JPH11279160A - トリアゾール誘導体またはその塩、その製造方法及び当該化合物を有効成分とする医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基又はアラルキ
ル基を示し、Ｘ¹ 及びＸ ² は同一又は異なって、水素原
子、ハロゲン原子又はハロゲノアルキル基を示し、ｎは
０〜２の整数を示す〕で表わされるトリアゾール誘導体
またはその塩、その製法及びこれを有効成分とする医
薬。 【効果】 抗真菌活性が高く、哺乳類の真菌による感染
症予防及び治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗真菌作用
と高い安全性を有するトリアゾール誘導体またはその
塩、その製造中間体、及びそれを有効成分として含有す
る医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】真菌症には各種白癬、頑癬、乾癬、皮膚
カンジダ症等に代表される表在性真菌症と、真菌性髄膜
炎、真菌性呼吸器感染症、真菌血症、尿路真菌症等に代
表される深在性真菌症とがある。このうちカンジダ症、
アスペルギルス症等の深在性真菌症は、癌化学療法剤や
免疫抑制剤の繁用、ＨＩＶ感染等による生体内免疫の低
下等により、特に近年増加の傾向にあり、これらの菌に
有効な薬剤が望まれている。

【０００３】しかし、アスペルギルス菌及びカンジダ菌
に有効な薬剤としては、従来アムホテリシンＢや、アゾ
ール系化合物のフルコナゾール、イトラコナゾール等が
知られているが、未だ僅少である。また、これらの薬剤
は、いずれも安全性あるいは抗真菌作用の点で問題があ
り、アスペルギルス菌及びカンジダ菌に有効な抗真菌剤
が望まれている。現在、より有効なアゾール系化合物の
開発が行われており、例えば、ジフルオロメチレン基を
持つ化合物としては、特開昭５９−１６３３７４号公
報、特開平５−１６３２６９号公報、特開平９−２２７
５３１号公報が知られている。また、第三級水酸基が置
換された化合物としては、環状化合物として特開平８−
２１７７７８号公報や特開平８−３３３３６７号公報
等、アシル化合物として特開平８−１０４６７６号公報
や特開平９−１８３７６９号公報等に記載の化合物が知
られているが、十分に満足し得るものではない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、安全性が高くアスペルギルス菌及びカンジダ菌に有
効な抗真菌作用を有する化合物を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】斯かる実状において、本
発明者らは、数多くのトリアゾール誘導体及びそれらの
塩を合成し、そのアスペルギルス菌及びカンジダ菌に有
効な抗真菌作用について検討を行った結果、後記一般式
（１）で表わされるシクロプロピルチオ基やシクロプロ
ピルスルホニル基を有するトリアゾール誘導体及びそれ
らの塩が、従来既知の類似の化合物に比べてアスペルギ
ルス菌及びカンジダ菌を含む真菌類に対し優れた抗菌作
用を有し、しかも安全性も高いことを見出し、本発明を
完成した。

【０００６】すなわち、本発明は次の一般式（１）

【０００７】

【化５】

【０００８】〔式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基
またはアラルキル基を示し、Ｘ¹ 及びＸ² は同一または
異なって、水素原子、ハロゲン原子またはハロゲノアル
キル基を示し、ｎは０〜２の整数を示す〕で表わされる
トリアゾール誘導体またはその塩、並びに当該化合物の
製造中間体及びこれらの化合物の製造方法を提供するも
のである。

【０００９】また、本発明は、上記一般式（１）で表わ
されるトリアゾール誘導体またはその塩を有効成分とす
る医薬を提供するものである。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明のトリアゾール誘導体にお
いて、一般式（１）中のＲ¹ で示される低級アルキル基
としては、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のものが挙
げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ
−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が例示される。Ｒ¹ で
示されるアラルキル基としては、炭素数７〜１０のもの
が好ましく、フェニル−Ｃ_1-4アルキル基がより好まし
く、具体的には、ベンジル基、フェネチル基、フェニル
プロピル基が例示される。Ｒ¹ としてはメチル基または
ベンジル基が好ましい。またＸ¹ 及びＸ² で示される基
のうちハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、このうちフッ素
原子または塩素原子が特に好ましい。またハロゲノアル
キル基としては、上記炭素数１〜６のアルキル基に上記
ハロゲン原子が置換したものが挙げられ、このうちパー
フルオロＣ₁−Ｃ₆アルキル基が好ましく、特にトリフル
オロメチル基、ペンタフルオロエチル基が好ましく、更
にトリフルオロメチル基が好ましい。また酸素原子の数
ｎは０〜２の整数を示すが、０または２が好ましい。

【００１１】本発明のトリアゾール誘導体（１）の塩と
しては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されな
いが、酸付加塩、例えば塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、
フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等が挙げられる。

【００１２】本発明のトリアゾール誘導体（１）及びそ
の塩には、不斉炭素原子及びスルホキシドに基づく立体
異性体が存在するが、本発明には、これらのいずれの異
性体も、またラセミ体等の異性体混合物も包含される。
また、トリアゾール誘導体（１）またはその塩は、水和
物に代表される溶媒和物の形態で存在することもあり、
本発明においてはこれらも包含される。

【００１３】本発明のトリアゾール誘導体（１）は、例
えば以下の反応式に従って製造することができる。

【００１４】

【化６】

【００１５】〔式中、Ｒ¹ 、Ｘ¹ 及びＸ² は前記と同じ
ものを示し、Ｘ³ はハロゲン原子を示す〕

【００１６】すなわち、既知化合物である２−ハロ−ア
セトフェノン誘導体（５）をシクロプロピルチオ化し、
得られたシクロプロピルチオ化合物（４）をジフッ素化
することにより化合物（２）とし、得られた化合物
（２）を直接トリアゾールメチル化するか、一旦エポキ
シメチレン化して化合物（３）とした後、化合物（３）
をトリアゾール化することにより、上記一般式（１）に
おいてｎ＝０である化合物（１ａ）を製造することがで
きる。また、必要に応じてこの化合物（１ａ）のＲ ¹ を
アルキル化またはアラルキル化することができる。ま
た、化合物（１ａ）を酸化することにより一般式（１）
においてｎ＝１である化合物（１ｂ）及びｎ＝２である
化合物（１ｃ）を製造することができる。また、化合物
（１ｃ）は、化合物（１ｂ）を酸化することによっても
製造することができる。この製法において、一般式
（２）で表わされる２，２−ジフルオロ−２−シクロプ
ロピルチオアセトフェノン誘導体及び一般式（３）で表
わされるオキシラン誘導体は、本発明者により合成され
た新規な化合物であり、トリアゾール誘導体（１）の合
成中間体として有用なものである。

