JPH11279041A - エラスターゼ阻害剤 - Google Patents
エラスターゼ阻害剤Info
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- JPH11279041A JPH11279041A JP8141998A JP8141998A JPH11279041A JP H11279041 A JPH11279041 A JP H11279041A JP 8141998 A JP8141998 A JP 8141998A JP 8141998 A JP8141998 A JP 8141998A JP H11279041 A JPH11279041 A JP H11279041A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 優れたエラスターゼ阻害活性を有するととも
に、合成が容易でかつ安全性に優れた化合物を有効成分
とするエラスターゼ阻害剤の提供。 【解決手段】 次の一般式（１） 【化１】 （式中、ＸはＣＯＯＫ等、ＹはＮ（Ｒ1′）等、ＺはＣ
ＯＮＨ2 等、Ｒ1 及びＲ1′は水素原子等を示す。）で
表わされる化合物又はその塩を有効成分とするエラスタ
ーゼ阻害剤。
に、合成が容易でかつ安全性に優れた化合物を有効成分
とするエラスターゼ阻害剤の提供。 【解決手段】 次の一般式（１） 【化１】 （式中、ＸはＣＯＯＫ等、ＹはＮ（Ｒ1′）等、ＺはＣ
ＯＮＨ2 等、Ｒ1 及びＲ1′は水素原子等を示す。）で
表わされる化合物又はその塩を有効成分とするエラスタ
ーゼ阻害剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は優れたエラスターゼ
阻害活性を有するとともに、合成が容易な化合物を有効
成分とするエラスターゼ阻害剤に関する。
阻害活性を有するとともに、合成が容易な化合物を有効
成分とするエラスターゼ阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年老化に関する研究が進められ、皮膚
老化の原因として、加齢、乾燥、酸化、太陽光（紫外
線）等による影響が主な因子に挙げられている。皮膚老
化は、皮膚真皮におけるコラーゲンやエラスチンの減
少、ヒアルロン酸をはじめとするムコ多糖類の減少、紫
外線による細胞の損傷等により認知される。
老化の原因として、加齢、乾燥、酸化、太陽光（紫外
線）等による影響が主な因子に挙げられている。皮膚老
化は、皮膚真皮におけるコラーゲンやエラスチンの減
少、ヒアルロン酸をはじめとするムコ多糖類の減少、紫
外線による細胞の損傷等により認知される。
【０００３】このうちエラスチンは互いに架橋を作って
組織の弾性に寄与しているが、紫外線暴露や加齢によ
り、エラスチン破壊酵素であるエラスターゼの過剰発現
によってエラスチンが変性、破壊することが、皮膚の弾
力性低下につながると考えられている。したがってエラ
スターゼの活性を抑制することは、皮膚に弾力やハリを
与え、皮膚の老化を防止するという点で重要である。こ
のためこれまでエラスターゼの活性を抑制する物質の研
究がなされており、例えば１，１０−オルトフェナント
ロリンや、トウダイグサ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａｃｅａ
ｅ）科のフィランサス（Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓｓ）属
のメニラン（Ｐ．ｎｉｒｕｒｉ Ｌ．）の抽出物（特開
平９−８７１３６号公報）が、エラスターゼ阻害剤とし
て知られている。
組織の弾性に寄与しているが、紫外線暴露や加齢によ
り、エラスチン破壊酵素であるエラスターゼの過剰発現
によってエラスチンが変性、破壊することが、皮膚の弾
力性低下につながると考えられている。したがってエラ
スターゼの活性を抑制することは、皮膚に弾力やハリを
与え、皮膚の老化を防止するという点で重要である。こ
のためこれまでエラスターゼの活性を抑制する物質の研
究がなされており、例えば１，１０−オルトフェナント
ロリンや、トウダイグサ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａｃｅａ
ｅ）科のフィランサス（Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓｓ）属
のメニラン（Ｐ．ｎｉｒｕｒｉ Ｌ．）の抽出物（特開
平９−８７１３６号公報）が、エラスターゼ阻害剤とし
て知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記の
メニランの抽出物は抽出に長時間を要するとともにその
効果はかならずしも十分ではなく、また１，１０−オル
トフェナントロリンもエラスターゼ阻害活性はあるもの
の安全性面で問題を有していた。
