JPH11269151A - ３―［４―（１―ｈ―イミダゾ―ル―１―イル―メチル）フェニル］―２―プロペン酸及びその塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ３−［４−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル−メチル）−フェニル］−２−プロペン酸及びその塩
の製造において、入手が容易で且つ安価に製造可能な中
間生成物を介する製造方法を提供すること。 【解決手段】 中間生成物として式（II） 【化１】 （式中R及びR’は同じ又は互いに異なったC₁〜C₁₀アル
キル基であるか、或いは一緒になって−HC(R¹)−［（Ｒ
³）Ｃ（Ｒ⁴）］_n−CH（Ｒ²）−基を形成し、ここでR¹及
びR²は同じ又は互いに異なり、H、直鎖状又は分岐状のC
₁〜C₁₀アルキル基からなる群より選択され、R³及びR⁴は
同じ又は互いに異なるH又は直鎖状若しくは分岐状のC₁
〜C₁₀アルキル基であり、ｎは０又は１〜５の整数であ
る）の化合物を用いることを特徴とする、３−［４−
（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチル）−フェニ
ル］−２−プロペン酸の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、3−［4−（1−H−
イミダゾール−１−イル−メチル）−フェニル］−２−
プロペン酸及びその塩の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】オザグレル（ozagrel）として良く知ら
れている以下の式（I）

【化６】 の3−［4−（1−H−イミダゾール−１−イル−メチル）
−フェニル］−２−プロペン酸は、抗血栓及び抗アンギ
ナ活性を示す有効成分である。

【０００３】この有効成分の調製方法は米国特許第4,22
6,878号に記載されており、該方法は、中間生成物とし
て4−ハロメチル桂皮酸のアルキルエステルを使用し、
次にこれをイミダゾール及び、ジメチルホルムアミド中
に水素化ナトリウム又は無極性溶媒中に50％水性ソーダ
を相間移動条件下で懸濁させて作製した塩基と反応さ
せ、或いは最終的に炭酸カリウムの存在下でハロゲン化
第二銅誘導体と反応させ、オザグレルの対応エステルを
得た後、この対応エステルを水性アルコール溶液中で水
酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで加水分解する。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上記中間生成物は入手
が容易ではなく、その製造はむしろ高価である。

【０００５】従って、公知技術の欠点を克服し、容易に
入手可能な反応体を包含する製法が必要であると感じら
れていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は、従来の製法
の欠点を示さない製法を見出だした。特に、本発明の製
法は、反応中間生成物として以下の式（II）

【化７】 （式中R及びR’は同じ又は互いに異なった炭素原子数が
１〜10個のアルキル基であるか、或いは一緒になって−
HC(R¹)−［（Ｒ³）Ｃ（Ｒ⁴）］_n−CH（Ｒ²）−基を形成
し、ここでR¹及びR²は同じ又は互いに異なり、H及び直
鎖状又は分岐状の炭素原子数が１〜10個のアルキル基よ
り選択され、R³及びR⁴は同じ又は互いに異なり、H又は
直鎖状若しくは分岐状の炭素原子数が１〜10個のアルキ
ル基であり、及びｎは０又は１〜５の整数である）の化
合物を使用することを特徴とする。

【０００７】本発明の製法は、特に以下のステップ、即
ち、 ａ）式（II）の化合物を式X’−Y（式中X’はCl、Br、
−S（O）₂R'''からなる群より選択され、ここでR'''は
炭素原子数が１〜４個のアルキル基、または炭素原子数
が１〜４個の少なくとも１つのアルキル基により任意に
置換されたアリール基、であり、Yは−S(O)−Cl、−S
(O)−Br、−P(O)Cl₂、−P（Cl₄）、Clからなる群より選
択され、但し、X’＝BrのときY=−S（O）−Brであり、
X’＝−S（O）₂R'''のときY=Clであり、X’＝ClのときY
はS(O)Cl、−P(O)Cl₂、−P（Cl）₄から選択されるもの
とする。）の化合物と反応させ、以下の式（IV）

