルト触媒を用いて接触水素還元すると、ラセミ
体である（ＲＳ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバ
モイル）ピペラジンが得られる。勿論、他の方法で製造
されたものであってもよい。また、本発明で使用する
（ＲＳ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）
ピペラジンは２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイ
ル）ピペラジンの（Ｒ）体と（Ｓ）体を等量含むもの、
即ちラセミ体であっても、（Ｒ）体と（Ｓ）体のどちら
か一方を多く含むものであってもよい。
【０００９】本発明においては分割剤として光学活性マ
ンデル酸を用いる。光学活性マンデル酸は、Ｌ−マンデ
ル酸及びＤ−マンデル酸のいずれも使用できる。光学活
性マンデル酸１分子が２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカル
バモイル）ピペラジン１分子と塩を形成することから、
光学活性マンデル酸の使用量は、（ＲＳ）−２−（Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジン１モルに対
して通常１モル程度であるが、これに限定されず０．５
〜２．０モルの範囲で使用すればよい。また、光学活性
マンデル酸の一部を塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸また
は、酢酸等の有機酸に置換して光学分割を実施すること
も可能である。光学活性マンデル酸と鉱酸又は有機酸の
合計量は、（ＲＳ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカル
バモイル）ピペラジン１モルに対して０．５〜２．０モ
ルとなるようにする。
ンデル酸を用いる。光学活性マンデル酸は、Ｌ−マンデ
ル酸及びＤ−マンデル酸のいずれも使用できる。光学活
性マンデル酸１分子が２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカル
バモイル）ピペラジン１分子と塩を形成することから、
光学活性マンデル酸の使用量は、（ＲＳ）−２−（Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジン１モルに対
して通常１モル程度であるが、これに限定されず０．５
〜２．０モルの範囲で使用すればよい。また、光学活性
マンデル酸の一部を塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸また
は、酢酸等の有機酸に置換して光学分割を実施すること
も可能である。光学活性マンデル酸と鉱酸又は有機酸の
合計量は、（ＲＳ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカル
バモイル）ピペラジン１モルに対して０．５〜２．０モ
ルとなるようにする。
【００１０】本発明に使用する溶媒は、（ＲＳ）−２−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジン及び
光学活性マンデル酸の両者を溶解することができ、両者
を変質させることのないものであり、更に、（ＲＳ）−
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジン
及び光学活性マンデル酸からの２種生成するジアステレ
オマー塩の一方の難溶性ジアステレオマー塩を析出させ
るものであれば、特に限定されない。このような溶媒と
しては、例えば、水、アルコール（例えば、メチルアル
コール、エチルアルコール、２−プロピルアルコール、
ブチルアルコール等）及びケトン（例えば、アセトン、
２−ブタノン等）等が挙げられ、これらの１種又は２種
以上の混合溶媒を使用できる。好ましい溶媒は、アルコ
ールとケトンとの混合溶媒である。
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジン及び
光学活性マンデル酸の両者を溶解することができ、両者
を変質させることのないものであり、更に、（ＲＳ）−
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジン
及び光学活性マンデル酸からの２種生成するジアステレ
オマー塩の一方の難溶性ジアステレオマー塩を析出させ
るものであれば、特に限定されない。このような溶媒と
しては、例えば、水、アルコール（例えば、メチルアル
コール、エチルアルコール、２−プロピルアルコール、
ブチルアルコール等）及びケトン（例えば、アセトン、
２−ブタノン等）等が挙げられ、これらの１種又は２種
以上の混合溶媒を使用できる。好ましい溶媒は、アルコ
ールとケトンとの混合溶媒である。
【００１１】本発明の実施方法の一例を示すと、（Ｒ
Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペ
ラジン及び光学活性マンデル酸を溶媒中、撹拌下、５０
℃程度に加熱して溶解する。この溶液を冷却及び／又は
溶媒を留去して濃縮すると、光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンと光学活性マンデ
ル酸とから形成されたジアステレオマー塩のうち、難溶
性のジアステレオマー塩が結晶として析出する。光学活
性マンデル酸としてＬ−マンデル酸を用いた場合は難溶
性ジアステレオマー塩として（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンのＬ−マンデル酸
