JPH11246552A

JPH11246552A - アミン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH11246552A
Application number: JP30342998A
Authority: JP
Inventors: Mamoru Miyazawa; 守宮澤; Hiroyuki Chiba; 博之千葉
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1997-10-24
Filing date: 1998-10-26
Publication date: 1999-09-14

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】医薬、香料あるいは染料等、あるいはそれら
の製造中間体として有用なアミン誘導体の、工業的・経
済的に優れた新規製造方法を提供する。【解決手段】一般式Ｒ¹ＣＮで表されるニトリル誘導
体を、水素化ホウ素ナトリウムと硫酸の存在下に還元す
る。［式中、Ｒ^１は下記一般式で表される基などを示
す］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬、香料あるいは染
料等、あるいはそれらの製造中間体として有用なアミン
誘導体の、工業的・経済的に優れた新規製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来技術】従来アミン誘導体の製造法としては、多く
の方法が知られているが、ニトリル誘導体を還元する方
法が多用されている。例えばJ.Am.Chem.Soc.,70,3738,1
948.には、水素化アルミニウムリチウムを用いてo-トル
ニトリルを還元し、0-メチルベンジルアミンを得る方法
が開示されている。またHelv.Chim.Acta.,53,47,1970.
には、水素化ホウ素ナトリウム／ラネーNiを用いてベン
ゾニトリルを還元し、ベンジルアミンを得る方法が開示
されている。さらにTetrahedron Lett.,1969,4555.に
は、水素化ホウ素ナトリウム／塩化コバルトを用いてフ
ェニルヒドロキシアセトニトリル[C₆H₅CH(OH)CN]を還元
し、β-ヒドロキシフェネチルアミン[C₆H₅CH(OH)CH₂N
H₂]を得る方法が開示されている。

【０００３】

【本発明が解決しようとする問題点】しかし、従来利用
されてきた水素化アルミニウムリチウムは吸湿・失活し
やすいため、溶媒あるいは反応装置に制限があり、工業
的に大量保存・使用することは難しい問題点があった。
また水素化ホウ素ナトリウムは水に対し比較的安定であ
るが、ラネーNiは発火性を有し、やはり工業的に大量保
存・使用することは難しい問題点があった。さらに塩化
コバルトは高価であり、工業的に大量に使用することは
難しかった。

【０００４】このように、工業的に優れたアミン誘導体
の製造方法は、まだ確立されていないのが現状であり、
新たな優れた方法が求められていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、
ニトリル誘導体を水素化ホウ素ナトリウムと硫酸の存在
下に還元することにより、目的とするアミン誘導体を高
収率かつ安全・容易・安価に製造できることを見出し本
発明を完成するに至った。

【０００６】続いて本発明について詳述する。本発明
は、一般式Ｒ¹ＣＮで表されるニトリル誘導体(I)［式
中、Ｒ¹は下記一般式で表される基

【０００７】

【化６】

【０００８】（式中、下記一般式で表される結合は、単
結合(-CH₂-CH₂-)または二重結合(-CH=CH-)を意味する。

【０００９】

【化７】

【００１０】Ｒ²は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基またはハロゲン原子を、nは0または1〜3の整
数を意味する。）、下記一般式で表される基

【００１１】

【化８】

【００１２】（式中、Ｒ³は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を意味す
る。）、下記一般式で表される基

【００１３】

【化９】

【００１４】（式中、Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を意味す
る。）または下記一般式で表される基

【００１５】

【化１０】

【００１６】（式中、Ｒ⁵は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を、Ａは硫黄
原子、酸素原子またはNH基を意味する。）を意味す
る。］を、水素化ホウ素ナトリウムと硫酸の存在下に還
元することを特徴とする、一般式Ｒ¹ＣＨ₂ＮＨ₂（式
中、Ｒ¹は前記と同様の意味を有する。）で表されるア
ミン誘導体(II)の製造法である。