【化８】 （式中R及びR’は上記の意味を有し、X＝Br、Cl、−O−
S（O）₂−R'''である）の化合物を得るステップ、 ｂ）塩基の存在下、及び無極性溶媒、極性非プロトン性
溶媒、双極性非プロトン性溶媒から選択される溶媒中
で、式（IV）の化合物をイミダゾール（V）

【化９】 と反応させて、以下の式（VI）

【化１０】 （式中R及びR’は上記の意味を有する）の化合物を得る
ステップ、 ｃ）化合物（VI）を、鉱酸の水溶液中又は濃縮した有機
酸中で加熱して加水分解することにより以下の式（VI
I）

【化１１】 の化合物を得るステップ、 ｄ）従来法に従って化合物（VII）をマロン酸と反応さ
せて式（I）のオザグレルを得るステップ、を含む。

【０００８】

【発明の実施の形態】式（II）の中間生成物は以下のス
テップ、即ち、 ｉ）式（VIII）のエステル

【化１２】 （式中R''は直鎖状又は分岐状の炭素原子数が１〜10個
であるアルキル基である）を、R⁵OH、R⁶OH、又はこれら
の混合物、 グリコールHO−(R¹)CH−[（R³）C(R⁴)]_n−CH（R²）−OH （式中R⁵及びR⁶は直鎖状又は分岐状の炭素原子数が１〜
10個であるアルキル基であり；R¹、R²、R³、R⁴は同じ又
は互いに異なり、H又は直鎖状若しくは分岐状の炭素原
子数が１〜10個であるアルキル基であり、ｎは０又は１
〜５の整数である）から選択される化合物と反応させ
て、式（III）

【化１３】 （式中R及びR’は上記の意味を有する）のアセタールを
得るステップ、 ii）水素化に適したアルミニウムアルキル化合物などの
触媒の存在下での水素、水素化ホウ素ナトリウム及び水
素化アルミニウムリチウムなどの従来型の還元剤で、式
（III）の化合物を式（II）のアルコールに還元するス
テップ、を含む方法によって高い収率で得られる。

【０００９】特に好適な実施態様に従って、ステップ
（ii）の還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用す
る。

【００１０】本発明の製法における特に好適な中間生成
物（II）は、R及びR’が一緒になって−（R¹）CH−[（R
³）C(R⁴)]_n−CH(R²)−基（式中R¹＝R²＝H、R³=R⁴=CH₃及
びｎ＝１）を形成するものである。

【００１１】本発明の製法のステップ（ａ）において、
反応温度は好ましくは10〜60℃の間であり、無極性溶媒
を使用する場合、この溶媒はベンゼン、トルエン、キシ
レン、塩化メチレン及びジクロロエタンからなる群より
好ましくは選択され、双極性非プロトン性溶媒を使用す
る場合、この溶媒はジメチルホルムアミド及びジメチル
アセトアミドから好ましくは選択され、これに対し、極
性非プロトン性溶媒を使用する場合、この溶媒は１，２
−ジメトキシエタン、酢酸エチル及びジオキサンから選
択され、場合によりこの反応は第三アミンなどのプロト
ン受容体の存在下で行われる。

【００１２】特に好適な実施態様に従って、化合物（I
V）（ここでX=−O−S（O）₂CH₃）を得るために、ステッ
プ（ａ）は、X'−Y試薬として塩化メタンスルホニル、
溶媒として酢酸エチル、プロトン受容体としてトリエチ
ルアミンを用い、10〜25℃の温度で行われる。

【００１３】他の特に好適な実施態様に従って、式（I
V）（ここでX=Cl）の化合物を得るために、ステップ
（ａ）はX'−Y試薬として塩化チオニル及び溶媒として
トルエンを用いて行われる。

