JPH11279054A - 徐放性製剤の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】マイクロカプセル等の徐放性製剤の回収率・無
菌性維持の向上。 【解決手段】内面の一部または全部が氷層または撥水性
基材で被覆された凍結乾燥用容器中で徐放性製剤の懸濁
液を凍結乾燥することを特徴とする固形徐放性製剤の製
造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、マイクロスフェア
などの徐放性製剤を長時間環境に暴露することなく、簡
単に回収することを可能にする固形徐放性製剤の製造法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】マイクイロカプセル（マイクロスフェ
ア）末（以下、ＭＣ末と略記する場合がある）は、水中
乾燥法などによりマイクイロカプセル（マイクロスフェ
ア）（以下、ＭＣと略記する場合がある）を製造した
後、ＭＣを分離・濃縮・回収後、後述の溶媒とともに懸
濁液として得られるＭＣ懸濁液を凍結乾燥法により脱水
乾燥して製造する。この時、マンニトールなどを上記の
懸濁液に添加・溶解してもよい。また、通常、トレーに
ＭＣ懸濁液を分注した後、ＭＣ懸濁液を凍結させ、凍結
乾燥を行う。しかし、従来は、凍結乾燥終了後、ＭＣ末
を人手により無菌的にスクレーパーを使用してトレーか
らはく離・回収する必要があるため、次のような欠点が
あった。 （１）ＭＣ末がトレーに付着して、回収時にスクレーパ
ーを使用して掻き取る必要がある。 （２）掻き取りは人手で行われるため、また、回収に比
較的時間が必要であるため、環境に暴露させる時間が長
くなり無菌保証の観点から常に微生物などの混入の危険
性がある。また、ＭＣは水分コントロールが必要な製剤
であるため、環境暴露時間が長いことは、理化学的な安
定性の観点からも危険性がある。 （３）掻き取り操作において、スクレーパーの使用が必
須となるため、トレーとスクレーパーの擦れに起因する
異物発生・混入の危険性がある。 （４）ＭＣ末とトレーの付着があるため、スクレーパー
による回収後もトレーにＭＣ末が残り、回収しきれない
ＭＣ末が存在する。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】そこで、凍結乾燥後の
固形徐放性製剤を簡便に、かつ高収率で回収することが
でき、さらに、環境暴露時間が短く、異物発生・混入の
危険性が軽減された固形徐放性製剤の製造法の開発が望
まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意検討した結果、トレーに予め氷
層を形成させるか、あるいはトレーの内面を撥水性基材
でコートすることによって、予想外にも短時間で、かつ
簡便に、凍結乾燥後のＭＣ末を回収することができるこ
とを見いだした。さらに、減圧下、凍結乾燥用容器の温
度が０℃以下で凍結乾燥容器内の氷結水分の昇華を完了
させることにより、凍結乾燥ケーキの崩れ、飛散を防止
し、より高収量で一定の品質のＭＣ末を回収することが
できることをも見出した。そして、本発明者らは、これ
らの知見に基づいて、さらに研究を重ねた結果、本発明
を完成するに至った。すなわち、本発明は、（１）内面
の一部または全部が氷層または撥水性基材で被覆された
凍結乾燥用容器中で徐放性製剤を凍結乾燥することを特
徴とする固形徐放性製剤の製造法、（２）撥水性基材で
内面の一部または全部が被覆され、かつその内面の一部
または全部が氷層で被覆された凍結乾燥用容器中で徐放
性製剤を凍結乾燥することを特徴とする固形徐放性製剤
の製造法、（３）内面が底面のみである第（１）項また
は第（２）項記載の製造法、（４）凍結乾燥用容器がト
レーである第（１）項または第（２）項記載の製造法、
（５）氷層の厚さが約０．０１ｍｍ〜３０ｍｍである第
（１）項または第（２）項記載の製造法、（６）撥水性
基材が四フッ化エチレン樹脂、三フッ化エチレン樹
脂、、二フッ化エチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、
六フッ化プロピレン・四フッ化エチレン共重合体樹脂、
変性フッ素樹脂、四フッ化エチレンとパーフロロアルコ
キシエチレンの共重合体樹脂、または四フッ化エチレン
とエチレンの共重合体樹脂である第（１）項または第
（２）項記載の製造法、（７）徐放性製剤がマイクロス
フェアである第（１）項〜第（６）項のいずれかに記載
の製造法、および（８）減圧下、凍結乾燥用容器の温度
が０℃以下で凍結乾燥容器内の氷結水分の昇華を完了さ
せることを特徴とする第（１）または第（２）項の製造
法などを提供する。

【０００５】さらに、本発明は、（９）氷層の厚さが容
器の深さの約１／１０００〜約４／５である第（１）項
または第（２）項記載の製造法、（１０）徐放性製剤の
懸濁液の凍結層の厚さが容器の深さの１／１０００〜約
４／５である第（１）項または第（２）項記載の製造
法、（１１）容器の大きさが横約５ｍｍ〜約７，０００
ｍｍ、縦約５ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、深さ約１ｍｍ〜
１００ｍｍであり、氷層が約０．０１ｍｍ〜約３０ｍｍ
である第（１）項または第（２）項記載の製造法、（１
２）徐放性製剤が生理活性ペプチドを含有する徐放性製
剤である第（１）項〜第（１１）項のいずれかに記載の
製造法、（１３）徐放性製剤が生理活性ペプチドおよび
生体内分解性ポリマーを含有する徐放性製剤である第
（１）項〜第（１１）項のいずれかに記載の製造法、
（１４）生理活性ぺプチドがＬＨ−ＲＨアゴニストまた
はＬＨ−ＲＨアンタゴニストである第（１２）項または
第（１３）項記載の製造法、（１５）生理活性ぺプチド
が５-oxo-Ｐro−Ｈis−Ｔrp−Ｓer−Ｔyr−ＤＬeu−Ｌe
u−Ａrg−Ｐro−NH-C₂H₅（リュープロレリン）またはそ
の塩である第（１２）項または第（１３）項記載の製造
法、（１６）生理活性ぺプチドが５-oxo-Ｐro−Ｈis−
Ｔrp−Ｓer−Ｔyr−ＤＬeu−Ｌeu−Ａrg−Ｐro−NH-C₂H
₅（リュープロレリン）の酢酸塩である第（１２）項ま
たは第（１３）項記載の製造法、（１７）生体内分解性
ポリマーがα−ヒドロキシカルボン酸重合体である第
（１３）項記載の製造法、（１８）α−ヒドロキシカル
ボン酸重合体が乳酸−グリコール酸重合体である第（１
７）項記載の製造法、（１９）乳酸とグリコール酸との
組成比が約１００/０〜約４０/６０（モル％）である第
（１８）項記載の製造法、（２０）重合体の重量平均分
子量が約３,０００〜約１００,０００である第（１８）
項記載の製造法、（２１）生体内分解性ポリマーがポリ
乳酸である第（１３）項記載の製造法、および（２２）
ポリ乳酸の重量平均分子量が約１０,０００〜約６０,０
００である第（２１）項記載の製造法を提供する。

【０００６】本発明の製造法に用いられる徐放性製剤と
しては、例えば、マイクロスフェアなどが挙げられる。
本発明でいうマイクロスフェアには、マイクロカプセ
ル、マイクロパーティクルなども含まれる。具体的に
は、特開昭６０−１００５１６号公報、特開昭６２−２
０１８１６号公報、特開平０２−１２４８１４号公報、
特開平０４−３２１６２２号公報、特開平０５−１１２
４６８号公報、特開平０５−１９４２００号公報、特開
平０６−２９３６３６号公報、特開平０６−１４５０４
６号公報、特開平０６−１９２０６８号公報、特開平０
８−１６９８１８号公報、特開平０９−１３２５２４号
公報、特開平０９−２２１４１７号公報、特開平０９−
２２１４１８号公報などに記載されているマイクロスフ
ェアまたはマイクロカプセルなどが用いられる。