メニランの抽出物は抽出に長時間を要するとともにその
効果はかならずしも十分ではなく、また１，１０−オル
トフェナントロリンもエラスターゼ阻害活性はあるもの
の安全性面で問題を有していた。
【０００５】したがって、本発明は、優れたエラスター
ゼ阻害活性を有すると共に、合成が容易な化合物を有効
成分とするエラスターゼ阻害剤を提供することを目的と
する。
ゼ阻害活性を有すると共に、合成が容易な化合物を有効
成分とするエラスターゼ阻害剤を提供することを目的と
する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（１）で表わされる化合物が優れたエラスターゼ阻害活
性を有し、かつ、合成が容易であることを見出し、本発
明を完成させた。
（１）で表わされる化合物が優れたエラスターゼ阻害活
性を有し、かつ、合成が容易であることを見出し、本発
明を完成させた。
【０００７】すなわち、本発明は、次の一般式（１）
中、
中、
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中、Ｘは、ＣＯＯＲ2 （式中、Ｒ2 は
水素原子又はアルキル基を示す。）、次の一般式（２）
水素原子又はアルキル基を示す。）、次の一般式（２）
【００１０】
【化５】
【００１１】（式中、Ｒ3 及びＲ4 は水素原子、アルキ
ル基又はアラルキル基を示す。）、次の一般式（３）
ル基又はアラルキル基を示す。）、次の一般式（３）
【００１２】
【化６】
【００１３】（式中、Ｒ5 は水素原子、アルキル基、又
はアラルキル基を示し、Ｒ6 はアラルキル基を示す。）
又はＳＯ3Ｈを示し、ＹはＮ（Ｒ1′）（式中、Ｒ1′は
水素原子又は低級アルキル基を示す。）、Ｏ又はＣＨ2
を示し、ＺはＣＯＮ（Ｒ7）Ｒ8 又はＣＯＯＲ9 （式中、
Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は水素原子又はアルキル基を示
す。）を示し、Ｒ1 は水素原子、置換基を有していても
よいアルキル基、アラルキル基もしくはアルコキシル
基、又はＲ1 とＲ1′が一緒になって環を形成すること
を示す。）で表わされる化合物又はその塩を有効成分と
するエラスターゼ阻害剤を提供するものである。
はアラルキル基を示し、Ｒ6 はアラルキル基を示す。）
又はＳＯ3Ｈを示し、ＹはＮ（Ｒ1′）（式中、Ｒ1′は
水素原子又は低級アルキル基を示す。）、Ｏ又はＣＨ2
を示し、ＺはＣＯＮ（Ｒ7）Ｒ8 又はＣＯＯＲ9 （式中、
Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は水素原子又はアルキル基を示
す。）を示し、Ｒ1 は水素原子、置換基を有していても
よいアルキル基、アラルキル基もしくはアルコキシル
基、又はＲ1 とＲ1′が一緒になって環を形成すること
を示す。）で表わされる化合物又はその塩を有効成分と
するエラスターゼ阻害剤を提供するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】一般式（１）中、Ｒ1 は水素原
子、置換基を有していてもよいアルキル基、アラルキル
基、又はアルコキシル基を示す。置換基を有していても
よいアルキル基とは、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖
のアルキル基又は、炭素数１〜６のアルキル基にカルバ
モイル基、水酸基、カルボキシル基等の置換基を有する
アルキル基を示す。このうち炭素数３〜５の直鎖又は分
岐鎖のアルキル基又は炭素数１〜４のアルキル基に上記
置換基を有するアルキルが好ましく、中でも、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、２，２−ジメチルプロピル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル
基、ヒドロキシメチル基が好ましい。アラルキル基は、
フェニルアルキル基、ナフチルアルキル基が挙げられる
が、このうちフェニル−Ｃ1-6アルキル基が好ましく、
ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２
−ナフチルメチル基がさらに好ましい。さらに、アルコ
キシル基としては、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖の
アルコキシル基が挙げられるが、このうち炭素数１〜８
の直鎖又は分岐鎖のアルコキシル基が好ましい。
子、置換基を有していてもよいアルキル基、アラルキル
基、又はアルコキシル基を示す。置換基を有していても
よいアルキル基とは、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖
のアルキル基又は、炭素数１〜６のアルキル基にカルバ