【００１７】ここで、上記一般式中のＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴あ
るいはＲ⁵の定義における低級アルキル基とは、メチル
基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル
基、i-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチ
ル基、t-ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等
の、直鎖または分枝状の炭素数１〜６のアルキル基を意
味する。次に低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エト
キシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ
基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、
ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の低級アルキル基に
酸素原子が結合した基をを意味する。またハロゲン原子
とは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子またはヨウ素原
子を意味する。

【００１８】ニトリル誘導体(I)としてさらに具体的に
は、例えば以下の化合物を挙げることができる。 (1) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-シアノインドリン、(2) 1-[1-(4-クロロフェネチル)
ピペリジン-4-イル]-6-シアノインドリン、(3) 1-[1-(4
-ブロモフェネチル)ピペリジン-4-イル]-6-シアノイン
ドリン、(4) 1-[1-(4-メチルフェネチル)ピペリジン-4-
イル]-6-シアノインドリン、(5) 1-[1-(4-メトキシフェ
ネチル)ピペリジン-4-イル]-6-シアノインドリン、(6)
1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-6-シ
アノインドール、(7) 1-[1-(4-クロロフェネチル)ピペ
リジン-4-イル]-6-シアノインドール、(8) 1-[1-(4-ブ
ロモフェネチル)ピペリジン-4-イル]-6-シアノインドー
ル、(9) 1-[1-(4-メチルフェネチル)ピペリジン-4-イ
ル]-6-シアノインドール、(10) 1-[1-(4-メトキシフェ
ネチル)ピペリジン-4-イル]-6-シアノインドール、(11)
ベンゾニトリル、(12) 4-トルニトリル、(13) 3-アニ
スニトリル(3-メトキシベンゾニトリル)、(14) 2-クロ
ロベンゾニトリル、(15) 4-フルオロベンゾニトリル、
(16) 4-シアノピリジン、(17) 2-メチル-4-シアノピリ
ジン、(18) 3-メトキシ-2-シアノピリジン、(19) 4-ク
ロロ-3-シアノピリジン、(20) 2-フルオロ-4-シアノピ
リジン、(21) (2-チエニル)アセトニトリル、(22) (2-
メチル-3-チエニル)アセトニトリル、(23) (5-メトキシ
-2-)シアノチオフェン、(24) (3-クロロ-4-チエニル)ア
セトニトリル、(25) (2-フルオロ-5-チエニル)アセトニ
トリル。

【００１９】続いてアミン誘導体(II)としてさらに具体
的には、例えば以下の化合物を挙げることができる。 (1) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-アミノインドリン、(2) 1-[1-(4-クロロフェネチル)
ピペリジン-4-イル]-6-アミノインドリン、(3) 1-[1-(4
-ブロモフェネチル)ピペリジン-4-イル]-6-アミノイン
ドリン、(4) 1-[1-(4-メチルフェネチル)ピペリジン-4-
イル]-6-アミノインドリン、(5) 1-[1-(4-メトキシフェ
ネチル)ピペリジン-4-イル]-6-アミノインドリン、(6)
1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-6-ア
ミノインドール、(7) 1-[1-(4-クロロフェネチル)ピペ
リジン-4-イル]-6-アミノインドール、(8) 1-[1-(4-ブ
ロモフェネチル)ピペリジン-4-イル]-6-アミノインドー
ル、(9) 1-[1-(4-メチルフェネチル)ピペリジン-4-イ
ル]-6-アミノインドール、(10) 1-[1-(4-メトキシフェ
ネチル)ピペリジン-4-イル]-6-アミノインドール、(11)
ベンジルアミン、(12) 4-メチルベンジルアミン、(13)
3-メトキシベンジルアミン、(14) 2-クロロベンジルア
ミン、(15) 4-フルオロベンジルアミン、(16) 4-アミノ
ピリジン、(17) 2-メチル-4-アミノピリジン、(18) 3-
メトキシ-2-アミノピリジン、(19) 4-クロロ-3-アミノ
ピリジン、(20) 2-フルオロ-4-アミノピリジン、(21) 2
-(アミノエチル)チオフェン、(22) 2-メチル-3-(アミノ
エチル)チオフェン、(23) 5-メトキシ-2-(アミノエチ
ル)チオフェン、(24) 3-クロロ-4-(アミノエチル)チオ
フェン、(25) 2-フルオロ-5-(アミノエチル)チオフェ
ン。

