JPH11255773A - Ｌ−パラボロノフェニルアラニンの製造方法 - Google Patents
Ｌ−パラボロノフェニルアラニンの製造方法Info
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- JPH11255773A JPH11255773A JP10059346A JP5934698A JPH11255773A JP H11255773 A JPH11255773 A JP H11255773A JP 10059346 A JP10059346 A JP 10059346A JP 5934698 A JP5934698 A JP 5934698A JP H11255773 A JPH11255773 A JP H11255773A
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- JP
- Japan
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- paraboronophenylalanine
- tyrosine
- palladium
- benzyloxycarbonyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】光学異性体を最終段階で分離することなく、Ｌ
−パラボロノフェニルアラニンを合成する新たな方法、
低コストの化合物を原料とし、光学異性体の分離精製プ
ロセスを不要として分離精製等のコストを削減し、不要
な廃金属を出さない環境にやさしいコンバージェントタ
イプの合成法を確立する。 【解決手段】 （ベンジロキシカルボニル基およびｔ−ブトキシカルボ
ニル基からなる群より選ばれた保護基であり、Ｂｎはベ
ンジル基である）の化合物を、パラジウム系触媒の存在
下に水素添加することによって、Ｌ−パラボロノフェニ
ルアラニンを得る。
−パラボロノフェニルアラニンを合成する新たな方法、
低コストの化合物を原料とし、光学異性体の分離精製プ
ロセスを不要として分離精製等のコストを削減し、不要
な廃金属を出さない環境にやさしいコンバージェントタ
イプの合成法を確立する。 【解決手段】 （ベンジロキシカルボニル基およびｔ−ブトキシカルボ
ニル基からなる群より選ばれた保護基であり、Ｂｎはベ
ンジル基である）の化合物を、パラジウム系触媒の存在
下に水素添加することによって、Ｌ−パラボロノフェニ
ルアラニンを得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｌ−パラボロノフェニ
ルアラニンの製造方法、およびこれに使用できる中間体
に関するものである。
ルアラニンの製造方法、およびこれに使用できる中間体
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】いわゆる中性子捕捉法は、これまでは日
本でのみ臨床応用されてきたガン治療法であったが、最
近では、アメリカ合衆国、欧州、オーストラリアでも臨
床応用が始まりつつある。現在、臨床応用されている治
療薬は、ＢＳＨとＬ−パラボロノフェニルアラニンの２
つしかない。Ｌ−パラボロノフェニルアラニンは、皮膚
ガンだけでなく、脳腫瘍にもよく取り込まれる唯一の治
療薬であり、現在は米国のＢＢＩ社によって供給されて
いる。現在用いられている合成法を以下に示す。
本でのみ臨床応用されてきたガン治療法であったが、最
近では、アメリカ合衆国、欧州、オーストラリアでも臨
床応用が始まりつつある。現在、臨床応用されている治
療薬は、ＢＳＨとＬ−パラボロノフェニルアラニンの２
つしかない。Ｌ−パラボロノフェニルアラニンは、皮膚
ガンだけでなく、脳腫瘍にもよく取り込まれる唯一の治
療薬であり、現在は米国のＢＢＩ社によって供給されて
いる。現在用いられている合成法を以下に示す。
【０００３】
【化７】
【０００４】この合成法では、パラボロノフェニルアラ
ニンがＬＤ体として得られるので（H. R. Synder, A.
J. Reedy, W. M. J. Lennarz, J. Am. Chem. Soc.」195
8年、80、835 頁) 、最終的に光学分割によってＬ体を
分離精製する必要があった。このため、コストが高く、
一回の治療における患者の負担は数百万円にものぼる。
ニンがＬＤ体として得られるので（H. R. Synder, A.
J. Reedy, W. M. J. Lennarz, J. Am. Chem. Soc.」195
8年、80、835 頁) 、最終的に光学分割によってＬ体を
分離精製する必要があった。このため、コストが高く、
一回の治療における患者の負担は数百万円にものぼる。
【０００５】このため、最近では光学活性Ｌ−パラボロ
ノフェニルアラニンの選択的合成法が開発されてきたの
で、例示する。
ノフェニルアラニンの選択的合成法が開発されてきたの
で、例示する。
【０００６】
【化８】
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】上記のような、ロジウ
ム触媒を用いた不斉還元法では、不斉収率が最高８８％
であり、最終的にはＬ体を分離精製する必要がある（E.
G. Samsel, 米国特許第5157149 号、1992年) 。また、
上記のような、Ｌ−セリンから誘導する方法では、ヨウ
化アリールとのカップリング反応の収率が５０−５５％
と低いことが問題点であった（C. Malan, C. Morin,
「SYNLETT 」1996年、167)。
ム触媒を用いた不斉還元法では、不斉収率が最高８８％
であり、最終的にはＬ体を分離精製する必要がある（E.