モイル基、水酸基、カルボキシル基等の置換基を有する
アルキル基を示す。このうち炭素数３〜５の直鎖又は分
岐鎖のアルキル基又は炭素数１〜４のアルキル基に上記
置換基を有するアルキルが好ましく、中でも、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、２，２−ジメチルプロピル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル
基、ヒドロキシメチル基が好ましい。アラルキル基は、
フェニルアルキル基、ナフチルアルキル基が挙げられる
が、このうちフェニル−Ｃ1-6アルキル基が好ましく、
ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２
−ナフチルメチル基がさらに好ましい。さらに、アルコ
キシル基としては、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖の
アルコキシル基が挙げられるが、このうち炭素数１〜８
の直鎖又は分岐鎖のアルコキシル基が好ましい。
【００１５】一般式（１）中、ＸはＣＯＯＲ2 、一般式
（２）、一般式（３）又はＳＯ3Ｈで表わされ、好まし
くはＣＯＯＲ2 である。Ｒ2 は水素原子又はアルキル基
であり、このうち水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基が特に好まし
い。一般式（２）中、Ｒ3 及びＲ4 は水素原子、アルキ
ル基又はアラルキル基であり、このうち、水素原子、メ
チル基、エチル基、ベンジル基が好ましい。一般式
（３）中、Ｒ5 は水素原子、アルキル基、又はアラルキ
ル基であり、このうち水素原子が好ましい。Ｒ6 はアラ
ルキル基であり、このうちベンジル基及びフェネチル基
が好ましい。ＹはＮ（Ｒ1′）、Ｏ又はＣＨ2 であり、
好ましくはＮ（Ｒ1′）である。Ｒ1′は、水素原子、低
級アルキル基又はＲ1 とＲ1′が一緒になって環を形成
することを示す。Ｒ1′はこのうち、水素原子又はＲ1
とＲ1′が一緒になって環を形成するのが好ましい。Ｚ
はＣＯＮ（Ｒ7）Ｒ8 又はＣＯＯＲ9 であり、このう
ち、ＣＯＮ（Ｒ7）Ｒ8 が好ましい。Ｒ7 及びＲ8 は水
素原子又はアルキル基であり、同一でも異なっていても
よく、好ましくは共に水素原子である。
（２）、一般式（３）又はＳＯ3Ｈで表わされ、好まし
くはＣＯＯＲ2 である。Ｒ2 は水素原子又はアルキル基
であり、このうち水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基が特に好まし
い。一般式（２）中、Ｒ3 及びＲ4 は水素原子、アルキ
ル基又はアラルキル基であり、このうち、水素原子、メ
チル基、エチル基、ベンジル基が好ましい。一般式
（３）中、Ｒ5 は水素原子、アルキル基、又はアラルキ
ル基であり、このうち水素原子が好ましい。Ｒ6 はアラ
ルキル基であり、このうちベンジル基及びフェネチル基
が好ましい。ＹはＮ（Ｒ1′）、Ｏ又はＣＨ2 であり、
好ましくはＮ（Ｒ1′）である。Ｒ1′は、水素原子、低
級アルキル基又はＲ1 とＲ1′が一緒になって環を形成
することを示す。Ｒ1′はこのうち、水素原子又はＲ1
とＲ1′が一緒になって環を形成するのが好ましい。Ｚ
はＣＯＮ（Ｒ7）Ｒ8 又はＣＯＯＲ9 であり、このう
ち、ＣＯＮ（Ｒ7）Ｒ8 が好ましい。Ｒ7 及びＲ8 は水
素原子又はアルキル基であり、同一でも異なっていても
よく、好ましくは共に水素原子である。
【００１６】一般式（１）で表わされる化合物の塩とし
ては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミン
塩、アミノ酸塩等が挙げられる。好ましくはアルカリ金
属塩又はアミノ酸塩である。なお、一般式（１）で表わ
される化合物は光学活性を有していてもよく、立体配置
はＲ、Ｓのいずれでも、ラセミ体でもよい。また、本化
合物は水和物の形態であってもよい。
ては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミン
塩、アミノ酸塩等が挙げられる。好ましくはアルカリ金
属塩又はアミノ酸塩である。なお、一般式（１）で表わ
される化合物は光学活性を有していてもよく、立体配置
はＲ、Ｓのいずれでも、ラセミ体でもよい。また、本化
合物は水和物の形態であってもよい。
【００１７】一般式（１）で表わされる化合物の具体例
としては、例えば次のようなものを挙げることができ
る。
としては、例えば次のようなものを挙げることができ
る。
【００１８】
【化７】
【００１９】
【化８】
【００２０】これらのうち、化合物１、２、３、５、
６、７、８、１３及び１４が優れたエラスターゼ阻害活
性を有し、合成が容易でかつ安全性に優れているので特
に好ましい。
６、７、８、１３及び１４が優れたエラスターゼ阻害活
