JP2000309595A - Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造方法 - Google Patents
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造方法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 式ＩのＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイ
ルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソ
プロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンス
ルホンアミド 【化５】 の製造方法を提供する。化合物Ｉは、薬理学的に活性な
化合物、とりわけＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼのインヒ
ビターを合成するための中間体である。 【解決手段】 ［４−（４−フルオロフェニル）−６−
イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニ
ルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールをクロロ
ジフェニルホスフィンと反応させる。
ルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソ
プロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンス
ルホンアミド 【化５】 の製造方法を提供する。化合物Ｉは、薬理学的に活性な
化合物、とりわけＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼのインヒ
ビターを合成するための中間体である。 【解決手段】 ［４−（４−フルオロフェニル）−６−
イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニ
ルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールをクロロ
ジフェニルホスフィンと反応させる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記の式ＩのＮ−
［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４
−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−
２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４
−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−
２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０００２】
【化３】 の製造方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】本発明に従って製造することができるＮ
−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
（Ｉ）は、薬理学的に活性な化合物、たとえば、ＨＭＧ
−ＣｏＡリダクターゼのインヒビターを製造するための
中間体である（Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 437）。
−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
（Ｉ）は、薬理学的に活性な化合物、たとえば、ＨＭＧ
−ＣｏＡリダクターゼのインヒビターを製造するための
中間体である（Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 437）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
の中間体へのよりよいアクセスを提供することにある。
この目的は、請求項１に従う新規な方法によって達成さ
れる。
の中間体へのよりよいアクセスを提供することにある。
この目的は、請求項１に従う新規な方法によって達成さ
れる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、式Ｉの
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
（Ｉ）は、式IIの［４−（４−フルオロフェニル）−６
−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホ
ニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノール
Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
（Ｉ）は、式IIの［４−（４−フルオロフェニル）−６
−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホ
ニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノール
【０００６】
【化４】 をクロロジフェニルホスフィンと反応させることにより
製造することができる。
製造することができる。
【０００７】本発明の合成法の重要な利点は、これが工
業的に適用可能なことにある。
業的に適用可能なことにある。
【０００８】
【発明の実施形態】式IIの［４−（４−フルオロフェニ
ル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチ
ルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノー
ルは、対応するエステルを、たとえばジイソブチルアル
ミニウムハイドライドを用いて還元することにより、簡
単な手法で取得することができる（EP-A 0521471）。
ル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチ
ルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノー
ルは、対応するエステルを、たとえばジイソブチルアル
ミニウムハイドライドを用いて還元することにより、簡
単な手法で取得することができる（EP-A 0521471）。
【０００９】式IIの［４−（４−フルオロフェニル）−
６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスル
ホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールのク
ロロジフェニルホスフィンとの反応は、直接行なっても
よいし、脱プロトン化をしてから行なってもよい。
６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスル
ホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールのク
ロロジフェニルホスフィンとの反応は、直接行なっても
よいし、脱プロトン化をしてから行なってもよい。
【００１０】有利なのは、クロロジフェニルホスフィン
と直接反応させ、ついで塩基で処理することである。
と直接反応させ、ついで塩基で処理することである。
【００１１】「脱プロトン化」を行なう場合の変更態様
によれば、式IIの［４−（４−フルオロフェニル）−６
−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホ
ニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、当
業技術者にはよく知られている脱プロトン化剤、好まし
くはアルカリ金属ハイドライドまたはアルカリ金属ヘキ
サアルキルジシラザンで、好都合に処理することができ
る。ナトリウムハイドライドの使用が有利である。この
脱プロトン化は、通常、室温で実施される。この処理に
続いて、クロロジフェニルホスフィンとの反応を行な
う。クロロジフェニルホスフィンとの反応は、８０℃な
いし２００℃の温度で、好都合に実施することができ
る。
によれば、式IIの［４−（４−フルオロフェニル）−６
−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホ
ニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを、当
業技術者にはよく知られている脱プロトン化剤、好まし
くはアルカリ金属ハイドライドまたはアルカリ金属ヘキ
サアルキルジシラザンで、好都合に処理することができ
る。ナトリウムハイドライドの使用が有利である。この
脱プロトン化は、通常、室温で実施される。この処理に
続いて、クロロジフェニルホスフィンとの反応を行な
う。クロロジフェニルホスフィンとの反応は、８０℃な
いし２００℃の温度で、好都合に実施することができ
る。
【００１２】クロロジフェニルホスフィンは、直接溶媒
として働かせることができる。しかしながら、これに加
えて、ごく沸点の高い不活性な溶媒、たとえばトルエン
もしくはキシレン、またはデカリン、およびそれぞれの
異性体混合物を使用することができる。
として働かせることができる。しかしながら、これに加
えて、ごく沸点の高い不活性な溶媒、たとえばトルエン
もしくはキシレン、またはデカリン、およびそれぞれの
異性体混合物を使用することができる。
【００１３】反応は、触媒の存在下に実施することがで
きる。
きる。
【００１４】適切な触媒は、ヨウ素、アルカリ金属ヨウ
化物、たとえばヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウム、ハ
ロゲン化アルキル、たとえばヨウ化メチルまたはヨウ化
エチル、またはジハロアルカンたとえばジブロモメタン
である。アルカリ金属ヨウ化物の使用が好ましい。
化物、たとえばヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウム、ハ
ロゲン化アルキル、たとえばヨウ化メチルまたはヨウ化
エチル、またはジハロアルカンたとえばジブロモメタン
である。アルカリ金属ヨウ化物の使用が好ましい。
【００１５】触媒の使用量は、通常、使用する式IIのア
ルコール基準で、１モル％から２０モル％の範囲から選
ぶ。
ルコール基準で、１モル％から２０モル％の範囲から選
ぶ。
【００１６】直接反応させる場合の変更態様は、−２０
℃ないし１３０℃、好ましくは＋２０℃ないし１２０℃
の温度で、好都合に実施することができる。上述した
「脱プロトン化」の場合の変更態様と同様に、クロロジ
フェニルホスフィンは、直接反応法の変更態様において
も、直接、溶媒として働かせることができる。しかしな
がら、これに加えて、ごく沸点の高い不活性な溶媒、た
とえばトルエンもしくはキシレン、またはデカリン、お
よびそれぞれの異性体混合物を使用することができる。
℃ないし１３０℃、好ましくは＋２０℃ないし１２０℃
の温度で、好都合に実施することができる。上述した
「脱プロトン化」の場合の変更態様と同様に、クロロジ
フェニルホスフィンは、直接反応法の変更態様において
も、直接、溶媒として働かせることができる。しかしな
がら、これに加えて、ごく沸点の高い不活性な溶媒、た
とえばトルエンもしくはキシレン、またはデカリン、お
よびそれぞれの異性体混合物を使用することができる。
【００１７】クロロジフェニルホスフィンとの反応に続
いて、反応混合物を、塩基で処理する。好適な塩基は、
アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムもし
くは水酸化カリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、たと
えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムの、水溶液に
したものである。適切であれば、常用されている相転移
触媒、たとえばテトラアルキルアンモニウムハライドを
使用して、塩基との反応を促進させることができる。ク
ラウンエーテルを使用しても、良好な結果を得ることが
できる。
いて、反応混合物を、塩基で処理する。好適な塩基は、
アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムもし
くは水酸化カリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、たと
えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムの、水溶液に
したものである。適切であれば、常用されている相転移
触媒、たとえばテトラアルキルアンモニウムハライドを
使用して、塩基との反応を促進させることができる。ク
ラウンエーテルを使用しても、良好な結果を得ることが
できる。
【００１８】反応が終了したのち、式ＩのＮ−［５−
（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フル
オロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イ
ル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドは、混合物か
ら、当業技術者には知られている手法、たとえば適当な
溶媒を用いた反応混合物からの抽出および結晶化によっ
て単離することができる。