G. Samsel, 米国特許第5157149 号、1992年) 。また、
上記のような、Ｌ−セリンから誘導する方法では、ヨウ
化アリールとのカップリング反応の収率が５０−５５％
と低いことが問題点であった（C. Malan, C. Morin,
「SYNLETT 」1996年、167)。
【０００８】本発明の課題は、光学異性体を最終段階で
分離することなく、Ｌ−パラボロノフェニルアラニンを
合成する新たな方法を提供することである。
分離することなく、Ｌ−パラボロノフェニルアラニンを
合成する新たな方法を提供することである。
【０００９】また、本発明の課題は、低コストの化合物
を出発原料とし、光学異性体の分離精製プロセスを不要
とすることによって、分離精製等によるコストを削減す
ることである。
を出発原料とし、光学異性体の分離精製プロセスを不要
とすることによって、分離精製等によるコストを削減す
ることである。
【００１０】また、本発明の課題は、不要な廃金属を出
さない、環境にやさしいコンバージェントタイプの合成
法を確立することである。
さない、環境にやさしいコンバージェントタイプの合成
法を確立することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、
【化９】 （Ｙは、ベンジロキシカルボニル基、アリロキシカルボ
ニル基およびｔ−ブトキシカルボニル基からなる群より
選ばれた保護基であり、Ｂｎはベンジル基である）の化
合物を、パラジウム系系触媒の存在下に水素添加するこ
とによって、
ニル基およびｔ−ブトキシカルボニル基からなる群より
選ばれた保護基であり、Ｂｎはベンジル基である）の化
合物を、パラジウム系系触媒の存在下に水素添加するこ
とによって、
【化１０】 のＬ−パラボロノフェニルアラニンを得ることを特徴と
する。
する。
【００１２】この水素添加の際のパラジウム系触媒とし
ては、水酸化パラジウムが最も好ましく、パラジウムブ
ラックや活性炭素担持パラジウムも使用可能性がある。
水素添加の際の溶媒としては、例えば酢酸エチル、クロ
ロホルム、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、
テトラヒドロフランが使用できる。反応温度は、例えば
室温−４０℃で実施できる。
ては、水酸化パラジウムが最も好ましく、パラジウムブ
ラックや活性炭素担持パラジウムも使用可能性がある。
水素添加の際の溶媒としては、例えば酢酸エチル、クロ
ロホルム、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、
テトラヒドロフランが使用できる。反応温度は、例えば
室温−４０℃で実施できる。
【００１３】本発明の製造方法において、好ましくは、
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシン、Ｎ−アリ
ロキシカルボニル−Ｌ−チロシンまたはＮ−ベンジロキ
シカルボニル−Ｌ−チロシンから
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシン、Ｎ−アリ
ロキシカルボニル−Ｌ−チロシンまたはＮ−ベンジロキ
シカルボニル−Ｌ−チロシンから
【化１１】 のトリフラート誘導体（Ｔｆは、トリフルオロメタンス
ルホニル基であり、Ｙは、ベンジロキシカルボニル基、
アリロキシカルボニル基およびｔ−ブトキシカルボニル
基からなる群より選ばれた保護基であり、Ｂｎはベンジ
ル基である）を得、このトリフラート誘導体を、
ルホニル基であり、Ｙは、ベンジロキシカルボニル基、
アリロキシカルボニル基およびｔ−ブトキシカルボニル
基からなる群より選ばれた保護基であり、Ｂｎはベンジ
ル基である）を得、このトリフラート誘導体を、
【化１２】 のテトラアルコキシジボロンと反応させることによっ
て、
て、
【化１３】 の化合物を得る。
【００１４】Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−チロシ
ンは市販品として入手でき、あるいはＬ−チロシンから
周知の方法によって合成できる。Ｎ−アリロキシカルボ
ニル−Ｌ−チロシン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−チロシンは、Ｌ−チロシンから周知の方法によって合
成できる。Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−チロシ
ン、Ｎ−アリロキシカルボニル−Ｌ−チロシンまたはＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシンから、上記の
トリフラート誘導体を合成する際には、ＣｓＣＯ３の存
在下に臭化ベンジルと反応させてカルボキシル基をベン
ジルエステル化し、次いでＴｆ２Ｏと反応させることが
できる（W. Wang, N. U. Obeyesekere, J. S. McMurra
y, 「Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6661) 。
ンは市販品として入手でき、あるいはＬ−チロシンから
周知の方法によって合成できる。Ｎ−アリロキシカルボ
ニル−Ｌ−チロシン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−チロシンは、Ｌ−チロシンから周知の方法によって合
成できる。Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−チロシ
ン、Ｎ−アリロキシカルボニル−Ｌ−チロシンまたはＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシンから、上記の
トリフラート誘導体を合成する際には、ＣｓＣＯ３の存
在下に臭化ベンジルと反応させてカルボキシル基をベン
ジルエステル化し、次いでＴｆ２Ｏと反応させることが
できる（W. Wang, N. U. Obeyesekere, J. S. McMurra
y, 「Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6661) 。
【００１５】前記のテトラアルコキシジボロンは、ジボ
ロンをプロパンジオール化合物と反応させることで、得
ることができる。また、前記のトリフラート誘導体とテ
トラアルコキシジボロンとのカップリング反応は、パラ
ジウム系触媒の存在下に進行させることができ、このパ
ラジウム系触媒としては、塩化パラジウムが最も好まし
く、π−アリルパラジウムクロリドやパラジウムテトラ
キストリフェニルホスフィンも使用可能性がある。この
際の溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドが使用できる。
反応温度は、例えば８０℃−１００℃で実施できる。
ロンをプロパンジオール化合物と反応させることで、得
ることができる。また、前記のトリフラート誘導体とテ
トラアルコキシジボロンとのカップリング反応は、パラ
ジウム系触媒の存在下に進行させることができ、このパ