性を有し、合成が容易でかつ安全性に優れているので特
に好ましい。
【００２１】一般式（１）で表わされる化合物は、例え
ば、次の方法により製造できる。一般式（１）中のＹが
Ｎ（Ｒ1 ′）である場合、例えばアミド化合物の塩酸塩
等と、ハロゲン化エステル、ハロゲン化リン酸エステル
等とアミン等の塩基の存在下で反応させ、必要に応じて
水酸化カリウム等の塩基を反応させ、得られた反応物を
適宜抽出、洗浄、乾燥等して目的物を得る。一般式
（１）中ＹがＯである場合、例えば相当するアルコール
誘導体と、塩化ホスホリル又はクロロ硫酸等とを反応さ
せ、得られた反応物を適宜抽出、洗浄、乾燥等して目的
物を得る。一般式（１）中のＹがＣＨ2 である場合、例
えばα−ハロゲノカルボン酸誘導体とマロン酸ジエステ
ル誘導体を炭酸カリウム等塩基の存在下で反応させた
後、脱炭酸反応を行ない、必要に応じて無水酢酸等の酸
無水物と反応させ、アンモニアなどのアミンと反応後、
得られた反応物を適宜抽出、洗浄、乾燥等して目的物を
得る。
ば、次の方法により製造できる。一般式（１）中のＹが
Ｎ（Ｒ1 ′）である場合、例えばアミド化合物の塩酸塩
等と、ハロゲン化エステル、ハロゲン化リン酸エステル
等とアミン等の塩基の存在下で反応させ、必要に応じて
水酸化カリウム等の塩基を反応させ、得られた反応物を
適宜抽出、洗浄、乾燥等して目的物を得る。一般式
（１）中ＹがＯである場合、例えば相当するアルコール
誘導体と、塩化ホスホリル又はクロロ硫酸等とを反応さ
せ、得られた反応物を適宜抽出、洗浄、乾燥等して目的
物を得る。一般式（１）中のＹがＣＨ2 である場合、例
えばα−ハロゲノカルボン酸誘導体とマロン酸ジエステ
ル誘導体を炭酸カリウム等塩基の存在下で反応させた
後、脱炭酸反応を行ない、必要に応じて無水酢酸等の酸
無水物と反応させ、アンモニアなどのアミンと反応後、
得られた反応物を適宜抽出、洗浄、乾燥等して目的物を
得る。
【００２２】本発明のエラスターゼ阻害活性への化合物
（１）の配合量は特に制限はないが、全組成に対して、
例えば、０．０００１〜４０重量％が好ましく、０．０
１〜２０重量％が特に好ましい。
（１）の配合量は特に制限はないが、全組成に対して、
例えば、０．０００１〜４０重量％が好ましく、０．０
１〜２０重量％が特に好ましい。
【００２３】本発明のエラスターゼ阻害剤は、エラスチ
ンの変性、過剰生成等による種々の症状・疾患、例えば
皮膚の弾力やはりの改善、むだ毛の抑制、炎症の改善、
狼瘡や乾癬の治療、リュウマチ関節炎の治療、呼吸器系
疾患（肺気腫、肺線維症、肺炎、気管支炎、気管支拡張
症、喘息等）の改善、循環器系疾患（動脈硬化、動脈
炎、心筋梗塞等）の治療、腎不全・肝不全の改善、歯周
炎の改善、臓器移植拒絶反応の抑制等の目的で皮膚外用
剤、経口剤、注射剤等として投与することができる。
ンの変性、過剰生成等による種々の症状・疾患、例えば
皮膚の弾力やはりの改善、むだ毛の抑制、炎症の改善、
狼瘡や乾癬の治療、リュウマチ関節炎の治療、呼吸器系
疾患（肺気腫、肺線維症、肺炎、気管支炎、気管支拡張
症、喘息等）の改善、循環器系疾患（動脈硬化、動脈
炎、心筋梗塞等）の治療、腎不全・肝不全の改善、歯周
炎の改善、臓器移植拒絶反応の抑制等の目的で皮膚外用
剤、経口剤、注射剤等として投与することができる。
【００２４】又、本発明のエラスターゼ阻害剤には、上
記有効成分以外に、本発明の効果を損なわない範囲で任
意の成分を配合することができる。上記の任意の成分は
エラスターゼ阻害活性の剤形に応じて、公知の皮膚外用
剤、経口剤、注射剤等に通常配合される成分、例えば、
精製水、アルコール、キレート剤、各種油剤、界面活性
剤、乳化剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、溶剤、薬効
成分、粉体、色素、香料等を配合できる。又、本発明の
エラスターゼ阻害剤には、必要に応じて既存のエラスタ
ーゼ阻害剤、角化改善剤、紫外線吸収剤、紫外線防御
剤、コラーゲン、保湿剤、抗炎症剤、抗酸化剤等を配合
することができる。
記有効成分以外に、本発明の効果を損なわない範囲で任
意の成分を配合することができる。上記の任意の成分は
エラスターゼ阻害活性の剤形に応じて、公知の皮膚外用
剤、経口剤、注射剤等に通常配合される成分、例えば、
精製水、アルコール、キレート剤、各種油剤、界面活性
剤、乳化剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、溶剤、薬効
成分、粉体、色素、香料等を配合できる。又、本発明の
エラスターゼ阻害剤には、必要に応じて既存のエラスタ
ーゼ阻害剤、角化改善剤、紫外線吸収剤、紫外線防御
剤、コラーゲン、保湿剤、抗炎症剤、抗酸化剤等を配合
することができる。
【００２５】本発明のエラスターゼ阻害剤は、常法によ
り種々の形態にすることができ、その形態に特に制限は