【００１７】以下、上記の工程に従い本発明を説明す
る。

【００１８】工程（５−４）：化合物（４）は、化合物
（５）をシクロプロピルチオ化することにより製造する
ことができる。

【００１９】原料である化合物（５）において、一般式
（５）中のＸ³ としては、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子等が挙げられるが、なかでも塩素原子又は臭素原子
が好ましい。化合物（５）のうち、Ｘ³ がフッ素原子、
塩素原子、臭素原子等で、Ｘ ¹ 及びＸ² が共にフッ素原
子である化合物は例えばアルドリッチ社から市販されて
いる。

【００２０】化合物（４）は、化合物（５）を塩基の存
在下シクロプロピルチオ化剤と反応させることにより製
造することができる。シクロプロピルチオ化剤として
は、シクロプロピルメルカプタン（J.Am.Chem.Soc.,11
4,3492,(1992.))が好ましい。反応溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、ジエチルエーテル、メタノール−
ジエチルエーテル混合溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等が使
用できるが、特にメタノール及びメタノール−ジエチル
エーテル混合溶媒が好ましい。塩基としては、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
ピリジン、トリエチルアミン等が使用できるが、炭酸カ
リウムが好ましい。

【００２１】工程（４−２）：化合物（２）は、化合物
（４）を溶媒中でフッ素化試薬と反応させることにより
製造することができる。

【００２２】フッ素化試薬としては、フッ素ガス、フッ
化ペルクロリル、フッ化カリウム、スプレードライフッ
化カリウム、フリーズドライフッ化カリウム、テトラア
ルキルアンモニウムフロリド、トリス（ジメチルアミ
ノ）サルファ（トリメチルシリル）ジフロリド、Ｎ−フ
ルオロピリドン、Ｎ−フルオロ−Ｎ−アルキル−アレー
ンスルホンアミド、Ｎ−フルオロキヌクリジニウム塩、
Ｎ−フルオロペルフルオロアルキルスルホンイミド、Ｎ
−フルオロサルタム、フッ化キセノン、Ｎ−フルオロピ
リジニウム塩、Ｎ−フルオロピリジニウムスルホネート
等が、その市販品としては、オノダ・フロリネイトＦＰ
−Ｔ３００、同ＦＰ−Ｔ５００、同ＦＰ−Ｔ７００、同
ＦＰ−Ｂ３００、同ＦＰ−Ｂ５００、同ＦＰ−Ｂ７０
０、同ＦＰ−Ｂ８００（以上、秩父小野田（株）製）、
ＭＥＣ−０１、ＭＥＣ−０２、ＭＥＣ−０３、ＭＥＣ−
０４、ＭＥＣ−０５（以上、ダイキン工業（株）製）等
が挙げられる。フッ素化試薬の使用量は、化合物（４）
１モルに対し２〜２０当量が好ましい。反応溶媒として
は、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロ
エタン、クロロホルム、メチレンクロリド、ジエチルエ
ーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等が使用でき
るが、特に１，１，２−トリクロロエタンが好ましい。
反応温度は−７８℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましく、特
に８０〜１００℃が好ましい。

【００２３】また、収率を向上させるためにルイス酸ま
たは塩基を使用することができる。ルイス酸としては、
塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化スズ等が挙げられ、
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化
ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、リチウムジ
イソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラザン
等が挙げられる。

【００２４】工程（２−１ａ）：化合物（２）から化合
物（１ａ）の直接合成は、化合物（２）１モルに対し、
溶媒中、１〜５モルのエポキシメチレン化剤及び１〜４
モルの１，２，４−トリアゾールまたはそのアルカリ金
属塩を用い、−１００℃〜室温ないし溶媒の沸点で１〜
３０時間反応させることにより行われる。エポキシメチ
レン化剤としては、トリメチルスルホキソニウムヨーダ
イドやトリメチルスルホニウムヨーダイド等が挙げられ
る。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が挙げら
れ、特に水酸化カリウムが好ましい。溶媒としては、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノ
ール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が
好ましい。

【００２５】工程（２−３）：化合物（１ａ）は化合物
（３）を経由して製造することができる。化合物（３）
は、溶媒中、化合物（２）に対し、１〜５当量のアルカ
リ存在下、１〜２当量のトリメチルスルホキソニウムヨ
ーダイドやトリメチルスルホニウムヨーダイド等のエポ
キシメチレン化剤を反応させることにより得ることがで
きる。溶媒としてはジメチルスルホキシドやテトラヒド
ロフラン等が好適に使用できる。塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が使用でき、特
に水素化ナトリウムが好ましい。反応温度は、−１００
℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましく、特に−４０〜５０℃
の範囲とすることが好ましい。

【００２６】工程（３−１ａ）：化合物（１ａ）は、化
合物（３）を溶媒中、塩基の存在下、１，２，４−トリ
アゾールまたはそのアルカリ金属塩と反応させることに
より得ることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシド等が好適に使用でき
る。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が使用できる。反応温度
は、０℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましく、特に２０〜６
０℃の範囲とすることが好ましい。

【００２７】また、（１ａ）は必要に応じ第三級水酸基
を塩基存在下アルキル化することができる。アルキル化
に用いるアルキルハライドとしては、ヨウ化メチル、ヨ
ウ化エチル、ヨウ化プロピル、塩化ベンジル等が挙げら
れる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、メタ
ノール、エタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等の非水性極性溶媒や、１，４−ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が挙
げられ、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好まし
い。反応温度は、−４０℃〜溶媒の沸点の範囲が好まし
く、特に０〜２０℃が好ましい。