（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フル
オロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イ
ル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドは、混合物か
ら、当業技術者には知られている手法、たとえば適当な
溶媒を用いた反応混合物からの抽出および結晶化によっ
て単離することができる。
【００１９】
【実施例】［実施例１］ Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド １．００ｇ（２．８３mmol）の［４−（４−フルオロフ
ェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタ
ノールを、まず５mlのシス／トランス−デカリンに入
れ、ついで２０４mg（４．６８mmol）のナトリウムハイ
ドライド（鉱油中５５％分散液）と混合した。室温に３
０分間おいたのち、６８０mg（２．９３mmol）のクロロ
ジフェニルホスフィンを、激しく撹拌しながら、６分間
にわたって添加した。混合物を５２．２mg（０．３５mm
ol）のヨウ化ナトリウムと混合し、１８４〜１８６℃に
２時間１５分にわたって加熱した。室温まで冷却した
後、３８〜４０％濃度の酸性亜硫酸ナトリウム５０mlお
よび酢酸エチル５０mlをこれに添加した。有機相を分離
し、水性相を酢酸エチル５０mlで抽出した。一体にした
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
た。その結果、粗生成物１．７４ｇが得られ、これをシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：
ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：２）。３８２．４mg（２
５．１％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメ
チル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホ
ンアミドが、無色の固体として得られた。（融点１８４
〜１８５℃）1 Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6，400MHz)：δ＝１．１１（ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；３．２８（sept，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｓ，３
Ｈ）；４．０５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．
０７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，２
Ｈ）；７．４２（ｍ，４Ｈ）；７．５−７．９（ｍ，６
Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ(DMSO-d6，100MHz)：δ＝２１．５２
（ｑ）；２９．１２（ｔｄ）；３１．９４（ｄ）；３
３．０７（ｑ）；４１．５３（ｑ）；１１４．５０（ｓ
ｄ）；１１５．０３（ｄｄ）；１２８．５４（ｄｄ）；
１３０．２１（ｄｄ）；１３０．８４（ｄｄ）；１３
１．６４（ｄｄ）；１３３．４１（ｓｄ）；１３４．５
１（ｓｄ）；１５６．５４（ｓｄ）；１６２．１０（ｓ
ｄ）；１６５．８６（ｓｄ）；１７６．４９（ｓｄ）． ［実施例２］ Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド ２８２．８mg（０．８０mmol）の［４−（４−フルオロ
フェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メ
タノールを、まず４．５mlのキシレン（異性体混合物）
に入れて、５５mg（１．３０mmol）のナトリウムハイド
ライド（鉱油中５５％分散液）と混合した。３５分間お
いたのち、キシレン１．５ml中のクロロジフェニルホス
フィン１８５mg（０．８４mmol）を、室温において、激
しく撹拌しながら、５分間にわたって添加し、ついで混
合物を１３５℃に２０時間加熱した。室温まで冷却した
のち、混合物を水１５mlと混合し、酢酸エチル１０mlで
抽出した。有機相を分離して、水性相を２×１０mlの酢
酸エチルで抽出した。一体にした有機相を、つぎに乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。粗生成物５１０m
gが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製して（移動相：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：
２、ついで酢酸エチル）、２３０mg（５３．５％）のＮ
−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、
無色の固体の形で単離した。 ［実施例３］ Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド ５１２mg（１．４５mmol）の［４−（４−フルオロフェ
ニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メ
チルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノ
ールを、まず８mlのトルエンに入れ、ついで９６mg
（２．２０mmol）のナトリウムハイドライド（鉱油中５
５％分散液）と混合した。１時間ののち、これに、トル
エン２．５ml中のクロロジフェニルホスフィン３３３．
５mg（１．４４mmol）を、室温において、激しく撹拌し
ながら、５分間にわたって添加した。混合物を２８．７
mg（０．１９mmol）のヨウ化ナトリウムと混合し、１０
８℃に２２時間加熱した。６時間後、さらに２８．７mg
（０．１９mmol）のヨウ化ナトリウムを加えた。室温ま
で冷却したのち、混合物を、濃度３８〜４０％の酸性亜
硫酸ナトリウム３０mlと混合し、酢酸エチル５０mlで抽
出した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル５０mlで
抽出した。ついで、一体にした有機相を減圧下に濃縮し
た。その結果、７４０mgの粗生成物が得られ、それをシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して（移動相：
酢酸エチル）、２１２．７mg（２７．３％）のＮ−［５
−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−
イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固
体として単離した。 ［実施例４］ Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド ５０２．６mg（１．４２mmol）の［４−（４−フルオロ
フェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メ
タノールを、まず８mlのキシレン（異性体混合物）に入
れ、これに、９６．６mg（２．２１mmol）のナトリウム
ハイドライド（鉱油中５５％分散液）を混合した。１時
間ののち、キシレン２．５ml中のクロロジフェニルホス
フィン３４０．８mg（１．４７mmol）を、室温におい
て、激しく撹拌しながら、５分間にわたって添加した。
混合物を３４．６mg（０．２３mmol）のヨウ化ナトリウ
ムと混合し、１３６℃に１９時間加熱した。３時間後、
さらに２５．１mgのヨウ化ナトリウムを加えた。室温ま
で冷却したのち、混合物を、酸性亜硫酸ナトリウムの希
薄溶液３０mlと混合し、酢酸エチル５０mlで抽出した。
有機相を分離し、水性相を酢酸エチル５０mlで抽出し
た。ついで、一体にした有機相を、続いて減圧下に濃縮
した。その結果、９０６mgの粗生成物が得られ、それを
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（移動
相：酢酸エチル）、３１５．９mg（４１．３％）のＮ−
［５−（ジフェニルホスフィノメチル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−
イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固
体として単離した。 ［実施例５］ （直接反応） Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド 氷浴で冷却しながら、１．０５ｇ（２．９５mmol）の
［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリ
ミジン−５−イル］メタノールを、まず７ｇのトルエン
に入れて、撹拌しながら、８２０mg（３．６９mmol）の
クロロジフェニルホスフィンと混合した。混合物を１０
８℃に３時間加熱した。室温まで冷却したのち、これに
水酸化カリウム水溶液（濃度４５％）５５３mg（４．４
３mmol）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド９
７．５mg（０．２９mmol）を添加し、混合物を６０℃に
おいて、１時間にわたり、激しく撹拌した。熱源を取り
除き、まだ温かい反応混合物を水２０mlと混合した。混
合物をゆっくりと４℃まで冷却し、沈殿した固体を濾別
した。生成物を冷水およびトルエンで洗浄し、減圧下に
４０℃において乾燥した。１．０４ｇ（６４．１％、含
有量９７．６％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノ
イルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イ
ソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタン
スルホンアミドを、無色の固体の形で単離した。 ［実施例６］ （直接反応） Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド ２．０３ｇ（５．６９mmol）の［４−（４−フルオロフ
ェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタ
ノールを、まず１３ｇのトルエンに入れ、氷浴で冷却し
ながら、２ｇのトルエン中のクロロジフェニルホスフィ
ン１．６７ｇ（７．５１mmol）と混合した。混合物を１
１１℃に２．５時間加熱した。室温まで冷却したのち、
濃度４５％の水酸化カリウム水溶液１．０８ｇ（８．６
６mmol）およびテトラブチルアンモニウムクロライド１
７５mg（０．５７４mmol）を添加し、混合物を６０℃に
おいて、２時間にわたり、激しく撹拌した。水３０ml
を、温かい反応混合物に加えた。混合物を６０℃におい
て短時間撹拌し、それからゆっくりと４℃まで冷却し、
沈殿した固体を濾別した。生成物を冷水（１０ml）およ
び冷トルエン（１０ml）で洗浄し、減圧下に４０℃にお
いて乾燥した。２．６６ｇ（８４．１％、含有量９６．
６％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノメチル）−
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリ
ミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
を、無色の固体の形で単離した。 ［実施例７］ （直接反応） Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド ２．０２ｇ（５．６９mmol）の［４−（４−フルオロフ
ェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタ
ノールを、まず１３．１ｇのトルエンに入れ、氷浴で冷
却しながら、１．９ｇのトルエン中のクロロジフェニル
ホスフィン１．６７ｇ（７．５１mmol）と混合した。混
合物を１０９℃に３時間加熱した。室温まで冷却したの
ち、固体の水酸化カリウム５９０mg（８．９４mmol）お
よび「１８−クラウン−６」１５９mg（０．５８２mmo
l）を添加し、混合物を６０℃において、３．５時間に
わたり、激しく撹拌した。水３０mlを、温かい反応混合
物に加えた。混合物を６０℃において短時間撹拌し、そ
れからゆっくりと４℃まで冷却し、沈殿した固体を濾別
した。生成物を冷水（１０ml）および冷トルエン（１０
ml）で洗浄し、減圧下に４０℃において乾燥した。１．
８２ｇ（５９．５％、含有量９５．９％）のＮ−［５−
（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フル
オロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イ
ル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体
の形で単離した。 ［実施例８］ （直接反応） Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド ２．０２ｇ（５．６９mmol）の［４−（４−フルオロフ
ェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタ
ノールを、まず１３．１ｇのトルエンに入れ、氷浴で冷
却しながら、１．９ｇのトルエン中のクロロジフェニル