ないが、ローション状、乳液状、クリーム状、軟膏状、
スティック状、有機溶媒や精製水等による溶液状、パッ
ク状、ゲル状等とするのが好ましい。すなわち、本発明
の皮膚外用剤はローション、オイルエッセンス、Ｏ／Ｗ
型又はＷ／Ｏ型のクリーム、乳化型皮膚外用剤、パッ
ク、軟膏、ファンデーション、皮膚洗浄剤、トニック、
浴用剤等として使用される。
り種々の形態にすることができ、その形態に特に制限は
ないが、ローション状、乳液状、クリーム状、軟膏状、
スティック状、有機溶媒や精製水等による溶液状、パッ
ク状、ゲル状等とするのが好ましい。すなわち、本発明
の皮膚外用剤はローション、オイルエッセンス、Ｏ／Ｗ
型又はＷ／Ｏ型のクリーム、乳化型皮膚外用剤、パッ
ク、軟膏、ファンデーション、皮膚洗浄剤、トニック、
浴用剤等として使用される。
【００２６】本発明のエラスターゼ阻害剤は、一般式
（１）で表わされる化合物、及びその他の添加物を常法
により混合、攪拌することにより得ることができる。
（１）で表わされる化合物、及びその他の添加物を常法
により混合、攪拌することにより得ることができる。
【００２７】
【実施例】次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものでは
ない。
明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものでは
ない。
【００２８】合成例１ Ｎ−ｉ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−ロイシンアミド（化合物１）の合成 Ｌ−ロイシンアミド塩酸塩５．００ｇ（３０mmol）及び
トリエチルアミン５．４６ｇ（５４mmol）をテトラヒド
ロフラン１５０ml及び蒸留水５０mlの混合溶媒に溶解
し、氷冷で５℃まで冷却した。そのままの温度でクロロ
ギ酸イソブチル３．２９ｇ（３３mmol）を滴下し、滴下
終了後、薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認し
た後、８５％リン酸６．５３ｇ（５７mmol）を加えて反
応を終了した。反応混合物からテトラヒドロフランを減
圧留去した後、酢酸エチル３００mlを加えて抽出し、有
機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムを加えて乾燥した。次いで溶媒を留去し残留物をカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン混合溶媒で抽出した。溶媒を留去し、Ｎ−ｉ−ブト
キシカルボニル−Ｌ−ロイシンアミド（化合物１）４．
８２ｇ（収率８０％）を得た。得られた化合物の物性は
次の通りである。
Ｌ−ロイシンアミド（化合物１）の合成 Ｌ−ロイシンアミド塩酸塩５．００ｇ（３０mmol）及び
トリエチルアミン５．４６ｇ（５４mmol）をテトラヒド
ロフラン１５０ml及び蒸留水５０mlの混合溶媒に溶解
し、氷冷で５℃まで冷却した。そのままの温度でクロロ
ギ酸イソブチル３．２９ｇ（３３mmol）を滴下し、滴下
終了後、薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認し
た後、８５％リン酸６．５３ｇ（５７mmol）を加えて反
応を終了した。反応混合物からテトラヒドロフランを減
圧留去した後、酢酸エチル３００mlを加えて抽出し、有
機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムを加えて乾燥した。次いで溶媒を留去し残留物をカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン混合溶媒で抽出した。溶媒を留去し、Ｎ−ｉ−ブト
キシカルボニル−Ｌ−ロイシンアミド（化合物１）４．
８２ｇ（収率８０％）を得た。得られた化合物の物性は
次の通りである。
【００２９】NMR(CDCl3)δ:0.85(d,3H,J=5Hz), 0.88(d,
3H,J=5Hz), 1.33-1.93(m,4H), 3.73(d,2H,J=7Hz),3.84-
4.00(m,1H), 6.93(s,1H), 7.07(d,1H,J=9Hz), 7.26(s,1
H)
3H,J=5Hz), 1.33-1.93(m,4H), 3.73(d,2H,J=7Hz),3.84-
4.00(m,1H), 6.93(s,1H), 7.07(d,1H,J=9Hz), 7.26(s,1
H)
【００３０】合成例２ Ｎ−カルボキシ−Ｌ−フェニル
アラニンアミド（化合物２）の合成 Ｌ−フェニルアラニンアミド塩酸塩６．００ｇ（３０mm
ol）及びトリエチルアミン５．４６ｇ（５４mmol）をテ
トラヒドロフラン１５０ml及び蒸留水５０mlの混合溶媒
に溶解し、氷冷で５℃まで冷却した。そのままの温度で
クロロギ酸エチル３．２９ｇ（３３mmol）を滴下し、滴
