JPH1180102A

JPH1180102A - １−アミノ−２−ヒドロキシシクロアルカンカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPH1180102A
Application number: JP9259439A
Authority: JP
Inventors: Manabu Horikawa; 学堀川; Yasushi Oofuna; 泰史大船
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1997-09-09
Filing date: 1997-09-09
Publication date: 1999-03-26
Also published as: US5959141A

Abstract

(57)【要約】【課題】通常のアミノ酸に代えてペプチドや蛋白に導
入し、その立体配座を固定することができる、１−アミ
ノ−２−ヒドロキシシクロアルカンカルボン酸誘導体の
提供。【解決手段】次式（Ｉ）：【化１】（式中、ｎは０，１，２，３，４である。）で示される
１−アミノ−２−ヒドロキシシクロアルカンカルボン酸
誘導体およびその光学活性体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なα，α−二置換
−α−アミノ酸の誘導体に関する。さらに詳細には、通
常のアミノ酸に代えてペプチドや蛋白に導入することに
より、その立体配座を固定することができ、ペプチド・
蛋白工学において重要な役割を果たすことが期待できる
β−位に水酸基を有し、α−位とβ−位を環状に結ぶこ
とにより水酸基の立体配座を制御した、α，α−二置換
−α−アミノ酸の誘導体およびその光学活性体に関する
ものである。本発明が提供するアミノ酸の誘導体は、セ
リン、スレオニン等のヒドロキシアミノ酸と等価の環状
のアミノ酸誘導体とみなすこともできる。

【０００２】

【従来の技術】α−位に置換基を導入したアミノ酸を含
むペプチドは、ペプチド結合部位での立体障害によるペ
プチダーゼに対する抵抗性、ペプチドの立体配座のα−
ヘリックスへの安定化等により、酵素阻害活性を示すこ
となどから生理活性的に興味を集めている。例えば、ペ
プチドを構成するセリン、フェニルアラニンまたはアス
パラギン酸の代わりにα−置換アミノ酸を導入すること
は、ペプチダーゼによるペプチド結合の加水分解の抑
制、ペプチド類の立体配座の安定化、酵素阻害剤の開発
などの見地から興味が持たれている。

【０００３】また、生理活性ペプチドを構成するセリ
ン、スレオニンは、受容体や酵素の活性中心で作用する
場合が多く、これらセリン、スレオニンの代わりに水酸
基の立体配座が制御されたセリン、スレオニンと等価の
アミノ酸誘導体をペプチドおよび蛋白に導入すること
は、その生理活性に及ぼす効果や構造活性相関の研究に
おいても興味が持たれている。

【０００４】これまでにα−置換セリン誘導体として、
２−メチルセリン（２−ヒドロキシメチルアラニン）お
よび２−フェニルセリン（２−ヒドロキシメチル−２−
フェニリルグリシン）（Ｄ．Ｓｅｅｂａｃｈら：Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ．２４巻，３３１１
頁１９８３年；伊藤ら、同書、２９巻，２３５頁１９
８８年）や、２−ヒドロキシメチルフェニルアラニンお
よび２−ヒドロキシメチルアスパラギン酸（特開平８−
３３７５５８）などが報告されているが、α−位とβ−
位を環状に結ぶことにより、水酸基の立体配座をより制
御した１−アミノ−２−ヒドロキシシクロアルカンカル
ボン酸（以後、明細書では「２−ヒドロキシ環状アミノ
酸」と表記する場合もある。）誘導体としては、５員環
状のラセミ体のアミノ酸（Ｄ．Ｅ．Ｇａｉｔａｎｏｐｏ
ｕｌｏｕｓら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９巻，３４
２頁１９７６年）以外はまだ報告されていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記の点を鑑
み、セリン、スレオニン等のβ−ヒドロキシアミノ酸と
等価の誘導体とみなすことができる２−ヒドロキシ環状
アミノ酸誘導体を提供することを課題とする。ところ
で、２−ヒドロキシ環状アミノ酸誘導体は、１，２位が
不斉炭素であるため、（１Ｒ，２Ｓ）体および（１Ｒ，
２Ｒ）体の２種の立体異性体が存在し、また、それぞれ
に対して（１Ｓ，２Ｒ）体および（１Ｓ，２Ｓ）体の鏡
像異性体が存在することとなる。したがって、単に２−
ヒドロキシ環状アミノ酸誘導体をラセミ体として合成す
るのみではなく、これらの異性体を立体選択的に提供す
ることも、本発明が解決しようとする課題である。