ラジウム系触媒としては、塩化パラジウムが最も好まし
く、π−アリルパラジウムクロリドやパラジウムテトラ
キストリフェニルホスフィンも使用可能性がある。この
際の溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドが使用できる。
反応温度は、例えば８０℃−１００℃で実施できる。
【００１６】また、本発明は、
【化１４】 （Ｙは、ベンジロキシカルボニル基、アリロキシカルボ
ニル基およびｔ−ブトキシカルボニル基からなる群より
選ばれた保護基であり、Ｂｎはベンジル基である）の構
造式を有することを特徴とする、Ｌ−パラボロノフェニ
ルアラニンの中間体に係るものである。
ニル基およびｔ−ブトキシカルボニル基からなる群より
選ばれた保護基であり、Ｂｎはベンジル基である）の構
造式を有することを特徴とする、Ｌ−パラボロノフェニ
ルアラニンの中間体に係るものである。
【００１７】以上の製造方法および中間体を使用するこ
とによって、低コストのＬ−チロシンから、高い収率で
Ｌ−パラボロノフェニルアラニンを不斉合成することに
成功した。
とによって、低コストのＬ−チロシンから、高い収率で
Ｌ−パラボロノフェニルアラニンを不斉合成することに
成功した。
【００１８】従来のホウ素導入反応では、イオニックな
強塩基条件を必要とするため、反応性の高い官能基（例
えばアミノ酸、カルボニル基、カルボキシル基などの生
体関連物質に必須の官能基）を有する化合物への応用が
困難であった。その結果、化合物を合成する過程で、ま
ずホウ素原子導入を行った後、化合物の骨格の構築およ
び官能基の導入を行うため、キラルな化合物のラセミ化
や、反応点の立体制御などが問題となり、最終的には混
合物を分離精製せざるを得なかった。
強塩基条件を必要とするため、反応性の高い官能基（例
えばアミノ酸、カルボニル基、カルボキシル基などの生
体関連物質に必須の官能基）を有する化合物への応用が
困難であった。その結果、化合物を合成する過程で、ま
ずホウ素原子導入を行った後、化合物の骨格の構築およ
び官能基の導入を行うため、キラルな化合物のラセミ化
や、反応点の立体制御などが問題となり、最終的には混
合物を分離精製せざるを得なかった。
【００１９】本発明は、基質の水酸基をきっかけにし
て、その水酸基の位置にホウ素原子を導入できるもので
あり、従来のイオニックな反応とは異なり、パラジウム
系触媒を用いることにより、非常に温和な反応条件下で
行うことができる。この結果、反応性の高い官能基（例
えばアミノ酸、カルボニル基、カルボキシル基などの生
体関連物質に必須の官能基）を有する化合物への応用が
可能になった。
て、その水酸基の位置にホウ素原子を導入できるもので
あり、従来のイオニックな反応とは異なり、パラジウム
系触媒を用いることにより、非常に温和な反応条件下で
行うことができる。この結果、反応性の高い官能基（例
えばアミノ酸、カルボニル基、カルボキシル基などの生
体関連物質に必須の官能基）を有する化合物への応用が
可能になった。
【００２０】また、従来の化学量論的な反応とは異な
り、本発明における触媒反応は、不要な廃金属を出さな
い、環境にやさしいコンバージェントタイプの合成法で
ある。
り、本発明における触媒反応は、不要な廃金属を出さな
い、環境にやさしいコンバージェントタイプの合成法で
ある。
【００２１】
【実施例】以下、更に具体的な実験結果について述べ
る。低コストで入手可能なＬ−チロシンを出発原料と
し、（W. Wang, N. U. Obeyesekere, J. S. McMurray,
「Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6661) に記載の方法に
従って、下記のトリフラート誘導体１を得た。ただし、
Ｚはベンジロキシカルボニル基である。また、トリフラ
ート誘導体１の理化学的性質を表１に示す。
る。低コストで入手可能なＬ−チロシンを出発原料と
し、（W. Wang, N. U. Obeyesekere, J. S. McMurray,
「Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6661) に記載の方法に
従って、下記のトリフラート誘導体１を得た。ただし、
Ｚはベンジロキシカルボニル基である。また、トリフラ
ート誘導体１の理化学的性質を表１に示す。
【００２２】
【化１５】
【００２３】
【表１】
【００２４】また、下記の反応式に示すように、ジボロ
ン２をプロパンジオール３ａ、３ｂとそれぞれ反応さ
せ、テトラアルコキシジボロン４ａ、４ｂをそれぞれ合
成した。
ン２をプロパンジオール３ａ、３ｂとそれぞれ反応さ
せ、テトラアルコキシジボロン４ａ、４ｂをそれぞれ合
成した。
【００２５】
【化１６】
【００２６】テトラアルコキシジボロン４ｂの合成例を
述べる。ジボロン２（３．１６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶かし、１，３−
ジフェニル−１，３−プロパンジオール３ｂ（７．３
ｇ，３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）
溶液を室温でゆっくりと加えた。５０℃で一昼夜攪拌
し、減圧下で溶媒を留去し、得られた粗生成物をテトラ
ヒドロフランから再結晶させ、化合物４ｂを得た。（白
色固体、５．４３ｇ、収率７２％）。この理化学的性質
を表２に示す。
述べる。ジボロン２（３．１６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶かし、１，３−
ジフェニル−１，３−プロパンジオール３ｂ（７．３
ｇ，３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）
溶液を室温でゆっくりと加えた。５０℃で一昼夜攪拌
し、減圧下で溶媒を留去し、得られた粗生成物をテトラ
ヒドロフランから再結晶させ、化合物４ｂを得た。（白
色固体、５．４３ｇ、収率７２％）。この理化学的性質
を表２に示す。
【００２７】
【表２】
【００２８】トリフラート誘導体１を、パラジウム系触
媒下、テトラアルコキシジボロン４（４ａまたは４ｂ）
と反応させたところ、カップリング反応が進行し、目的
のアリールボレート５（５ａまたは５ｂ）が高い収率で
生成した。
媒下、テトラアルコキシジボロン４（４ａまたは４ｂ）
と反応させたところ、カップリング反応が進行し、目的
のアリールボレート５（５ａまたは５ｂ）が高い収率で
生成した。
【００２９】
【化１７】
【００３０】ピナコールから誘導したテトラアルコキシ
ジボロン４ａでは、ジオキサン中、８０℃、５時間で反
応が終了し、アリールボレート５ａをほぼ定量的に与え
た（T. Ishiyama, M. Murata, N. Miyaura, J. Org. Ch
em. 1995, 60, 7508) 。また、１，３−ジフェニル−
１，３−プロパンジオール３ｂから誘導したテトラアル
コキシジボロン４ｂでは、ジメチルホルムアミド中、１
００℃、３時間で反応が終了し、アリールボレート５ｂ
を６５％の収率で与えた。