【００２０】なお、本発明にかかる1-[1-(4-フルオロフ
ェネチル)ピペリジン-4-イル]-6-シアノインドリン等
は、特願平9-98433号の実施例124等に従って製造するこ
とができる。その他のニトリル誘導体は公知化合物であ
り、試薬・工業原料等として入手あるいは製造可能であ
る。

【００２１】次に、本発明について詳述する。本発明
は、ニトリル誘導体(I)を水素化ホウ素ナトリウムと硫
酸の存在下に還元することを特徴とする、アミン誘導体
(II)の製造法である。ここで水素化ホウ素ナトリウムの
使用量は限定されないが、通常はニトリル誘導体(I)に
対して1.0〜5.0当量が好ましく、より好ましくは2.0〜
4.0当量であり、さらに好ましくは3.0当量である。

【００２２】次に硫酸の使用量も限定されないが、通常
はニトリル誘導体(I)に対して1.0〜5.0当量が好まし
く、より好ましくは2.0〜4.0当量であり、さらに好まし
くは3.0当量である。また硫酸は一度に加えてもよい
が、二分割して加えてもよい。その際には最初に2.0当
量を仕込み、その後反応の進行状況をチェックしなが
ら、残りの1.0当量を加えることにより、より好ましい
結果が得られる。

【００２３】反応溶媒も限定されず、水素化ホウ素ナト
リウムあるいは硫酸に対して不活性な溶媒であればよ
い。より具体的には、エチレングリコールジメチルエー
テル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、ジイソプロピル
エーテル、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテ
ル、等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、プ
ロパノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、酢
酸エチル、酢酸ブチル、N,N-ジメチルホルムアミド(DM
F)、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド(DM
SO)、ヘキサメチルホスホンアミド(HMPA)等を用いるこ
とができる。これらの中でもエチレングリコールジメチ
ルエーテルあるいはジエチレングリコールジメチルエー
テルがより好ましい結果を与える。

【００２４】溶媒の利用量も限定されないが、通常はニ
トリル誘導体(I) 1gに対して、0〜100mlを、より好まし
くは0.5〜50mlを、さらに好ましくは1〜20mlを利用す
る。

【００２５】反応温度も限定されず、通常は、-78℃〜
溶媒の加熱還流温度で実施することができる。ただし、
出発物質の反応性にも依存し、通常は-78〜150℃、好ま
しくは -30〜100℃、より好ましくは -10〜70℃の範囲
から選択できる。

【００２６】反応時間は、溶媒の使用量、反応温度等に
より異なるが、通常は24時間以内に終了する。反応終了
後は、アルコール類および／または水を加え、有機層を
適宜水洗・乾燥・濃縮後、再結晶、各種カラムクロマト
グラフィー、蒸留等の常法により精製することができ
る。本発明の実施によって得られたアミン誘導体(II)は
未精製でも高い純度を有しており、そのまま次工程の原
料とすることもできる。

【００２７】続いて本発明を具体的に説明するため、以
下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されない
ことは言うまでもない。

【実施例】実施例１ 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピ
ペリジン-4-イル]-6-アセタミドインドリンの合成

【００２８】

【化１１】

【００２９】水素化ホウ素ナトリウム 3.24g(85.8mmol)
のエチレングリコールジメチルエーテル120ml懸濁液
に、特願平9-98433号の実施例124に従って得られた1-[1
-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-6-シアノ
インドリン 10.0g(28.6mmol)を溶解した。氷冷下、攪拌
しながら、硫酸 3.18ml(57.2mmol)を滴下した。この反
応液を 60℃で30分間加熱攪拌した後、HPLCにて反応進
行状況をチェックし(図１、２参照)、更に硫酸を 0.80ml
(14.3mmol)ずつ5回滴下した。