【０００６】

【課題を解決するための手段】しかして本発明は、次式
（Ｉ）：

【０００７】

【化６】

【０００８】（式中、ｎは０，１，２，３，４であ
る。）で示される２−ヒドロキシ環状アミノ酸誘導体お
よびその光学活性体を提供する。特に、本発明者らは、
これらの光学活性２−ヒドロキシ環状アミノ酸誘導体の
合成を鋭意研究した結果、式（１）：

【０００９】

【化７】

【００１０】（式中、ｎは０，１，２，３，４であ
る。）で示される（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ヒ
ドロキシシクロアルカンカルボン酸および、式（２）：

【００１１】

【化８】

【００１２】（式中、ｎは０，１，２，３，４であ
る。）で示される（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒ
ドロキシシクロアルカンカルボン酸を立体選択的に提供
できることを見出した。

【００１３】したがって、本発明で提供される光学活性
２−ヒドロキシ環状アミノ酸誘導体としては、そのシク
ロアルカンの環構成の炭素原子の数［上記式（Ｉ）中の
ｎの数］により、具体的には以下の光学活性な１−アミ
ノ−２−ヒドロキシシクロアルカンカルボン酸が提供さ
れる。（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシシクロブ
タンカルボン酸；（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシシクロブ
タンカルボン酸；（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシシクロペ
ンタンカルボン酸；（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシシクロペ
ンタンカルボン酸；（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシシクロヘ
キサンカルボン酸；（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシシクロヘ
キサンカルボン酸；（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシシクロヘ
プタンカルボン酸；（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシシクロヘ
プタンカルボン酸；（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシシクロオ
クタンカルボン酸；（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシシクロオ
クタンカルボン酸；ならびにこれらの（１Ｓ，２Ｒ）体および（１Ｓ，２
Ｓ）体の鏡像異性体。

【００１４】本発明が提供するこれらの光学活性な１−
アミノ−２−ヒドロキシシクロアルカンカルボン酸の製
造は、例えば以下のようにして行われる。すなわち、本
発明が提供する化合物のうち、上記式（１）（式中、ｎ
＝２）で示される（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ヒ
ドロキシシクロヘキサンカルボン酸の合成を代表例とし
て説明すれば、この化合物は例えば、式（５）：

【００１５】

【化９】

【００１６】で示される１，２−シクロヘキサンジオー
ルを出発化合物とし、この１，２−シクロヘキサンジオ
ールと、式（６）：

【００１７】

【化１０】

【００１８】（式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル
基を表す。）で示されるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニンを縮合させて、式（７）：

【００１９】

【化１１】

【００２０】（式中、Ｂｏｃは前記定義と同一であ
る。）で示されるＬ−フェニルアラニンのエステル体と
した後、得られたエステル体の２級水酸基をＪｏｎｅｓ
試薬等により酸化して、式（８）：

【００２１】

【化１２】

【００２２】（式中、Ｂｏｃは前記定義と同一であ
る。）で示されるケトン体へ誘導する。次いで、この式
（８）のケトン体をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）或い
は、塩酸などの酸で処理することによりｔ−ブトキシカ
ルボニル基を除去したのち、例えば、無水メタノール、
無水エタノール、無水イソプロパノール等の無水低級ア
ルコールあるいは無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
中、好ましくは無水イソプロパノール中、シアン化ナト
リウム、シアン化カリウム等のシアン化合物で処理し、
閉環脱水反応を行うことにより、次式（９）および（１
０）：

【００２３】

【化１３】

【００２４】で示される（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−
１，４−オキサジン誘導体（９）と（３Ｓ，４ａＳ，８
ａＲ）−１，４−オキサジン誘導体（１０）との混合物
が得られる。この閉環反応が終了した段階で生成した両
化合物（９）および（１０）を、例えばカラムクロマト
グラフィー等にてそれぞれを単離することも可能である
が、単離することなく、混合物のままｔ−ブチルハイポ
クロライト等の酸化剤で処理し、次いでトリエチルアミ
ンで処理することにより、式（１１）：