下終了後、薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認
した後、８５％リン酸６．５３ｇ（５７mmol）を加えて
反応を終了した。反応混合物からテトラヒドロフランを
減圧留去した後、酢酸エチル３００mlを加えて抽出し、
有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタ
ノール１００mlに溶解し、よく攪拌しながら水酸化カリ
ウム１．３５ｇ（２４mmol）を蒸留水１００mlに溶解し
たものを加え、７０℃で３時間攪拌し反応を終了した。
溶媒を留去し、残留物をエタノール−ジエチルエーテル
で再結晶し、微黄色結晶としてＮ−カルボキシ−Ｌ−フ
ェニルアラニンアミド（化合物２）５．９１ｇ（収率８
１％）を得た。得られた化合物の物性は次の通りであ
る。
アラニンアミド（化合物２）の合成 Ｌ−フェニルアラニンアミド塩酸塩６．００ｇ（３０mm
ol）及びトリエチルアミン５．４６ｇ（５４mmol）をテ
トラヒドロフラン１５０ml及び蒸留水５０mlの混合溶媒
に溶解し、氷冷で５℃まで冷却した。そのままの温度で
クロロギ酸エチル３．２９ｇ（３３mmol）を滴下し、滴
下終了後、薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認
した後、８５％リン酸６．５３ｇ（５７mmol）を加えて
反応を終了した。反応混合物からテトラヒドロフランを
減圧留去した後、酢酸エチル３００mlを加えて抽出し、
有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタ
ノール１００mlに溶解し、よく攪拌しながら水酸化カリ
ウム１．３５ｇ（２４mmol）を蒸留水１００mlに溶解し
たものを加え、７０℃で３時間攪拌し反応を終了した。
溶媒を留去し、残留物をエタノール−ジエチルエーテル
で再結晶し、微黄色結晶としてＮ−カルボキシ−Ｌ−フ
ェニルアラニンアミド（化合物２）５．９１ｇ（収率８
１％）を得た。得られた化合物の物性は次の通りであ
る。
【００３１】NMR(DMSO-d6)δ:2.58(dd,1H,J=8.14Hz),
2.95(dd,1H,J=4.14Hz), 3.45(br.s,2H),3.70-3.75(m,1
H), 6.07(br.s,1H), 7.13-7.28(m,5H)
2.95(dd,1H,J=4.14Hz), 3.45(br.s,2H),3.70-3.75(m,1
H), 6.07(br.s,1H), 7.13-7.28(m,5H)
【００３２】合成例３ Ｎ−ジベンジルオキシホスホニ
ル−Ｌ−ロイシンアミド（化合物３）の合成 Ｌ−ロイシンアミド塩酸塩６．０ｇ（３６mmol）及びト
リエチルアミン１４．６ｇ（１４４mmol）をクロロホル
ム２００mlに溶解し、よく攪拌しながら０℃に冷却し
た。さらにクロロリン酸ジベンジル１６．０ｇ（５４mm
ol）を加えてそのままの温度で２０時間攪拌し反応を終
了した。次いでエタノール５０mlを加えて３０分間攪拌
した後、反応混合物を５％塩酸、蒸留水、１０％炭酸水
素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧留去し、残留
物をカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール混合溶媒で抽出した。溶媒を留去し残留物を
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶し、白色結晶として
Ｎ−ジベンジルオキシホスホニル−Ｌ−ロイシンアミド
（化合物３）９．３ｇ（収率６６％）を得た。得られた
化合物の物性は次の通りである。
ル−Ｌ−ロイシンアミド（化合物３）の合成 Ｌ−ロイシンアミド塩酸塩６．０ｇ（３６mmol）及びト
リエチルアミン１４．６ｇ（１４４mmol）をクロロホル
ム２００mlに溶解し、よく攪拌しながら０℃に冷却し
た。さらにクロロリン酸ジベンジル１６．０ｇ（５４mm
ol）を加えてそのままの温度で２０時間攪拌し反応を終
了した。次いでエタノール５０mlを加えて３０分間攪拌
した後、反応混合物を５％塩酸、蒸留水、１０％炭酸水
素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧留去し、残留
物をカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール混合溶媒で抽出した。溶媒を留去し残留物を
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶し、白色結晶として
Ｎ−ジベンジルオキシホスホニル−Ｌ−ロイシンアミド
（化合物３）９．３ｇ（収率６６％）を得た。得られた
化合物の物性は次の通りである。
