JPH0742269B2 - ４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸アルキルエステルおよびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な４−アルコキシ−３−ピロリン−２−
オン−１−イル−酢酸アルキルエステルおよびその製造
方法に関する。４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オ
ン−１−イル−酢酸アルキルエステルは、脳性マヒ活性
を有する４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１
−イル−アセトアミドの合成に重要な、安定した中間体
である。

４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−
アセトアミドの合成方法は、ピフェリ（Pifferi）らに
より知られるようになった（Il Faramaco,Ed.Sc.,197
7,32,602）。しかし、この方法は収率が低く、出発原料
が高価で、経済的にも不利である。

そこで、このような欠点のない新しい技術を見出すこと
が課題となっている。

この課題は、新規な中間体、すなわち一般式 で示される４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−
１−イル−酢酸アルキルの発見という、思いがけない方
法で解決された。式中、R₁は炭素数１〜２のアルキル
基、R₂は炭素数１〜４のアルキル基である。

この新規化合物、とくに４−メトキシ−３−ピロリン−
２−オン−１−イル−酢酸エチルエステルは、本発明の
方法、すなわち、特許請求の範囲第３項に記載した方法
に従って、簡単に製造することができる。

最初に、４−ハロゲンアセト酢酸−（C₁〜C₄）−アルキ
ルエステル、好ましくは４−クロロアセト酢酸−（C₁〜
C₄）−アルキルエステル、とくに好ましくは４−クロロ
アセト酢酸−メチルエステルを、酸性媒体中で、オルト
ギ酸の（C₁〜C₂）−トリアルキルエステル、好ましくは
オルトギ酸トリメチルエステルと反応させる。

酸としては、硫酸、スルホン酸または酸性のイオン交換
体を使用するのが有利である。

得られた４−ハロゲン−３−（C₁〜C₂）−アルコキシ−
２−Ｅ−ブテン酸−（C₁〜C₄）−アルキルエステルを分
離する。このエステルから目的物を得るための直接的な
方法は、塩基の存在でグリシン−（C₁〜C₄）−アルキル
またはベンジンエステルと反応させればよく、また、間
接的な方法は、はじめにアンモニア水と反応させて４−
（C₁〜C₂）−アルコキシ−３−ピロリン−２−オンと
し、これを次にハロゲン化アルカリの存在下に２−ブロ
モ酢酸−（C₁〜C₄）−アルキルまたはベンジルエステル
と反応させる。

ハロゲンアルコキシブテン酸エステルをグリシンエステ
ルと反応させる直接法では、塩基として無機の弱塩基ま
たは脂肪族第三級アミンを使用するのが適当である。無
機弱塩基のとくに好ましい代表例は、酢酸ナトリウム、
炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウムである。また、脂
肪族第三級アミンの好ましい代表例として、トリエチル
アミンが用いられる。

また、反応は溶媒中で行なうのが有利であって、それに
は、高い極性をもつアプロティックな、またはプロティ
ックな溶媒を用いることが好ましい。好ましい代表例
は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリ
ル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、N,N′−ジメチルホ
ルムアミドまたはN,N′−ジメチルアセトアミドであ
る。

グリシン−（C₁〜C₄）アルキル−または−ベンジルエス
テルの使用量は、ハロゲンアルコキシブテン酸エステル
１モル当り１〜４モル、好ましくは1.25〜２モルとする
のが適当である。

グリシンアルキルエステルは、そのハロゲン化水素、と
くに塩化水素との塩を用いるのが好ましい。

ハロゲンアルコキシブテン酸エステルを塩基、たとえば
トリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンと処
理する前に、またはナトリウムメチラートのようなアル
カリメチラートと処理する前に、グリシンアルキルエス
テルの塩酸塩をグリシンアルキルが存在しない状態にす
ることが必要である。

反応温度は、60〜120℃の間に選ぶのがよい。

たとえばアセトニトリルのように、溶媒の沸点での操作
が許される場合には、還流温度で行なう。

反応終了後、通常の操作、たとえば抽出、および必要な
らば再結晶を行なうことにより、目的生成物が得られ
る。

本発明の方法によれば、80％を超える収率が得られる。
製品の純度は通常の95％以上である。

間接法を選ぶ場合には、最初に４−ハロゲン−３−（C₁
〜C₂）−アルコキシ−２−Ｅ−ブテン酸−（C₁〜C₄）−
アルキルエステルを、濃度10〜25％、好ましくは15〜25
％のアンモニア水と処理する。反応温度は20〜100℃、
好ましくは60〜80℃が適当である。

４−ハロゲン−３−（C₁〜C₂）−アルコキシ−２−Ｅ−
ブテン酸−（C₁〜C₄）−アルキルエステルとNH₃とのモ
ル比は、1:2〜1:5、好ましくは1:2.5〜1:3.5である。

