JPH11279083A - 可溶化剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】水不溶性の化合物を有機溶剤や界面活性剤を使
用せずに水に溶解し、長期に安定な水溶性を付与する毒
性のない助剤が望まれている。 【解決手段】疎水性と親水性を合わせ持つ化合物として
ポリエチレングリコール鎖を側鎖に持ち、水不溶性の化
合物を溶解するための疎水性の官能基を主鎖に持ち，且
つ共重合体としては水溶性となる可溶化剤を見出し本発
明を完成した。又，医薬品の可溶化剤として用いること
もできる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬品等の水不溶性
化合物を水に溶解して使用することを可能にする可溶化
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】多くの医薬品には水に溶けづらい化合物
が多く、投与形態が限定され、種々の投与経路をとれる
薬剤とならない場合が多い。水不溶性の化合物すなわち
疎水性化合物は消化管からの吸収が大きいものは経口剤
としてそのまま薬とする事が可能であるが、注射剤、点
眼剤等は何らかの形で水に溶解しなければならない。そ
の可溶化の手段としてはポリエチレングリコール、界面
活性剤等による可溶化、あるいは毒性の少ない有機溶媒
であるエタノール等を水と混合して用いている。

【０００３】本発明に用いられる分子内にポリエチレン
グリコール鎖を持つビニルモノマーと該モノマーと共重
合可能な水不溶性モノマーとの共重合で得られる水溶性
共重合体ポリマーは従来から増粘剤、分散剤、接着剤あ
るいは生理活性ペプチドの安定剤等として知られたもの
であるが、本発明に関わる水不溶性化合物の水への溶解
性を付与するという可溶化剤としての可能性を示唆する
ものでは無い。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】水不溶性の化合物の界
面活性剤あるいはエタノール等を用いた水溶化では、製
剤の安定性、界面活性剤や有機溶剤等の毒性等の問題が
ある。特に点滴に用いる注射剤では、濃厚溶液を生理食
塩液をはじめとする各種の輸液中に希釈して用いている
が、この場合溶解度が下がるため結晶が析出し、点滴が
出来ないものもある。したがって、水不溶性化合物を有
機溶剤や界面活性剤を使用せずに水に溶解し、長期に安
定な水溶性を付与する毒性の低い助剤が望まれている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、これら課題
を解決するため、親水性のポリエチレングリコール鎖を
側鎖に持ち、水不溶性の化合物を溶解するための疎水性
の官能基を主鎖に持ち、且つ共重合体としては水溶性と
なる可溶化剤を見出し、本発明を完成した。

【０００６】即ち本発明は （１）側鎖にポリエチレングリコール鎖を有する水溶性
共重合体からなる水不溶性化合物の水への可溶化剤 （２）分子内にポリエチレングリコール鎖を持つビニル
モノマーと該モノマーと共重合可能な水不溶性モノマー
との共重合体であって、分子量が１、０００〜１、００
０、０００の範囲にある水溶性共重合体からなる（１）
記載の可溶化剤

【０００７】（３）分子内にポリエチレングリコール鎖
を持つビニルモノマーがアルコキシポリエチレングリコ
ール（メタ）アクリレートである（１）又は（２）記載
の可溶化剤。 （４）分子内にポリエチレングリコール鎖を持つビニル
モノマーのポリエチレングリコール鎖の分子量が１００
〜１０、０００である（１）、（２）あるいは（３）記
載の可溶化剤

