JPH05202005A - トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗真菌活性を有するトリアゾール誘導体を提
供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１５】 （式中、Ａｒはハロゲン原子で又はトリフルオロメチル
基で置換されたフェニル基を表し、ｎは１乃至２を表
し、Ｒは低級アルキル基を表す。）で示されるトリアゾ
ール誘導体及び生理学的に許容されるその塩並びにこれ
らを有効成分とする抗真菌剤である。これらは極めて強
力な抗真菌作用を有し、動物及びヒトに対する表在性又
は深在性真菌症の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗真菌活性を有するト
リアゾール誘導体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、抗真菌剤として、市販のケトコナ
ゾール等が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、より有
効な抗真菌活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究を
重ねてきたところ、新たに合成したトリアゾール誘導体
及び生理学的に許容されるその塩が、特に臨床上非常に
重要であるカンジダ症やアスペルギルス症の原因菌であ
るカンジダ（Candida）属の菌やアスペルギルス（Asper
gillus）属の菌に対して極めて強力な抗真菌作用を有す
ることを見出し、本発明に到達したものである。

【０００４】本発明の目的は、抗真菌剤として有用なト
リアゾール誘導体を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記の
一般式（Ｉ）

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、Ａｒはハロゲン原子で又はトリフ
ルオロメチル基で置換されたフェニル基を表し、ｎは１
乃至２を表し、Ｒは低級アルキル基を表す。）で示され
るトリアゾール誘導体及び生理学的に許容されるその塩
が提供される。

【０００８】本発明化合物（Ｉ）は、少なくとも１つの
不斉中心を持っており、複数の光学異性体及びジアステ
レオマーが存在する。本発明化合物（Ｉ）は、これら全
ての光学異性体及びジアステレオマー並びにそれらの混
合物を包含するものである。

【０００９】本発明化合物（Ｉ）の塩としては、生理学
的に許容される塩であれば特に限定されるものでなく、
例えば塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
リン酸等の無機酸との塩、酢酸、酒石酸、フマル酸、マ
レイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属との塩等が挙げられる。又、本発
明化合物（Ｉ）及び生理学的に許容されるその塩の水和
物も本発明に包含される。

【００１０】本発明化合物（Ｉ）は、下記の工程−１、
２、３、４’、５又は工程−１、２、３、４に従って製
造することができる。

【００１１】〔工程−１〕ハロゲノ置換ベンゼン（II）
とα−ハロゲノ置換酸ハロゲン化物（III)とを無溶媒又
は溶媒の存在下、フリーデル−クラフツ反応に付すこと
によりアシル体（IV）を製造する。反応溶媒としてはジ
クロロメタン、クロロホルム、二硫化炭素、ニトロベン
ゼン等が用いられ、反応温度は−１０〜１２０℃である
が、好ましくは０〜７０℃で行うのがよい。

【００１２】

【化３】

【００１３】ただし、アシル体（IV）において、Ａｒが
トリフルオロメチルフェニル基の場合、次の反応工程に
より製造することができる。すなわち、（Ｖ）とイソプ
ロピルマグネシウムハライドとを反応させる一般的なグ
リニャール反応によりアルコール体（VI）を製造し、次
いで適当な酸化剤、例えばピリジニウム クロロクロメ
ート（ＰＣＣ）で酸化し（VII）を得る。これを臭素等
適当なハロゲン化剤でハロゲン化することにより、アシ
ル体（IV）を製造するものである。

【００１４】

【化４】

【００１５】〔工程−２〕アシル体（IV）とフェノール
体のアルカリ金属塩（VIII）とを反応させるか、アシル
体（IV）とフェノール体（VIII）とを炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の
塩基又はカリウム ｔ−ブトキシド等のアルカリアルコ
キシドの存在下、通常使用される溶媒中で反応させるこ
とによりケトン体（IX）を製造する。反応温度は−２０
℃〜溶媒の沸点までであるが、好ましくは０〜７０℃で
行うのがよい。溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
アセトン等が使用されるが、特に限定されるものではな
い。

【００１６】

【化５】

【００１７】〔工程−３〕ケトン体（IX）と、ジメチル
スルホニウムメチリド又はジメチルオキソスルホニウム
メチリドとを反応させることによりオキシラン体（Ｘ)
を製造する。反応溶媒としてはジメチルスルホキシド等
が使用されるが、特に限定されるものではない。反応温
度は−２０℃〜溶媒の沸点までであるが、好ましくは０
〜１２０℃で行うのがよい。