ホスフィン１．７１ｇ（７．６９mmol）と混合した。混
合物を１１１℃に２．５時間加熱した。室温まで冷却し
たのち、濃度３０％の水酸化ナトリウム溶液１．１７ｇ
（８．７８mmol）およびテトラブチルアンモニウムクロ
ライド１８２mg（０．５９７mmol）を添加し、混合物を
６０℃において、３．５時間にわたり、激しく撹拌し
た。水３０mlを、温かい反応混合物に加えた。混合物を
６０℃において短時間撹拌し、それからゆっくりと４℃
まで冷却し、沈殿した固体を濾別した。生成物を冷水
（１０ml）および冷トルエン（１０ml）で洗浄し、減圧
下に４０℃において乾燥した。２．１８ｇ（７１．３
％、含有量９７．３％）のＮ−［５−（ジフェニルホス
フィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−
６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル
メタンスルホンアミドを、無色の固体の形で単離した。
（融点１８４〜１８５℃） ［実施例９］ （直接反応） Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド ９．２９ｇ（２６．３mmol）の［４−（４−フルオロフ
ェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタ
ノールをトルエン２６ｇ中に分散させた液を、氷浴で冷
却しながら、７．６４ｇ（３４．４mmol）のクロロジフ
ェニルホスフィンと混合した。少量のトルエンで洗浄し
たのち、混合物を１１１℃に２時間加熱した。室温まで
冷却したのち、これに濃度４５％の水酸化カリウム溶液
４．９４ｇおよびテトラブチルアンモニウムクロライド
８７３mg（２．７１mmol）を添加し、混合物を６０℃に
おいて、１時間にわたり、激しく撹拌した。水１００ml
を、温かい反応混合物に加えた。混合物を６０℃におい
て短時間撹拌し、それからゆっくりと４℃まで冷却し
て、沈殿した固体を濾別した。生成物を冷水（３０ml）
および冷トルエン（３０ml）で洗浄し、減圧下に４０℃
において乾燥した。１１．７４ｇ（７８．４％、含有量
９４．４％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイル
メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプ
ロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスル
ホンアミドを、無色の固体の形で単離した。 ［実施例１０］ （相転移触媒を使用しない直接反応） Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド ２．０３ｇ（５．６９mmol）の［４−（４−フルオロフ
ェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタ
ノールを、まずトルエン１３ｇ中に入れ、氷浴で冷却し
ながら、トルエン１．９ｇ中のクロロジフェニルホスフ
ィン１．６９ｇ（７．６０mmol）と混合した。混合物を
１０９℃に２．５時間加熱した。室温まで冷却したの
ち、混合物を、濃度４５％の水酸化カリウム溶液１．０
９ｇ（８．７４mmol）と混合し、混合物を６０℃におい
て、２時間４５分にわたり、激しく撹拌した。水３０ml
を、温かい反応混合物に加えた。混合物を６０℃におい
て短時間撹拌し、それからゆっくりと４℃まで冷却し
て、沈殿した固体を濾別した。生成物を冷水（１０ml）
および冷トルエン（１０ml）で洗浄し、減圧下に４０℃
において乾燥した。２．４４ｇ（７６．８％、含有量９
９．１％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメ
チル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホ
ンアミドを、無色の固体の形で単離した。 ［実施例１１］ （直接反応） Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド ６０．０８ｇ（０．１７０mmol）の［４−（４−フルオ
ロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−
Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］
メタノールをトルエン約４８５ml中に溶解した溶液を、
６０℃において、４２．５５ｇ（０．１９２mol、含有
量９９．７％）のクロロジフェニルホスフィンと混合し
た。混合物を２．５時間撹拌したのち、これを、濃度２
０％の水酸化カリウム水溶液７０．６６ｇとテトラブチ
ルアンモニウムクロライド５．０４ｇ（０．０１７mo
l）との混合物に、６０℃において添加した。その結果
生じた反応混合物を、さらに２時間、６０℃において撹
拌した。その後、水２１５mlおよびトルエン１０８mlを
加えた。水性相を８０℃において分離した。有機相を２
回、２×２１５mlの熱水で抽出した。有機相中に残留す
る水は、共沸的に除去した。混合物を、ゆっくりと（２
時間）０℃まで冷却し、沈殿した固体を濾別した。生成
物を２回、２×１６０mlのトルエンで洗浄し、減圧下に
４０℃において乾燥した。８１．９４ｇ（８９．７％）
のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４
−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミ
ジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
を、無色の固体の形で単離した。含有量（ＨＰＬＣ）：
１００％
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド １．００ｇ（２．８３mmol）の［４−（４−フルオロフ
ェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタ
ノールを、まず５mlのシス／トランス−デカリンに入
れ、ついで２０４mg（４．６８mmol）のナトリウムハイ
ドライド（鉱油中５５％分散液）と混合した。室温に３
０分間おいたのち、６８０mg（２．９３mmol）のクロロ
ジフェニルホスフィンを、激しく撹拌しながら、６分間
にわたって添加した。混合物を５２．２mg（０．３５mm
ol）のヨウ化ナトリウムと混合し、１８４〜１８６℃に
２時間１５分にわたって加熱した。室温まで冷却した
後、３８〜４０％濃度の酸性亜硫酸ナトリウム５０mlお
よび酢酸エチル５０mlをこれに添加した。有機相を分離
し、水性相を酢酸エチル５０mlで抽出した。一体にした
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