【０００８】（５）（１）から（４）いずれかに記載の
水への可溶化剤を含む医薬品 （６）（１）から（４）いずれかの可溶化剤を用いた水
不溶性医薬品等の水不溶性化合物の水への溶解方法であ
る。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明において、側鎖にポリエチ
レングリコール鎖を有する水溶性共重合体は特に限定さ
れず、水不溶性医薬品等の水不溶性化合物を水に可溶化
する能力を有するものはいずれも使用できるが、上記
（２）のものが好ましく、より好ましくは上記（３）に
記載のものであり、特に好ましくは上記（４）に記載の
ものである。本発明に用いられるポリエチレングリコー
ル鎖を持つビニルモノマーは得られた共重合体を水溶性
にし、イオン強度あるいはｐＨの変化に対して安定にす
るモノマーである。例えばポリエチレングリコールの分
子量が１００〜１０、０００のアクリレートあるいはメ
タクリレートが好ましく、更に好ましくはポリエチレン
グリコールの分子量が２００〜２、０００のアクリレー
トあるいはメタクリレートであり、末端水酸基の水素が
メチル基あるいはエチル基等の低級アルキル基等で置換
されていても良い。

【００１０】水不溶性のモノマーは、水不溶性の化合物
を溶解あるいは分散するためのモノマーである。水不溶
性の化合物を溶解するには分子量の小さいモノマーが好
ましく、水不溶性の化合物を水に分散するためには疎水
性の高い官能基を持つモノマーが好ましい。これら水不
溶性モノマーは上記ポリエチレングリコール鎖を持つモ
ノマーと共重合可能ならば何でも良く、具体的には、ア
クリル酸又はメタクリル酸のメチル、エチル、ブチル、
又はベンジルエステルを初めとする各種アクリレートあ
るいはメタクリレート、スチレン、酢酸ビニル、アクリ
ロニトリル等があり、好ましくはメチル（メタ）アクリ
レート、エチル（メタ）アクリレート、ベンジル（メ
タ）アクリレート、スチレン、酢酸ビニルが好ましい。
また、これらの疎水性モノマーを組み合わせて使用する
こともできる。

【００１１】分子内にポリエチレングリコール鎖を持つ
ビニルモノマーと水不溶性モノマーとの共重合割合は特
に限定されず、得られる水溶性共重合体が、水不溶性化
合物を水に可溶化する能力を有するものとなるような割
合で用いれば何れの割合であっても良いが、分子内にポ
リエチレングリコール鎖を持つビニルモノマーと水不溶
性モノマーとを３０〜９９．５：０．５〜７０の重量比
となるように共重合するのが好ましく、特に５０〜９
９：１〜５０の重量比となるように共重合するのが好ま
しい。

【００１２】これらモノマーを共重合し本発明の可溶化
剤を製造するには、一般的なラジカル重合を採用するこ
とで達成できる。即ち、攪拌可能な反応装置にモノマー
と溶媒、開始剤を加え、窒素置換の後加熱することで重
合が開始し、一定時間その温度を保つことで重合は完結
する。その後溶剤をエバポレートし、共重合体は水溶液
あるいはエタノール等の溶液として得られる。得られた
水溶性共重合体を精製するには、共重合体不溶性の溶媒
で再沈殿を行うかあるいは水溶液を透析する等の一般的
な方法で可能である。又、この重合の際に連鎖移動剤を
併用し分子量をコントロールすることも可能である。

【００１３】共重合の際に用いられる溶剤としては、メ
タノールやエタノールやイソプロピルアルコール等のア
ルコール類、酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、メチル
エチルケトン等の有機溶剤、あるいは水が用いられ、こ
れらを混合して用いることもできる。

【００１４】重合開始剤としては、一般的にラジカル重
合で用いられる過酸化物系、アゾ系のラジカル開始剤が
用いられる。過酸化物系としては例えば過硫酸カリウ
ム、過硫酸アンモニウム、過酸化水素等の無機系過酸化
物、ベンゾイルパーオキサイド、ｔ−ブチルハイドロパ
ーオキサイド、クメンパーオキサイド等の有機系過酸化
物が、アゾ系としては例えば２，２’−アゾビスイソブ
チロニトリル、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロ
パン）ジハイドロクロライド、ジメチル ２，２’−ア
ゾビスブチレート、ジメチル ２，２’−アゾビス（２
−メチルプロピオネート）等が用いられる。また、過酸
化物系の開始剤に還元剤を組み合わせたレドックス開始
剤も使用できる。