【００３３】NMR(CDCl3)δ:0.84(d,3H,J=4Hz), 0.87(d,
3H,J=4Hz), 1.41-1.82(m,3H),3.70-3.97(m,2H), 4.98
(d,2H,J=4Hz), 5.02(d,2H,J=4Hz), 6.93(s,1H),7.07(d,
1H,J=9Hz), 7.26(s,1H)
3H,J=4Hz), 1.41-1.82(m,3H),3.70-3.97(m,2H), 4.98
(d,2H,J=4Hz), 5.02(d,2H,J=4Hz), 6.93(s,1H),7.07(d,
1H,J=9Hz), 7.26(s,1H)
【００３４】合成例４ Ｎ−ホスホノ−Ｌ−ロイシンア
ミドジカリウム塩（化合物４）の合成 Ｎ−ジベンジルオキシホスホニル−Ｌ−ロイシンアミド
（化合物３）５．０ｇ（１３mmol）をメタノール１００
mlに溶解し、８Ｎ水酸化カリウム水溶液３．３mlと１０
％パラジウムカーボン０．２ｇを加え、室温水素気流下
で２時間攪拌し反応を終了した。反応混合物をろ過し触
媒を除去した後、溶媒を留去し、残留物をエタノール−
ジエチルエーテルで再結晶しＮ−ホスホノ−Ｌ−ロイシ
ンアミドジカリウム塩（化合物４）３．２ｇ（収率９７
％）を得た。得られた化合物の物性は次の通りである。
ミドジカリウム塩（化合物４）の合成 Ｎ−ジベンジルオキシホスホニル−Ｌ−ロイシンアミド
（化合物３）５．０ｇ（１３mmol）をメタノール１００
mlに溶解し、８Ｎ水酸化カリウム水溶液３．３mlと１０
％パラジウムカーボン０．２ｇを加え、室温水素気流下
で２時間攪拌し反応を終了した。反応混合物をろ過し触
媒を除去した後、溶媒を留去し、残留物をエタノール−
ジエチルエーテルで再結晶しＮ−ホスホノ−Ｌ−ロイシ
ンアミドジカリウム塩（化合物４）３．２ｇ（収率９７
％）を得た。得られた化合物の物性は次の通りである。
【００３５】NMR(D2O)δ:0.94(d,6H,J=6Hz), 1.47-1.61
(m,2H), 1.69-1.79(m,1H), 3.43-3.76(m,1H),アミドプ
ロトンは観測されなかった。
(m,2H), 1.69-1.79(m,1H), 3.43-3.76(m,1H),アミドプ
ロトンは観測されなかった。
【００３６】以下の化合物については、合成例１〜４と
同様な方法により化合物を得た。
同様な方法により化合物を得た。
【００３７】
【表１】
【００３８】試験例１ 培養ヒト繊維芽細胞のエラスタ
ーゼ活性抑制試験 大日本製薬社より市販されている正常ヒト繊維芽細胞を
１０％牛胎児血清を含むＤＭＥ培地で継代培養し、本試
験に供した。ラバーポリスマンを用いてシャーレからは
がした細胞を、生理食塩水に浮遊させ、低速の遠心分離
器を使って細胞を集め、生理食塩水で３回洗浄した。細
胞は、０．１％ Triton X-100/0.2M Tris-HCl buffer
〔pH８．０〕に浮遊させ超音波破砕し、酵素液とした。
酵素活性測定の基質には１２５mM N-Suc-(Ala)3-p-ニ
トロアニリドを用いた。酵素液に化合物１〜１４をそれ
ぞれ添加し、表２の評価濃度となるように調整した酵素
液＋被験体１００μｌに該基質１μｌ添加して、３７℃
で１時間反応させ、５μｌの酢酸を加えて反応を停止さ
せた。生成したニトロアニリン量は分光光度計で４０５
nmにおける吸光度を測定しエラスターゼ活性抑制率を測
定した。結果を表２に示す。
ーゼ活性抑制試験 大日本製薬社より市販されている正常ヒト繊維芽細胞を
１０％牛胎児血清を含むＤＭＥ培地で継代培養し、本試
験に供した。ラバーポリスマンを用いてシャーレからは
がした細胞を、生理食塩水に浮遊させ、低速の遠心分離
器を使って細胞を集め、生理食塩水で３回洗浄した。細
胞は、０．１％ Triton X-100/0.2M Tris-HCl buffer
〔pH８．０〕に浮遊させ超音波破砕し、酵素液とした。
酵素活性測定の基質には１２５mM N-Suc-(Ala)3-p-ニ
トロアニリドを用いた。酵素液に化合物１〜１４をそれ
ぞれ添加し、表２の評価濃度となるように調整した酵素
液＋被験体１００μｌに該基質１μｌ添加して、３７℃
で１時間反応させ、５μｌの酢酸を加えて反応を停止さ
せた。生成したニトロアニリン量は分光光度計で４０５
nmにおける吸光度を測定しエラスターゼ活性抑制率を測
定した。結果を表２に示す。
【００３９】
【表２】
【００４０】表２から、化合物１〜１４は顕著なエラス
ターゼ活性阻害作用を有していることがわかった。
ターゼ活性阻害作用を有していることがわかった。
【００４１】
【発明の効果】本発明のエラスターゼ阻害剤は優れたエ
ラスターゼ活性阻害作用等を有し、かつ合成が容易であ
る。