た。その結果、粗生成物１．７４ｇが得られ、これをシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製した（移動相：
ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：２）。３８２．４mg（２
５．１％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメ
チル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホ
ンアミドが、無色の固体として得られた。（融点１８４
〜１８５℃）1 Ｈ ＮＭＲ(DMSO-d6，400MHz)：δ＝１．１１（ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；３．２８（sept，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｓ，３
Ｈ）；４．０５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．
０７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，２
Ｈ）；７．４２（ｍ，４Ｈ）；７．５−７．９（ｍ，６
Ｈ）．13 Ｃ ＮＭＲ(DMSO-d6，100MHz)：δ＝２１．５２
（ｑ）；２９．１２（ｔｄ）；３１．９４（ｄ）；３
３．０７（ｑ）；４１．５３（ｑ）；１１４．５０（ｓ
ｄ）；１１５．０３（ｄｄ）；１２８．５４（ｄｄ）；
１３０．２１（ｄｄ）；１３０．８４（ｄｄ）；１３
１．６４（ｄｄ）；１３３．４１（ｓｄ）；１３４．５
１（ｓｄ）；１５６．５４（ｓｄ）；１６２．１０（ｓ
ｄ）；１６５．８６（ｓｄ）；１７６．４９（ｓｄ）． ［実施例２］ Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド ２８２．８mg（０．８０mmol）の［４−（４−フルオロ
フェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メ
タノールを、まず４．５mlのキシレン（異性体混合物）
に入れて、５５mg（１．３０mmol）のナトリウムハイド
ライド（鉱油中５５％分散液）と混合した。３５分間お
いたのち、キシレン１．５ml中のクロロジフェニルホス
フィン１８５mg（０．８４mmol）を、室温において、激
しく撹拌しながら、５分間にわたって添加し、ついで混
合物を１３５℃に２０時間加熱した。室温まで冷却した
のち、混合物を水１５mlと混合し、酢酸エチル１０mlで
抽出した。有機相を分離して、水性相を２×１０mlの酢
酸エチルで抽出した。一体にした有機相を、つぎに乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。粗生成物５１０m
gが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製して（移動相：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：
２、ついで酢酸エチル）、２３０mg（５３．５％）のＮ
−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、
無色の固体の形で単離した。 ［実施例３］ Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド ５１２mg（１．４５mmol）の［４−（４−フルオロフェ
ニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メ
チルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノ
ールを、まず８mlのトルエンに入れ、ついで９６mg
（２．２０mmol）のナトリウムハイドライド（鉱油中５
５％分散液）と混合した。１時間ののち、これに、トル
エン２．５ml中のクロロジフェニルホスフィン３３３．
５mg（１．４４mmol）を、室温において、激しく撹拌し
ながら、５分間にわたって添加した。混合物を２８．７
mg（０．１９mmol）のヨウ化ナトリウムと混合し、１０
８℃に２２時間加熱した。６時間後、さらに２８．７mg
（０．１９mmol）のヨウ化ナトリウムを加えた。室温ま
で冷却したのち、混合物を、濃度３８〜４０％の酸性亜
硫酸ナトリウム３０mlと混合し、酢酸エチル５０mlで抽
出した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル５０mlで
抽出した。ついで、一体にした有機相を減圧下に濃縮し
た。その結果、７４０mgの粗生成物が得られ、それをシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して（移動相：
酢酸エチル）、２１２．７mg（２７．３％）のＮ−［５
−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−
イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固
体として単離した。 ［実施例４］ Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド ５０２．６mg（１．４２mmol）の［４−（４−フルオロ
フェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メ
タノールを、まず８mlのキシレン（異性体混合物）に入
れ、これに、９６．６mg（２．２１mmol）のナトリウム
ハイドライド（鉱油中５５％分散液）を混合した。１時
間ののち、キシレン２．５ml中のクロロジフェニルホス
フィン３４０．８mg（１．４７mmol）を、室温におい
て、激しく撹拌しながら、５分間にわたって添加した。
混合物を３４．６mg（０．２３mmol）のヨウ化ナトリウ
ムと混合し、１３６℃に１９時間加熱した。３時間後、
さらに２５．１mgのヨウ化ナトリウムを加えた。室温ま
で冷却したのち、混合物を、酸性亜硫酸ナトリウムの希
薄溶液３０mlと混合し、酢酸エチル５０mlで抽出した。
有機相を分離し、水性相を酢酸エチル５０mlで抽出し
た。ついで、一体にした有機相を、続いて減圧下に濃縮
した。その結果、９０６mgの粗生成物が得られ、それを
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（移動
相：酢酸エチル）、３１５．９mg（４１．３％）のＮ−
［５−（ジフェニルホスフィノメチル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−
イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固