【００１５】重合する際の温度は、溶剤の種類、開始剤
の種類によって異なるが、開始剤の１０時間半減期温度
付近を用いるのが好ましい。重合の際に分子量を制御す
るため用いられる連鎖移動剤としては、ドデシルメルカ
プタン、チオリンゴ酸、チオグリコール酸等の高沸点の
チオール化合物、イソプロピルアルコール、亜リン酸、
次亜リン酸等を用いることができる。

【００１６】得られた水溶性共重合体を精製するための
再沈殿溶媒には、水溶性共重合体の溶解性が低いヘキサ
ン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類が用いられ、他の有
機溶剤と混合して用いても良い。水溶性共重合体の分子
量（ポリスチレンを標準としたＧＰＣによる重量平均分
子量）は１、０００〜１、０００、０００であることが
好ましく、特に１０、０００〜２００、０００であるこ
とが好ましい。

【００１７】水溶性共重合体（可溶化剤）を用いて水不
溶性化合物を溶解するには、共重合体水溶液に水不溶性
化合物を添加混合しても良いし、更に加熱溶解しても良
い。水不溶性化合物をさらに高濃度に溶解する場合、水
溶性共重合体（可溶化剤）のエタノール溶液を用いるこ
ともできる。例えばこのエタノール溶液中に水不溶性化
合物を溶解し、使用時に水、生理食塩液あるいは緩衝液
で希釈することで水不溶性化合物の、エタノールをわず
かに含んだ水溶液が得られる。尚、エタノールを使用す
る場合にエタノールの使用量は特に限定されないが通常
得られる水溶液中のエタノール濃度が３０容量％以下が
好ましく、特に好ましくは２０容量％以下になる量を用
いる。

【００１８】水溶性共重合体の使用量は、その種類又は
水不溶性化合物の種類や量、エタノールの使用の有無等
によって異なるが、通常、得られる水溶液中の濃度が
０．０１〜３０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％
となる量を用いる。得られた水溶液はｐＨの変化、塩濃
度の変化、温度の変化にも安定である。従って、酵素、
微生物あるいは細胞を用いたインビトロの各種試験、動
物を用いたインビボの各種試験に使用することができ
る。又、本発明の可溶化剤は水不溶性医薬品の可溶化剤
として使用することができる。

【００１９】溶解できる水不溶性化合物としては、オク
タノール／水分配係数が１０以上の化合物なら何でも可
能であり、例えば、医薬品で例を挙げれば、インドメタ
シン、ニフェジピン、プレドニゾロン、デキサメタゾ
ン、エトポシド、マイトマイシンＣ、グリセオフルビ
ン、タキソール等が挙げられる。体外診断用医薬品の発
色剤として用いられている３，３’，５，５’−テトラ
メチルベンジジンあるいは１０−Ｎ−メチルカルバモイ
ル−３，７−ジメチルアミノ−１０Ｈ−フェノチアジン
等も有機溶剤無しで溶解することができる。また、その
他医薬品以外の用途の水不溶性化合物でも同様に可溶化
することが可能である。

【００２０】本発明の水溶性共重合体（可溶化剤）を用
いた場合、水不溶性化合物を水に容易に又、高濃度でも
溶解させることができ、例えば０．０１〜１０重量％の
濃度で溶解させることができる。本発明を用いれば水不
溶性化合物を効率良く水に溶解し、生理食塩液中でも分
離せず長期に安定であり、血中でも凝集したり沈殿を起
こすことはない。これにより、微生物、各種の細胞ある
いは生体組織を用いたインビトロの評価試験でも、本発
明可溶化剤は細胞毒性を示すことはないので適切な評価
試験を行う事ができる。更には、マウス、ラット等の実
験動物を用いた血中濃度測定等のインビボの評価試験で
も何ら異常は示さず測定することができる。又、医薬品
の可溶化剤として使用することもできる。