【００２５】

【化１４】

【００２６】で示される（４ａＳ，８ａＳ）−エナミン
誘導体と、式（１２）：

【００２７】

【化１５】

【００２８】で示される（４ａＳ，８ａＲ）−エナミン
誘導体の混合物へ誘導する。この反応終了後に、反応混
合物からカラムクロマトグラフィー等の分離手段を行う
ことにより、式（１１）と式（１２）の両化合物が容易
に単離精製される。なお、前記の閉環反応が終了した段
階で分離精製した化合物（９）を用い、上記と同様の処
理を行うことにより式（１１）の化合物を単品として製
造することも可能である。かくして単離精製された式
（１１）の化合物は、反応に関与しない適当な有機溶
媒、例えばジクロロメタンおよびメタノール中、濃塩酸
で処理した後、一旦溶媒を留去し、更に濃塩酸で加熱す
ることにより、本発明が目的とする式（１）（ｎ＝２）
で示される（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキ
シシクロヘキサンカルボン酸が得られる。

【００２９】一方、上記のエナミン誘導体への変換後に
単離精製された別の式（１２）で示される化合物に対し
て、同様の反応処置を行うと、本発明が目的とする式
（２）（ｎ＝２）で示される（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミ
ノ−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を得るこ
とができる。

【００３０】また、本発明が提供する化合物のうち、式
（１）（式中、ｎ＝１）で示される（１Ｒ，２Ｓ）−１
−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸を
合成するには、具体的には以下の方法により行うことが
できる。すなわち、式（１３）：

【００３１】

【化１６】

【００３２】で示される２−ヒドロキシシクロペンタノ
ンジメチルアセタールと、前記した式（６）で示され
るＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
を縮合させ、式（１４）：

【００３３】

【化１７】

【００３４】（式中、Ｂｏｃは前記定義と同一であ
る。）で示されるＬ−フェニルアラニンのエステルとし
た後、ジメチルアセタールを酸加水分解して式（１
５）：

【００３５】

【化１８】

【００３６】（式中、Ｂｏｃは前記定義と同一であ
る。）で示されるケトン体とする。次いで、このケトン
体をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）あるいは塩酸などの酸
で処理することによりｔ−ブトキシカルボニル基を除去
し、得られたＴＦＡ塩または塩酸塩をアセトニトリル
中、無水硫酸マグネシウムと酢酸ナトリウムで処理した
後、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）と塩化亜
鉛（ＺｎＣｌ₂ ）と反応させると、式（１６）：

【００３７】

【化１９】

【００３８】で示される（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−
１，４−オキサジン誘導体がほぼ単一生成物として得ら
れる。これをｔ−ブチルハイポクロライト等の酸化剤で
処理し、次いでトリエチルアミンで処理すると、式（１
７）：

【００３９】

【化２０】

【００４０】（式中、破線はいずれかの位置での二重結
合の存在／不存在を表す。）で示される（４ａＳ，７ａ
Ｓ）−エナミン誘導体が得られる。かくして得られたエ
ナミン誘導体を濃塩酸と加熱すれば、目的とする式
（１）（ｎ＝１）で示さる（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ
−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸が製造され
る。

【００４１】なお、これらの製造工程をまとめて図１お
よび図２に示す。以上に説明した両合成方法を基本とし
て、例えば、式（６）で示されるアミノ酸誘導体とし
て、Ｄ−アミノ酸を用いることにより、それぞれの光学
異性体である式（３）ならびに式（４）で示される光学
活性な２−ヒドロキシ環状アミノ酸誘導体を合成するこ
とができる。更に、他方の出発化合物としてのジオール
化合物を１，２−シクロブタンジオール、１，２−シク
ロヘプタンジオール等に適宜変更させることにより、本
発明の他の環構成数（例えば、ｎ＝０，３，４等）を有
する他の光学活性な２−ヒドロキシ環状アミノ酸誘導体
も合成することができる。

【００４２】

【作用】本発明が提供する光学活性１−アミノ−２−ヒ
ドロキシシクロアルカンカルボン酸誘導体は、ペプチド
や蛋白質に導入することにより、ペプチダーゼによる反
応あるいは化学的反応に際してそれらの加水分解を抑え
たり、ペプチドや蛋白質の構造の安定化に寄与すること
が期待できる、新規有用な化合物である。

【００４３】

【実施例】次に実施例によって本発明を更に詳細に説明
するが、本発明の範囲は、これに限定されるものではな
い。

【００４４】実施例１．（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−
２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１）（ｎ＝
２）および（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキ
シシクロヘキサンカルボン酸（２）（ｎ＝２）の合成