体として単離した。 ［実施例５］ （直接反応） Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド 氷浴で冷却しながら、１．０５ｇ（２．９５mmol）の
［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリ
ミジン−５−イル］メタノールを、まず７ｇのトルエン
に入れて、撹拌しながら、８２０mg（３．６９mmol）の
クロロジフェニルホスフィンと混合した。混合物を１０
８℃に３時間加熱した。室温まで冷却したのち、これに
水酸化カリウム水溶液（濃度４５％）５５３mg（４．４
３mmol）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド９
７．５mg（０．２９mmol）を添加し、混合物を６０℃に
おいて、１時間にわたり、激しく撹拌した。熱源を取り
除き、まだ温かい反応混合物を水２０mlと混合した。混
合物をゆっくりと４℃まで冷却し、沈殿した固体を濾別
した。生成物を冷水およびトルエンで洗浄し、減圧下に
４０℃において乾燥した。１．０４ｇ（６４．１％、含
有量９７．６％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノ
イルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イ
ソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタン
スルホンアミドを、無色の固体の形で単離した。 ［実施例６］ （直接反応） Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド ２．０３ｇ（５．６９mmol）の［４−（４−フルオロフ
ェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタ
ノールを、まず１３ｇのトルエンに入れ、氷浴で冷却し
ながら、２ｇのトルエン中のクロロジフェニルホスフィ
ン１．６７ｇ（７．５１mmol）と混合した。混合物を１
１１℃に２．５時間加熱した。室温まで冷却したのち、
濃度４５％の水酸化カリウム水溶液１．０８ｇ（８．６
６mmol）およびテトラブチルアンモニウムクロライド１
７５mg（０．５７４mmol）を添加し、混合物を６０℃に
おいて、２時間にわたり、激しく撹拌した。水３０ml
を、温かい反応混合物に加えた。混合物を６０℃におい
て短時間撹拌し、それからゆっくりと４℃まで冷却し、
沈殿した固体を濾別した。生成物を冷水（１０ml）およ
び冷トルエン（１０ml）で洗浄し、減圧下に４０℃にお
いて乾燥した。２．６６ｇ（８４．１％、含有量９６．
６％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノメチル）−
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリ
ミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
を、無色の固体の形で単離した。 ［実施例７］ （直接反応） Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド ２．０２ｇ（５．６９mmol）の［４−（４−フルオロフ
ェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタ
ノールを、まず１３．１ｇのトルエンに入れ、氷浴で冷
却しながら、１．９ｇのトルエン中のクロロジフェニル
ホスフィン１．６７ｇ（７．５１mmol）と混合した。混
合物を１０９℃に３時間加熱した。室温まで冷却したの
ち、固体の水酸化カリウム５９０mg（８．９４mmol）お
よび「１８−クラウン−６」１５９mg（０．５８２mmo
l）を添加し、混合物を６０℃において、３．５時間に
わたり、激しく撹拌した。水３０mlを、温かい反応混合
物に加えた。混合物を６０℃において短時間撹拌し、そ
れからゆっくりと４℃まで冷却し、沈殿した固体を濾別
した。生成物を冷水（１０ml）および冷トルエン（１０
ml）で洗浄し、減圧下に４０℃において乾燥した。１．
８２ｇ（５９．５％、含有量９５．９％）のＮ−［５−
（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−（４−フル
オロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イ
ル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを、無色の固体
の形で単離した。 ［実施例８］ （直接反応） Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド ２．０２ｇ（５．６９mmol）の［４−（４−フルオロフ
ェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタ
ノールを、まず１３．１ｇのトルエンに入れ、氷浴で冷
却しながら、１．９ｇのトルエン中のクロロジフェニル
ホスフィン１．７１ｇ（７．６９mmol）と混合した。混
合物を１１１℃に２．５時間加熱した。室温まで冷却し
たのち、濃度３０％の水酸化ナトリウム溶液１．１７ｇ
（８．７８mmol）およびテトラブチルアンモニウムクロ
ライド１８２mg（０．５９７mmol）を添加し、混合物を
６０℃において、３．５時間にわたり、激しく撹拌し
た。水３０mlを、温かい反応混合物に加えた。混合物を
６０℃において短時間撹拌し、それからゆっくりと４℃
まで冷却し、沈殿した固体を濾別した。生成物を冷水
（１０ml）および冷トルエン（１０ml）で洗浄し、減圧
下に４０℃において乾燥した。２．１８ｇ（７１．３
％、含有量９７．３％）のＮ−［５−（ジフェニルホス
フィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−
６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル
メタンスルホンアミドを、無色の固体の形で単離した。
（融点１８４〜１８５℃） ［実施例９］ （直接反応） Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド ９．２９ｇ（２６．３mmol）の［４−（４−フルオロフ
ェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタ
ノールをトルエン２６ｇ中に分散させた液を、氷浴で冷
却しながら、７．６４ｇ（３４．４mmol）のクロロジフ
ェニルホスフィンと混合した。少量のトルエンで洗浄し
たのち、混合物を１１１℃に２時間加熱した。室温まで
冷却したのち、これに濃度４５％の水酸化カリウム溶液
４．９４ｇおよびテトラブチルアンモニウムクロライド
８７３mg（２．７１mmol）を添加し、混合物を６０℃に