【００２１】

【実施例】以下、実施例及び比較例により本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではな
い。

【００２２】実施例１ 攪拌器、冷却器、窒素送入口を備えた５００ｍｌ反応容
器にイソプロピルアルコール２５０ｍｌ、メトキシポリ
エチレングリコール（ＭＷ＝４００）メタクリレート８
０ｇ、エチルメタクリレート２０ｇを計量し、さらに
２，２’−アゾビスイソブチロニトリル１００ｍｇを添
加し、窒素気流中で７０℃にて６時間、８０℃に上げて
２時間重合した。得られた可溶化剤の溶液を１、０００
ｍｌのｎ−ヘキサン中に注ぎ、再沈澱を２回繰り返し精
製した。この可溶化剤を減圧乾燥し、１０％の濃度にな
る様に水に溶解し、ｐＨを７．０に調整した。また、乾
燥した可溶化剤をテトラヒドロフランに溶解しポリスチ
レンを標準としてＧＰＣにて分子量を測定したところ、
数平均分子量：２０，１４４、重量平均分子量：２５，
１１４であった。

【００２３】実施例２ 実施例１と同様にして、メトキシポリエチレングリコー
ル（ＭＷ＝１、０００）メタクリレート９５ｇとベンジ
ルメタクリレート５ｇを重合し、共重合体の１０％水溶
液を得た。 実施例３ 実施例１と同様にして、メトキシポリエチレングリコー
ル（ＭＷ＝１、０００）メタクリレート９０ｇとエチル
メタクリレート１０ｇを重合し、共重合体の１０％水溶
液を得た。

【００２４】実施例４ 実施例１と同様にして、メトキシポリエチレングリコー
ル（ＭＷ＝１、０００）メタクリレート６０ｇとエチル
メタクリレート４０ｇを重合し、共重合体の１０％水溶
液を得た。 実施例５ 実施例１と同様にして、メトキシポリエチレングリコー
ル（ＭＷ＝４００）メタクリレート９０ｇとスチレン１
０ｇを重合し、共重合体の１０％水溶液を得た。 実施例６ 実施例１と同様にして、メトキシポリエチレングリコー
ル（ＭＷ＝２００）メタクリレート９０ｇとスチレン１
０ｇを重合し、共重合体の１０％水溶液を得た。

【００２５】実施例７ エトポシド（日本化薬（株）製）２００ｍｇを実施例１
で得られた可溶化剤水溶液１００ｍｌと混合し、４０℃
にて１０分加熱し溶解した。更に、このエトポシド／可
溶化剤溶液５０ｍｌに食塩４５０ｍｇを添加溶解し、エ
トポシド／可溶化剤生理食塩溶液（ｐＨ７．０）とし
た。得られた溶液１０ｍｌに５００ｍＭトリス塩酸緩衝
液（ｐＨ９．０）を１ｍｌ添加した。また、同様に５０
０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）を１ｍｌ添加した。以
上３種類のｐＨのエトポシド／可溶化剤溶液を冷蔵庫中
で６ヶ月間保存したが、いずれも結晶が析出することは
なかった。

【００２６】実施例８ 上記実施例１〜６で得られた可溶化剤水溶液を用いてエ
トポシドの最大可溶化量を測定した。可溶化剤水溶液に
エトポシドを過剰量加えた後、８０℃にて１０分加熱攪
拌した。水溶液を室温まで冷却後、不溶の薬剤を遠心沈
降（６、０００ｒｐｍ、３０分）させ、得られた上清液
一定量を秤量後ＨＰＬＣ分析に供した。あらかじめ作成
したエトポシド標準品との面積比よりエトポシド量を算
出した。結果は以下の通りであった。 実施例１ ３．９５ｍｇ／ｍｌ 実施例２ １．９３ 実施例３ ２．８９ 実施例４ ４．０２ 実施例５ ３．１６ 実施例６ ３．２０