【０００７】上記の徐放性製剤に含まれる薬物として
は、生理活性ペプチドが好ましく、例えば、分子量が約
３００〜約４０,０００、好ましくは分子量約４００〜
約３０,０００、さらに好ましくは分子量が約５００〜
約２０,０００の生理活性ペプチドなどが用いられる。
このような生理活性ペプチドとしては、例えば、ｐＫａ
４.０以上の弱酸（例、炭酸、重炭酸、ホウ酸、炭素数
が１〜３の低級アルカンモノカルボン酸等）と塩を形成
しうる塩基性基を有していることが好ましい。また、塩
基性基以外に遊離の、あるいは塩を形成した酸性基を有
するものであってよい。該生理活性ペプチドの活性とし
て代表的なものとしては、ホルモン作用が挙げられる。
また、該生理活性ペプチドは天然物、合成物、半合成
物、遺伝子工学の産物のいずれでもよいし、さらにこれ
らの類縁体及び／又は誘導体でもよい。これらの生理活
性ペプチドの作用機作は、作動性あるいは拮抗性のいず
れでもよい。該生理活性ペプチドとしては、黄体形成ホ
ルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨまたはゴナドトロピン
放出ホルモン、Ｇn−ＲＨと称されることもある。）、
インスリン、ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体
（例、サンドスタチン；USP4,087,390, 4,093,574, 4,1
00,117および4,253,998）、成長ホルモン（ＧＨ）、成
長ホルモン放出ホルモン（ＧＨ−ＲＨ）、プロラクチ
ン、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、副腎皮質ホルモン
（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ誘導体（例、エビラチド）、メ
ラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状腺ホルモン放
出ホルモン（(pyr)Glu-His-ProNH₂；ＴＲＨ），その塩
および誘導体（特開昭５０−１２１２７３号公報、特開
昭５２−１１６４６５号公報）、甲状腺刺激ホルモン
（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホル
モン（ＦＳＨ）、バソプレシン、バソプレシン誘導体
（例、デスモプレシン）、オキシトシン、カルシトニ
ン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、パンクレオ
ザイミン、コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒト
胎盤ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣ
Ｇ）、エンケファリン、エンケファリン誘導体（例、US
P4,277,394、EP-31567）、エンドルフィン、キョウトル
フィン、インターフェロン（例、インターフェロン−
α，β，γ）、インターロイキン（例、インターロイキ
ン１〜１２各種）、タフトシン、サイモポイエチン、サ
イモシン、サイモチムリン、胸腺液性因子（ＴＨＦ）、
血中胸腺因子（ＦＴＳ）およびその誘導体（USP4,229,4
38）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー誘導因子
(例、ＣＳＦ，ＧＣＳＦ，ＧＭＣＳＦ，ＭＣＳＦ)、モチ
リン、デイノルフィン、ボンベシン、ニューロテンシ
ン、セルレイン、ブラジキニン、心房性ナトリウム排泄
増加因子、神経成長因子（ＮＧＦ）、細胞増殖因子
（例、ＥＧＦ，ＴＧＦ−β，ＰＤＧＦ，酸性ＦＧＦ，塩
基性ＦＧＦ）、神経栄養因子（例、ＮＴ−３，ＮＴ−
４，ＣＮＴＦ，ＧＤＮＦ，ＢＤＮＦ）、エンドセリン拮
抗作用を有するペプチド類およびその類縁体（誘導体）
（EP-436189，EP-457195，EP-496452，特開平３−９４
６９２号公報，特開平３−１３０２９９号公報）、イン
スリンンレセプター，インスリン様成長因子（ＩＧＦ）
−１レセプター，ＩＧＦ−２レセプター，トランスフェ
リンレセプター，エピダーマル成長因子，ローデンンシ
ティリポプロテイン（ＬＤＬ）レセプター，マクロファ
ージスカベンジャーレセプター，ＧＬＵＴ−４トランス
ポーター，成長ホルモンレセプター，レプチンレセプタ
ーの内在化を阻害する活性を有するＭＨＣ−Ｉ（major
histocompatibility class I antigen complex）のα１
ドメイン由来のペプチド（プロシーディングス・オブ・
ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンスズ・オ
ブ・ユーエスエー（Proceedings of the National Acad
emy of Sciences of the United State of America）、
第９１巻、9086-9090頁（1994年）；同第９４巻、11692
-11697頁（1997年））およびその類縁体（誘導体）、さ
らにはこれらのフラグメントまたはフラグメントの誘導
体などが挙げられる。

【０００８】生理活性ペプチドが塩である場合、薬理学
的に享受しうる塩などが挙げられる。例えば、該生理活
性ペプチドが分子内にアミノ基等の塩基性基を有する場
合、該塩基性基と無機酸（例、塩酸、硫酸、硝酸、ホウ
酸等）、有機酸（例、炭酸、重炭酸、コハク酸、酢酸、
プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等）等との塩などが挙
げられる。また、生理活性ペプチドが分子内にカルボキ
シル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネ
シウム等のアルカリ土類金属など）や有機塩基（例、ト
リエチルアミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基
性アミノ酸類等）等との塩など挙げられる。また、生理
活性ペプチドは金属錯体化合物（例、銅錯体、亜鉛錯体
等）を形成していてもよい。本発明に用いられる生理活
性ペプチドの好ましい具体例としては、例えば、前立腺
癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維
腫、思春期早発症、乳癌等のＬＨ−ＲＨあるいはこれに
より誘導されるホルモンに依存性の疾患および避妊に対
して有効なＬＨ−ＲＨ類縁体およびその塩、成長ホルモ
ンおよびこれにより誘導されるホルモン依存性の疾患や
消化性潰瘍等の消化器系の疾患等に対して有効なソマト
スタチン誘導体およびその塩などが挙げられる。前記Ｌ
Ｈ−ＲＨ類縁体またはその塩の具体例は、例えば、トリ
ートメント ウイズ ＧnＲＨ アナログス：コントラ
バーシス アンド パースペクティブ（Treatment with
GnRH analogs: Controversies and perspectives）
［パルテノンパブリッシング グループ（株）（The Pa
rthenon Publishing Group Ltd.） 発行 1996年］、特
表平３−５０３１６５号公報、特開平３−１０１６９５
号、同７−９７３３４号及び同８−２５９４６０号公報
などに記載されているペプチド類が挙げられる。

【０００９】ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有する生理活性ペプ
チド（ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト）の具体例としては、
例えば、一般式〔Ｉａ〕 X−D2Nal−D4ClPhe−D3Pal−Ser−A−B−Leu−C−Pro−
DAlaNH₂ 〔式中、ＸはＮ(４Ｈ₂−furoyl）ＧlyまたはＮＡc を、
ＡはＮＭeＴyr、Ｔyr、Ａph（Ａtz）、ＮＭeＡph（Ａt
z）から選ばれる残基を、ＢはＤＬys（Ｎic）、ＤＣi
t、ＤＬys（AzaglyNic)、ＤＬys（AzaglyFur）、ＤhＡr
g（Ｅt₂)、ＤＡph（Ａtz）、ＤhＣi から選ばれる残基
を、ＣはＬys（Ｎisp）、Ａrg、hＡrg（Ｅt₂）をそれぞ
れ示す〕で表される生理活性ペプチドまたはその塩が挙
げられる。これらのペプチドは、前記文献あるいは公報
記載の方法あるいはこれに準じる方法で製造することが
できる。ＬＨ−ＲＨ作動作用を有する生理活性ペプチド
（ＬＨ−ＲＨアゴニスト）の具体例としては、例えば、
一般式〔Ｉｂ〕 5-oxo-Pro−His−Trp−Ser−Tyr−Y−Leu−Arg−Pro−Z 〔式中、ＹはＤＬeu、ＤＡla、ＤＴrp、ＤＳer（tB
u）、Ｄ２Ｎal、ＤＨis（ＩmBzl）から選ばれる残基
を、ＺはＮＨ-Ｃ₂Ｈ₅またはＧly-ＮＨ₂をそれぞれ示
す〕で表される生理活性ペプチドまたはその塩が挙げら
れる。なかでも、ＹがＤＬeuで、ＺがＮＨ-Ｃ₂Ｈ₅であ
るペプチドまたはその塩が好適である。これらのペプチ
ドは、前記文献あるいは公報記載の方法あるいはこれに
準じる方法で製造することができる。

【００１０】また、ソマトスタチン誘導体またはその塩
の具体例としては、例えば、プロシーディングス オブ
ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Proc.
Natl. Acad. Sci.）USA, 93巻, 12513-12518 頁（1996
年）あるいは該文献中に引用された文献中などに記載さ
れている。

【化１】 また、サンドスタチン（USP4087390, 4093574, 410011
7, 4253998）なども好適である。上記の生理活性ペプチ
ドの中でも、５-oxo-Pro−His−Trp−Ser−Tyr−DLeu−
Leu−Arg−Pro−NH-C₂H₅（リュープレリン）またはその
塩（特に、酢酸塩）が好適である。