ジボロン４ａでは、ジオキサン中、８０℃、５時間で反
応が終了し、アリールボレート５ａをほぼ定量的に与え
た（T. Ishiyama, M. Murata, N. Miyaura, J. Org. Ch
em. 1995, 60, 7508) 。また、１，３−ジフェニル−
１，３−プロパンジオール３ｂから誘導したテトラアル
コキシジボロン４ｂでは、ジメチルホルムアミド中、１
００℃、３時間で反応が終了し、アリールボレート５ｂ
を６５％の収率で与えた。
【００３１】以下、化合物５ｂの合成例を述べる。トリ
フラート誘導体１（１．３４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、
ビス（１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジオラ
ト）ジボロン４ｂ（１．３０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、
酢酸カリウム（０．７３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、ジク
ロロ（ビス−ジフェニルフォスフィノフェロセン）パラ
ジウム（０．１５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ジメチル
ホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし、１００℃で３時間
攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル
で希釈後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒の留去を行い、得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキ
サン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、化合物５ｂを得
た（白色固体、１．０４ｇ、収率６５％）。この理化学
的性質を、表３に示す。
フラート誘導体１（１．３４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、
ビス（１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジオラ
ト）ジボロン４ｂ（１．３０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、
酢酸カリウム（０．７３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、ジク
ロロ（ビス−ジフェニルフォスフィノフェロセン）パラ
ジウム（０．１５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ジメチル
ホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし、１００℃で３時間
攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル
で希釈後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒の留去を行い、得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキ
サン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、化合物５ｂを得
た（白色固体、１．０４ｇ、収率６５％）。この理化学
的性質を、表３に示す。
【００３２】
【表３】
【００３３】次いで、アリールボレート５ａは、ピナコ
ール保護を外す条件である過ヨウ素酸ナトリウムと酢酸
アンモニウムのアセトン溶液中では、ラセミ化が見られ
た。
ール保護を外す条件である過ヨウ素酸ナトリウムと酢酸
アンモニウムのアセトン溶液中では、ラセミ化が見られ
た。
【００３４】そこで、アリールボレート５ｂを用いて、
水酸化パラジウム触媒下で、水素添加を行うことによっ
て、すべての保護基を離脱させることを試みたところ、
下記に示すように、目的化合物であるＬ−パラボロノフ
ェニルアラニン（Ｌ−ＢＰＡ）か、ラセミ化を伴うこと
なく、７４％の収率で得られた。
水酸化パラジウム触媒下で、水素添加を行うことによっ
て、すべての保護基を離脱させることを試みたところ、
下記に示すように、目的化合物であるＬ−パラボロノフ
ェニルアラニン（Ｌ−ＢＰＡ）か、ラセミ化を伴うこと
なく、７４％の収率で得られた。
【００３５】
【化１８】
【００３６】即ち、アリールボレート５ｂ（０．３８
ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５ｍｌ）、ク
ロロホルム（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）の混合溶
媒に溶かし、水酸化パラジウム（０．１０ｇ）を加えた
後、酢酸を一滴加え、水素置換を行い、４０℃で２４時
間攪拌した。セライト濾過により、パラジウムを除去
し、水１ｍｌを反応混合物に加え、減圧下に溶媒を留去
し、得られた白色粉末を塩化メチレンで洗い、Ｌ−パラ
ボロノフェニルアラニンを得た（０．０９ｇ、収率７４
％）。
ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５ｍｌ）、ク
ロロホルム（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）の混合溶
媒に溶かし、水酸化パラジウム（０．１０ｇ）を加えた
後、酢酸を一滴加え、水素置換を行い、４０℃で２４時
間攪拌した。セライト濾過により、パラジウムを除去
し、水１ｍｌを反応混合物に加え、減圧下に溶媒を留去
し、得られた白色粉末を塩化メチレンで洗い、Ｌ−パラ
ボロノフェニルアラニンを得た（０．０９ｇ、収率７４
％）。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１１年２月１９日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 Ｌ−パラボロノフェニルアラニンの
製造方法
製造方法
【特許請求の範囲】
【化１】 のトリフラート誘導体（Ｔｆは、トリフルオロメタンス
ルホニル基であり、Ｙは、ベンジロキシカルボニル基、
アリロキシカルボニル基およびｔ−ブトキシカルボニル
基からなる群より選ばれた保護基であり、Ｂｎはベンジ
ル基である）を得、このトリフラート誘導体を、
ルホニル基であり、Ｙは、ベンジロキシカルボニル基、
アリロキシカルボニル基およびｔ−ブトキシカルボニル
基からなる群より選ばれた保護基であり、Ｂｎはベンジ
ル基である）を得、このトリフラート誘導体を、
【化２】 のテトラアルコキシジボロンと反応させることによっ
て、
て、
【化３】 （Ｙは、ベンジロキシカルボニル基、アリロキシカルボ
ニル基およびｔ−ブトキシカルボニル基からなる群より