【００２７】実施例９ 実施例７で得られたエトポシド／１０％可溶化剤水溶液
をｐＨ７．０に調整し、生理食塩液にて１．５ｍｇ／ｍ
ｌの濃度に調製し、マウス（ＩＣＲ系、雄性、５週齢）
に１５ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内投与した。投与後５
分及び１時間に採血し、その血中エトポシド濃度をＨＰ
ＬＣにて測定した。同時に、エトポシド注射剤「ラステ
ット注」（日本化薬（株）製・登録商標）を生理食塩液
にて同濃度に希釈し、同様に投与し、血中エトポシド濃
度を測定した。その結果は以下に示す通り、血中エトポ
シド濃度は両者ほとんど同様に推移した。 血中エトポシド濃度（μｇ／ｍｌ） 時間（分） 実施例９ ラステット注 ────────────────────────── ５ ２４．３ ２９．６ ６０ １．３ １．２ ────────────────────────── （ｎ＝２の平均値で示した）

【００２８】実施例１０ ３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ
Ｚ）４０ｍｇを実施例４で得られた１０％可溶化剤水溶
液２０ｇを加え、４０℃にて加熱撹拌して溶解した。２
２ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）を加えて２００ｍ
ｌとし、ｐＨの微調整を行い、ｐＨ５．０とした。更に
３０％過酸化水素水８０μｌを加えて発色液とした。こ
れを冷蔵庫に６ヶ月間保存したところ、結晶の析出、変
色はなかった。

【００２９】実施例１１ 実施例１０で得られたＴＭＢＺ／可溶化剤水溶液を用い
て発色試験を行った。ポリスチレン製９６穴平底マイク
ロプレートの１穴目にホースラディシュペルオキシダー
ゼ（１６０ｕｎｉｔ／ｍｇ）約０．１ｍｇを２０ｍＭク
エン酸緩衝液（ｐＨ５．０）１ｍｌに溶解し、その溶液
を更に５万倍に希釈した酵素溶液１００μｌを加え、２
穴目以降同緩衝液で倍々希釈を行った。これに、実施例
１０で得られた発色液５０μｌを各穴に加え、３０分室
温で静置した。その後各穴に１Ｎ−硫酸５０μｌずつ加
え、発色反応を停止し、マイクロプレートリーダーで４
２０ｎｍの波長で吸光度を測定した。その結果は以下の
通りであり、インビトロの酵素反応に使用することが出
来た。

【００３０】

【発明の効果】本発明の可溶化剤は、水不溶性化合物を
容易に且つ高濃度でも安定に水に溶解することができ
る。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】側鎖にポリエチレングリコール鎖を有する
   水溶性共重合体からなる水不溶性化合物の水への可溶化
   剤。
2. 【請求項２】分子内にポリエチレングリコール鎖を持つ
   ビニルモノマーと該モノマーと共重合可能な水不溶性モ
   ノマーとの共重合体であって、分子量が１、０００〜
   １、０００、０００の範囲にある水溶性共重合体からな
   る請求項１記載の可溶化剤。
3. 【請求項３】分子内にポリエチレングリコール鎖を持つ
   ビニルモノマーがアルコキシポリエチレングリコール
   （メタ）アクリレートである請求項１又は請求項２記載
   の可溶化剤。
4. 【請求項４】分子内にポリエチレングリコール鎖を持つ
   ビニルモノマーのポリエチレングリコール鎖の分子量が
   １００〜１０、０００である請求項１、請求項２あるい
   は請求項３記載の可溶化剤。
5. 【請求項５】請求項１から４いずれかに記載の水への可
   溶化剤を含む医薬品。
6. 【請求項６】請求項１から４いずれかに記載の可溶化剤
   を用いた水不溶性医薬品の水への溶解方法。