【００１１】本明細書中で使用される略号としては、 略号 名称 Ｎ(４Ｈ₂−furoyl）Ｇly ：Ｎ−テトラヒドロフロイルグリシン残基 ＮＡc ：Ｎ−アセチル基 Ｄ２Ｎal ：Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニン残基 Ｄ４ＣlＰhe ：Ｄ−３−（４−クロロフェニル）アラニン残基 Ｄ３Ｐal ：Ｄ−３−（３−ピリジル）アラニン残基 ＮＭeＴyr ：Ｎ−メチルチロシン残基 Ａph（Ａtz） ：Ｎ−〔５'−（３'−アミノ−１'Ｈ−１'，２'，４ '−トリアゾリル）〕フェニルアラニン残基 ＮＭeＡph（Ａtz） ：Ｎ−メチル−〔５'−（３'−アミノ−１'Ｈ−１' ，２'，４'−トリアゾリル）〕フェニルアラニン 残基 ＤＬys（Ｎic） ：Ｄ−（ε−Ｎ−ニコチノイル）リシン残基 ＤＣit ：Ｄ−シトルリン残基 ＤＬys（AzaglyNic） ：Ｄ−（アザグリシルニコチノイル）リシン残基 ＤＬys（AzaglyFur） ：Ｄ−（アザグリシルフラニル）リシン残基 ＤhＡrg（Ｅt₂） ：Ｄ−（Ｎ,Ｎ'−ジエチル）ホモアルギニン残基 ＤＡph（Ａtz） ：Ｄ−Ｎ−〔５'−（３'−アミノ−１'Ｈ−１'，２' ，４'−トリアゾリル）〕フェニルアラニン残基 ＤhＣi ：Ｄ−ホモシトルリン残基 Ｌys（Ｎisp） ：（ε−Ｎ−イソプロピル）リシン残基 hＡrg（Ｅt₂） ：（Ｎ,Ｎ'−ジエチル）ホモアルギニン残基 ＤＳer（tＢu） ：Ｄ−（Ｏ-t-ブチル）セリン残基 ＤＨis（ＩmBzl） ：Ｄ−（π−ベンジル）ヒスチジン残基 その他アミノ酸に関し、略号で表示する場合、ＩＵＰＡ
Ｃ−ＩＵＢコミッション・オブ・バイオケミカル・ノー
メンクレーチュアー（Commission on Biochemical Nome
nclature）(ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオ
ケミストリー（European Journal of Biochemistry）第
１３８巻、９〜３７頁（１９８４年））による略号ある
いは該当分野における慣用略号に基づくものとし、ま
た、アミノ酸に関して光学異性体がありうる場合は、特
に明示しなければＬ体を示すものとする。

【００１２】上記の徐放性製剤に用いられる徐放性基剤
としては、生体内分解性ポリマーなどが好ましく、その
具体例としては、例えば、α−ヒドロキシカルボン酸類
（例、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシ酪酸等）、ヒド
ロキシジカルボン酸類（例、リンゴ酸）、ヒドロキシト
リカルボン酸（例、クエン酸）等の１種以上から合成さ
れ、遊離のカルボキシル基を有する重合体、共重合体、
あるいはこれらの混合物、ポリ−α−シアノアクリル酸
エステル、ポリアミノ酸（例、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ
−グルタミン酸等）、無水マレイン酸系共重合体（例、
スチレン−マレイン酸共重合体等）等が挙げられる。ポ
リマーにおける重合の形式は、ランダム、ブロック、グ
ラフトのいずれでもよい。また、上記α−ヒドロキシカ
ルボン酸類、ヒドロキシジカルボン酸類、ヒドロキシト
リカルボン酸類が分子内に光学活性中心を有する場合、
Ｄ−体、Ｌ−体およびＤＬ−体のいずれも用いることが
できる。これらの中でも乳酸−グリコール酸重合体、ポ
リ−α−シアノアクリル酸エステルが好ましい。さらに
好ましくは、乳酸−グリコール酸重合体である。

【００１３】生体内分解性ポリマーは、好ましくは
（Ａ）グリコール酸と一般式

【化２】 （式中、Ｒは炭素数２から８のアルキル基を表す）で示
されるヒドロキシカルボン酸との共重合体および（Ｂ）
ポリ乳酸を混合した生体内分解性ポリマーまたは乳酸と
グリコール酸との共重合体である。

【００１４】一般式〔II〕中、Ｒで示される炭素数２か
ら８の直鎖もしくは分枝状のアルキル基としては、例え
ば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１−エチルプ
ロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブ
チル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチ
ル、２−エチルブチルなどが挙げられる。好ましくは、
炭素数２から５の直鎖もしくは分枝状のアルキル基が用
いられる。具体例としては、例えば、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなどが挙げられ
る。特に好ましくは、Ｒはエチルである。一般式〔II〕
で示されるヒドロキシカルボン酸としては、例えば、２
−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロ
キシ−３−メチル酪酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２
−ヒドロキシイソカプロン酸、２−ヒドロキシカプリン
酸などが挙げられる。このうち特に、２−ヒドロキシ酪
酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシ−３−メチ
ル酪酸、２−ヒドロキシカプロン酸が好ましい。一般式
〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸は、特に好まし
くは２-ヒドロキシ酪酸である。これらのヒドロキシカ
ルボン酸はＤ−体、Ｌ−体およびＤ，Ｌ−体の何れでも
よいが、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）が約７５／２５〜約
２５／７５の範囲のものが好ましい。さらに好ましく
は、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）が約６０／４０〜約４０
／６０の範囲のヒドロキシカルボン酸である。特に好ま
しくは、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）が約５５／４５〜約
４５／５５の範囲のヒドロキシカルボン酸である。

【００１５】グリコール酸と一般式〔II〕で示されるヒ
ドロキシカルボン酸との共重合体（以下、グリコール酸
共重合体と略称する）において、共重合の形式は、ラン
ダム，ブロック，グラフトの何れでもよい。好ましく
は、ランダム共重合体である。一般式〔II〕で示される
ヒドロキシカルボン酸は、１種または２種以上適宜の割
合で用いてもよい。上記（Ａ）のグリコール酸共重合体
におけるグリコール酸と一般式〔II〕で示されるヒドロ
キシカルボン酸との組成比は、グリコール酸が約１０〜
約７５モル％、残りがヒドロキシカルボン酸である場合
が好ましい。さらに好ましくは、グリコール酸が約２０
〜約７５モル％、残りがヒドロキシカルボン酸である場
合である。特に好ましくは、グリコール酸が約４０〜約
７０モル％、残りがヒドロキシカルボン酸である場合で
ある。これらグリコール酸共重合体は、重量平均分子量
が約２,０００から約１００,０００のものが用いられ
る。好ましくは、重量平均分子量が約３,０００から約
８０,０００の共重合体である。さらに好ましくは、重
量平均分子量が約５,０００から約５０,０００の共重合
体である。また、これらのグリコール酸共重合体の分散
度（重量平均分子量／数平均分子量）は約１.２から約
４.０が好ましい。特に好ましくは、分散度が約１.５か
ら約３.５の共重合体である。上記（Ａ）のグリコール
酸共重合体は、公知の製造法、例えば、特開昭６１−２
８５２１号公報に記載の方法に従って合成できる。

【００１６】ポリ乳酸としては、Ｌ−体、Ｄ−体および
これらの混合物の何れでもよいが、Ｄ−体／Ｌ−体（モ
ル％）が約７５／２５〜約２０／８０の範囲のものが好
ましい。さらに好ましくは、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）
が約６０／４０〜約２５／７５の範囲のポリ乳酸であ
る。特に好ましくは、Ｄ−体／Ｌ−体（モル％）が約５
５／４５〜約２５／７５の範囲のポリ乳酸である。該ポ
リ乳酸は、重量平均分子量が約１,５００から約１００,
０００の範囲のものが好ましい。さらに好ましくは、重
量平均分子量が約２,０００から約８０,０００の範囲の
ポリ乳酸である。特に好ましくは、重量平均分子量が約
３,０００から約５０,０００の範囲あるいは約１０，０
００〜６０，０００（さらに好ましくは、約１５，００
０〜約５０，０００）の範囲のポリ乳酸である。また、
ポリ乳酸の分散度は約１.２から約４.０が好ましい。特
に好ましくは、分散度が約１.５から約３.５の場合であ
る。ポリ乳酸の合成法については、乳酸の二量体である
ラクタイドを開環重合する方法と乳酸を脱水重縮合する
方法が知られている。