通常の抽出操作、たとえば塩化メチレンやクロロホルム
などのようなハロゲン化炭化水素を用いて抽出すると、
４−（C₁〜C₂）−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン
が、４−ハロゲンアセト酢酸−（C₁〜C₄）−アルキルエ
ステル基準で90％以上の収率で得られる。

必要であれば、最後の段階に入る前に、たとえばトルエ
ンなどの芳香族炭化水素を用いて、再結晶による生成を
行なえばよい。次いで、４−（C₁〜C₂）−アルコキシ−
３−ピロリン−２−オン、とくに４−メトキシ−３−ピ
ロリン−２−オンを、アルカリ金属水素化物、有利には
水素化ナトリウムの存在下に、２−ブロモ酢酸−（C₁〜
C₄）−アルキルエステルまたは２−ブロモ酢酸ベンジル
エステル、とくに２−ブロモ酢酸エチルエステルと反応
させる。

使用する化合物のモル比、すなわち４−（C₁〜C₂）−ア
ルコキシ−３−ピロリン−２−オン、２−ブロモ酢酸−
（C₁〜C₄）−アルキルエステルまたは２−ブロモ酢酸ベ
ンジルエステル、アルカリ金属水酸化物のモル比は、1:
1:1〜1:1.5:1.4、好ましくは1:1.2:1.2〜1:1.4:1.4とす
る。

反応温度は、０〜50℃の間で選ぶ。

反応は、アルカリ金属水素化物に不活性な溶媒、たとえ
ばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タンまたはジメチルホルムアミド、とくにアセトニトリ
ルまたはジメチルホルムアミド中で行なうのが好まし
い。

また、反応は窒素またはアルゴンのような、不活性ガス
の雰囲気中で行なうのが有利である。

常法に従って、抽出、および必要であれば再結晶による
精製を行なうと、本発明の中間体が高収率で得られる。

実施例 １ ａ） ４−クロロ−３−メトキシ−２−Ｅ−ブテン酸メ
チルエステルの製造 31.0g（0.2モル）の４−クロロアセト酢酸メチルエステ
ルを、106.0g（1.0モル）のオルトギ酸トリメチルエス
テルと混合した。アルゴン雰囲気中で、攪拌しながら
「アンバーライト15」イオン交換樹脂30gを加えた。激
しくガスを発生しながら、反応温度は40℃に昇温した。
５時間後、薄層クロマトグラフィー分析をした結果、未
反応物は認められなかった。イオン交換樹脂を濾別後、
残渣を水流ポンプ（アスピレータ）で真空蒸溜した。留
出後に1.0gのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えて
ゆっくり150℃に昇温し、メタノールを留去した。

反応生成物を最後に水流ポンプで真空蒸溜し、沸点Kp₁₂
＝93℃の無色液体24.7を得た。

NMR（CDCl₃）δ＝5.16（s,1H）;4.67（s,2H）;3.73（s,
6H） 収 率:75％ ｂ）４−メトキシ−３−ピロリン−２−オンの製造 32.9g（0.2モル）の４−クロロ−３−メトキシ−２−Ｅ
−ブテン酸メチルエステルを82.0g（1.2モル）の25％ア
ンモニア水と反応させ、激しく攪拌しながら80℃に加熱
した。１時間後、室温に冷却して水層を塩化メチレン20
0.0mlで４回抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥したのち
濾別し、蒸発残渣をトルエン120.0mlで熱時再結晶し
た。

その結果、融点132〜133℃の白色結晶16.9gが得られ
た。

収 率:74.8％ NMR（CDCl₃）δ＝6.92（br.s,1H）;5.07（s,1H）;3.93
（s,2H）;3.82（s,3H） ｃ） ４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イ
ル−酢酸エチルエステル 11.3g（0.1モル）の４−メトキシ−３−ピロリン−２−
オンと24.2g（0.137モル）のブロモ酢酸エチルエステル
（95％）を、アセトニトリル（150.0mlに懸濁した。こ
の懸濁液に、０℃で4.1g（0.137モル）の水素化ナトリ
ウム（80％）を加えた。続いて、反応溶液を室温に温め
て、90分間保持した。溶媒を留去後、残渣を氷水150.0m
lに懸濁し、塩化メチレン400.0mlで４回抽出した。常法
に従って上記の残渣を石油エーテル100.0ml（50〜70
℃）で処理し、一夜冷蔵庫に入れた。晶出した結晶を粉
砕して、真空乾燥した。