ラスターゼ活性阻害作用等を有し、かつ合成が容易であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＤＡ 31/22 31/22 31/40 31/40 31/66 31/66 // Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 (72)発明者 西澤 義則 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】 次の一般式（１）中、 【化１】 （式中、Ｘは、ＣＯＯＲ2 （式中、Ｒ2 は水素原子又は
アルキル基を示す。）、次の一般式（２）、 【化２】 （式中、Ｒ3 及びＲ4 は水素原子、アルキル基又はアラ
ルキル基を示す。）、次の一般式（３）、 【化３】 （式中、Ｒ5 は水素原子、アルキル基、又はアラルキル
基を示し、Ｒ6 はアラルキル基を示す。）又はＳＯ3Ｈ
を示し、ＹはＮ（Ｒ1′）（式中、Ｒ1′は水素原子又は
低級アルキル基を示す。）、Ｏ又はＣＨ2 を示し、Ｚは
ＣＯＮ（Ｒ7）Ｒ8 又はＣＯＯＲ9 （式中、Ｒ7 、Ｒ8 及
びＲ9 は水素原子又はアルキル基を示す。）を示し、Ｒ
1 は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、
アラルキル基もしくはアルコキシル基、又はＲ1 と
Ｒ1′が一緒になって環を形成することを示す。）で表
わされる化合物又はその塩を有効成分とするエラスター
ゼ阻害剤。 - 【請求項２】 上記一般式（１）においてＸがＣＯＯＲ
2 （式中、Ｒ2 は前記と同じものを示す。）であり、Ｙ
がＮ（Ｒ1′）（式中、Ｒ1′は前記と同じものを示
す。）であり、ＺがＣＯＮＨ2 であり、Ｒ1 が炭素数３
〜５のアルキル基、ベンジル基、カルバモイルメチル
基、２−カルバモイルエチル基、ヒドロキシメチル基で
あり、Ｒ1′が水素原子、又はＲ1 とＲ1′が一緒になっ
て環を形成するものである請求項１記載のエラスターゼ
阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8141998A JPH11279041A (ja) | 1998-03-27 | 1998-03-27 | エラスターゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8141998A JPH11279041A (ja) | 1998-03-27 | 1998-03-27 | エラスターゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11279041A true JPH11279041A (ja) | 1999-10-12 |
Family
ID=13745844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8141998A Pending JPH11279041A (ja) | 1998-03-27 | 1998-03-27 | エラスターゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11279041A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010091893A1 (en) | 2009-02-16 | 2010-08-19 | Lipotec, S.A. | Peptides used in the treatment and/or care of the skin, mucous membranes and/or scalp and their use in cosmetic or pharmaceutical compositions |
-
1998
- 1998-03-27 JP JP8141998A patent/JPH11279041A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010091893A1 (en) | 2009-02-16 | 2010-08-19 | Lipotec, S.A. | Peptides used in the treatment and/or care of the skin, mucous membranes and/or scalp and their use in cosmetic or pharmaceutical compositions |
| US8710011B2 (en) | 2009-02-16 | 2014-04-29 | Lipotec, S.A. | Cosmetic or pharmaceutical peptides containing uncoded amino acids and their use in the treatment and/or care of the skin, mucous membranes, or scalp |
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