【００２８】工程（１ａ−１ｃ）：化合物（１ｃ）は、
化合物（１ａ）に対して２当量以上、好ましくは２．２
〜２．３当量の酸化剤を使用することにより製造するこ
とができる。酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、
過酸化水素水、過酢酸、テトラプロピルアンモニウムパ
ールテナート、四酸化オスミウム、過マンガン酸カリウ
ム、オキソン等を用いることができる。溶媒としては、
クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸、メタノール、
水、アセトニトリル、四塩化炭素、またはこれらの混合
溶媒等が挙げられる。反応温度は、−４０℃〜溶媒の沸
点の範囲が好ましく、特に０〜５０℃が好ましい。ま
た、収率を向上させるために触媒として三塩化ルテニウ
ム、二酸化セレン、タングステン酸ナトリウム、モリブ
デン酸ナトリウム、酸化バナジウム等を使用してもよ
い。

【００２９】工程（１ａ−１ｂ）及び工程（１ｂ−１
ｃ）：化合物（１ｂ）は、化合物（１ａ）に対して１〜
２当量、好ましくは１．２当量の酸化剤を使用すること
により製造することができる。酸化剤としては、ｍ−ク
ロロ過安息香酸、過酸化水素水、過酢酸、テトラプロピ
ルアンモニウムパールテナート、四酸化オスミウム、過
マンガン酸カリウム、オキソン等を用いることができ
る。溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、酢
酸、メタノール、水、アセトニトリル、四塩化炭素また
はこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、−４
０℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましく、特に０〜５０℃が
好ましい。また、収率を向上させるために触媒として三
塩化ルテニウム、二酸化セレン、タングステン酸ナトリ
ウム、モリブデン酸ナトリウム、酸化バナジウム等を使
用してもよい。また工程（１ｂ−１ｃ）もこれと同様に
行うことができる。

【００３０】化合物（１ａ）、（１ｂ）及び（１ｃ）に
は、それぞれ不斉炭素原子に基づく鏡像異性体が存在す
るが、この光学活性体は光学異性体分離用カラムを用い
て分離することにより製造することができる。光学活性
固定相としては、合成光学活性ポリマー、天然高分子、
アミノ酸金属錯体等が挙げられるが、セルロース誘導体
をコーティングしたシリカゲルが好ましい。当該セルロ
ース誘導体をコーティングしたシリカゲルを充填したカ
ラムとしては、キラルセルＯＤ、キラルパックＡＳ（以
上、ダイセル化学工業（株）製）等の市販品を用いるこ
とができるが、特にキラルセルＯＤが好ましい。また、
クロマトグラフィーの形式としては、液体クロマトグラ
フィーが好ましい。この場合、移動相としての溶離液
は、例えばヘキサン−エタノール、ヘキサン−イソプロ
ピルアルコール等が使用できる。また、光学活性体は光
学分割法によっても製造することができる。光学分割剤
としては、例えばハロゲン原子が置換していてもよい光
学活性カンファースルホン酸またはその塩、具体的に
は、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、（−）−
カンファー−１０−スルホン酸、（＋）−３−ブロモカ
ンファー−８−スルホン酸、（−）−３−ブロモカンフ
ァー−８−スルホン酸、（＋）−３−ブロモカンファー
−１０−スルホン酸、（−）−３−ブロモカンファー−
１０−スルホン酸、（＋）−３−ブロモカンファー−８
−スルホン酸アンモニウム塩、（−）−３−ブロモカン
ファー−８−スルホン酸アンモニウム塩等が挙げられ、
特に（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸、
（−）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸、
（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモ
ニウム塩、及び（−）−３−ブロモカンファー−８−ス
ルホン酸アンモニウム塩が好ましい。

【００３１】上記反応における反応混合物からの目的物
の単離手段は特に制限されず、例えば再結晶、各種クロ
マトグラフィー等により行うことができる。また目的化
合物の所望の塩への変換も常法に従って行うことができ
る。

【００３２】本発明化合物（１）またはその塩は、in v
itro及びin vivoにおいてアスペルギルス菌及びカンジ
ダ菌を含む真菌類に対して優れた抗真菌作用を示し、か
つ安全性も高いので種々の真菌感染症の予防及び治療用
の医薬として有用である。

【００３３】本発明の化合物（１）は、常法により錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐
剤、外用剤等の種々の剤型の医薬、特に抗真菌剤とする
ことができる。これらの医薬組成物は、化合物（１）に
薬学的に許容される担体を配合して製造することができ
る。具体的には固形製剤の場合には、本発明化合物
（１）に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、増
量剤、被覆剤、糖衣剤等を加え、常法により製造するこ
とができる。注射剤の場合には、本発明化合物（１）を
注射用蒸留水等の水性担体にあらかじめ溶解、分散、乳
化等して注射用液剤とするか、または注射用粉末にして
用時に溶解等すればよい。注射剤の投与方法としては静
脈内投与、動脈内投与、皮下投与、静注点滴が挙げられ
る。

【００３４】本発明の化合物（１）またはその塩を医薬
として用いる場合の投与量は、疾患、症状、体重、年
齢、性別、投与経路等の種々の要因によって異なるが、
抗真菌剤として用いる場合は、本発明化合物（１）また
はその塩換算で通常成人に対しては、０．１〜１０００
mg／日、好ましくは１〜３００mg／日が用いられる。ま
た、この量を１日１回でまたは２〜４回に分割して投与
してもよい。

【００３５】

【実施例】以下、参考例及び実施例を挙げて本発明を更
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。

【００３６】参考例１ ２′，４′−ジフルオロ−２−
（シクロプロピルチオ）アセトフェノン〔化合物（４−
１）〕の合成：２−クロロ−２′，４′−ジフルオロア
セトフェノン（２．８ｇ，０．０１５mmol）のメタノー
ル（１００ml）溶液に、文献記載の方法（J.Am.Chem.So
c.,114,3492(1992).）でシクロプロピルブロマイド
（４．８ｇ，０．０３９mol）より得られたシクロプロ
ピルメルカプタンのエーテル溶液を加え、氷冷下炭酸カ
リウム（２．５ｇ，０．０１８mol）を加えて、室温に
て１．５時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去
後、反応液に水を加え、エーテルにて抽出した。抽出液
を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムに
て乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物を減
圧蒸留（１２０℃、２mmHg）し、無色油状物として
２′，４′−ジフルオロ−２−（シクロプロピルチオ）
アセトフェノン（２．３ｇ，収率６７％）を得た。

【００３７】¹H-NMR(CDCl₃，δ）：0.41-0.96(4H,m),
1.72-1.98(1H,m), 3.85(2H,d,J=2Hz),6.76-7.10(2H,m),
7.87-8.14(1H,m).