【００１４】ステップ（ｂ）は、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、ナトリウムメチラート及びトリエチルアミ
ンからなる群より選択される塩基を用いて好ましくは行
われる。

【００１５】上記ステップを無極性溶媒の中で行う場
合、この溶媒はベンゼン及びトルエンからなる群より選
択され、極性非プロトン性溶媒中で行う場合、この溶媒
は好ましくは１，２−ジメトキシエタンであり、双極非
プロトン性溶媒中で行う場合、この溶媒は好ましくはジ
メチルホルムアミドである。

【００１６】特に好適な実施態様に従って、中間生成物
（IV）（ここでX＝−O−S（O）₂ＣＨ₃）を用いてステッ
プ（ｂ）を行う場合、塩基としてトリエチルアミン及び
溶媒としてトルエンを使用する。

【００１７】他の特に好適な実施態様に従って、中間生
成物（IV）においてＸ＝Clである場合、ステップ（ｂ）
は、塩基としてナトリウムメチラート及び溶媒としてジ
メチルホルムアミドを使用して行われる。

【００１８】本発明の製法のステップ（ｃ）は、５〜10
％濃度の希硫酸水溶液の存在中で、或いは９８％濃度の
ギ酸中で好ましくは行われる。

【００１９】特に好適な実施態様に従い、本発明の製法
のステップ（ｄ）は、重量比５：１のピリジン：ピペリ
ジン混合物の存在中で行われ、上記アミンの総混合物
は、試薬（VII）に対して重量比0.65で存在する。

【００２０】本発明の製法に従い、市販されている式
（VIII）の化合物から出発して、約55〜60％の高い収率
で高純度のオザグレルを得ることが可能である。前記製
法は所望の生成物の損失が不可避である特定の高価な精
製ステップを必要としない。

【００２１】同じ治療用途では、式（I）の化合物は式
（IX）

【化１４】 の塩酸塩の存在中、又は式（X）

【化１５】 のナトリウム塩の中で、公知の従来技術に従って変換さ
せることができる。

【００２２】本発明に従って式（I）のオザグレル、並
びに本発明の更なる目的である式（II）の中間生成物の
製造方法の以下の例は、例示のために報告するのであっ
て、限定することを目的とするのではない。

【００２３】

【実施例】実施例１ ４−｛２−［５，５−ジメチル−（１，３−ジオキサ
ン）］｝安息香酸メチル（III）の製造 ４−カルボキシベンズアルデヒド60ｇをメタノ−ル300
ｇ中に溶解し、これにメタンスルホン酸20ｇ及びネオペ
ンチルグリコール40ｇを加える。この混合物を還流しな
がら５時間加熱する。次にこれを半分の体積にまで濃縮
し、冷却してろ過する。95％の収率で４−｛２−［５，
５−ジメチル−（１，３−ジオキサン）］｝安息香酸メ
チル95ｇが得られ、最終生成物はm.p.:113〜115℃を示
す。

【００２４】実施例２ ４−｛２−［５，５−ジメチル−（１，３−ジオキサ
ン）］｝ベンジルアルコール（II）の製造 実施例１で得られた化合物100ｇをジグリム 200ｇ中に1
00℃で溶解する。水素化ホウ素ナトリウム120ｇを小分
けして加え、6〜10時間の間温度を130〜140℃に保つ。
次にこの反応液を80℃まで冷却し、脱イオン化冷却濾水
で希釈すると、94.6％の収率で84ｇの４−｛２−［５，
５−ジメチル−（１，３−ジオキサン）］｝ベンジルア
ルコールが得られる。この生成物はm.p.:83〜84℃を示
す。