選ばれた保護基であり、Ｂｎはベンジル基である）の化
合物を得、この化合物を、パラジウム系系触媒の存在下
に水素添加することによって、
ニル基およびｔ−ブトキシカルボニル基からなる群より
選ばれた保護基であり、Ｂｎはベンジル基である）の化
合物を得、この化合物を、パラジウム系系触媒の存在下
に水素添加することによって、
【化４】 のＬ−パラボロノフェニルアラニンを得ることを特徴と
する、Ｌ−パラボロノフェニルアラニンの製造方法。
する、Ｌ−パラボロノフェニルアラニンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｌ−パラボロノフェニ
ルアラニンの製造方法、およびこれに使用できる中間体
に関するものである。
ルアラニンの製造方法、およびこれに使用できる中間体
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】いわゆる中性子捕捉法は、これまでは日
本でのみ臨床応用されてきたガン治療法であったが、最
近では、アメリカ合衆国、欧州、オーストラリアでも臨
床応用が始まりつつある。現在、臨床応用されている治
療薬は、ＢＳＨとＬ−パラボロノフェニルアラニンの２
つしかない。Ｌ−パラボロノフェニルアラニンは、皮膚
ガンだけでなく、脳腫瘍にもよく取り込まれる唯一の治
療薬であり、現在は米国のＢＢＩ社によって供給されて
いる。現在用いられている合成法を以下に示す。
本でのみ臨床応用されてきたガン治療法であったが、最
近では、アメリカ合衆国、欧州、オーストラリアでも臨
床応用が始まりつつある。現在、臨床応用されている治
療薬は、ＢＳＨとＬ−パラボロノフェニルアラニンの２
つしかない。Ｌ−パラボロノフェニルアラニンは、皮膚
ガンだけでなく、脳腫瘍にもよく取り込まれる唯一の治
療薬であり、現在は米国のＢＢＩ社によって供給されて
いる。現在用いられている合成法を以下に示す。
【０００３】
【化５】
【０００４】この合成法では、パラボロノフェニルアラ
ニンがＬＤ体として得られるので（H. R. Synder, A.
J. Reedy, W. M. J. Lennarz, J. Am. Chem. Soc.」195
8年、80、835 頁) 、最終的に光学分割によってＬ体を
分離精製する必要があった。このため、コストが高く、
一回の治療における患者の負担は数百万円にものぼる。
ニンがＬＤ体として得られるので（H. R. Synder, A.
J. Reedy, W. M. J. Lennarz, J. Am. Chem. Soc.」195
8年、80、835 頁) 、最終的に光学分割によってＬ体を
分離精製する必要があった。このため、コストが高く、
一回の治療における患者の負担は数百万円にものぼる。
【０００５】このため、最近では光学活性Ｌ−パラボロ
ノフェニルアラニンの選択的合成法が開発されてきたの
で、例示する。
ノフェニルアラニンの選択的合成法が開発されてきたの
で、例示する。
【０００６】
【化６】
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】上記のような、ロジウ
ム触媒を用いた不斉還元法では、不斉収率が最高８８％
であり、最終的にはＬ体を分離精製する必要がある（E.
G. Samsel, 米国特許第5157149 号、1992年) 。また、
上記のような、Ｌ−セリンから誘導する方法では、ヨウ
化アリールとのカップリング反応の収率が５０−５５％
と低いことが問題点であった（C. Malan, C. Morin,
「SYNLETT 」1996年、167)。
ム触媒を用いた不斉還元法では、不斉収率が最高８８％
であり、最終的にはＬ体を分離精製する必要がある（E.
G. Samsel, 米国特許第5157149 号、1992年) 。また、
上記のような、Ｌ−セリンから誘導する方法では、ヨウ
化アリールとのカップリング反応の収率が５０−５５％
と低いことが問題点であった（C. Malan, C. Morin,
「SYNLETT 」1996年、167)。
【０００８】本発明の課題は、光学異性体を最終段階で
分離することなく、Ｌ−パラボロノフェニルアラニンを
合成する新たな方法を提供することである。
分離することなく、Ｌ−パラボロノフェニルアラニンを
合成する新たな方法を提供することである。
【０００９】また、本発明の課題は、低コストの化合物
を出発原料とし、光学異性体の分離精製プロセスを不要
とすることによって、分離精製等によるコストを削減す
ることである。
を出発原料とし、光学異性体の分離精製プロセスを不要
とすることによって、分離精製等によるコストを削減す
ることである。
【００１０】また、本発明の課題は、不要な廃金属を出
さない、環境にやさしいコンバージェントタイプの合成
法を確立することである。
さない、環境にやさしいコンバージェントタイプの合成
法を確立することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明では、Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−チロシン、Ｎ−アリロキシカル
ボニル−Ｌ−チロシンまたはＮ−ベンジロキシカルボニ
ル−Ｌ−チロシンから
トキシカルボニル−Ｌ−チロシン、Ｎ−アリロキシカル
ボニル−Ｌ−チロシンまたはＮ−ベンジロキシカルボニ
ル−Ｌ−チロシンから
【化７】 のトリフラート誘導体（Ｔｆは、トリフルオロメタンス
ルホニル基であり、Ｙは、ベンジロキシカルボニル基、
アリロキシカルボニル基およびｔ−ブトキシカルボニル
基からなる群より選ばれた保護基であり、Ｂｎはベンジ
ル基である）を得、このトリフラート誘導体を、
ルホニル基であり、Ｙは、ベンジロキシカルボニル基、
アリロキシカルボニル基およびｔ−ブトキシカルボニル
基からなる群より選ばれた保護基であり、Ｂｎはベンジ
ル基である）を得、このトリフラート誘導体を、
【化８】 のテトラアルコキシジボロンと反応させることによっ
て、
て、
【化９】 （Ｙは、ベンジロキシカルボニル基、アリロキシカルボ
ニル基およびｔ−ブトキシカルボニル基からなる群より
選ばれた保護基であり、Ｂｎはベンジル基である）の化
合物を得、この化合物を、パラジウム系系触媒の存在下
に水素添加することによって、
ニル基およびｔ−ブトキシカルボニル基からなる群より
選ばれた保護基であり、Ｂｎはベンジル基である）の化
合物を得、この化合物を、パラジウム系系触媒の存在下
に水素添加することによって、
【化１０】 のＬ−パラボロノフェニルアラニンを得ることを特徴と
する。
する。
【００１２】この水素添加の際のパラジウム系触媒とし
ては、水酸化パラジウムが最も好ましく、パラジウムブ
ラックや活性炭素担持パラジウムも使用可能性がある。
水素添加の際の溶媒としては、例えば酢酸エチル、クロ
ロホルム、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、
テトラヒドロフランが使用できる。反応温度は、例えば
室温−４０℃で実施できる。
ては、水酸化パラジウムが最も好ましく、パラジウムブ