【００３８】参考例２ ２−（シクロプロピルチオ）−
４′−フルオロアセトフェノン〔化合物（４−２）〕の
合成：２−クロロ−２′，４′−ジフルオロアセトフェ
ノンの代わりに２−クロロ−４′−フルオロアセトフェ
ノンを用いて、参考例１と同様にして、無色油状物とし
て２−（シクロプロピルチオ）−４′−フルオロアセト
フェノンを得た。

【００３９】¹H-NMR(CDCl₃，δ）：0.48-1.05(4H,m),
1.86-2.03(1H,m), 3.86(2H,s), 7.04-7.26(2H,m),7.94-
8.10(2H,m).

【００４０】参考例３ ２−（シクロプロピルチオ）−
４′−（トリフルオロメチル）アセトフェノン〔化合物
（４−３）〕の合成：２−クロロ−２′，４′−ジフル
オロアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−４′−（ト
リフルオロメチル）アセトフェノンを用いて、参考例１
と同様にして、無色油状物として２−（シクロプロピル
チオ）−４′−（トリフルオロメチル）アセトフェノン
を得た。

【００４１】¹H-NMR(CDCl₃，δ）：0.45-0.99(4H,m),
1.77-2.03(1H,m), 3.89(2H,s), 7.73(2H,d,J=8Hz),8.09
(2H,d,J=8Hz).

【００４２】実施例１ ２−シクロプロピルチオ−２，
２，２′，４′−テトラフルオロアセトフェノン〔化合
物（２−１）〕の合成：２′，４′−ジフルオロ−２−
（シクロプロピルチオ）アセトフェノン（１３．６ｇ，
０．０５９mol）の１，１，２−トリクロロエタン（３
００ml）溶液に内温９０℃にてＮ−フルオロ−４−メチ
ルピリジニウム−２−スルホネート（ダイキン工業
（株）製、ＭＥＣ−０２）（２９．６ｇ，０．１５５mo
l）を少しずつ加え、内温９０〜９３℃にて２時間攪拌
した。反応終了後、内温を５０℃以下まで冷却し、反応
液に水を加え１，１，２−トリクロロエタンにて抽出し
た。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム溶出部より、無色油状物として２−シクロ
プロピルチオ−２，２，２′，４′−テトラフルオロア
セトフェノン（５．６ｇ，収率３６％）を得た。

【００４３】¹H-NMR(CDCl₃，δ）：0.70-1.05(4H,m),
1.94-2.29(1H,m), 6.81-7.07(2H,m), 7.85-8.11(1H,m).

【００４４】実施例２ ２−シクロプロピルチオ−２，
２，４′−トリフルオロアセトフェノン〔化合物（２−
２）〕の合成：２′，４′−ジフルオロ−２−（シクロ
プロピルチオ）アセトフェノンの代わりに２−（シクロ
プロピルチオ）−４′−フルオロアセトフェノンを用い
た他は、実施例１と同様にして、無色油状物として２−
シクロプロピルチオ−２，２，４′−トリフルオロアセ
トフェノンを得た。

【００４５】¹H-NMR(CDCl₃，δ）：0.60-1.05(4H,m),
1.98-2.24(1H,m), 7.07-7.26(2H,m), 8.10-8.26(2H,m).

【００４６】実施例３ ２−シクロプロピルチオ−２，
２−ジフルオロ−４′−（トリフルオロメチル）アセト
フェノン〔化合物（２−３）〕の合成：２′，４′−ジ
フルオロ−２−（シクロプロピルチオ）アセトフェノン
の代わりに２−（シクロプロピルチオ）−４′−（トリ
フルオロメチル）アセトフェノンを用いた他は、実施例
１と同様にして、無色油状物として２−シクロプロピル
チオ−２，２−ジフルオロ−４′−（トリフルオロメチ
ル）アセトフェノンを得た。

【００４７】¹H-NMR(CDCl₃，δ）：0.61-1.13(4H,m),
1.92-2.12(1H,m), 7.76(2H,d,J=8Hz),8.24(2H,d,J=8H
z).

【００４８】実施例４ ２−〔（シクロプロピルチオ）
（ジフルオロ）メチル〕−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−オキシラン〔化合物（３−１）〕の合成：６
０％水素化ナトリウム（１．０ｇ，０．０２５mol）の
テトラヒドロフラン（５０ml）−ジメチルスルホキシド
（７０ml）サスペンジョンを外温５０℃に加温し、トリ
メチルスルホキソニウムヨーダイド（５．６ｇ，０．０
２５mol）を少量ずつ加え同温にて１時間攪拌した後、
−２０℃に冷却し２−シクロプロピルチオ−２，２，
２′，４′−テトラフルオロアセトフェノン（５．６
ｇ，０．０２１mol）のテトラヒドロフラン（２０ml）
溶液を滴下した。室温にて２時間攪拌後、反応液を氷水
に注加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水及び飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、
溶媒を減圧下留去し、淡黄色油状物として２−〔（シク
ロプロピルチオ）（ジフルオロ）メチル〕−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−オキシラン（５．０ｇ，収
率８６％）を得た。

【００４９】¹H-NMR(CDCl₃，δ）：0.66-0.98(4H,m),
1.93-2.25(1H,m), 2.95-2.98(1H,m),3.48(1H,d,J=5Hz),
6.71-6.99(2H,m), 7.40-7.65(1H,m).