【００１７】本発明の製剤基剤におけるグリコール酸共
重合体（Ａ）とポリ乳酸（Ｂ）は、例えば（Ａ）／
（Ｂ）で表わされる混合比（重量％）が約１０／９０〜
約９０／１０の範囲で使用される。好ましくは、混合比
（重量％）が約２０／８０〜約８０／２０の範囲であ
る。さらに好ましくは、約３０／７０〜約７０／３０の
範囲である。（Ａ），（Ｂ）のうち何れかの成分が多す
ぎると、（Ａ）もしくは（Ｂ）成分を単独で使用した場
合とほとんど同じ薬物放出パターンを有する製剤しか得
られず、混合基剤による放出後期の直線的な放出パター
ンが期待できない。グリコール酸共重合体およびポリ乳
酸の分解・消失速度は分子量あるいは組成によって大き
く変化するが、一般的にはグリコール酸共重合体の分解
・消失速度の方が速いため、混合するポリ乳酸の分子量
を大きくする、あるいは（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混
合比を小さくすることによって放出期間を長くすること
ができる。逆に、混合するポリ乳酸の分子量を小さくす
る、あるいは（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混合比を大き
くすることによって放出期間を短くすることもできる。
さらに、一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸
の種類や割合を変化させることにより、放出期間を調節
することもできる。

【００１８】生体内分解性ポリマーとしてポリ乳酸また
は乳酸−グリコール酸共重合体（以下、単に乳酸−グリ
コール酸重合体と称す。）を用いる場合、その乳酸／グ
リコール酸組成比（モル％）は１００／０〜４０／６０
が好ましく、１００／０〜４５／５５がさらに好まし
く、とりわけ１００／０〜５０／５０が好ましい。上記
の乳酸−グリコール酸重合体の重量平均分子量は３,０
００〜１００,０００が好ましく、さらに５,０００〜８
０,０００が特に好ましい。また、乳酸−グリコール酸
重合体の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は約
１.２〜約４.０が好ましく、さらに約１.５〜約３.５が
特に好ましい。乳酸−グリコール酸重合体の分解・消失
速度は組成あるいは分子量によって大きく変化するが、
一般的にはグリコール酸分率が低いほど分解・消失が遅
いため、グリコール酸分率を低くするかあるいは分子量
を大きくすることによって放出期間を長くすることがで
きる。逆に、グリコール酸分率を高くするかあるいは分
子量を小さくすることによって放出期間を短くすること
もできる。長期間（例えば、１〜６カ月、好ましくは１
〜４カ月）型徐放性製剤（固形）とするには、上記の組
成比および重量平均分子量の範囲の乳酸−グリコール酸
重合体が好ましい。上記の組成比および重量平均分子量
の範囲の乳酸−グリコール酸重合体よりも分解が早い乳
酸−グリコール酸重合体を選択すると初期バーストの抑
制が困難であり、逆に上記の組成比および重量平均分子
量の範囲の乳酸−グリコール酸重合体よりも分解が遅い
乳酸−グリコール酸重合体を選択すると有効量の薬物が
放出されない期間を生じやすい。

【００１９】本明細書における重量平均分子量、数平均
分子量および分散度とは、重量平均分子量が１２０,０
００、５２,０００、２２,０００、９,２００、５,０５
０、２,９５０、１,０５０、５８０、１６２の９種類の
ポリスチレンを基準物質としてゲルパーミエーションク
ロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換
算の分子量および算出した分散度をいう。測定は、ＧＰ
ＣカラムＫＦ８０４Ｌ×２（昭和電工製）、ＲＩモニタ
ーＬ−３３００（日立製作所製）を使用、移動相として
クロロホルムを用いる。また、生体内分解性ポリマーを
アセトン−メタノール混合溶媒に溶解し、フェノールフ
タレインを指示薬としてこの溶液をアルコール性水酸化
カリウム溶液でカルボキシル基を滴定して末端基定量に
よる数平均分子量を算出する。以下これを末端基定量に
よる数平均分子量と表記する。末端基定量による数平均
分子量が絶対値であるのに対してＧＰＣ測定による数平
均分子量は分析あるいは解析条件（例えば、移動相の種
類、カラムの種類、基準物質、スライス幅の選択、ベー
スラインの選択等）によって変動する相対値であるた
め、一義的な数値化は困難であるが、例えば乳酸とグリ
コール酸から無触媒脱水重縮合法で合成され、末端に遊
離のカルボキシル基を有する重合体では、ＧＰＣ測定に
よる数平均分子量と末端基定量による数平均分子量とが
ほぼ一致する。この乳酸−グリコール酸重合体の場合に
ほぼ一致するとは、末端基定量による数平均分子量がＧ
ＰＣ測定による数平均分子量の約０.５〜約２倍の範囲
内であることをいい、好ましくは約０.７〜約１.５倍の
範囲内であることをいう。

【００２０】乳酸−グリコール酸重合体は、乳酸とグリ
コール酸からの無触媒脱水重縮合（特開昭６１−２８５
２１号）あるいはラクタイドとグリコライド等の環状体
からの触媒を用いた開環重合（Encyclopedic Handbook
of Biomaterials and Bioengineering PartA：Material
s, Volume 2, Marcel Dekker, Inc. 1995年）で製造で
きる。開環重合で合成される重合体はカルボキシル基を
有しない重合体であるが、該重合体を化学的に処理して
末端を遊離のカルボキシル基にした重合体（ジャーナル
オブ コントロールド リリーズ（J. Controlled Re
lease），４１巻、２４９−２５７頁、１９９６年）を
用いることもできる。上記の末端に遊離のカルボキシル
基を有する乳酸−グリコール酸重合体は公知の製造法
（例えば無触媒脱水重縮合法、特開昭６１−２８５２１
号公報参照）で問題なく製造でき、さらには末端に特定
されない遊離のカルボキシル基を有する重合体は公知の
製造法（例えば、ＷＯ９４／１５５８７号公報参照）で
製造できる。また、開環重合後の化学的処理によって末
端を遊離のカルボキシル基にした乳酸−グリコール酸重
合体は、例えばベーリンガー エンゲルハイム（Boehri
ngerIngelheim KG）から市販されているものを用いても
よい。

【００２１】本発明の製造法に用いられる徐放性製剤の
懸濁液としては、上記した徐放性製剤を下記の懸濁液に
用いられる溶媒に添加して調製する。徐放性製剤の懸濁
液は、通常、ＭＣの場合、ＭＣとして、約１ｍｇ〜約３
０００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約５ｍｇ〜約１０００ｍ
ｇ／ｍｌに調製する。該懸濁液としては更に凝集防止
剤、例えば、水溶性糖類〔例、マンニトール，ラクトー
ス，ブドウ糖，デンプン類（例、コーンスターチ
等）〕、アミノ糖（例、グリシン，アラニン等）、タン
パク質（例、ゼラチン，フィブリン，コラーゲン等）、
無機塩（例、塩化ナトリウム，臭化ナトリウム，炭酸カ
リウム等）などを添加したものであっていてもよい。凝
集防止剤としては、特に、Ｄ−マンニトールなどのマン
ニトールが好適である。懸濁液に用いられる溶媒として
は、例えば、注射用水（例、蒸留法や超濾過法などによ
り製造される水など）、ＵＦ水、ＲＯ水、イオン交換
水、揮発性溶媒（例、エタノール、アセトンなど）、ポ
リエチレンングリコール、植物油、鉱物油、またはそれ
らの混合溶媒などが挙げられ、特に、注射用水などが好
適である。また、懸濁安定化剤として、界面活性剤、増
粘剤、ｐＨ調整剤などを添加することができる。界面活
性剤としては、例えば、ポリソルベート類（例、ポリソ
ルベート８０，ポリソルベート２０，ポリソルベート２
０等）、プルロニック類（例、プルロニックＦ６８（一
般名ポリオキシエチレンン〔１６０〕ポリオキシプロピ
レン〔３０〕グリコール）等）、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油類（例、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５
０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等）などが用
いられる。増粘剤としては、例えば、カルボキシメチル
セルロース類、（例、ＣＭＣ−Ｋ，ＣＭＣ−Ｎａ等）、
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが用いられる。ｐ
Ｈ調整剤としては、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、
酢酸、乳酸、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウムなどが用いられる。