【００３０】 HPLC 分析条件 ──────────────────────── Column; 15cm, ID;6.0mm, Packing YMC AM312 ODS Mobile phase; MeCN:H₂O:HClO₄=500:500:1 Oven Temp; 30℃ Flow rate; 1.0ml/min Detector; UV254nm ────────────────────────

【００３１】氷冷下、t-ブチルメチルエーテル 100mlで
希釈し、メタノール 20mlにてクエンチした後、4N-水酸
化ナトリウム水溶液 100mlを加え、1-[1-(4-フルオロフ
ェネチル)ピペリジン-4-イル]-6-アミノインドリンを含
む溶液を得た。この溶液に攪拌下、無水酢酸 3.0ml (3
1.8mmol)を滴下した。10分間攪拌後、分液し、有機層を
水 100mlで3回洗浄した後、減圧濃縮して結晶 11.4gを
得た。これを、メタノール／水=1／1混合溶液にて再結
晶し、白色結晶の標題化合物 9.60gを得た。（収率; 85
%）¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 7.14-7.18(2H,m)、6.9
5-7.00(3H,m)、6.50(1H,dd,J=1.2,7.6Hz)、6.31(1H,d,J=
0.8Hz)、5.61(1H,br)、4.33(2H,d,J=5.6Hz)、3.42(2H,t,J=
8.4Hz)、3.35-3.44(1H,m)、3.11(2H,d,J=12.0Hz)、2.93(2
H,t,J=8.4Hz)、2.77-2.81(2H,m)、2.57-2.61(2H,m)、2.14
(2H,dt,J=3.6,14.8Hz)、2.00(3H,s)、1.71-1.82(4H,m).

【００３２】実施例２ベンジルアミンの合成

【００３３】

【化１２】

【００３４】水素化ホウ素ナトリウム 2.22g(58.8mmol)
のエチレングリコールジメチルエーテル 24ml懸濁液
に、ベンゾニトリル 2.0ml(19.6mmol)を加えた。氷冷
下、攪拌しながら、硫酸 2.10ml(39.4mmol)を滴下し
た。室温にて40分間攪拌した後、更に硫酸を 1.0ml(18.
8mmol)ずつ3回滴下した。氷冷下、t-ブチルメチルエー
テル20mlで希釈し、メタノール 4 mlにてクエンチした
後、4N-水酸化ナトリウム水溶液 27mlを加えた。析出し
た硫酸ナトリウムを濾過した後、分液した。水層をt-ブ
チルメチルエーテル 40mlで2回洗浄し、HPLCの面積値よ
り標題化合物の定量を行った。［収率(定量値)；71%］¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 7.28-7.36(3H,m)、7.2
2-7.26(2H,m)、3.86(2H,s)、1.42(2H,br). IRnmax(neat)； 3372、3026、2858、1604、1494、1452、1385c
m^-1.

【００３５】実施例３ 4-ピコリルアミンの合成

【００３６】

【化１３】

【００３７】水素化ホウ素ナトリウム 1.09g(28.8mmol)
のエチレングリコールジメチルエーテル 15ml懸濁液
に、4-シアノピリジン 1.00g(9.61mmol)を加えた。氷冷
下、攪拌しながら、硫酸 1.00ml(18.8mmol)を滴下し
た。室温にて30分間攪拌した後、更に硫酸を 0.5ml(9.4
mmol)ずつ2回滴下した。氷冷下、t-ブチルメチルエーテ
ル60mlで希釈し、メタノール 6mlにてクエンチした後、
4N-水酸化ナトリウム水溶液 40mlを加えた。析出した硫
酸ナトリウムを濾過した後、分液した。HPLCの面積値よ
り標題化合物の定量を行った。［収率(定量値)；75%］¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 8.55(2H,dd,J=1.6,4.
4Hz)、7.26(2H,dd,J=4.4,1.6Hz)、3.91(2H,s)、1.46(2H,b
r). IRnmax(neat)； 3363、3027、2900、2360、1600、1558、1495、
1414、1220cm^-1.