【００５０】実施例５ ２−〔（シクロプロピルチオ）
（ジフルオロ）メチル〕−２−（４−フルオロフェニ
ル）オキシラン〔化合物（３−２）〕の合成：２−シク
ロプロピルチオ−２，２，２′，４′−テトラフルオロ
アセトフェノンの代わりに２−シクロプロピルチオ−
２，２，４′−トリフルオロアセトフェノンを用いた他
は、実施例４と同様にして、淡黄色油状物として２−
〔（シクロプロピルチオ）（ジフルオロ）メチル〕−２
−（４−フルオロフェニル）オキシランを得た。

【００５１】¹H-NMR(CDCl₃，δ）：0.57-1.03(4H,m),
1.94-2.21(1H,m), 2.81-2.90(1H,m),3.46(1H,d,J=5Hz),
6.91-7.15(2H,m), 7.44-7.60(2H,m).

【００５２】実施例６ ２−〔（シクロプロピルチオ）
（ジフルオロ）メチル〕−２−（４−トリフルオロメチ
ル）フェニルオキシラン〔化合物（３−３）〕の合成：
２−シクロプロピルチオ−２，２，２′，４′−テトラ
フルオロアセトフェノンの代わりに、２−シクロプロピ
ルチオ−２，２−ジフルオロ−４′−（トリフルオロメ
チル）アセトフェノンを用いた他は、実施例４と同様に
して、淡黄色油状物として２−〔（シクロプロピルチ
オ）（ジフルオロ）メチル〕−２−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）オキシランを得た。

【００５３】¹H-NMR(CDCl₃，δ）：0.59-1.04(4H,m),
2.00-2.12(1H,m), 2.80-2.89(1H,m),3.50(1H,d,J=6Hz),
7.65(4H,br.s).

【００５４】実施例７ １−（シクロプロピルチオ）−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフル
オロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−プロパノール〔化合物（１ａ−１）〕の合
成：２−〔（シクロプロピルチオ）（ジフルオロ）メチ
ル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−オキシラ
ン（５．０ｇ，０．０１７mol）のＤＭＳＯ（７０ml）
溶液に１，２，４−トリアゾール（３．４８ｇ，０．０
５mol）及び炭酸カリウム（６．９５ｇ，０．０５mol）
を加え、５５℃にて１．５時間攪拌した。反応終了後、
水を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水及び飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶
媒を減圧下留去し、得られた残渣をイソプロピルエーテ
ル−酢酸エチルにて結晶化し、無色結晶として１−（シ
クロプロピルチオ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（２．３
５ｇ，収率３２％）を得た。

【００５５】融点：９９〜１０２℃ IR(KBr) ν_maxcm^-1：3111, 1685, 1508, 1148. MS(FAB)：348(M+H)¹ H-NMR(CDCl₃，δ）：0.58-1.06(4H,m), 1.89-2.14(1H,
m), 4.79(1H,d,J=14Hz),1.28(1H,d,J=14Hz), 5.65(1H,
s), 6.60-6.95(2H,m),7.58-7.85(1H,m), 7.81(1H,s),
8.08(1H,s).

【００５６】実施例８ １−（シクロプロピルチオ）−
１，１−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−
３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−プロパノール〔化合物（１ａ−２）〕の合成：２−
〔（シクロプロピルチオ）（ジフルオロ）メチル〕−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−オキシランの代わ
りに２−〔（シクロプロピルチオ）（ジフルオロ）メチ
ル〕−２−（４−フルオロフェニル）オキシランを用い
て、実施例７と同様にして、無色結晶として１−（シク
ロプロピルチオ）−１，１−ジフルオロ−２−（４−フ
ルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−２−プロパノールを得た。

【００５７】融点：１０１〜１０２℃ IR(KBr) ν_maxcm^-1：3143, 1607, 1511, 1141. MS(FAB)：330(M+H)¹ H-NMR(CDCl₃，δ）：0.60-0.94(4H,m), 1.88-2.10(1H,
m), 4.68(1H,d,J=15Hz),1.90(1H,d,J=15Hz), 5.26(1H,
s), 6.92-7.11(2H,m),7.44-7.60(2H,m), 7.85(1H,s),
7.91(1H,s).

【００５８】実施例９ １−（シクロプロピルチオ）−
１，１−ジフルオロ−２−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）−２−プロパノール〔化合物（１ａ−３）〕の
合成：２−〔（シクロプロピルチオ）（ジフルオロ）メ
チル〕−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−オキシ
ランの代わりに２−〔（シクロプロピルチオ）（ジフル
オロ）メチル〕−２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）オキシランを用いて、実施例７と同様にして、無色
結晶として１−（シクロプロピルチオ）−１，１−ジフ
ルオロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２
−プロパノールを得た。

【００５９】融点：１１４〜１１５℃ IR(KBr) ν_maxcm^-1：3140, 1621, 1514, 1139. MS(FAB)：380(M+H)¹ H-NMR(CDCl₃，δ）：0.55-1.03(4H,m), 1.85-2.18(1H,
m), 4.68(1H,d,J=14Hz),1.90(1H,d,J=14Hz), 5.70(1H,
s), 7.46-7.76(4H,m), 7.81(1H,s),7.94(1H,s).

【００６０】実施例１０ １−〔３−（シクロプロピル
チオ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３
−ジフルオロ−２−メトキシプロピル〕−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール〔化合物（１ａ−４）〕の合成：
１−（シクロプロピルチオ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール
（０．５０ｇ，１．４４mmol）を氷冷下、６０％水素化
ナトリウム（７５mg，１．８７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（５０ml）溶液に滴下し、室温にて３０
分攪拌した。次いで氷冷下、ヨウ化メチル（２７０mg，
１．８７mmol）を滴下し、室温にて１時間攪拌した。反
応液に水を加え、エーテルにて抽出した。エーテル溶液
を水洗後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムに付し、クロロホ
ルム溶出部より無色油状物として、１−〔３−（シクロ
プロピルチオ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３，３−ジフルオロ−２−メトキシプロピル〕−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール（０．３１ｇ，収率６０
％）を得た。

【００６１】MS(FAB)：362(M+H)¹ H-NMR(CDCl₃，δ）：0.54-0.98(4H,m), 1.85-2.10(1H,
m), 3.70(3H,fine t,J=2Hz),1.09(2H,t,J=15Hz), 6.65-
6.94(2H,m), 7.46-7.66(1H,m),7.78(1H,s), 7.98(1H,
s).