ラックや活性炭素担持パラジウムも使用可能性がある。
水素添加の際の溶媒としては、例えば酢酸エチル、クロ
ロホルム、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、
テトラヒドロフランが使用できる。反応温度は、例えば
室温−４０℃で実施できる。
【００１３】Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−チロシ
ンは市販品として入手でき、あるいはＬ−チロシンから
周知の方法によって合成できる。Ｎ−アリロキシカルボ
ニル−Ｌ−チロシン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−チロシンは、Ｌ−チロシンから周知の方法によって合
成できる。Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−チロシ
ン、Ｎ−アリロキシカルボニル−Ｌ−チロシンまたはＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシンから、上記の
トリフラート誘導体を合成する際には、ＣｓＣＯ３の存
在下に臭化ベンジルと反応させてカルボキシル基をベン
ジルエステル化し、次いでＴｆ２Ｏと反応させることが
できる（W. Wang, N. U. Obeyesekere, J.S. McMurray,
「Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6661) 。
ンは市販品として入手でき、あるいはＬ−チロシンから
周知の方法によって合成できる。Ｎ−アリロキシカルボ
ニル−Ｌ−チロシン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−チロシンは、Ｌ−チロシンから周知の方法によって合
成できる。Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−チロシ
ン、Ｎ−アリロキシカルボニル−Ｌ−チロシンまたはＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシンから、上記の
トリフラート誘導体を合成する際には、ＣｓＣＯ３の存
在下に臭化ベンジルと反応させてカルボキシル基をベン
ジルエステル化し、次いでＴｆ２Ｏと反応させることが
できる（W. Wang, N. U. Obeyesekere, J.S. McMurray,
「Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6661) 。
【００１４】前記のテトラアルコキシジボロンは、ジボ
ロンをプロパンジオール化合物と反応させることで、得
ることができる。また、前記のトリフラート誘導体とテ
トラアルコキシジボロンとのカップリング反応は、パラ
ジウム系触媒の存在下に進行させることができ、このパ
ラジウム系触媒としては、塩化パラジウムが最も好まし
く、π−アリルパラジウムクロリドやパラジウムテトラ
キストリフェニルホスフィンも使用可能性がある。この
際の溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドが使用できる。
反応温度は、例えば８０℃−１００℃で実施できる。
ロンをプロパンジオール化合物と反応させることで、得
ることができる。また、前記のトリフラート誘導体とテ
トラアルコキシジボロンとのカップリング反応は、パラ
ジウム系触媒の存在下に進行させることができ、このパ
ラジウム系触媒としては、塩化パラジウムが最も好まし
く、π−アリルパラジウムクロリドやパラジウムテトラ
キストリフェニルホスフィンも使用可能性がある。この
際の溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドが使用できる。
反応温度は、例えば８０℃−１００℃で実施できる。
【００１５】以上の製造方法を使用することによって、
低コストのＬ−チロシンから、高い収率でＬ−パラボロ
ノフェニルアラニンを不斉合成することに成功した。
低コストのＬ−チロシンから、高い収率でＬ−パラボロ
ノフェニルアラニンを不斉合成することに成功した。
【００１６】従来のホウ素導入反応では、イオニックな
強塩基条件を必要とするため、反応性の高い官能基（例
えばアミノ酸、カルボニル基、カルボキシル基などの生
体関連物質に必須の官能基）を有する化合物への応用が
困難であった。その結果、化合物を合成する過程で、ま
ずホウ素原子導入を行った後、化合物の骨格の構築およ
び官能基の導入を行うため、キラルな化合物のラセミ化
や、反応点の立体制御などが問題となり、最終的には混
合物を分離精製せざるを得なかった。
強塩基条件を必要とするため、反応性の高い官能基（例
えばアミノ酸、カルボニル基、カルボキシル基などの生
体関連物質に必須の官能基）を有する化合物への応用が
困難であった。その結果、化合物を合成する過程で、ま
ずホウ素原子導入を行った後、化合物の骨格の構築およ
び官能基の導入を行うため、キラルな化合物のラセミ化
や、反応点の立体制御などが問題となり、最終的には混
合物を分離精製せざるを得なかった。
【００１７】本発明は、基質の水酸基をきっかけにし
て、その水酸基の位置にホウ素原子を導入できるもので
あり、従来のイオニックな反応とは異なり、パラジウム
系触媒を用いることにより、非常に温和な反応条件下で
行うことができる。この結果、反応性の高い官能基（例
えばアミノ酸、カルボニル基、カルボキシル基などの生
体関連物質に必須の官能基）を有する化合物への応用が
可能になった。
て、その水酸基の位置にホウ素原子を導入できるもので
あり、従来のイオニックな反応とは異なり、パラジウム
系触媒を用いることにより、非常に温和な反応条件下で
行うことができる。この結果、反応性の高い官能基（例
えばアミノ酸、カルボニル基、カルボキシル基などの生
体関連物質に必須の官能基）を有する化合物への応用が
可能になった。
【００１８】また、従来の化学量論的な反応とは異な
り、本発明における触媒反応は、不要な廃金属を出さな
い、環境にやさしいコンバージェントタイプの合成法で
ある。
り、本発明における触媒反応は、不要な廃金属を出さな
い、環境にやさしいコンバージェントタイプの合成法で
ある。
【００１９】
【実施例】以下、更に具体的な実験結果について述べ
る。低コストで入手可能なＬ−チロシンを出発原料と
し、（W. Wang, N. U. Obeyesekere, J. S. McMurray,
「Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6661) に記載の方法に
従って、下記のトリフラート誘導体１を得た。ただし、
Ｚはベンジロキシカルボニル基である。また、トリフラ
ート誘導体１の理化学的性質を表１に示す。
る。低コストで入手可能なＬ−チロシンを出発原料と
し、（W. Wang, N. U. Obeyesekere, J. S. McMurray,
「Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6661) に記載の方法に