【００２２】本発明の製造法に用いられる凍結乾燥用容
器は、通常、ＭＣ等の徐放性製剤の凍結乾燥に用いられ
る容器であれば何れのものであってもよく、例えば、凍
結乾燥用トレーなどが用いられる。また、該容器として
は、金属（好ましくは、ステンンレス（ＳＵＳ３１６，
３０４等））製、ガラス製、陶器製のものが用いられ
る。更に本発明の製造法に用いられる凍結乾燥用容器と
しては、平板状のものも包含される。該凍結乾燥容器の
大きさは、凍結乾燥の規模に応じて、適宜選択すること
ができる。具体的には、例えば、横が約５ｍｍ〜約１
０，０００ｍｍ、縦が約５ｍｍ〜約１０，０００ｍｍ、
深さが約０．１ｍｍ〜約５００ｍｍのもの、好ましく
は、横が約５ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、縦が約５ｍｍ
〜約７，０００ｍｍ、深さが約１ｍｍ〜約１００ｍｍの
もの、より好ましくは、横が約５ｍｍ〜約５００ｍ
ｍ、縦が約５ｍｍ〜約３００ｍｍ、深さが約５ｍｍ〜約
１００ｍｍのものが用いられる。横、縦および深さの比
率は特に限定されないが、通常、深さ１に対して横約１
〜約２０、縦約１〜約１０、好ましくは、深さ１に対し
て横約１〜約１０、縦約１〜約６である。容器の容量
は、例えば、約１０ｍｌ〜約１００，０００ｍｌ、好ま
しくは、約１００ｍｌ〜約５，０００ｍｌ、特に好まし
くは約３，０００ｍｌである。該凍結乾燥用容器は、凍
結乾燥時の吸引のために、容器の一部に空洞が施されて
いるが、通常は天板を有しない凍結乾燥用容器が用いら
れる。該凍結乾燥用容器の被覆に用いられる撥水性基材
としては、例えば、フッ化エチレン樹脂（例、四フッ化
エチレン樹脂、三フッ化エチレン樹脂、二フッ化エチレ
ン樹脂）、フッ化ビニリデン樹脂、六フッ化プロピレン
・四フッ化エチレン共重合体樹脂、変性フッ素樹脂、四
フッ化エチレンとパーフロロアルコキシエチレンの共重
合体樹脂、四フッ化エチレンとエチレンの共重合体樹脂
などが挙げられ、なかでも、フッ化エチレン樹脂（例、
四フッ化エチレン樹脂、三フッ化エチレン樹脂、二フッ
化エチレン樹脂）が好ましく、テフロン（商品名）が好
適である。凍結乾燥用容器を撥水性基材で被覆（コー
ト）する方法としては、自体公知あるいはそれに準じる
方法が用いられるが、具体的には、メッキ法、蒸着法な
どが用いられる。本発明の製造法で得られる固形徐放性
製剤としては、本発明で用いられる徐放性製剤を本発明
の製造法（凍結乾燥法）に付して得られる徐放性製剤で
あればいかなるものであっていてもよく、粉末状の徐放
性製剤（例えば、ＭＣ末など）の他、自体公知の方法に
準じて種々の形状に成型された（例えば、ペレット状、
ニードル状など）徐放性製剤をも含有する。

【００２３】以下に、本発明の製造法を具体的に詳細を
説明する。 （１）内面の一部または全部が氷層で被覆された凍結乾
燥用容器中で徐放性製剤を凍結乾燥することを特徴とす
る固形徐放性製剤の製造法について 氷層を作製するための水としては、例えば、注射用水
（例、蒸留水など）、イオン交換水などが用いられる。
氷層で被覆する部分は凍結乾燥用容器の内面の一部また
は全部であるが、例えば、容器の内面のうち底面のみ、
底面および側面の全部、底面の一部のみ、または底面お
よび側面の一部のみであってもよい。また、容器の外面
に氷層が形成されていてもよい。凍結乾燥用容器中にお
ける氷層の厚さは、使用する容器の大きさ、徐放性製剤
（徐放性製剤の懸濁液）の容量、凍結乾燥温度などに応
じて、適宜選択することができるが、例えば、通常、容
器の深さの約１／１０００〜約４／５、好ましくは約１
／５００〜約１／５、より好ましくは約１／１００〜約
１／１０、特に好ましくは約１／１０であって、約０．
０１ｍｍ以上が好適である。より具体的には、約０．０
１ｍｍ〜約４００ｍｍ、好ましくは約０．０１ｍｍ〜約
２００ｍｍ、より好ましくは約０．０１ｍｍ〜約３０ｍ
ｍ、さらに好ましくは約０．１ｍｍ〜約３０ｍｍ、特に
好ましくは約０．１ｍｍ〜約１０ｍｍ、最も好ましくは
約１ｍｍである。氷層はトレーに水を注ぎ、通常約−８
０℃〜約０℃、好ましくは約−５０℃〜約０℃で作製す
る。

【００２４】凍結乾燥用容器中に氷層を形成させた後、
徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）を容器中に分注さ
せ、凍結させることにより徐放性製剤（徐放性製剤の懸
濁液）の凍結層を形成させる。徐放性製剤の懸濁液は、
通常、ＭＣの場合、ＭＣとして、約１ｍｇ〜約３０００
ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ／ｍ
ｌに調製する。徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）の容
量は、使用する容器の大きさ、凍結乾燥温度などに応じ
て、適宜選択することができるが、通常、徐放性製剤の
懸濁液の凍結層の厚さが、容器の深さの約１／１０００
〜約４／５、好ましくは約１／５００〜約１／５、より
好ましくは約１／１００〜約１／１０、特に好ましくは
約１／１０である。また、容器１００ｍｌに対して、徐
放性製剤の懸濁液の容量を約０．１ｍｌ〜約９９．９ｍ
ｌ、好ましくは約１ｍｌ〜約９０ｍｌ、さらに好ましく
は約１ｍｌ〜約４０ｍｌとすることもできる。さらに、
氷層が容器の底から約１ｍｍの場合、徐放性製剤の懸濁
液の凍結層を約１〜１０倍、好ましくは約１〜５倍とす
ることもできる。例えば、容器として、横が約５ｍｍ〜
約７，０００ｍｍ、縦が約５ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、
深さが約１ｍｍ〜１００ｍｍのものを用いる場合、氷層
の厚さは通常約０．０１ｍｍ〜約３０ｍｍ、好ましくは
約０．１ｍｍ〜約３０ｍｍ、より好ましくは約０．１ｍ
ｍ〜１０ｍｍ、特に好ましくは約１ｍｍの厚さとする。
一方、徐放性製剤の懸濁液の凍結層は、例えば、底面の
氷層から約１ｍｍ〜約２０ｍｍ、好ましくは約２ｍｍ〜
約１０ｍｍ、好ましくは約４ｍｍとする。徐放性製剤
（徐放性製剤の懸濁液）の凍結層は、予め約−１０℃〜
約２０℃、好ましくは約０℃〜５℃に冷却しておいた徐
放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）を氷層の上に分注した
後、通常約−８０℃〜約０℃、好ましくは約−５０℃〜
約０℃で作製する。このようにして、凍結乾燥容器中に
氷層と徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）の凍結層の２
層を作製する。凍結乾燥は自体公知の方法を用いて行う
ことができ、例えば、前記のＭＣまたはマイクロスフィ
アを開示した公開公報などに従って行うことができる。
好ましい凍結乾燥の方法としては、例えば、減圧下、凍
結乾燥用容器の温度（棚温）が０℃以下（好ましくは、
−４０℃〜０℃、より好ましくは、−２０℃〜０℃、さ
らに好ましくは、−１０℃〜０℃）で凍結乾燥容器内の
氷結水分の昇華を完了させることを特徴とする方法な
ど、具体的には、減圧下、棚温を０℃以下（好ましく
は、−４０℃〜０℃、より好ましくは、−２０℃〜０
℃、さらに好ましくは、−１０℃〜０℃）で保ち、凍結
乾燥容器内の氷結水分の昇華を完了させることを特徴と
する方法などがあげられる。ここで、凍結乾燥用容器の
温度（棚温）とは被凍結乾燥物を保持する容器またはそ
の容器が接触している棚の温度のことを意味する。ま
た、氷結水分とは氷結した自由水のことを意味する。棚
温を０℃以下（好ましくは、−４０℃〜０℃、より好ま
しくは、−２０℃〜０℃、さらに好ましくは、−１０℃
〜０℃）で保つ場合には、約０．１時間以上、好ましく
は約１時間〜５００時間、さらに好ましくは約５時間〜
１００時間棚温を０℃以下に保ち、凍結乾燥容器内の氷
結水分の昇華を完了させる。上記の方法により凍結乾燥
を行うことにより、氷結水分の昇華が０℃以下、即ち氷
の融解しない低温（共晶点、融点以下の温度）で行われ
る結果、氷の融解および昇華速度が抑制されるために
凍結乾燥ケーキの崩れが防止され、ＭＣ末の凍結乾燥
容器外への飛散などが防止され、さらにＭＣ末の高収
量が確保され、一定の品質のＭＣ末が製造できる。