【００３８】実施例４ N-(2-チエニルエチル)アセタミ
ドの合成

【００３９】

【化１４】

【００４０】水素化ホウ素ナトリウム 1.07g(28.3mmol)
のエチレングリコールジメチルエーテル 15ml懸濁液
に、2-チエニルアセトニトリル 1.00ml(9.42mmol)を加
えた。氷冷下、攪拌しながら、硫酸 1.00ml(18.8mmol)
を滴下した。室温にて30分間攪拌した後、更に硫酸を
0.5ml(9.4mmol)ずつ2回滴下した。氷冷下、t-ブチルメ
チルエーテル 20mlで希釈し、メタノール 4mlにてクエ
ンチした後、2N-水酸化ナトリウム溶液 25mlを加えた。
析出した硫酸ナトリウムを濾過し、2-チエニルエチルア
ミンを含む溶液を得たこの溶液に攪拌下、無水酢酸 0.9ml(31.8mmol)を滴下し
た。10分間攪拌後、分液し、有機層を減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／
酢酸エチル系)で精製し、淡黄色油状の標題化合物 528m
gを得た。（収率;33%）¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 7.17(1H,dd,J=1.2,5.
2Hz)、6.96(1H,dd,J=3.6,5.2Hz)、6.84(1H,dd,J=1.2,3.6H
z)、5.57(1H,br)、3.53(2H,dd,J=6.4,12.8Hz)、3.04(2H,d
d,12.8,6.4Hz)、1.97(3H,s). IRnmax(neat)； 3285、3079、2929、2360、1651、1556、1435,
1366、1296cm^-1.

【図面の簡単な説明】

【図１】出発原料(1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペ
リジン-4-イル]-6-シアノインドリン、保持時間；6.59
分)のHPLCチャートである。

【図２】原料のピーク消失により、反応終了を確認し
たHPLCチャートである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 217/48 Ｃ０７Ｃ 217/48 // Ｃ０７Ｄ 207/335 Ｃ０７Ｄ 207/335

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｒ¹ＣＮで表されるニトリル誘導
体(I)［式中、Ｒ¹は下記一般式で表される基【化１】（式中、下記一般式で表される結合【化２】は単結合または二重結合を意味する。Ｒ²は水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子
を、nは0または1〜3の整数を意味する。）、下記一般式
で表される基【化３】（式中、Ｒ³は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはハロゲン原子を意味する。）、下記一般式
で表される基【化４】（式中、Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはハロゲン原子を意味する。）または下記一
般式で表される基【化５】（式中、Ｒ⁵は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはハロゲン原子を、Ａは硫黄原子、酸素原子
またはNH基を意味する。）を意味する。］を、水素化ホ
ウ素ナトリウムと硫酸の存在下に還元することを特徴と
する、一般式Ｒ¹ＣＨ₂ＮＨ₂（式中、Ｒ¹は前記と同様の
意味を有する。）で表されるアミン誘導体(II)の製造
法。
【請求項２】ニトリル誘導体(I)が、1-[1-(4-フルオ
ロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-6-シアノインドリ
ン、ベンゾニトリル、シアノピリジンまたはチエニルア
セトニトリルである、請求項１記載のアミン誘導体(II)
の製造法。
【請求項３】水素化ホウ素ナトリウムの使用量が1.0
〜5.0当量である、請求項１または２記載のアミン誘導
体(II)の製造法。
【請求項４】硫酸の使用量が1.0〜5.0当量である、請
求項１ないし３記載のアミン誘導体(II)の製造法。
【請求項５】硫酸を2.0当量使用して反応させた後、
さらに1.0当量加えることを特徴とする、請求項１ない
し４記載のアミン誘導体(II)の製造法。
【請求項６】水素化ホウ素ナトリウムの使用量が3.0
当量であり、硫酸を2.0当量使用して反応させた後、さ
らに1.0当量加えることを特徴とする、請求項１ないし
５記載のアミン誘導体(II)の製造法。
【請求項７】溶媒がエチレングリコールジメチルエー
テルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルであ
る請求項１ないし６記載のアミン誘導体(II)の製造法。