従って、下記のトリフラート誘導体１を得た。ただし、
Ｚはベンジロキシカルボニル基である。また、トリフラ
ート誘導体１の理化学的性質を表１に示す。
【００２０】
【化１１】
【００２１】
【表１】
【００２２】また、下記の反応式に示すように、ジボロ
ン２をプロパンジオール３ａ、３ｂとそれぞれ反応さ
せ、テトラアルコキシジボロン４ａ、４ｂをそれぞれ合
成した。
ン２をプロパンジオール３ａ、３ｂとそれぞれ反応さ
せ、テトラアルコキシジボロン４ａ、４ｂをそれぞれ合
成した。
【００２３】
【化１２】
【００２４】テトラアルコキシジボロン４ｂの合成例を
述べる。ジボロン２（３．１６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶かし、１，３−
ジフェニル−１，３−プロパンジオール３ｂ（７．３
ｇ，３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）
溶液を室温でゆっくりと加えた。５０℃で一昼夜攪拌
し、減圧下で溶媒を留去し、得られた粗生成物をテトラ
ヒドロフランから再結晶させ、化合物４ｂを得た。（白
色固体、５．４３ｇ、収率７２％）。この理化学的性質
を表２に示す。
述べる。ジボロン２（３．１６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶かし、１，３−
ジフェニル−１，３−プロパンジオール３ｂ（７．３
ｇ，３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）
溶液を室温でゆっくりと加えた。５０℃で一昼夜攪拌
し、減圧下で溶媒を留去し、得られた粗生成物をテトラ
ヒドロフランから再結晶させ、化合物４ｂを得た。（白
色固体、５．４３ｇ、収率７２％）。この理化学的性質
を表２に示す。
【００２５】
【表２】
【００２６】トリフラート誘導体１を、パラジウム系触
媒下、テトラアルコキシジボロン４（４ａまたは４ｂ）
と反応させたところ、カップリング反応が進行し、目的
のアリールボレート５（５ａまたは５ｂ）が高い収率で
生成した。
媒下、テトラアルコキシジボロン４（４ａまたは４ｂ）
と反応させたところ、カップリング反応が進行し、目的
のアリールボレート５（５ａまたは５ｂ）が高い収率で
生成した。
【００２７】
【化１３】
【００２８】ピナコールから誘導したテトラアルコキシ
ジボロン４ａでは、ジオキサン中、８０℃、５時間で反
応が終了し、アリールボレート５ａをほぼ定量的に与え
た（T. Ishiyama, M. Murata, N. Miyaura, J. Org. Ch
em. 1995, 60, 7508) 。また、１，３−ジフェニル−
１，３−プロパンジオール３ｂから誘導したテトラアル
コキシジボロン４ｂでは、ジメチルホルムアミド中、１
００℃、３時間で反応が終了し、アリールボレート５ｂ
を６５％の収率で与えた。
ジボロン４ａでは、ジオキサン中、８０℃、５時間で反
応が終了し、アリールボレート５ａをほぼ定量的に与え
た（T. Ishiyama, M. Murata, N. Miyaura, J. Org. Ch
em. 1995, 60, 7508) 。また、１，３−ジフェニル−
１，３−プロパンジオール３ｂから誘導したテトラアル
コキシジボロン４ｂでは、ジメチルホルムアミド中、１
００℃、３時間で反応が終了し、アリールボレート５ｂ
を６５％の収率で与えた。
【００２９】以下、化合物５ｂの合成例を述べる。トリ
フラート誘導体１（１．３４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、
ビス（１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジオラ
ト）ジボロン４ｂ（１．３０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、
酢酸カリウム（０．７３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、ジク
ロロ（ビス−ジフェニルフォスフィノフェロセン）パラ
ジウム（０．１５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ジメチル
ホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし、１００℃で３時間
攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル
で希釈後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒の留去を行い、得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキ
サン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、化合物５ｂを得
た（白色固体、１．０４ｇ、収率６５％）。この理化学
的性質を、表３に示す。
フラート誘導体１（１．３４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、
ビス（１，３−ジフェニル−１，３−プロパンジオラ
ト）ジボロン４ｂ（１．３０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、
酢酸カリウム（０．７３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、ジク
ロロ（ビス−ジフェニルフォスフィノフェロセン）パラ
ジウム（０．１５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ジメチル
ホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし、１００℃で３時間
攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル
で希釈後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒の留去を行い、得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキ
サン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、化合物５ｂを得
た（白色固体、１．０４ｇ、収率６５％）。この理化学
的性質を、表３に示す。
【００３０】
【表３】
【００３１】次いで、アリールボレート５ａは、ピナコ
ール保護を外す条件である過ヨウ素酸ナトリウムと酢酸
アンモニウムのアセトン溶液中では、ラセミ化が見られ
た。
ール保護を外す条件である過ヨウ素酸ナトリウムと酢酸
アンモニウムのアセトン溶液中では、ラセミ化が見られ
た。
【００３２】そこで、アリールボレート５ｂを用いて、
水酸化パラジウム触媒下で、水素添加を行うことによっ
て、すべての保護基を離脱させることを試みたところ、