【００２５】実施例３ ４−｛２−［５，５−ジメチル−（１，３−ジオキサ
ン）］｝ベンジルメタンスルホネート（IV）の製造 実施例２で得られた生成物50ｇを酢酸エチル250ｇ中に
溶解する。トリエチルアミン30ｇを加えて温度を25℃未
満に保ち、2.7ｇの塩化メタンスルホニルを滴下により
加える。温度を数時間30〜35℃に保ち、脱イオン水200
ｇを滴下により加え、この混合物を冷却して濾過する。
94.8％の収率で64ｇの ４−｛２−［５，５−ジメチル
−（１，３−ジオキサン）］｝ベンジルメタンスルホネ
ートが得られる。この生成物はm.p.:118〜120℃を示
す。

【００２６】実施例４ 塩化４−｛２−［５，５−ジメチル−（１，３−ジオキ
サン）］｝ベンジル（IV）の製造 実施例２で得られた化合物40ｇをトルエン100ｇの中に
溶解する。温度を45℃に保ちながら塩化チオニル24gを
滴下により加える。この反応液を２時間攪拌しながら40
〜45℃に維持したあと、氷水の中で反応を停止させる。
この反応液を攪拌しながら冷却した後、濾過する。83.7
％の収率で36ｇの塩化４−｛２−［５，５−ジメチル−
（１，３−ジオキサン）］｝ベンジルが得られる。

【００２７】実施例５ ２−［４−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチ
ル）フェニル］−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサ
ン（VI）の製造 実施例３で得られた生成物150ｇをトルエン400ｇに加え
る。次にトリエチルアミン60ｇ及びイミダゾール60ｇを
加えたあと、得られた反応液を２時間かけて90℃まで加
熱する。この反応液を20℃まで冷却して水及び塩酸を加
える。有機相を分離して水溶液を30％水酸化ナトリウム
で処理する。この混合物を冷却し、濾過して固体を取り
出す。87％の収率で118ｇの２−［４−（１−Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル−メチル）フェニル］−５，５−ジ
メチル−１，３−ジオキサンが得られる。この生成物は
m.p.:105〜109℃を示す。

【００２８】実施例６ ２−［４−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチ
ル）フェニル］−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサ
ン（VI）の製造 ナトリウムメチラート13ｇ、イミダゾール16ｇ及びジメ
チルホルムアミド40ｇで作製した懸濁液に実施例４で得
られた生成物48ｇを加える。この反応混合物を2時間か
けて80〜90℃まで加熱する。次に脱イオン水を加え、生
成物を結晶化させる。次にこれを冷却し濾過する。83.5
％の収率でm.p.:104.5〜108.2℃の２−［４−（１−Ｈ
−イミダゾール−１−イル−メチル）フェニル］−５，
５−ジメチル−１，３−ジオキサン45ｇが得られる。

【００２９】実施例７ ２−［４−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチ
ル）］ベンズアルデヒド（VII）の製造 脱イオン水300ｇ及び35％硫酸80ｇの中に実施例５又は
実施例６で記載したように得られた生成物54ｇを溶解す
る。この混合物を12時間還流しながら加熱したあと10℃
まで冷却し、酢酸エチルの存在中で30％水酸化ナトリウ
ムで処理した後に生成物を取り出す。有機相を減圧蒸留
により濃縮すると、褐色の粗油46.5ｇが得られる（これ
は後の調製でそのまま使用する）。

【００３０】実施例８ ２−［４−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチ
ル）］ベンズアルデヒド（VII）の製造 98％ギ酸100ｇに実施例５又は実施例６で記載したよう
に得られた生成物54ｇを加える。この混合物を４時間か
けて100℃まで加熱したあとに40℃まで冷却し、蒸留水
及び酢酸エチルを加えて、最後に30％水酸化ナトリウム
で処理する。有機相を分離して減圧蒸留により濃縮する
と、褐色の油49ｇが得られる（これは後の調製でそのま
ま使用する）。