塩が析出し、一方Ｄ−マンデル酸を用いた場合は（Ｓ）
−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジ
ンのＬ−マンデル酸塩が析出する。析出したジアステレ
オマー塩をろ別し、上記溶媒で再結晶すれば、更にジア
ステレオマー塩の光学純度を高めることができる。
Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペ
ラジン及び光学活性マンデル酸を溶媒中、撹拌下、５０
℃程度に加熱して溶解する。この溶液を冷却及び／又は
溶媒を留去して濃縮すると、光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンと光学活性マンデ
ル酸とから形成されたジアステレオマー塩のうち、難溶
性のジアステレオマー塩が結晶として析出する。光学活
性マンデル酸としてＬ−マンデル酸を用いた場合は難溶
性ジアステレオマー塩として（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンのＬ−マンデル酸
塩が析出し、一方Ｄ−マンデル酸を用いた場合は（Ｓ）
−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジ
ンのＬ−マンデル酸塩が析出する。析出したジアステレ
オマー塩をろ別し、上記溶媒で再結晶すれば、更にジア
ステレオマー塩の光学純度を高めることができる。
【００１２】上記の方法で分離したジアステレオマー塩
を塩分解すれば、遊離の光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブチルカルバモイル）ピペラジンを得ることができる。
塩分解は通常行われている一般的な方法で実施すること
ができる。一例を示すと、得られたジアステレオマー塩
に、該ジアステレオマー塩中の光学活性マンデル酸と当
量のアルカリ（例えば、アルカリ金属の水酸化物等）を
含む水溶液を加えて混合し、その後得られた混合物から
水を留去して乾固する。次に水を留去した後の残渣にジ
アステレオマー塩とアルカリとの反応によって生じるマ
ンデル酸の塩が実質的に不溶であり、且つ遊離の光学活
性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジ
ンが可溶である溶媒、例えばテトラヒドロフラン等を加
える。これを５０℃程度に加熱し、よく混合した後マン
デル酸の塩をろ別する。ろ液を濃縮乾固すると遊離の光
学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペ
ラジンが得られる。
を塩分解すれば、遊離の光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブチルカルバモイル）ピペラジンを得ることができる。
塩分解は通常行われている一般的な方法で実施すること
ができる。一例を示すと、得られたジアステレオマー塩
に、該ジアステレオマー塩中の光学活性マンデル酸と当
量のアルカリ（例えば、アルカリ金属の水酸化物等）を
含む水溶液を加えて混合し、その後得られた混合物から
水を留去して乾固する。次に水を留去した後の残渣にジ
アステレオマー塩とアルカリとの反応によって生じるマ
ンデル酸の塩が実質的に不溶であり、且つ遊離の光学活
性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジ
ンが可溶である溶媒、例えばテトラヒドロフラン等を加
える。これを５０℃程度に加熱し、よく混合した後マン
デル酸の塩をろ別する。ろ液を濃縮乾固すると遊離の光
学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペ
ラジンが得られる。
【００１３】
【実施例】以下に実施例を示して本発明を説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
尚、以下の実施例における光学純度は、２−（Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンの光学活性マン
デル酸塩をそのまま或いは塩分解によって得た遊離の２
−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンを
次に示す条件で高速液体クロマトグラフィーにより測定
した。光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイ
ル）ピペラジンの保持時間は（Ｓ）体が１７．５分であ
り、（Ｒ）体が２０．５分であった。
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
尚、以下の実施例における光学純度は、２−（Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンの光学活性マン
デル酸塩をそのまま或いは塩分解によって得た遊離の２
−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンを
次に示す条件で高速液体クロマトグラフィーにより測定
した。光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイ
ル）ピペラジンの保持時間は（Ｓ）体が１７．５分であ
り、（Ｒ）体が２０．５分であった。
【００１４】高速液体クロマトグラフィー分析条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ ＡＤ［ダイセル化学工