おいて、１時間にわたり、激しく撹拌した。水１００ml
を、温かい反応混合物に加えた。混合物を６０℃におい
て短時間撹拌し、それからゆっくりと４℃まで冷却し
て、沈殿した固体を濾別した。生成物を冷水（３０ml）
および冷トルエン（３０ml）で洗浄し、減圧下に４０℃
において乾燥した。１１．７４ｇ（７８．４％、含有量
９４．４％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイル
メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプ
ロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスル
ホンアミドを、無色の固体の形で単離した。 ［実施例１０］ （相転移触媒を使用しない直接反応） Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド ２．０３ｇ（５．６９mmol）の［４−（４−フルオロフ
ェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタ
ノールを、まずトルエン１３ｇ中に入れ、氷浴で冷却し
ながら、トルエン１．９ｇ中のクロロジフェニルホスフ
ィン１．６９ｇ（７．６０mmol）と混合した。混合物を
１０９℃に２．５時間加熱した。室温まで冷却したの
ち、混合物を、濃度４５％の水酸化カリウム溶液１．０
９ｇ（８．７４mmol）と混合し、混合物を６０℃におい
て、２時間４５分にわたり、激しく撹拌した。水３０ml
を、温かい反応混合物に加えた。混合物を６０℃におい
て短時間撹拌し、それからゆっくりと４℃まで冷却し
て、沈殿した固体を濾別した。生成物を冷水（１０ml）
および冷トルエン（１０ml）で洗浄し、減圧下に４０℃
において乾燥した。２．４４ｇ（７６．８％、含有量９
９．１％）のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメ
チル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホ
ンアミドを、無色の固体の形で単離した。 ［実施例１１］ （直接反応） Ｎ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジ
ン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド ６０．０８ｇ（０．１７０mmol）の［４−（４−フルオ
ロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−
Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］
メタノールをトルエン約４８５ml中に溶解した溶液を、
６０℃において、４２．５５ｇ（０．１９２mol、含有
量９９．７％）のクロロジフェニルホスフィンと混合し
た。混合物を２．５時間撹拌したのち、これを、濃度２
０％の水酸化カリウム水溶液７０．６６ｇとテトラブチ
ルアンモニウムクロライド５．０４ｇ（０．０１７mo
l）との混合物に、６０℃において添加した。その結果
生じた反応混合物を、さらに２時間、６０℃において撹
拌した。その後、水２１５mlおよびトルエン１０８mlを
加えた。水性相を８０℃において分離した。有機相を２
回、２×２１５mlの熱水で抽出した。有機相中に残留す
る水は、共沸的に除去した。混合物を、ゆっくりと（２
時間）０℃まで冷却し、沈殿した固体を濾別した。生成
物を２回、２×１６０mlのトルエンで洗浄し、減圧下に
４０℃において乾燥した。８１．９４ｇ（８９．７％）
のＮ−［５−（ジフェニルホスフィノイルメチル）−４
−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミ
ジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
を、無色の固体の形で単離した。含有量（ＨＰＬＣ）：
１００％
Claims (10)
- 【請求項１】 下記の式ＩのＮ−［５−（ジフェニルホ
スフィノイルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）
−６−イソプロピルピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチ
ルメタンスルホンアミドを製造する方法であって、 【化１】 下記の式IIの［４−（４−フルオロフェニル）−６−イ
ソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル
アミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを 【化２】 クロロジフェニルホスフィンと反応させることを特徴と
する製造方法。 - 【請求項２】 式IIの［４−（４−フルオロフェニル）
−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルス
ルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを
直接クロロジフェニルホスフィンと反応させ、ついで塩
基と反応させることを特徴とする請求項１の製造方法。 - 【請求項３】 式IIの［４−（４−フルオロフェニル）
−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルス
ルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］メタノールを
最初に脱プロトン化することを特徴とする請求項１の製
造方法。 - 【請求項４】 脱プロトン化を、アルカリ金属ハイドラ
イドまたはアルカリ金属ヘキサアルキルジシラザンを使
用して実施することを特徴とする請求項３の製造方法。 - 【請求項５】 反応を触媒の助けを借りて実施すること
を特徴とする請求項３または４の製造方法。 - 【請求項６】 使用する触媒が、ヨウ素、アルカリ金属
ヨウ化物、ハロゲン化アルキルまたはジハロアルカンで
あることを特徴とする請求項３ないし５のいずれかの製
造方法。 - 【請求項７】 クロロジフェニルホスフィンとの反応
を、８０℃ないし２００℃の温度において実施すること
を特徴とする請求項３ないし６のいずれかの製造方法。 - 【請求項８】 クロロジフェニルホスフィンとの直接の
反応を、−２０℃ないし１３０℃の温度において実施す
ることを特徴とする請求項２の製造方法。 - 【請求項９】 使用する塩基が、アルカリ金属水酸化物
であることを特徴とする請求項２または８の製造方法。 - 【請求項１０】 反応を相転移触媒の助けを借りて実施
することを特徴とする請求項２、８または９の製造方
法。
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