下記に示すように、目的化合物であるＬ−パラボロノフ
ェニルアラニン（Ｌ−ＢＰＡ）か、ラセミ化を伴うこと
なく、７４％の収率で得られた。
水酸化パラジウム触媒下で、水素添加を行うことによっ
て、すべての保護基を離脱させることを試みたところ、
下記に示すように、目的化合物であるＬ−パラボロノフ
ェニルアラニン（Ｌ−ＢＰＡ）か、ラセミ化を伴うこと
なく、７４％の収率で得られた。
【００３３】
【化１４】
【００３４】即ち、アリールボレート５ｂ（０．３８
ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５ｍｌ）、ク
ロロホルム（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）の混合溶
媒に溶かし、水酸化パラジウム（０．１０ｇ）を加えた
後、酢酸を一滴加え、水素置換を行い、４０℃で２４時
間攪拌した。セライト濾過により、パラジウムを除去
し、水１ｍｌを反応混合物に加え、減圧下に溶媒を留去
し、得られた白色粉末を塩化メチレンで洗い、Ｌ−パラ
ボロノフェニルアラニンを得た（０．０９ｇ、収率７４
％）。
ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５ｍｌ）、ク
ロロホルム（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）の混合溶
媒に溶かし、水酸化パラジウム（０．１０ｇ）を加えた
後、酢酸を一滴加え、水素置換を行い、４０℃で２４時
間攪拌した。セライト濾過により、パラジウムを除去
し、水１ｍｌを反応混合物に加え、減圧下に溶媒を留去
し、得られた白色粉末を塩化メチレンで洗い、Ｌ−パラ
ボロノフェニルアラニンを得た（０．０９ｇ、収率７４
％）。
Claims (3)
- 【請求項１】 【化１】 （Ｙは、ベンジロキシカルボニル基、アリロキシカルボ
ニル基およびｔ−ブトキシカルボニル基からなる群より
選ばれた保護基であり、Ｂｎはベンジル基である）の化
合物を、パラジウム系系触媒の存在下に水素添加するこ
とによって、 【化２】 のＬ−パラボロノフェニルアラニンを得ることを特徴と
する、Ｌ−パラボロノフェニルアラニンの製造方法。 - 【請求項２】Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−チロシ
ン、Ｎ−アリロキシカルボニル−Ｌ−チロシンおよびＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシンからなる群よ
り選ばれた原料から 【化３】 のトリフラート誘導体（Ｔｆは、トリフルオロメタンス
ルホニル基であり、Ｙは、ベンジロキシカルボニル基、
アリロキシカルボニル基およびｔ−ブトキシカルボニル
基からなる群より選ばれた保護基であり、Ｂｎはベンジ
ル基である）を得、このトリフラート誘導体を、 【化４】 のテトラアルコキシジボロンと反応させることによっ
て、 【化５】 （Ｙは、ベンジロキシカルボニル基、アリロキシカルボ
ニル基およびｔ−ブトキシカルボニル基からなる群より
選ばれた保護基であり、Ｂｎはベンジル基である）の化
合物を得ることを特徴とする、請求項１記載のＬ−パラ
ボロノフェニルアラニンの製造方法。 - 【請求項３】 【化６】 （Ｙは、ベンジロキシカルボニル基、アリロキシカルボ
ニル基およびｔ−ブトキシカルボニル基からなる群より
選ばれた保護基であり、Ｂｎはベンジル基である）の構
造式を有することを特徴とする、Ｌ−パラボロノフェニ
ルアラニンの中間体。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10059346A JP2979139B2 (ja) | 1998-03-11 | 1998-03-11 | Ｌ−パラボロノフェニルアラニンの製造方法 |
| US09/218,190 US6031127A (en) | 1998-03-11 | 1998-12-22 | Process for preparing L-p-boronophenylalanine and intermediate for preparing the same |
| DE19900172A DE19900172C2 (de) | 1998-03-11 | 1999-01-05 | Verfahren zur Herstellung von L-p-Boronophenylalanin und Zwischenprodukt zur Herstellung desselben |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10059346A JP2979139B2 (ja) | 1998-03-11 | 1998-03-11 | Ｌ−パラボロノフェニルアラニンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11255773A true JPH11255773A (ja) | 1999-09-21 |
| JP2979139B2 JP2979139B2 (ja) | 1999-11-15 |
Family
ID=13110653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10059346A Expired - Lifetime JP2979139B2 (ja) | 1998-03-11 | 1998-03-11 | Ｌ−パラボロノフェニルアラニンの製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6031127A (ja) |
| JP (1) | JP2979139B2 (ja) |
| DE (1) | DE19900172C2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002540159A (ja) * | 1999-03-31 | 2002-11-26 | グリコシン ファーマシューティカルズ、インコーポレーテッド | フルクトースおよび関連する炭水化物ならびにポリオールを有するｐ−ボロノフェニルアラニン錯体 |
| JP2023033957A (ja) * | 2021-08-30 | 2023-03-13 | 森田薬品工業株式会社 | Ｌ－ｐ－ボロノフェニルアラニンの製造方法 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10105916A1 (de) * | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Siemens Ag | Amorphe organische 1,3,2-Dioxaborinluminophore, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung davon |
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