【００６２】実施例１１ １−〔２−（ベンジルオキ
シ）−３−（シクロプロピルチオ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロプロピル〕−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール〔化合物（１ａ−
５）〕の合成：ヨウ化メチルの代わりに塩化ベンジルを
用いた他は、実施例１０と同様にして、１−〔２−（ベ
ンジルオキシ）−３−（シクロプロピルチオ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ
プロピル〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを無色油
状物として得た。

【００６３】MS(FAB)：438(M+H)¹ H-NMR(CDCl₃，δ）：0.56-0.99(4H,m), 1.93-2.18(1H,
m), 4.85(1H,d,J=14Hz),5.13(1H,d,J=14Hz), 5.21(1H,b
r.s), 6.69-6.90(2H,m),7.38(5H,s), 7.46-7.64(1H,m),
7.77(1H,s), 7.93(1H,s).

【００６４】実施例１２ １−（シクロプロピルスルホ
ニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１
−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−２−プロパノール〔化合物（１ｃ−
１）〕の合成：１−（シクロプロピルチオ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ
−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−２−プロパノール（２．３ｇ，６．６３mmol）のジク
ロロメタン（２００ml）溶液に室温にて８５％ｍ−クロ
ロ過安息香酸（３．６ｇ，１４．５８mmol）を加え、室
温にて１２時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和チ
オ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重曹水を加え、攪拌し
た。ジクロロメタン溶液を分液し水洗後、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、減圧下留去した。得られた残渣をイソ
プロピルエーテル−酢酸エチルにて結晶化し、無色結晶
として１−（シクロプロピルスルホニル）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
プロパノール（１．９ｇ，収率７６％）を得た。

【００６５】融点：１５５〜１５６℃ IR(KBr) ν_maxcm^-1：3111, 1613, 1504, 1346. MS(FAB)：380(M+H)¹ H-NMR(CDCl₃，δ）：1.12-1.45(4H,m), 2.67-2.73(1H,
m), 5.19(1H,d,J=14Hz),5.33(1H,d,J=14Hz), 5.92(1H,
s), 6.65-6.93(2H,m),7.67-7.73(1H,m), 7.79(1H,s),
8.07(1H,s).

【００６６】実施例１３ １−（シクロプロピルスルホ
ニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジフ
ルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−２−プロパノール〔化合物（１ｃ−２）〕の合
成：１−（シクロプロピルチオ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノ
ールの代わりに１−（シクロプロピルチオ）−２−（４
−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロ
パノールを用いた他は、実施例１２と同様にして、無色
結晶として１−（シクロプロピルスルホニル）−２−
（４−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
プロパノールを得た。

【００６７】融点：１９７〜１９９℃ IR(KBr) ν_maxcm^-1：3088, 1604, 1508, 1333. MS(FAB)：362(M+H)¹ H-NMR(CDCl₃，δ）：1.10-1.18(4H,m), 2.77-2.81(1H,
m), 4.99(1H,d,J=15Hz),5.14(1H,d,J=15Hz), 7.09-7.14
(2H,m), 7.54-7.58(2H,m),7.72(1H,s), 8.21(1H,s).

【００６８】実施例１４ １−（シクロプロピルスルホ
ニル）−１，１−ジフルオロ−２−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−２−プロパノール〔化合物（１ｃ−
３）〕の合成：１−（シクロプロピルチオ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ
−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−２−プロパノールの代わりに１−（シクロプロピルチ
オ）−１，１−ジフルオロ−２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−２−プロパノールを用いた他は、実施
例１２と同様にして、無色結晶として１−（シクロプロ
ピルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−２−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールを得
た。

【００６９】融点：１９４〜１９５℃ IR(KBr) ν_maxcm^-1：3080, 1620, 1514, 1324. MS(FAB)：412(M+H)¹ H-NMR(CDCl₃，δ）：1.12-1.21(4H,m), 5.03(1H,d,J=1
5Hz), 5.20(1H,d,J=15Hz),5.56(1H,s), 7.66(2H,d,J=8H
z), 7.70(1H,s), 7.75(2H,d,J=8Hz),8.26(1H,s).

【００７０】実施例１５ １−〔３−（シクロプロピル
スルホニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３，３−ジフルオロ−２−メトキシプロピル〕−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール〔化合物（１ｃ−４）〕の合
成：１−（シクロプロピルチオ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノ
ールの代わりに１−〔３−（シクロプロピルチオ）−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオ
ロ−２−メトキシプロピル〕−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾールを用いた他は、実施例１２と同様にして、無色
油状物として１−〔３−（シクロプロピルスルホニル）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフ
ルオロ−２−メトキシプロピル〕−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾールを得た。

【００７１】MS(FAB)：394(M+H)¹ H-NMR(CDCl₃，δ）：1.11-1.47(4H,m), 2.46-2.62(1H,
m), 3.75(3H,s), 5.11(1H,d,J=15Hz),5.36(1H,d,J=15H
z), 6.68-6.98(2H,m), 7.45-7.72(1H,m),7.79(1H,s),
8.08(1H,s).