業（株）製］４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ 溶離液：ｎ−ヘキサン／２−プロピルアルコール（１％
ジエチルアミン含有）＝９０／１０（容量比） 溶離液流量：０．５ｍｌ／分 検出：ＵＶ ２５４ｎｍ 試料溶液の調整：遊離の２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカ
ルバモイル）ピペラジンの場合はその０．０７ｇを、ま
た２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジ
ンの光学活性マンデル酸塩の場合はその０．１２ｇを秤
量し、２−プロピルアルコール１０ｍｌに溶解する。 試料溶液注入量：１０μｌ
業（株）製］４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ 溶離液：ｎ−ヘキサン／２−プロピルアルコール（１％
ジエチルアミン含有）＝９０／１０（容量比） 溶離液流量：０．５ｍｌ／分 検出：ＵＶ ２５４ｎｍ 試料溶液の調整：遊離の２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカ
ルバモイル）ピペラジンの場合はその０．０７ｇを、ま
た２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジ
ンの光学活性マンデル酸塩の場合はその０．１２ｇを秤
量し、２−プロピルアルコール１０ｍｌに溶解する。 試料溶液注入量：１０μｌ
【００１５】実施例１ ラセミ体である（ＲＳ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル
カルバモイル）ピペラジン５．０ｇ及びＬ−マンデル酸
４．１ｇをメチルアルコール５．０ｇと２−ブタノン１
５．０ｇの混合溶媒に加え、撹拌下、５０℃に３０分保
った。その後、徐々に冷却し、別に調製した（Ｒ）−２
−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンの
Ｌ−マンデル酸塩を種結晶として加え、３５℃に３時間
保ち、難溶性ジアステレオマー塩の結晶を析出させた。
析出した結晶をろ別し、２−ブタノンで洗浄後、乾燥し
た。収量２．６０ｇ。次に、得られた難溶性ジアステレ
オマー塩にこれと等モルの水酸化ナトリウムを含む濃度
１モル／リットルの水酸化ナトリウム水溶液を加え、よ
く混合した後、エバポエーターで水を留去して乾固し
た。得られた残渣にテトラヒドロフラン５６ｇを加え、
５０℃に加熱してよく混合し、同温度で不溶物をろ別
し、ろ液を濃縮、乾固した。その結果、光学純度９８％
ｅ．ｅ．の（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバ
モイル）ピペラジン１．４０ｇが得られた［収率２８．
０％、（ＲＳ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモ
イル）ピペラジン基準］。
カルバモイル）ピペラジン５．０ｇ及びＬ−マンデル酸
４．１ｇをメチルアルコール５．０ｇと２−ブタノン１
５．０ｇの混合溶媒に加え、撹拌下、５０℃に３０分保
った。その後、徐々に冷却し、別に調製した（Ｒ）−２
−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンの
Ｌ−マンデル酸塩を種結晶として加え、３５℃に３時間
保ち、難溶性ジアステレオマー塩の結晶を析出させた。
析出した結晶をろ別し、２−ブタノンで洗浄後、乾燥し
た。収量２．６０ｇ。次に、得られた難溶性ジアステレ
オマー塩にこれと等モルの水酸化ナトリウムを含む濃度
１モル／リットルの水酸化ナトリウム水溶液を加え、よ
く混合した後、エバポエーターで水を留去して乾固し
た。得られた残渣にテトラヒドロフラン５６ｇを加え、
５０℃に加熱してよく混合し、同温度で不溶物をろ別
し、ろ液を濃縮、乾固した。その結果、光学純度９８％
ｅ．ｅ．の（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバ
モイル）ピペラジン１．４０ｇが得られた［収率２８．
０％、（ＲＳ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモ
イル）ピペラジン基準］。
【００１６】実施例２ ラセミ体である（ＲＳ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル
カルバモイル）ピペラジン５．０ｇ及びＤ−マンデル酸
４．１ｇをメチルアルコール５．０ｇと２−ブタノン１
５．０ｇの混合溶媒に加え、撹拌下、５０℃に３０分保
った。その後、得られた溶液を徐々に冷却し、別に調製
した（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイ
ル）ピペラジンのＤ−マンデル酸塩を加え、３５℃に３
時間保ち、難溶性ジアステレオマー塩の結晶を析出させ
た。析出した結晶をろ別し、２−ブタノンで洗浄後、乾
燥した。その結果、光学純度９８．０％ｄ．ｅ．の
（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピ
ペラジンのＤ−マンデル酸塩２．６０ｇが得られた［収
率２８．５％、（ＲＳ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル
カルバモイル）ピペラジン基準］。
カルバモイル）ピペラジン５．０ｇ及びＤ−マンデル酸