【００４５】ステップ１．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニン２−ヒドロキシシクロヘキシ
ルエステル（７）の合成Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
（４．２１ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）、１, ２−シクロヘ
キサンジオール（１．９４ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル) カルボ
ジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（４．５６ｇ，２３．８ｍｍ
ｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶かし、窒素気
流下、０℃で攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
（３８８ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５時
間攪拌した。水を加えエーテルで抽出し、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、標題化合物（７）（４．６８ｇ，１２．９ｍｍｏ
ｌ）を得た。本化合物の物理化学的性質は次の通りであ
った。

【００４６】FAB-MS, m/z: 364.2137 ((M+H)⁺: C₂₀H₃₀O
₅N, 理論値 364.2124)¹ H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm: 1.45 (9H, s), 1.2-2.3
(9H, m), 2.9-3.2 (2H,m), 3.3-3.8 (1H, m), 4.3-4.6
(1H, m), 4.9-5.0 (2H, m), 7.1-7.3 (5H, m)IR (c
m^-1): 3437, 3362, 3028, 2938, 2864, 1712, 1503, 14
52, 1366, 1169, 1057, 1014, 747, 700

【００４７】ステップ２．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニン２−オキソシクロヘキシルエ
ステル（８）の合成Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
２−ヒドロキシシクロヘキシルエステル（７）（３．１
ｇ，８．５３ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍｌ）に溶か
し、０℃に冷却後Ｊｏｎｅｓ試薬（１Ｍ溶液，３０ｍ
ｌ）を加え３０分間、更に室温にして３時間攪拌した。
反応溶液に、２−プロパノールを溶液が緑色になるまで
加え、分液ロートに移してエーテルで３回抽出した。有
機層は、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、更に飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、標題化合物（８）（２．７０ｇ，７．
４７ｍｍｏｌ）を得た。本化合物の物理化学的性質は次
の通りであった。

【００４８】FAB-MS, m/z: 362.1971 ((M+H)⁺: C₂₀H₂₈O
₅N, 理論値 362.1968)¹ H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm: 1.39 (9H x 0.5, s),
1.41 (9H x 0.5, s), 1.63 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.
97 (1H x 0.5, m), 2.09 (1H x 0.5, m), 2.22 (1H x
0.5, m), 2.31 (1H x 0.5, m), 2.41 (1H, dt, J=6.4,
13.7 Hz), 2.53 (1H, brd, J=13.7 Hz), 3.09 (1H x 0.
5, dd, J=7.3, 14.2 Hz), 3.12 (1H x 0.5,dd, J=6.0,
13.5 Hz), 3.19 (1H x 0.5, dd, J=5.9, 13.5 Hz), 3.3
3 (1H x 0.5, dd, J=5.4, 14.2 Hz), 4.62 (1H x 0.5,
brq, J=6-7 Hz), 4.68 (1H x 0.5, brq, J=6-7 Hz), 4.
88 (1H x 0.5, brd, J=8.8 Hz), 5.02 (1H x 0.5, brd,
J=7Hz), 5.14 (1H x 0.5, brdd, J=6, 10 Hz), 5.22
(1H x 0.5, dd, J=6.4, 11.2Hz), 7.15-7.35 (5H, m) IR (cm^-1): 3321, 2946, 2865, 1741, 1618, 1448, 138
7, 1228, 1064, 1018, 758, 700

【００４９】ステップ３．（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−
３−ベンジル−４ａ−シアノ−２−オキソシクロヘキサ
［ｅ］テトラヒドロ−１，４−オキサジン（９）の合成Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
２−オキソシクロヘキシルエステル（８）（３．１ｇ，
８．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶
かし、０℃に冷却後トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加
え１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を２−プロ
パノール（１５０ｍｌ）に溶かし、シアン化ナトリウム
（８４０ｍｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間
攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を少量の酢酸エチル
で分液ロートに移し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。反応混合物の ¹ＨＮＭＲより標題化合物（９）と
その（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−異性体（１０）の生成
比は、４：１であった。反応混合物は、ショートシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより不純物を除去した
後、ジクロロメタン−エーテル混合溶媒による再結晶に
より標題化合物（９）（１．０４ｇ，３．８７ｍｍｏ
ｌ）と（９），（１０）の混合物（０．９３ｇ，３．４
３ｍｍｏｌ）を得た。化合物（９）の物理化学的性質は
次の通りであった。