【００７２】実施例１６ １−〔２−（ベンジルオキ
シ）−３−（シクロプロピルスルホニル）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロプロピ
ル〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール〔化合物（１ｃ
−５）〕の合成：１−（シクロプロピルチオ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ
−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−２−プロパノールの代わりに１−〔２−（ベンジルオ
キシ）−３−（シクロプロピルチオ）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロプロピル〕
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いた他は、実施
例１２と同様にして、無色結晶として１１−〔２−（ベ
ンジルオキシ）−３−（シクロプロピルスルホニル）−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフル
オロプロピル〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得
た。

【００７３】融点：１２４〜１２５℃ IR(KBr) ν_maxcm^-1：1616, 1499, 1347. MS(FAB)：470(M+H)¹ H-NMR(CDCl₃，δ）：1.10-1.15(2H,m), 1.33-1.37(2H,
m), 2.50-2.54(1H,m),5.02(1H,d,J=10Hz), 5.11(1H,d,J
=10Hz), 5.31(1H,d,J=15Hz),5.45(1H,d,J=15Hz), 6.80-
6.87(2H,m), 7.31-7.46(5H,m),7.58-7.64(1H,m), 7.79
(1H,s), 8.02(1H,s).

【００７４】実施例１７ １−（シクロプロピルスルホ
ニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１
−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−２−プロパノールの光学分割：（±）−
１−（シクロプロピルスルホニル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパ
ノール３０mgを、キラルセルＯＤ光学活性体分離用カラ
ム（ダイセル化学工業（株）製）に付し、ヘキサン：イ
ソプロピルアルコール＝４：１溶出部より、溶出順に無
色結晶の（＋）体１４mg（光学純度１００％e.e.）及び
無色結晶の（−）体１３mg（光学純度１００％e.e.）を
それぞれ得た。

【００７５】（１）（＋）−１−（シクロプロピルスル
ホニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，
１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−２−プロパノール： 〔α〕_D ^21.7＋２２．５°（Ｃ＝０．１，ａｃｅｔｏｎ
ｅ） 融点：１３０〜１３２℃ IR(KBr) ν_maxcm^-1：3111, 1613, 1504, 1346. MS(FAB)：380(M+H)¹ H-NMR(CDCl₃，δ）：1.12-1.45(4H,m), 2.67-2.73(1H,
m), 5.19(1H,d,J=14Hz),5.33(1H,d,J=14Hz), 5.92(1H,
s), 6.65-6.93(2H,m),7.67-7.73(1H,m), 7.79(1H,s),
8.07(1H,s).

【００７６】（２）（−）−１−（シクロプロピルスル
ホニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，
１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−２−プロパノール： 〔α〕_D ^21.7−２４．５°（Ｃ＝０．１，ａｃｅｔｏｎ
ｅ） 融点：１３０〜１３２℃ IR(KBr) ν_maxcm^-1：3111, 1613, 1504, 1346. MS(FAB)：380(M+H)¹ H-NMR(CDCl₃，δ）：1.12-1.45(4H,m), 2.67-2.73(1H,
m), 5.19(1H,d,J=14Hz),5.33(1H,d,J=14Hz), 5.92(1H,
s), 6.65-6.93(2H,m), 7.67-7.73(1H,m),7.79(1H,s),
8.07(1H,s).

【００７７】実施例１８ １−（シクロプロピルスルホ
ニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジフ
ルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−２−プロパノールの光学分割：（±）−１−
（シクロプロピルスルホニル）−２−（４−ジフルオロ
フェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール
３０mgを、キラルセルＯＤ光学活性体分離用カラム（ダ
イセル化学工業（株）製）に付し、ヘキサン：イソプロ
ピルアルコール＝２：１溶出部より、溶出順に無色結晶
の（＋）体１０mg（光学純度１００％e.e.）及び無色結
晶の（−）体１０mg（光学純度１００％e.e.）をそれぞ
れ得た。

【００７８】（１）（＋）−１−（シクロプロピルスル
ホニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジ
フルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）−２−プロパノール： 〔α〕_D ^21.7＋２２．５°（Ｃ＝０．１，ａｃｅｔｏｎ
ｅ） 融点：１４４〜１４５℃ IR(KBr) ν_maxcm^-1：3122, 1605, 1514, 1332. MS(FAB)：362(M+H)¹ H-NMR(CDCl₃，δ）：1.10-1.18(4H,m), 2.77-2.81(1H,
m), 4.99(1H,d,J=15Hz),5.14(1H,d,J=15Hz), 7.09-7.14
(2H,m), 7.54-7.58(2H,m),7.72(1H,s), 8.21(1H,s).

【００７９】（２）（−）−１−（シクロプロピルスル
ホニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジ
フルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）−２−プロパノール： 〔α〕_D ^21.7−２３．５°（Ｃ＝０．１，ａｃｅｔｏｎ
ｅ） 融点：１４５〜１４６℃ IR(KBr) ν_maxcm^-1：3122, 1605, 1514, 1332. MS(FAB)：362(M+H)¹ H-NMR(CDCl₃，δ）：1.10-1.18(4H,m), 2.77-2.81(1H,
m), 4.99(1H,d,J=15Hz),5.14(1H,d,J=15Hz), 7.09-7.14
(2H,m), 7.54-7.58(2H,m),7.72(1H,s), 8.21(1H,s).

【００８０】試験例１ カンジダ アルビカンス（Cand
ida albicans）に対する作用（in vitro） ９６穴マイクロプレートの各ウエルに、１０％ウシ胎仔
血清加ＭＥＭ培地（グルタミン、炭酸塩含有）にて調製
した薬剤希釈液を７５μｌ分注し、更に同培地で懸濁し
た４．０×１０⁴cells／mlのC. albicans ATCC 44859
を７５μｌ加え、炭酸ガスインキュベーターにて３７℃
で２４時間培養した。培養後、C. albicansの形態変化
を倒立顕微鏡下で観察し、薬剤無添加対照と比較して明
らかに菌糸型発育を抑制した最小薬剤濃度を終末点（ng
／ml）とした。なお、比較薬としてフルコナゾールと既
知化合物Ａ（特開平９−２２７５３１号の（−）−化合
物（１ｃ−１））を用いた。結果を表１に示す。