融点55〜58℃の黄色生成物19.6gを得た。

収 率:98.5％ NMR（CDCl₃）δ＝5.11（s,1H）;4,69（q,J＝7.0Hz,2
H）;4.66（s,2H）;3.99（3,2H）;3.83（s,3H）;1.28
（t,J＝7.0Hz,3H）； MS（70eV）m/Z＝199（M⁺,25）;126（100） 実施例 ２ ａ）４−メトキシ−３−ピロリン−２−オンの製造 63.3g（0.409モル）の４−クロロアセト酢酸メチルエス
テルと54.0g（0.508モル）のオルトギ酸メチルエステル
の溶液を10℃に冷却し、10分間で2.0g（0.02モル）の濃
硫酸を添加した。これを室温に５時間保った。ついで、
揮発性の生成物を25ミリバールで分留した。残渣を125
℃、100ミリバールで2.5時間加熱した。この間、10.5g
のメタノールが留去した。残渣を1.75時間かけて、64〜
68℃で一滴ずつ、121.3g（17％）の濃アンモニア水／氷
水83.7gに添加した。この添加の途中で、24.3g（17％）
の濃アンモニア水を添加した。添加後、反応溶液をさら
に65℃に45分間保った。次に、反応溶液を室温に冷却
し、塩化メチレン300mlで連続抽出（12時間）した。塩
化メチレン溶液をNa₂SO₄で乾燥したのち、濾別した。溶
液を真空留去し、結晶残渣をトルエン150mlから再結晶
した。

融点130〜132℃の白色結晶物質40.8g（含量99.0％）が
得られた。収率87.4％ ｂ） ４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イ
ル−酢酸エチルエステル 4.27gの４−メトキシ−３−ピロリン−２−オンと8.30g
のブロモ酢酸エチルエステルを50mlのジメチルホルムア
ミドに溶解し、アルゴンを通して激しく攪拌しながら、
０℃で、1.41gの水素化ナトリウムを、20分間にわたり
３回に分けて添加した。

０℃で90分間反応させた後、稀塩酸で中和し、溶媒を留
去した。残渣を50mlの氷水にあけ、50mlの塩化メチレン
で２回抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ロータリー
エバポレータで真空留去した。残渣は室温でゆっくり再
結晶した。

融点54〜56℃の生成物8.0gが得られた。含有量は90.8％
である。これは純度100％の製品7.26gに相当し、収率は
約97.4％である。

実施例 ３ ４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢
酸エチルエステルの製造 同様にして、４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン−
とブロモ酢酸メチルエステルとを、ジメチルホルムアミ
ド中、０℃で水素化ナトリウムと反応させ、４−メトキ
シ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸メチルエ
ステルを92％の収率で得た。

融点104〜106℃。

実施例 ４ ４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢
酸ベンジルエステル 同様にして、ブロモ酢酸ベンジルエステルを、アセトニ
トリル中、０℃で水素化ナトリウムと反応させ、４−メ
トキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸ベン
ジルエステルを95％の収率で得た。

融点129〜130℃。

実施例 ５ ４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢
酸メチルエステルの製造（４−クロロ−３−メトキシ−
ブテン−２−Ｅ−酸メチルエステルから） グリシンメチルエステル6.5g（0.052モル）のアセトニ
トリル30ml懸濁液に、トリエチルアミン5.3gのアセトニ
トリル10ml溶液を加えた。これを加熱還流しながら、2.
1gの無水酢酸ナトリウムを添加した。次に、4.4g（0.02
5モル）の４−クロロ−３−メトキシ−ブテン−２−Ｅ
−酸メチルエステル（含有量95.2％）と20mlのアセトニ
トリルの溶液を、30分間にわたって一滴ずつ加え、4.5
時間加熱還流した。続いて、反応溶液を０℃に冷却し、
固体を濾別し、瀘液をロータリーエバポレータで蒸発さ
せ、溶媒を留去した。残渣を100mlの氷水にあけ、6.0g
の32％塩酸を加えて酸性にしたのち、塩化メチレン100m
lで５回抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、溶媒を留
去した。残渣を四塩化炭素30mlから再結晶した。

その結果、融点105〜107℃の白色結晶生成物（含量:96
％）4.0gが得られた。収率81.5％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン マクガリティ スイス国 ヴィスプ ラートハウスシユト ラーセ ５