【００５０】mp. 153-155 ℃ [α]_D−326.2 °(c 0.52, CHCl₃) FAB-MS, m/z: 271.1437 ((M+H)⁺: C₁₆H₁₉O₂N₂, 理論値
271.1447)¹ H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm: 1.29 (1H, tq, J=3.5,
12 Hz), 1.44-1.63 (4H,m), 1.73 (1H, ddt, J=2, 15,
4 Hz), 1.88-1.98 (2H, m), 2.01 (1H, ddt, J=2, 14,
4 Hz), 3.01 (1H, dd, J=9.0, 13.7 Hz), 3.42 (1H, d
d, J=3.6, 13.7 Hz), 4.16 (1H, ddd, J=3.6, 4.9, 9.0
Hz), 4.38 (1H, ddd, J=2.0, 4.6, 10.7Hz), 7.24-7.3
6 (5H, m) IR (cm^-1): 3300, 2932, 2862, 2820, 1729, 1443, 138
1, 1182, 1058, 747, 701

【００５１】ステップ４．（４ａＳ，８ａＳ）−（Ｚ）
−３−ベンジリデニル−４ａ−シアノ−２−オキソシク
ロヘキサ［ｅ］テトラヒドロ−１，４−オキサジン（１
１）の合成（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−３−ベンジル−４ａ−シア
ノ−２−オキソシクロヘキサ［ｅ］テトラヒドロ−１，
４−オキサジン（９）（１．９９ｇ，７．３６ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）−エーテル（９５ｍ
ｌ）に溶かし、窒素気流下、０℃で次亜塩素酸ｔｅｒｔ
−ブチル（２．０８ｍｌ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え１
時間攪拌した。トリエチルアミン（３．０８ｍｌ，２
２．１ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で２時間攪拌し
た。反応溶液にエーテルを加え沈殿物をエーテルで濾過
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより生成し、標題化合物（１１）
（１．８１ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を得た。

【００５２】化合物（１１）の物理化学的性質は次の通
りであった。 mp. 186-188 ℃ [α]_D−40.5°(c 0.46, CHCl₃) FAB-MS, m/z: 269.1277 ((M+H)⁺: C₁₆H₁₇O₂N₂, 理論値
269.1290)¹ H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm: 1.50 (1H, m), 1.67 (1
H, m), 1.74 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.9-2.0 (2H,
m), 2.1-2.2 (2H, m), 4.6 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.
3-7.4 (2H, m), 7.4-7.5 (3H, m) IR (cm^-1): 3204, 3039, 2856, 2665, 2547, 1704, 160
8, 1487, 1449, 1381, 1222, 1194, 1142, 1060, 1029,
757, 695

【００５３】ステップ５．（４ａＳ，８ａＲ）−（Ｚ）
−３−ベンジリデニル−４ａ−シアノ−２−オキソシク
ロヘキサ［ｅ］テトラヒドロ−１，４−オキサジン（１
２）の合成（３Ｓ，４ａＳ，８ａ（Ｓ or Ｒ））−３−ベンジル−
４ａ−シアノ−２−オキソシクロヘキサ［ｅ］テトラヒ
ドロ−１，４−オキサジン（９，１０）（１．９９ｇ，
７．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）−エ
ーテル（９５ｍｌ）に溶かし、窒素気流下、０℃で次亜
塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０８ｍｌ，１８．４ｍｍ
ｏｌ）を加え１時間攪拌した。トリエチルアミン（３．
０８ｍｌ，２２．１ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で２
時間攪拌した。反応溶液にエーテルを加え沈殿物をエー
テルで濾過後、溶媒を減圧留去した。沈殿物は、ジクロ
ロメタンを溶出液としたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、標題化合物（１２）（９５０ｍ
ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を得た。また、残渣のシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより（１１）（８５０ｍ
ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を得た。化合物（１２）の物理
化学的性質は次の通りであった。

【００５４】mp. 233-235 ℃ [α]_D＋166 °(c 0.51, CHCl₃) FAB-MS, m/z: 269.1273 ((M+H)⁺: C₁₆H₁₇O₂N₂, 理論値
269.1290)¹ H NMR (400MHz, CDCl₃)δppm: 1.43 (1H, tq, J=4, 13
Hz), 1.71 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.97 (1H, m), 2.
23 (2H, m), 4.30 (1H, dd, J=4.4, 11.7 Hz), 4.84 (1
H, brs), 7.02 (1H, s), 7.31 (1H, dt, J=2.4, 6.4 H
z), 7.4 (4H, m) IR (cm^-1): 3302, 2959, 2863, 1712, 1607, 1457, 138
2, 1253, 1201, 1058, 756, 693