【００８１】試験例２ アスペルギルス フミガタス
（Aspergillus fumigatus）に対する作用（in vitro） ９６穴マイクロプレートの各ウエルに、０．１６５Ｍの
ＭＯＰＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地（グルタミン、フェ
ノールレッド含有、炭酸塩不含有；pH７）にて調製した
薬剤希釈液を１００μｌ分注し、更に２０％alamar Blu
e を含む同培地で懸濁した６．０×１０⁴conidia／mlの
A. fumigatus IFM 40808 胞子液を１００μｌ加え、３
５℃で４８時間培養した。判定は目視により行い、培地
が赤変しない（青色を保った）最小薬剤濃度をＭＩＣ値
（μｇ／ml）とした。なお、比較薬としてフルコナゾー
ルと既知化合物Ａ（特開平９−２２７５３１号の（−）
−化合物（１ｃ−１））を用いた。結果を表１に示す。

【００８２】

【表１】

【００８３】試験例３ カンジダ アルビカンス（Cand
ida albicans）に対する作用（in vivo) ＩＣＲ系（ＣＲＪ：ＣＤ−１）４週齢雄マウスを６時間
絶食させた後、C. albicans ＩＦＭ ４０００９を３．
０×１０⁶ cells／マウスとなるようにマウス尾静脈へ
接種し、感染を成立させた。コントロール群は１群１１
匹、薬剤投与群は１群５匹とし、２０％ポリエチレング
リコールに溶解した薬剤を菌接種１時間後に１回、更に
２４時間後から連日１回で計４回、各１．２５mg／kgを
経口投与した。感染１４日目までの生存状況を比較し
た。また、コントロール群と各薬剤投与群の生存日数を
Kaplan-Meier法（Cox mantel test)により検定した。な
お、比較薬としてフルコナゾールを用いた。結果を表２
に示す。

【００８４】

【表２】

【００８５】実施例１９ 錠剤

【００８６】

【表３】 実施例１７（２）の化合物 ５０mg 結晶セルロース ５０mg 乳糖 ５０mg ヒドロキシプロピルセルロース １８mgステアリン酸マグネシウム ２mg 計 １７０mg

【００８７】常法により、上記組成の錠剤を製造した。
この錠剤は、必要に応じ、糖衣錠、フィルムコート錠と
することができる。

【００８８】実施例２０ カプセル剤

【００８９】

【表４】 実施例１７（２）の化合物 ５０mg 軽質無水ケイ酸 ２５mg 乳糖 １００mg デンプン ５０mgタルク ２５mg 計 ２５０mg

【００９０】上記の成分を１号カプセルに充填し、カプ
セル剤を得た。

【００９１】実施例２１ 顆粒剤

【００９２】

【表５】 実施例１７（２）の化合物 ５０mg 乳糖 ６００mg コーンスターチ ２００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ２０mgヒドロキシプロピルセルロース １３０mg 計 １０００mg

【００９３】常法により、上記組成の顆粒剤を製造し
た。

【００９４】実施例２２ 散剤

【００９５】

【表６】 実施例１７（２）の化合物 ５０mg 軽質無水ケイ酸 ２０mg 沈降性炭酸カルシウム １０mg 乳糖 ２５０mgデンプン ７０mg 計 ４００mg

【００９６】常法により、上記組成の散剤を製造した。

【００９７】実施例２３ 注射剤

【００９８】

【表７】 実施例１７（２）の化合物 ５mg 硬化ひまし油 ８５mg プロピレングリコール ６０mg ブドウ糖 ５０mg注射用蒸留水 適量 計 全量１ml

【００９９】常法により、上記組成の注射剤を製造し
た。

【０１００】実施例２４ 静注点滴剤

【０１０１】

【表８】 実施例１７（２）の化合物 ５０mg 硬化ひまし油 ５ｇ プロピレングリコール １０mg ブドウ糖 １４．５mg注射用蒸留水 適量 計 全量１００ml

【０１０２】常法により、上記組成の静注点滴剤を製造
した。

【０１０３】

【発明の効果】本発明のトリアゾール誘導体またはその
塩は抗真菌活性が高く、これを有効成分とする抗真菌剤
はヒトを含む哺乳類動物の真菌による感染症予防及び治
療に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石田 和也 千葉県成田市公津の杜２−38−１ ベルハ イムＢ−203 (72)発明者 前橋 一紀 千葉県習志野市本大久保５−９−13−502 (72)発明者 松本 勝 千葉県印旛郡富里町日吉台６−12−18 (72)発明者 浅岡 健光 千葉県成田市加良部１−17−１−306 (72)発明者 佐藤 進 千葉県成田市玉造６−15−５

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基またはアラル
   キル基を示し、Ｘ¹ 及びＸ² は同一または異なって、水
   素原子、ハロゲン原子またはハロゲノアルキル基を示
   し、ｎは０〜２の整数を示す〕で表わされるトリアゾー
   ル誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】 次の一般式（２） 【化２】 〔式中、Ｘ¹ 及びＸ² は同一または異なって、水素原
   子、ハロゲン原子またはハロゲノアルキル基を示す〕で
   表わされる２，２−ジフルオロ−２−シクロプロピルチ
   オアセトフェノン誘導体。
3. 【請求項３】 次の一般式（３） 【化３】 〔式中、Ｘ¹ 及びＸ² は同一または異なって、水素原
   子、ハロゲン原子またはハロゲノアルキル基を示す〕で
   表わされるオキシラン誘導体。
4. 【請求項４】 次の一般式（２） 【化４】 〔式中、Ｘ¹ 及びＸ² は同一または異なって、水素原
   子、ハロゲン原子またはハロゲノアルキル基を示す〕で
   表わされる２，２−ジフルオロ−２−シクロプロピルチ
   オアセトフェノン誘導体に、エポキシメチレン化剤及び
   １，２，４−トリアゾールまたはその塩を反応せしめ、
   必要に応じて第三級水酸基のアルキル化を行い、更に必
   要に応じて酸化することを特徴とする請求項１記載のト
   リアゾール誘導体またはその塩の製造方法。
5. 【請求項５】 請求項１記載のトリアゾール誘導体また
   はその塩を有効成分とする医薬。
6. 【請求項６】 抗真菌剤である請求項５記載の医薬。