【００２５】（２）内面の一部または全部が撥水性基材
で被覆された凍結乾燥用容器中で徐放性製剤（徐放性製
剤の懸濁液）を凍結乾燥することを特徴とする固形徐放
性製剤の製造法について 撥水性基材で被覆する部分は凍結乾燥用容器の内面の一
部または全部であるが、例えば、容器の内面のうち底面
のみ、底面および側面の全部、底面の一部のみ、または
底面および側面の一部のみであってもよい。また、容器
の外面も撥水性基材で被覆されていてもよい。徐放性製
剤（徐放性製剤の懸濁液）を容器中に分注させ、凍結さ
せることにより徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）の凍
結層を形成させる。徐放性製剤の懸濁液は、通常、ＭＣ
の場合、ＭＣとして、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇ／ｍ
ｌ、好ましくは約１ｍｇ〜約３００ｍｇ／ｍｌに調製す
る。凍結乾燥用容器中における徐放性製剤（徐放性製剤
の懸濁液）の容量、使用する容器の大きさ、凍結乾燥温
度などに応じて、適宜選択することができるが、例え
ば、通常、徐放性製剤の懸濁液の凍結層の厚さが、容器
の深さの約１／１０００〜約４／５、好ましくは約１／
５００〜約１／５、より好ましくは約１／１００〜約１
／１０、特に好ましくは約１／１０である。また、容器
１００ｍｌに対して、徐放性製剤の懸濁液の容量を約
０．１ｍｌ〜約９９．９ｍｌ、好ましくは約１ｍｌ〜約
９０ｍｌ、さらに好ましくは約１ｍｌ〜約４０ｍｌとす
ることもできる。さらに、氷層が容器の底から約１ｍｍ
の場合、徐放性製剤の懸濁液の凍結層を約１〜１０倍、
好ましくは約１〜５倍とすることもできる。例えば、容
器として、横が約５ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、縦が約５
ｍｍ〜約７，０００ｍｍ、深さが約１ｍｍ〜１００ｍｍ
のものを用いる場合、氷層の厚さは通常約０．０１ｍｍ
〜約３０ｍｍ、好ましくは約０．１ｍｍ〜約３０ｍｍ、
より好ましくは約０．１ｍｍ〜１０ｍｍ、特に好ましく
は約１ｍｍの厚さとする。一方、徐放性製剤の懸濁液の
凍結層は、例えば、底面の氷層から約１ｍｍ〜約２０ｍ
ｍ、好ましくは約２ｍｍ〜約１０ｍｍ、好ましくは約４
ｍｍとする。徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）の凍結
層は、予め約−１０℃〜約２０℃、好ましくは約０℃〜
５℃に冷却しておいた徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁
液）を氷層の上に分注した後、通常約−８０℃〜約０
℃、好ましくは約−５０℃〜約０℃で作製する。このよ
うにして、凍結乾燥容器中に徐放性製剤（徐放性製剤の
懸濁液）の凍結層を作製する。凍結乾燥は上記の製造法
（１）と同様にして行うことができる。

【００２６】（３）撥水性基材で内面が被覆され、かつ
その内面の一部または全部が氷層で被覆された凍結乾燥
用容器中で徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）を凍結乾
燥することを特徴とする固形徐放性製剤の製造法につい
て 本法は、上記の製造法（１）における凍結乾燥用容器の
代わりに、撥水性基材で内面が被覆された凍結乾燥用容
器を用いる以外は、製造法（１）と同様にして実施する
ことができる。本法の場合、凍結乾燥用容器の内面のう
ち、少なくとも徐放性製剤（徐放性製剤の懸濁液）が接
する部分全てが撥水性基材で被覆されていることが望ま
しい。

【００２７】本発明の製造法は、次のような利点を有し
ている。 （１）ＭＣ末がトレーに付着しないので、回収時にスク
レーパーを使用して掻き取る必要がない。 （２）スクレーパーを使用して掻き取りを行う必要がな
いため、回収時に環境に暴露させる時間が短くなり、微
生物などの混入の危険性がない。また、ＭＣは水分コン
トロールが必要な製剤であるため、環境暴露時間が短い
ことにより、理化学的な安定性の観点からも危険性が少
ない。 （３）スクレーパーを使用した掻き取り操作が不要なた
め、トレーとスクレーパーの擦れに起因する異物発生・
混入の危険性がない。 （４）ＭＣ末とトレーとの付着が少ないため、ＭＣ末の
回収率が高い。 （５）さらに、上記のより好ましい凍結乾燥方法を適用
することにより、より高収量で一定の品質のＭＣ末を回
収することができることができる。

【００２８】本発明の製造法を用いて、徐放性製剤（徐
放性製剤の懸濁液）を凍結乾燥した後、必要であれば、
減圧下、徐放性製剤同士が融着しない条件内で加温して
徐放性製剤中の水分および有機溶媒の除去を行ってもよ
い。この場合、好ましくは毎分約１０〜約２０℃の昇温
速度の条件下で示差走査熱量計で求めた生体内分解性ポ
リマーの中間点ガラス転移温度よりも若干高い温度で加
温する。より好ましくは生体内分解性ポリマーの中間点
ガラス転移温度からこれより約３０℃高い温度範囲内で
加温する。とりわけ、生体内分解性ポリマーとして乳酸
−グリコール酸重合体を用いる場合には、その中間点ガ
ラス転移温度以上中間点ガラス転移温度より２０℃高い
温度範囲、好ましくは、中間点ガラス転移温度以上中間
点ガラス転移温度より１０℃高い温度範囲で加温する。
加温時間は徐放性製剤の量などによって異なるものの、
一般的には徐放性製剤自体が所定の温度に達した後、約
１２時間〜約１６８時間が好ましく、さらに約４８時間
〜約１２０時間が好ましい。特に、約４８時間〜約９６
時間が好ましい。加温方法は、徐放性製剤の集合が均一
に加温できる方法であれば特に限定されない。該加温乾
燥方法の好ましい具体例として、例えば、恒温槽、流動
槽、移動槽あるいはキルン中で加温乾燥する方法、マイ
クロ波で加温乾燥する方法などが用いられる。このなか
で恒温槽中で加温乾燥する方法が好ましい。

【００２９】上記のようにして得られる徐放性製剤の凍
結乾燥品（固形）は、そのままあるいはこれを原料物質
として種々の剤形に製剤化し、経口又は非経口で投与す
ることができる。具体的には筋肉内、皮下、臓器などへ
の注射剤または埋め込み剤、鼻腔、直腸、子宮などへの
経粘膜剤、経口剤〔例、カプセル剤（例、硬カプセル
剤、軟カプセル剤等）、顆粒剤、散剤等の固形製剤、シ
ロップ剤、乳剤、懸濁剤等の液剤等〕などとして投与す
ることができる。例えば、徐放性製剤（固形）を注射剤
とするには、これらを分散剤（例、ツイーン（Tween）
８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、ヒアルロン酸ナト
リウム、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナト
リウム等の多糖類など）、保存剤（例、メチルパラベ
ン、プロピルパラベンなど）、等張化剤（例、塩化ナト
リウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖、プロ
リンなど）等と共に水性懸濁剤とするか、ゴマ油、コー
ン油などの植物油と共に分散して油性懸濁剤として実際
に使用できる徐放性注射剤とする。徐放性製剤（固形）
の粒子径は、懸濁注射剤として使用する場合にはその分
散度、通針性を満足する範囲であればよく、例えば、平
均粒子径として約０.１〜３００μmの範囲が挙げられ
る。好ましくは、約１〜１５０μm の範囲の平均粒子径
である。さらに好ましくは、約２〜１００μm の範囲の
平均粒子径である。徐放性製剤（固形）を無菌製剤にす
るには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌
する方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特
に限定されない。