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 〔式中、R₁はC₁〜C₂のアルキル基を、R₂はC₁〜C₄のアル
   キル基またはベンジル基を、それぞれ表わす。〕 で示される、４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン
   −１−イル−酢酸−（C₁〜C₄）−アルキルエステル。
2. 【請求項２】 式 で示される４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン−１
   −イル−酢酸エチルエステルである特許請求の範囲第１
   項の４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イ
   ル−酢酸−（C₁〜C₄）−アルキルエステル。
3. 【請求項３】 式 〔式中、R₁はC₁〜C₂のアルキル基を、R₂はC₁〜C₄のアル
   キル基またはベンジル基を、それぞれ表わす。〕 で示される、４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン
   −１−イル−酢酸−（C₁〜C₄）−アルキルエステルを製
   造する方法であって、第一段階で４−ハロゲンアセト酢
   酸−（C₁〜C₄）−アルキルエステルを酸性媒体中でオル
   トギ酸トリアルキルエステルと反応させ、必要であれば
   得られた４−ハロゲン−３−（C₁〜C₂）−アルコキシ−
   ２−Ｅ−ブテン酸−（C₁〜C₄）−アルキルエステルを分
   離し、第二段階でグリシン−（C₁〜C₄）−アルキル−ま
   たはベンジルエステルと塩基の存在下に反応させて目的
   物を得ることを特徴とする製造方法。
4. 【請求項４】 式 〔式中、R₁はC₁〜C₂のアルキル基を、R₂はC₁〜C₄のアル
   キル基またはベンジル基を、それぞれ表わす。〕 で示される、４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン
   −１−イル−酢酸−（C₁〜C₄）−アルキルエステルを製
   造する方法であって、第一段階で４−ハロゲンアセト酢
   酸−（C₁〜C₄）−アルキルエステルを酸性媒体中でオル
   トギ酸トリアルキルエステルと反応させ、必要であれば
   得られた４−ハロゲン−３−（C₁〜C₂）−アルコキシ−
   ２−Ｅ−ブテン酸−（C₁〜C₄）−アルキルエステルを分
   離し、第二段階でまず４−ハロゲンアセト酢酸−（C₁〜
   C₄）−アルキルエステルをアンモニア水と反応させて４
   −（C₁〜C₂）−アルコキシ−３−ピロリン−２−オンと
   し、次にアルカリ金属水素化物の存在で２−ブロモ酢酸
   −（C₁〜C₄）−アルキル−またはベンジルエステルと反
   応させることを特徴とする製造方法。
5. 【請求項５】酸性媒体として、硫酸、、スルホン酸また
   は酸性イオン交換体を用いる特許請求の範囲第３項また
   は第４項の製造方法。
6. 【請求項６】グリシンエステルとの反応に際し、塩基と
   して無機の弱塩基または第三級脂肪族アミンを用いる特
   許請求の範囲第３項ないし第５項のいずれかの製造方
   法。
7. 【請求項７】グリシンエステルとの反応に際し、溶媒と
   して高い極性をもつアプロティックな、またはプロティ
   ックな溶媒を用いる特許請求の範囲第３項ないし第６項
   のいずれかの製造方法。
8. 【請求項８】グリシンエステルとの反応に際し、反応温
   度を60〜120℃の間に選んで実施する特許請求の範囲第
   ３項ないし第７項のいずれかの製造方法。
9. 【請求項９】４−（C₁〜C₄）−アルコキシ−３−ピロリ
   ン−２−オンを得る際に、濃度10〜25％のアンモニア水
   を用いる特許請求の範囲第３項ないし第８項のいずれか
   の製造方法。
10. 【請求項１０】４−（C₁〜C₄）−アルコキシ−３−ピロ
    リン−２−オンを得る際に、４−ハロゲン−３−（C₁〜
    C₂）−アルコキシ−２−Ｅ−ブテン酸−（C₁〜C₄）−ア
    ルキルエステルとNH3とのモル比を1:2〜1:5の間に選ん
    で実施する特許請求の範囲第４項ないし第９項のいずれ
    かの製造方法。
11. 【請求項１１】４−（C₁〜C₂）−アルコキシ−３−ピロ
    リン−２−オンを得る際に、反応温度を20〜100℃に設
    定して実施する特許請求の範囲第３項ないし第10項のい
    ずれかの製造方法。
12. 【請求項１２】目的物である４−（C₁〜C₂）−アルコキ
    シ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸−（C₁〜
    C₄）−アルキルエステルを得るために、４−（C₁〜C₂）
    −アルコキシ−３−ピロリン−２−オン、ブロモ酢酸−
    （C₁〜C₄）−アルキルエステルまたはブロモ酢酸ベンジ
    ルエステル、およびアルカリ金属水素化物のモル比を1:
    1:1〜1:1.5:1.4の間に選んで実施する特許請求の範囲第
    ３項ないし第11項のいずれかの製造方法。
13. 【請求項１３】目的物である４−（C₁〜C₂）−アルコキ
    シ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸−（C₁〜
    C₄）−アルキルエステルを得るために、反応温度を０〜
    50℃に設定して実施する特許請求の範囲第３項ないし第
    12項のいずれかの製造方法。