【００５５】ステップ６．（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ
−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１）（ｎ
＝２）の合成（４ａＳ，８ａＳ）−（Ｚ）−３−ベンジリデニル−４
ａ−シアノ−２−オキソシクロヘキサ［ｅ］テトラヒド
ロ−１，４−オキサジン（１１）（１００ｍｇ，０．３
７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）、メタノー
ル（３０ｍｌ）、濃塩酸（１０ｍｌ）に溶かし、０℃
で１時間、室温で１２時間、１００℃で３時間反応させ
た。反応溶液を１０ｍｌ程度まで減圧濃縮し、分液ロー
トに移しエーテルで２回洗浄した。水層を減圧濃縮し、
残渣を濃塩酸（１０ｍｌ）に溶かし封管中１００℃で６
時間反応させた。反応液を水にあけエーテルで洗浄し
た。水層を減圧で濃縮し、残渣を水にとかしＤｏｗｅｘ
５０Ｗ×４イオン交換樹脂に付し１Ｎアンモニア水で
溶出し、標題化合物（１）（ｎ＝２）の粗結晶を得た。
メタノール−エーテルから再結晶し（１）（ｎ＝２）
（４８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を得た。化合物（１）
（ｎ＝２）の物理化学的性質は次の通りであった。

【００５６】mp. ＞270 ℃ [α]_D−33.1°(c 0.97, H₂O) FAB-MS, m/z: 160.0978 ((M+H)⁺: C₇H₁₄O₃N, 理論値 1
60.0974)¹ H NMR (400MHz, D₂O)δppm: 1.23-1.51 (3H, m), 1.72
(1H, brd-quint, J=14,3 Hz), 1.83 (1H, m), 1.92-2.
02 (3H, m), 4.19 (1H, dd, J=5.0, 11.5 Hz) IR (cm^-1): 3371, 3080, 3051, 2938, 2866, 1659, 160
1, 1492, 1386, 1071, 778, 675

【００５７】ステップ７．（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ
−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（２）（ｎ
＝２）の合成（４ａＳ，８ａＲ）−（Ｚ）−３−ベンジリデニル−４
ａ−シアノ−２−オキソシクロヘキサ［ｅ］テトラヒド
ロ−１，４−オキサジン（１２）（１００ｍｇ，０．３
７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）、メタノー
ル（３０ｍｌ）、濃塩酸（１０ｍｌ）に溶かし、０℃
で１時間、室温で１２時間、１００℃で３時間反応させ
た。反応溶液を１０ｍｌ程度まで減圧濃縮し、分液ロー
トに移しエーテルで２回洗浄した。水層を減圧濃縮し、
残渣を濃塩酸（１０ｍｌ）に溶かし封管中１００℃で６
時間反応させた。反応液を水にあけエーテルで洗浄し
た。水層を減圧で濃縮し、残渣を水にとかしＤｏｗｅｘ
５０Ｗ×４イオン交換樹脂に付し１Ｎアンモニア水で
溶出し、標題化合物（２）（ｎ＝２）の粗結晶を得た。
メタノール−エーテルから再結晶し（２）（ｎ＝２）
（３７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を得た。化合物（２）
（ｎ＝２）の物理化学的性質は次の通りであった。

【００５８】mp. ＞270 ℃ [α]_D−28.9°(c 0.15, H₂O) FAB-MS, m/z: 160.0975 ((M+H)⁺: C₇H₁₄O₃N, 理論値 1
60.0974)¹ H NMR (400MHz, D₂O)δppm: 1.22 (1H, tq, J=4, 12 H
z), 1.35-1.6 (3H, m),1.63 (1H, brdt, J=12, 4 Hz),
1.70 (1H, dq, J=12, 4 Hz), 1.83 (1H, brdq,J=4, 12
Hz), 2.02 (1H, brdt, J=4, 12 Hz), 3.80 (1H, dd, J=
4.4, 11.7 Hz) IR (cm^-1): 3547, 3348, 2902, 2857, 1592, 1515, 141
8, 1394, 1353, 1277, 1096, 1049, 831, 787, 610

【００５９】実施例２．（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−
２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（１）（ｎ＝
１）の合成