【００３０】上記徐放性製剤（固形）は、低毒性である
ので、ヒトまたは哺乳動物（例、サル、牛、豚、犬、ネ
コ、マウス、ラット、ウサギ等）に対して安全に用いる
ことができる。徐放性製剤（固形）の活性成分としての
投与量は、主薬である生理活性ペプチドの種類と含量、
剤形、生理活性ペプチド放出の持続時間、対象疾病、対
象動物、投与方法などによって種々異なるが、生理活性
ペプチドの有効量であればよい。主薬である生理活性ペ
プチドの１回当たりの投与量としては、例えば、徐放性
製剤（固形）が１カ月製剤である場合、好ましくは、成
人１人（体重５０Ｋｇとして）当たり約０.００１mg〜
１００mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。さ
らに好ましくは約０.００５mg〜５０mg／kg体重の範囲
から、特に好ましくは約０.０１mg〜１０mg／kg体重の
範囲から適宜選ぶことができる。より具体的には、前述
の一般式〔Ｉａ〕で表わされるＬＨ−ＲＨアンタゴニス
トまたは一般式〔Ｉｂ〕で表わされるＬＨ−ＲＨアゴニ
ストを生理活性ペプチドとして用いる場合、例えば、前
立腺癌，前立腺肥大症，子宮内膜症，子宮筋腫，子宮線
維腫，思春期早発症，乳癌，膀胱癌，子宮頸部癌，慢性
リンパ性白血病，慢性骨髄性白血病，大腸癌，胃炎，ホ
ジキン病，悪性黒色腫，移転，多発性骨髄腫，非ホジキ
ン性リンパ腫，非小細胞肺癌，卵巣癌，消化性潰瘍，全
身性真菌感染症，小細胞肺癌，心弁膜症，乳腺症，多嚢
胞性卵巣，不妊，慢性無排卵症，婦人における適性排卵
誘発，ざそう（アクネ），無月経（例、続発性無月
経），卵巣および乳房の嚢胞性疾患（多嚢胞性卵巣を含
む），婦人科系の癌、卵巣性高アンドロゲン血症および
多毛症，胸腺幼若化を介したＴ細胞産生によるＡＩＤ
Ｓ，男性性犯罪者の治療のための男性避妊等のホルモン
依存性疾患の治療・予防剤、避妊，月経前症候群（ＰＭ
Ｓ）の症状軽減のための薬剤、体外受精（ＩＶＦ）用剤
などとして、特に、前立腺癌，前立腺肥大症，子宮内膜
症，子宮筋腫，子宮線維腫，思春期早発症などの治療・
予防剤や避妊薬として使用することができる。該生理活
性ペプチドの投与量は、その剤形、所望の薬物放出持続
時間、対象疾病、対象動物などによって種々異なるが、
薬物の有効量であればよい。薬物の１回当たりの投与量
としては、例えば徐放性製剤（固形）が１カ月製剤であ
る場合、好ましくは、成人１人当たり約０.００１mg〜
約１０mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。さ
らに好ましくは、約０.００５mg〜約５mg／kg体重の範
囲から適宜選ぶことができる。１回当たりの徐放性製剤
（固形）の投与量は成人１人当たり好ましくは、約０.
００５mg〜５０mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことがで
きる。さらに好ましくは約０.０１mg〜３０mg／kg体重
の範囲から適宜選ぶことができる。投与回数は、数週間
に１回、１か月に１回、あるいは数か月に１回等、主薬
である生理活性ペプチドの種類と含量、剤形、生理活性
ペプチド放出の持続時間、対象疾病、対象動物などによ
って適宜選ぶことができる。

【００３１】

【発明の実施の形態】以下に、実施例および参考例に基
づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら
により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸
脱しない範囲で変化させてもよい。

【００３２】

【実施例】参考例１ 徐放性ＭＣ（１カ月製剤）懸濁液
の調製 ゼラチン２.４ｇ、酢酸リュープロレリン１５.２ｇを蒸
留水１５.０ｇに加温しながら溶解した。この溶液に、
別で調製した乳酸・グリコール酸共重合体（以下、ＰＬ
ＧＡと略記）〔乳酸／グリコール酸＝７５／２５（モル
％）、重量平均分子量：１０５００〕のジクロロメタン
溶液３２１ｇ（内、ＰＬＧＡ １２１ｇ）を添加し、ミ
ニミキサーで２分間撹拌乳化（回転数：１００００rp
m）した。これを、予め溶解しておいた０.１％ポリビニ
ールアルコール（ＰＶＡ）水溶液２５L に加えて再び乳
化した。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く撹拌しなが
ら約３時間ほど脱溶媒した。得られたＭＣを７５μm の
篩を通して荒い粒子を除去した後、遠心分離によって分
離した。これを蒸留水で洗浄し、遊離の薬物、ＰＶＡを
除去した後、少量の蒸留水とともに２５０μm および９
０μmの篩で湿式篩過した。これに、１８.４ｇのＤ−マ
ンニトールを加え溶解し、ＭＣの懸濁液とした。スケー
ルに応じて、各原料の使用量を増減できる。

【００３３】参考例２ 徐放性ＭＣ（３カ月製剤）懸濁
液の調製 酢酸リュープロレリン１０.８ｇを蒸留水１２.５ｇに加
温しながら溶解した。この溶液に、別で調製した乳酸重
合体（以下、ＰＬＡと略記）〔重量平均分子量：１６０
００〕のジクロロメタン溶液２５６ｇ（内、ＰＬＡ ９
６ｇ）を添加し、ミニミキサーで２分間撹拌乳化（回転
数：１００００rpm）した。これを、あらかじめ溶解し
ておいた０.１％ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）水
溶液２５Lに加えて再び乳化した。このＷ／Ｏ／Ｗエマ
ルションを軽く撹拌しながら約３時間ほど脱溶媒した。
得られたＭＣを７５μm の篩を通して荒い粒子を除去し
た後、遠心分離によって分離した。これを蒸留水で洗浄
し、遊離の薬物、ＰＶＡを除去した後、少量の蒸留水と
ともに２５０μm および９０μmの篩で湿式篩過した。
これに、１６.３ｇのＤ−マンニトールを加え溶解し、
ＭＣの懸濁液とした。スケールに応じて、各原料の使用
量を増減できる。

【００３４】実施例１ 凍結乾燥用トレー（横２００ｍｍ、縦１００ｍｍ、深さ
２０ｍｍ）に、注射用水を用いて予め約１ｍｍの厚さの
氷層をー３０℃で形成させた。このときトレーの内側壁
にも氷層を形成させた（アイスライニング）。予め約５
℃に冷却しておいた上記参考例１で得たＭＣ懸濁液８０
ｍｌを、氷層を形成してなる凍結乾燥用トレー上に添加
し、約−３０℃で十分凍結させた後、常法に従って凍結
乾燥を行った。一方、これとは別に、氷層を形成させな
い凍結乾燥用トレー上に該ＭＣ懸濁液８０ｍｌを添加
し、約−３０℃で十分凍結させた後、常法に従って凍結
乾燥を行った。凍結乾燥後、それぞれのトレーを逆さに
して、トレーからの凍結乾燥品のはく離・回収状況を観
察した。氷層を形成してなる凍結乾燥用トレーを用いた
場合、凍結乾燥品をトレーから容易に回収することがで
き、トレーの表面にはＭＣ末の付着を認めなかった。一
方、氷層を形成させない凍結乾燥用トレーを用いた場
合、凍結乾燥品はトレーからはく離しなかった。また、
ＭＣ末をスクレーパーで回収した後も、トレーにＭＣ末
の付着を認めた。

【００３５】実施例２ 表面に撥水性の高分子であるテフロン（商品名）をコー
トした凍結乾燥用トレー（横２００ｍｍ、縦１００ｍ
ｍ、深さ２０ｍｍ）に、予め約５℃に冷却しておいた上
記参考例１で得たＭＣ懸濁液８０ｍｌを添加し、約−３
０℃で十分凍結させた後、常法に従って凍結乾燥を行っ
た。一方、これとは別に、表面に撥水性処理を施してい
ない凍結乾燥用トレー上に該ＭＣ懸濁液８０ｍｌを添加
し、約−３０℃で十分凍結させた後、常法に従って凍結
乾燥を行った。凍結乾燥後、それぞれのトレーを逆さに
して、トレーからの凍結乾燥品のはく離・回収状況を観
察した。表面に撥水性処理を施した凍結乾燥用トレーを
用いた場合、凍結乾燥品をトレーから容易に回収するこ
とができ、トレーの表面にはＭＣ末の付着を認めなかっ
た。一方、表面に撥水性処理を施していない凍結乾燥用
トレーを用いた場合、凍結乾燥標品はトレーからはく離
しなかった。また、ＭＣ末をスクレーパーで回収した後
も、トレーにＭＣ末の付着を認めた。

【００３６】実施例３ 実施例２と同様のテフロンをコートした凍結乾燥用トレ
ー（横２００ｍｍ、縦１００ｍｍ、深さ２０ｍｍ）に、
注射用水を用いて予め約１ｍｍの厚さの氷層をー３０℃
で形成させた。このときトレーの内側壁にも氷層を形成
させた（アイスライニング）。予め約５℃に冷却してお
いた上記参考例１で得たＭＣ懸濁液８０ｍｌを添加し、
約−３０℃で十分凍結させた後、常法に従って凍結乾燥
を行った。一方、これとは別に、氷層を形成させておら
ず、かつ表面に撥水性処理を施していない凍結乾燥用ト
レー上に該ＭＣ懸濁液８０ｍｌを添加し、約−３０℃で
十分凍結させた後、常法に従って凍結乾燥を行った。凍
結乾燥後、それぞれのトレーを逆さにして、トレーから
の凍結乾燥品のはく離・回収状況を観察した。表面に撥
水性処理を施し、かつ氷層を形成させた凍結乾燥用トレ
ーを用いた場合、凍結乾燥品をトレーから容易に回収す
ることができ、トレーの表面にはＭＣ末の付着を認めな
かった。一方、氷層を形成させておらず、かつ表面に撥
水性処理を施していない凍結乾燥用トレーを用いた場
合、凍結乾燥品はトレーからはく離しなかった。また、
ＭＣ末をスクレーパーで回収した後も、トレーにＭＣ末
の付着を認めた。