【００３１】実施例９ ３−［４−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチ
ル）フェニル］−２−プロペン酸塩酸塩一水和物の製造 ピリジン50ｇ、ピペリジン10ｇ及びマロン酸30ｇに実施
例７で得た生成物43ｇを加える。この反応混合物を６時
間かけて100〜110℃まで加熱する。ピリジンの大部分を
真空中で揮発させる。こうして得られた残留物をアセト
ン及び水性塩酸で処理する。これを冷却して濾過する。
脱イオン水から水分を含む粗固体を結晶化すると、収率
82.1％、m.p.225−228℃、HPLC純度99.9％、水分6.3％
及びタイター99.8％の３−［４−（１−Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル−メチル）フェニル］−２−プロペン酸塩
酸塩一水和物46ｇが得られる。

【００３２】実施例１０ ３−［４−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチ
ル）フェニル］−２−プロペン酸塩酸塩一水和物の製造 ピリジン50ｇ、ピペリジン10ｇ及びマロン酸30ｇを用い
て実施例8で調製した粗油43ｇから出発し、実施例９の
製法を繰り返した。収率85.4％、m.p.226−228.5℃、HP
LC純度99.9％、水分6.1％及びタイター99.9％の３−
［４−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチル）フ
ェニル］−２−プロペン酸塩酸塩一水和物48ｇが得られ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エマニュエル ゲッジ イタリア国 24060 モンテロ，ヴィア サン アントニオ 14 (72)発明者 マルセロ ゲッジ イタリア国 24035 クルノ，ヴィア エ ミリア ７ (72)発明者 エジディオ モリナリ イタリア国 22030 ロンゴネ アル セ グリノ，ヴィア マンゾニ 12 (72)発明者 ファブリジオ ジネッティ イタリア国 24060 カサッザ，ヴィア ヴァレ ７