【００６０】ステップ１．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニン２，２−ジメトキシシシクペ
ンチルエステル（１４）の合成式（６）で示されるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニン（１．３９ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）、
式（１３）で示される２−ヒドロキシシクロペンタノン
ジメチルアセタール（７１４ｍｇ，４．７６ｍｍｏ
ｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル) カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．３７ｇ，
７．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶
かし、窒素気流下、０℃で攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジン（６３ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）を加
え、０℃で５時間攪拌した。水を加えエーテルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、標題化合物（１４）（１．６８
ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）を得た。化合物（１４）の物理
化学的性質は次の通りであった。

【００６１】¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δppm: 1.18-2.13
(6H, m), 1.39 (9H x 0.5, s), 1.42(9H x 0.5, s),
2.95-3.09 (2H, m), 3.16 (3H x 0.5, s), 3.22 (3H,
s), 3.23 (3H x 0.5, s), 4.43 (1H x 0.5, brs), 4.59
(1H, dt, J=6.9, 13.8 Hz), 4.89 (1H x 0.5, brs),
5.02 (1H x 0.5, brd, J=5.3 Hz), 5.11 (1H x 0.5, br
d,J=5.5 Hz), 7.16-7.30 (5H, m) IR (cm^-1): 3473, 2984, 1722, 1618, 1498, 1456, 137
0, 1252, 1170, 1052

【００６２】ステップ２．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニン２−オキソシクロペンチルエ
ステル（１５）の合成Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
２，２−ジメトキシシクロペンチルエステル（１４）
（４５０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍ
ｌ）に溶かし、室温でｐ−トルエンスルホン酸（３２．
５ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）を加え２０時間攪拌し
た。反応溶液に、水（２５ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム
（２８．７ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、アセト
ンを減圧下で除去した。残渣に水を加え、分液ロートに
移してエーテルで３回抽出した。有機層は、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、標題化合物（１５）（３９０ｍｇ，１．１２
ｍｍｏｌ）を得た。化合物（１５）の物理化学的性質は
次の通りであった。

【００６３】¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δppm: 1.41 (9H,
s), 1.73-2.45 (6H, m), 3.07-3.24(2H, m), 4.47-5.1
8 (3H, m), 7.15-7.35 (5H, m) IR (cm^-1): 3460, 2498, 2256, 1748, 1710, 1608, 149
6, 1454, 1370, 1166

【００６４】ステップ３．（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−
３−ベンジル−４ａ−シアノ−２−オキソシクロペンタ
［ｅ］テトラヒドロ−１，４−オキサジン（１６）の合
成Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
２−オキソシクロペンチルエステル（１５）（５０７ｍ
ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）
に溶かし、室温でトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え
１５分間攪拌した。反応溶液にトルエンを加え溶媒を減
圧留去し、残渣をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶か
し、酢酸ナトリウム（５９９ｍｇ，７．３０ｍｍｏｌ）
と無水硫酸マグネシウム（８７８ｍｇ，７．３０ｍｍｏ
ｌ）を加え１時間攪拌した。反応溶液にトルエンを加
え、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を２−プロパノ
ール（３０ｍｌ）に溶かし、シアン化トリメチルシリル
（ＴＭＳＣＮ）（２９０ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）と
１．０ＭＺｎＣｌ₂ 溶液（１．４６ｍｌ，１．４６ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応溶液に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、エーテルで
２度抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、溶媒
を留去した後、残渣を酢酸エチルとヘキサンから再結晶
し標題化合物（１６）（３２５ｍｇ，１．２７ｍｍｏ
ｌ）を得た。化合物（１６）の物理化学的性質は次の通
りであった。

【００６５】mp. 111 ℃ [α]_D−40.8°(c 1.0, CHCl₃)¹ H NMR (300MHz, CDCl₃)δppm: 1.69-2.30 (7H, m), 2.
86 (1H, dd, J=9.8, 14.1 Hz), 3.52 (1H, dd, J=3.6,
14.1 Hz), 3.94 (1H, dt, J=3.6, 9.7 Hz), 4.78(1H,
t, J=6.3 Hz), 7.24-7.38 (5H, m) IR (cm^-1): 3340, 3036, 2964, 2256, 1754, 1496, 144
2, 1384, 1220, 1176