【００３７】実施例４ 〔表１〕に示す凍結乾燥用トレーの大きさと氷層の厚さ
とを組み合わせても、実施例１〜３と同様の結果が得ら
れる。

【表１】

【００３８】実施例５ 酢酸リュープロレリン１５．１ｇを蒸留水１５．０ｇに
加温しながら（７０℃〜８０℃）溶解した。この溶液
に、別で調製した乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧ
Ａ）[乳酸／グリコール酸＝７５／２５（モル％）、重
量平均分子量：１０５００]のジクロロメタン溶液３２
３．６ｇ（内、ＰＬＧＡ１２３．９ｇ）（２５〜３５℃
にコントロールした）を添加し、混合物温度を４０℃以
下にコントロールして、ミニミキサーで２分間攪拌乳化
（回転数：１００００ｒｐｍ）した。これを１８〜１９
℃に冷却し、予め溶解しておいた０．１％ポリビニルア
ルコール（ＰＶＡ）（１８〜１９℃）水溶液２５Ｌに加
え再び乳化した。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く攪
拌しながら約３時間ほど脱溶媒した。得られたＭＣを７
５μｍの篩を通して粗い粒子を除去した後、少量の蒸留
水とともに９０μｍの篩で湿式篩過した。これに、１
８．４ｇのＤ−マンニトールを加え溶解し、ＭＣの懸濁
液とした。予め凍結乾燥用トレー（横１７０ｍｍ、縦２
６０ｍｍ、深さ４０ｍｍ）に、注射用蒸留水で約２ｍｍ
の厚さの氷層を−３０℃で形成させたトレーに、上記Ｍ
Ｃ懸濁液約４００ｍｌを添加し、約−３０℃で十分凍結
させた後、常法または後述の実施例７に従って凍結乾燥
を行う。本方法により製造された凍結乾燥品は、それぞ
れのトレーからの凍結乾燥品のはく離・回収が容易であ
り、また、トレー表面にＭＣ末の付着は認められない。

【００３９】実施例６ 酢酸リュープロレリン１５．１ｇを蒸留水１３．０ｇに
加温しながら（７０℃〜８０℃）溶解した。この溶液
に、別で調製した乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧ
Ａ）[乳酸／グリコール酸＝７５／２５（モル％）、重
量平均分子量：１０５００]のジクロロメタン溶液３２
３．６ｇ（内、ＰＬＧＡ１２３．６ｇ）（２５〜３５℃
にコントロールした）を添加し、混合物温度を４０℃以
下にコントロールして、ミニミキサーで２分間攪拌乳化
（回転数：１００００ｒｐｍ）した。これを１８〜１９
℃に冷却し、予め溶解しておいた０．１％ポリビニルア
ルコール（ＰＶＡ）水溶液（１８〜１９℃）２５Ｌに加
え再び乳化した。このＷ／Ｏ／Ｗエマルションを軽く攪
拌しながら約３時間ほど脱溶媒した。得られたＭＣを７
５μｍの篩を通して粗い粒子を除去した後、少量の蒸留
水とともに９０μｍの篩で湿式篩過した。これに、１
８．４ｇのＤ−マンニトールを加え溶解し、ＭＣの懸濁
液とした。予め凍結乾燥用トレー（横１７０ｍｍ、縦２
６０ｍｍ、深さ４０ｍｍ）に、注射用蒸留水で約２ｍｍ
の厚さの氷層を−３０℃で形成させたトレーに、上記Ｍ
Ｃ懸濁液約４００ｍｌを添加し、約−３０℃で十分凍結
させた後、常法または後述の実施例７に従って凍結乾燥
を行う。本方法により製造された凍結乾燥品は、それぞ
れのトレーからの凍結乾燥品のはく離・回収が容易であ
り、また、トレー表面にＭＣ末の付着は認められない。

【００４０】実施例７ 徐放性ＭＣ（１ヶ月製剤）懸
濁液への適用 凍結乾燥用トレー（横１７０ｍｍ、縦２６０ｍｍ、深さ
４０ｍｍ）に注射用水を用いて予め約２ｍｍの厚さの氷
層を−３０℃で形成させた。このときトレーの内側壁に
も氷層を形成させた（アイスライニング）。予め約５℃
に冷却しておいた上記参考例１で得たＭＣ懸濁液２００
ｍＬを、氷層を形成している凍結乾燥用トレー上に添加
し、約−３０℃で十分凍結させた後、以下に示す方法で
凍結乾燥を行った。懸濁液を約−３０℃で凍結後、２０
℃／ｈｒで棚温度を−５℃まで上昇させ、約２０時間温
度を保持した。その後、更に棚温度を２０℃／ｈｒで５
１℃まで上昇させ、約４８時間保持した。凍結乾燥後、
凍結乾燥品の状態、およびトレーからのはく離・回収状
況を観察した。凍結乾燥品には崩れ・飛散を認めなかっ
た。また凍結乾燥品をトレーから容易に回収することが
でき、トレー表面にはＭＣ末の付着を認めなかった。

【００４１】実施例８ 徐放性ＭＣ（３ヶ月製剤）懸
濁液への適用 凍結乾燥用トレー（横１７０ｍｍ、縦２６０ｍｍ、深さ
４０ｍｍ）に注射用水を用いて予め約２ｍｍの厚さの氷
層を−３０℃で形成させる。このときトレーの内側壁に
も氷層を形成させる（アイスライニング）。予め約５℃
に冷却しておいた上記参考例２で得たＭＣ懸濁液２００
ｍＬを、氷層を形成している凍結乾燥用トレー上に添加
し、約−３０℃で十分凍結させた後、以下に示す方法で
凍結乾燥を行う。懸濁液を約−３０℃で凍結後、２０℃
／ｈｒで棚温度を−５℃まで上昇させ、約２０時間温度
を保持する。その後、更に棚温度を２０℃／ｈｒで５０
℃まで上昇させ、約４８時間保持する。凍結乾燥品には
崩れ・飛散を認めず、凍結乾燥品をトレーから容易に回
収することができ、トレー表面にはＭＣ末の付着を認め
ない凍結乾燥方法ができる。

【００４２】

【発明の効果】本発明の製造法によれば、凍結乾燥用容
器と固形徐放性製剤との付着がなくなり、掻き取り操作
をすることなく、固形徐放性製剤を回収することができ
るので、固形徐放性製剤の回収率が著しく向上する。ま
た、固形徐放性製剤の環境暴露時間が短くなるため、無
菌性維持も向上する。さらに、減圧下、凍結乾燥用容器
の温度が０℃以下で凍結乾燥容器内の氷結水分の昇華を
完了させることを特徴とする凍結乾燥方法を適用するこ
とにより、凍結乾燥ケーキの崩れ、飛散を防止し、より
高収量で一定の品質のＭＣ末を回収することができるこ
とができる。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】内面の一部または全部が氷層または撥水性
   基材で被覆された凍結乾燥用容器中で徐放性製剤を凍結
   乾燥することを特徴とする固形徐放性製剤の製造法。
2. 【請求項２】撥水性基材で内面の一部または全部が被覆
   され、かつその内面の一部または全部が氷層で被覆され
   た凍結乾燥用容器中で徐放性製剤を凍結乾燥することを
   特徴とする固形徐放性製剤の製造法。
3. 【請求項３】内面が底面のみである請求項１または２記
   載の製造法。
4. 【請求項４】凍結乾燥用容器がトレーである請求項１ま
   たは２記載の製造法。
5. 【請求項５】氷層の厚さが約０．０１ｍｍ〜約３０ｍｍ
   である請求項１または２記載の製造法。
6. 【請求項６】撥水性基材が四フッ化エチレン樹脂、三フ
   ッ化エチレン樹脂、二フッ化エチレン樹脂、フッ化ビニ
   リデン樹脂、六フッ化プロピレン・四フッ化エチレン共
   重合体樹脂、変性フッ素樹脂、四フッ化エチレンとパー
   フロロアルコキシエチレンの共重合体樹脂、または四フ
   ッ化エチレンとエチレンの共重合体樹脂である請求項１
   または２記載の製造法。
7. 【請求項７】徐放性製剤がマイクロスフェアである請求
   項１〜６のいずれかに記載の製造法。
8. 【請求項８】減圧下、凍結乾燥用容器の温度が０℃以下
   で凍結乾燥容器内の氷結水分の昇華を完了させることを
   特徴とする請求項１または２記載の製造法。