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ３−［４−（１−Ｈ−イミダゾール−１
   −イル−メチル）フェニル］−２−プロペン酸の製造方
   法であって、以下のステップ、即ち、 ａ）以下の式（II） 【化１】 （式中R及びR’は同じ又は互いに異なった炭素原子数が
   １〜10個のアルキル基であるか、或いは一緒になって−
   HC(R¹)−［（Ｒ³）Ｃ（Ｒ⁴）］_n−CH（Ｒ²）−基を形成
   し、ここでR¹及びR²は同じ又は互いに異なり、H及び直
   鎖状又は分岐状の炭素原子数が１〜10個のアルキル基よ
   り選択され、R³及びR⁴は同じ又は互いに異なり、H又は
   直鎖状若しくは分岐状の炭素原子数が１〜10個のアルキ
   ル基であり、及びｎは０又は１〜５の整数である）の化
   合物を式X’−Y（式中X’はCl、Br、及び−S（O）₂R'''
   からなる群より選択され、ここでR'''は炭素原子数が１
   〜４個のアルキル基、または炭素原子数が１〜４個の少
   なくとも１つのアルキル基により任意に置換されたアリ
   ール基、であり、Yは−S(O)−Cl、−S(O)−Br、−P(O)C
   l₂、−P（Cl₄）及びClからなる群より選択され、但し、 X’＝BrのときY=−S（O）−Brであり、 X’＝−S（O）₂R'''のときY=Clであり、 X’＝ClのときYはS(O)Cl、−P(O)Cl₂及び−P（Cl）₄か
   ら選択されるものとする。）の化合物と反応させて、以
   下の式（IV） 【化２】 （式中R及びR’は上記の意味を有し、X＝Br、Cl、−O−
   S（O）₂−R'''である）の化合物を得るステップ、 ｂ）塩基の存在中、並びに無極性溶媒、極性非プロトン
   性溶媒及び双極性非プロトン性溶媒から選択される溶媒
   中で、式（IV）の化合物をイミダゾール（V） 【化３】 と反応させて、以下の式（VI） 【化４】 （式中R及びR’は上記の意味を有する）の化合物を得る
   ステップ、 ｃ）化合物（VI）を、鉱酸の水溶液中又は濃縮した有機
   酸中で加熱して加水分解することにより以下の式（VI
   I） 【化５】 の化合物を得るステップ、 ｄ）公知の方法に従って化合物（VII）をマロン酸と反
   応させて式（I）のオザグレルを得るステップ、を含
   む、製造方法。
2. 【請求項２】 ステップ（ａ）の式（II）の前記化合物
   において、R及びR’が一緒になって−（R¹）CH−
   [（R³）C(R⁴)]_n−CH(R²)−基（式中R¹＝R²＝H、R³=R⁴=C
   H₃及びｎ＝１）を形成することを特徴とする、請求項１
   に記載の方法。
3. 【請求項３】 ステップ（ａ）の反応温度が10〜60℃の
   間であることを特徴とする、請求項１又は請求項２に記
   載の方法。
4. 【請求項４】 ステップ（ａ）において、無極性溶媒を
   使用する場合、この溶媒はベンゼン、トルエン、キシレ
   ン、塩化メチレン及びジクロロエタンからなる群より選
   択され、双極性非プロトン性溶媒を使用する場合、この
   溶媒はジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミド
   からなる群より選択され、極性非プロトン性溶媒を使用
   する場合、この溶媒は１，２−ジメトキシエタン、酢酸
   エチル及びジオキサンからなる群より選択されることを
   特徴とする、請求項１から請求項３のいずれかに記載の
   方法。
5. 【請求項５】 ステップ（ａ）をプロトン受容体の存在
   下で行うことを特徴とする、請求項１から請求項４のい
   ずれかに記載の方法。
6. 【請求項６】 ステップ（ａ）を、試薬X'−Yとして塩
   化メタンスルホニル、溶媒として酢酸エチル、及びプロ
   トン受容体としてトリエチルアミンを用い、10〜25℃の
   温度で行い、化合物（IV）（ここでX＝−O−S（O）₂C
   H₃）を得ることを特徴とする、請求項１から請求項５の
   いずれかに記載の方法。
7. 【請求項７】 ステップ（ａ）を、試薬X'−Yとして塩
   化チオニル及び溶媒としてトルエンを用いて行い、式
   （IV）（式中X=Cl）の化合物を得ることを特徴とする、
   請求項１から請求項５のいずれかに記載の方法。
8. 【請求項８】 ステップ（ｂ）を、炭酸ナトリウム、炭
   酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水
   酸化カリウム、ナトリウムメチラート及びトリエチルア
   ミンからなる群より選択される塩基を用いて行うことを
   特徴とする、請求項１から請求項７のいずれかに記載の
   方法。
9. 【請求項９】 ステップ（ｂ）を無極性溶媒の中で行う
   場合、この溶媒はベンゼン及びトルエンから選択され、
   極性非プロトン性溶媒中で行う場合、この溶媒は好まし
   くは１，２−ジメトキシエタンであり、双極非プロトン
   性溶媒中で行う場合、この溶媒は好ましくはジメチルホ
   ルムアミドであることを特徴とする、請求項１から請求
   項８のいずれかに記載の方法。
10. 【請求項１０】 中間生成物（IV）（ここでX＝−O−S
    （O）₂ＣＨ₃）を用いてステップ（ｂ）を行う場合、塩
    基としてトリエチルアミン及び溶媒としてトルエンを使
    用することを特徴とする、請求項１から請求項９のいず
    れかに記載の方法。
11. 【請求項１１】 中間生成物（IV）においてＸ＝Clであ
    る場合、ステップ（ｂ）を、塩基としてナトリウムメチ
    ラート及び溶媒としてジメチルホルムアミドを使用して
    行うことを特徴とする、請求項１から請求項９のいずれ
    かに記載の方法。
12. 【請求項１２】 ステップ（ｄ）を、ピリジン：ピペリ
    ジンの重量比が５：１であるピリジン及びピペリジンの
    アミン混合物の存在中で行い、前記アミンの総混合物は
    試薬（VII）に対して重量比0.65で存在することを特徴
    とする、請求項１から請求項１１のいずれかに記載の方
    法。