４．１ｇをメチルアルコール５．０ｇと２−ブタノン１
５．０ｇの混合溶媒に加え、撹拌下、５０℃に３０分保
った。その後、得られた溶液を徐々に冷却し、別に調製
した（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイ
ル）ピペラジンのＤ−マンデル酸塩を加え、３５℃に３
時間保ち、難溶性ジアステレオマー塩の結晶を析出させ
た。析出した結晶をろ別し、２−ブタノンで洗浄後、乾
燥した。その結果、光学純度９８．０％ｄ．ｅ．の
（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピ
ペラジンのＤ−マンデル酸塩２．６０ｇが得られた［収
率２８．５％、（ＲＳ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル
カルバモイル）ピペラジン基準］。
Claims (1)
- 【請求項１】 （ＲＳ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル
カルバモイル）ピペラジンとＬ−マンデル酸又はＤ−マ
ンデル酸を溶媒に溶解し、得られた溶液から（Ｒ）−２
−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンの
Ｌ−マンデル酸塩又は（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
チルカルバモイル）ピペラジンのＤ−マンデル酸塩を析
出させることを特徴とする光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブチルカルバモイル）ピペラジンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4450398A JPH11228546A (ja) | 1998-02-09 | 1998-02-09 | 光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4450398A JPH11228546A (ja) | 1998-02-09 | 1998-02-09 | 光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11228546A true JPH11228546A (ja) | 1999-08-24 |
Family
ID=12693364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4450398A Pending JPH11228546A (ja) | 1998-02-09 | 1998-02-09 | 光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11228546A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007513885A (ja) * | 2003-11-28 | 2007-05-31 | アストラゼネカ アクチボラグ | キラルな塩基環状アミドとの塩形成による、場合により置換されたマンデル酸を分割するための方法 |
| JP2008545683A (ja) * | 2005-05-24 | 2008-12-18 | アストラゼネカ アクチボラグ | （置換された）（ｒ）−又は（ｓ）−マンデル酸の動的分割のための方法 |
| CN117510416A (zh) * | 2023-11-06 | 2024-02-06 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 一种(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪的制备方法 |
-
1998
- 1998-02-09 JP JP4450398A patent/JPH11228546A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007513885A (ja) * | 2003-11-28 | 2007-05-31 | アストラゼネカ アクチボラグ | キラルな塩基環状アミドとの塩形成による、場合により置換されたマンデル酸を分割するための方法 |
| KR101134767B1 (ko) * | 2003-11-28 | 2012-04-13 | 아스트라제네카 아베 | 키랄 염기 환형 아미드와의 염 형성에 의해, 임의로 치환된 만델산을 분할하는 방법 |
| JP2008545683A (ja) * | 2005-05-24 | 2008-12-18 | アストラゼネカ アクチボラグ | （置換された）（ｒ）−又は（ｓ）−マンデル酸の動的分割のための方法 |
| CN117510416A (zh) * | 2023-11-06 | 2024-02-06 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 一种(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪的制备方法 |
| CN117510416B (zh) * | 2023-11-06 | 2026-05-01 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 一种(2R,5S)-4-Boc-2,5-二甲基哌嗪的制备方法 |
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