【００６６】ステップ４．（４ａＳ，７ａＳ）−（Ｚ）
−３−ベンジリデニル−４ａ−シアノ−２−オキソシク
ロペンタ［ｅ］テトラヒドロ−１，４−オキサジン（１
７）の合成（３Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−３−ベンジル−４ａ−シア
ノ−２−オキソシクロペンタ［ｅ］テトラヒドロ−１，
４−オキサジン（１６）（１．８９ｇ，７．３６ｍｍｏ
ｌ）をエーテル（９５ｍｌ）に溶かし、窒素気流下、０
℃で次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０８ｍｌ，１
８．４ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。トリエチルア
ミン（３．０８ｍｌ，２２．１ｍｍｏｌ）を加え、さら
に室温で２時間攪拌した。反応溶液にエーテルを加え沈
殿物をエーテルで濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標
題化合物（１７）（１．４６ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を
得た。化合物の物理化学的性質は次の通りであった。

【００６７】mp. 133-134 ℃ [α]_D+188°(c 0.50, CHCl₃)¹ H NMR (300MHz, CDCl₃)δppm: 1.84-2.46 (6H, m), 4.
74 (1H, s), 4.94 (1H,dt, J=1.8, 7.4 Hz), 7.06 (1H,
s), 7.30-7.47 (5H, m) IR (cm^-1): 3376, 2964, 2256, 1738, 1626, 1494, 138
8, 1240, 1198, 1150

【００６８】ステップ５．（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ
−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（１）（ｎ
＝１）の合成（４ａＳ，７ａＳ）−（Ｚ）−３−ベンジリデニル−４
ａ−シアノ−２−オキソシクロペンタ［ｅ］テトラヒド
ロ−１，４−オキサジン（１７）（９４ｍｇ，０．３７
ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１０ｍｌ）に溶かし封管中０℃で
４時間、８０℃で２４時間反応させた。反応溶液を分液
ロートに移しエーテルで２回洗浄した。水層を減圧濃縮
し、残渣を水にとかしＤｏｗｅｘ５０Ｗ×４イオン交
換樹脂に付し１Ｎアンモニア水で溶出し、標題化合物
（１）（ｎ＝１）の粗結晶を得た。メタノール−エーテ
ルから再結晶し（１）（ｎ＝１）（４２ｍｇ，０．２９
ｍｍｏｌ）を得た。化合物（１）（ｎ＝１）の物理化学
的性質は次の通りであった。

【００６９】mp. ＞250 ℃ [α]_D+20.5 °(c 0.50, H₂O)¹ H NMR (300MHz, D₂O)δppm: 1.48-2.23 (6H, m), 4.37
(1H, t, J=7.5 Hz)

【００７０】

【発明の効果】本発明によれば、光学活性な１−アミノ
−２−ヒドロキシシクロアルカンカルボン酸誘導体を提
供することができる。これらの誘導体は、セリンやスレ
オニンの誘導体と考えることができ、また、セリンやス
レオニンが受容体や酵素の活性中心の一部をしめる例が
幾つか知られている。従ってこれらは、ペプチドや蛋白
質中に導入することにより、その立体配座を固定化する
ことができるので、ペプチド化学や蛋白質工学における
有用な試薬である。また、これらの化合物の導入によ
り、ペプチダーゼに対する安定化、立体配座の制御が期
待されることから、これらを導入した化合物の構造活性
相関を研究することにより、新しい酵素阻害剤などをは
じめとする新たな医薬品の開発にもつながるものであ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の１化合物の製造方法を説明するための
図である。

【図２】本発明の別の化合物の製造方法を説明するため
の図である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ）：【化１】（式中、ｎは０，１，２，３，４である。）で示される
１−アミノ−２−ヒドロキシシクロアルカンカルボン酸
誘導体およびその光学活性体。
【請求項２】次式（１）：【化２】（式中、ｎは０，１，２，３，４である。）で示される
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシシクロア
ルカンカルボン酸。
【請求項３】次式（２）：【化３】（式中、ｎは０，１，２，３，４である。）で示される
（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシシクロア
ルカンカルボン酸。
【請求項４】次式（３）：【化４】（式中、ｎは０，１，２，３，４である。）で示される
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシシクロア
ルカンカルボン酸。
【請求項５】次式（４）：【化５】（式中、ｎは０，１，２，３，４である。）で示される
（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシシクロア
ルカンカルボン酸。
【請求項６】１−アミノ−２−ヒドロキシシクロヘキ
サンカルボン酸または１−アミノ−２−ヒドロキシシク
ロペンタンカルボン酸およびそれらの光学活性体である
請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ヒド
ロキシシクロヘキサンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｒ）−１
−アミノ−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ま
たは（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシシク
ロペンタンカルボン酸である請求項６に記載の化合物。