【００１８】

【化６】

【００１９】〔工程−４’〕（オキシラン体（Ｘ)のｍ
が０の場合） オキシラン体（Ｘ)と１〜５当量の１，２，４−トリア
ゾールのアルカリ金属塩とを反応させるか、オキシラン
体（Ｘ)と１〜５当量の１，２，４−トリアゾールとを
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム等の塩基又はカリウム ｔ−ブトキシド等
のアルカリアルコキシドの存在下、適当な溶媒中で反応
させることにより中間体（I'）を製造する。反応溶媒と
しては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等が使用されるが、特に限定されるものではな
い。反応温度は−１０℃〜溶媒の沸点までであるが、好
ましくは室温〜１３０℃で行うのがよい。

【００２０】

【化７】

【００２１】〔工程−５〕中間体（I'）をメタクロロ過
安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）や過酸化水素のような適当な
酸化剤で酸化し、本発明化合物（Ｉ）を製造する。反応
溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸等
が使用されるが、特に限定されるものではない。反応温
度は−４０℃〜溶媒の沸点までであるが、好ましくは０
℃〜室温で行うのがよい。

【００２２】本発明化合物（Ｉ）のｎ＝１で表されるス
ルフィニル体は、中間体（I'）に対して酸化剤を１当量
程度使用し、ｎ＝２で表されるスルホニル体は、２当量
程度使用することにより製造することができる。また、
これらは適当な酸又は塩基を付加することにより、生理
学的に許容される塩に変換することができる。

【００２３】

【化８】

【００２４】〔工程−４〕（オキシラン体（Ｘ)のｍが
１又は２の場合） オキシラン体（Ｘ)と１〜５当量の１，２，４−トリア
ゾールのアルカリ金属塩とを反応させるか、オキシラン
体（Ｘ)と１〜５当量の１，２，４−トリアゾールとを
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム等の塩基又はカリウム ｔ−ブトキシド等
のアルカリアルコキシドの存在下、適当な溶媒中で反応
させることにより本発明化合物（Ｉ）を製造する。反応
溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等が使用されるが、特に限定されるもの
ではない。反応温度は−１０℃〜溶媒の沸点までである
が、好ましくは室温〜１３０℃で行うのがよい。

【００２５】

【化９】

【００２６】光学活性体は次の反応工程により製造する
ことができる。

【００２７】まず、オキシラン体（Ｘ）を酢酸アルカリ
金属塩と環状エーテル、例えば１８−クラウン−６の存
在下反応させることにより、アセテート体（XI）を単離
することなく直接ジオール体（XII）を得る。このジオ
ール体（XII）は光学活性なＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）プロリン、Ｎ−（トリフルオロアセチル）プロリ
ン、Ｎ−トシルプロリン、Ｎ−アセチルフェニルアラニ
ン、１０−カンファースルホン酸、２−クロロプロピオ
ン酸等の適当な有機酸系の分割剤と適当な脱水縮合剤
（例えば、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニ
ウム クロリド）により脱水縮合するか、又はこれら光
学活性な分割剤の酸ハロゲン化物（例えば（Ｓ）−
（−）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）プロリル クロ
リド）と反応させることにより、ジアステレオマー（XI
II）を製造する。ジアステレオマー（XIII）は適当な分
割方法、例えばカラムクロマトグラフィーによりそれぞ
れ分割することができる。

【００２８】

【化１０】

【００２９】分割したジアステレオマーＡ（XIII'）は
通常の加水分解により光学活性なジオール体（XII'）と
し、次いでピリジン等の適当な溶媒中でメタンスルホニ
ルクロリドでメシル化してメシル体（XIV）を製造す
る。

【００３０】

【化１１】

【００３１】メシル体（XIV）は水素化ナトリウムのよ
うな適当な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドのような適当な溶媒中閉環させて、オキシラン体
（Ｘ'）とする。次いで、オキシラン体（Ｘ'）と１〜５
当量の１，２，４−トリアゾールのアルカリ金属塩とを
反応させるか、オキシラン体（Ｘ'）と１〜５当量の
１，２，４−トリアゾールとを炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基又
はカリウム ｔ−ブトキシド等のアルカリアルコキシド
の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより中間体
（Ｉ'）を得ることができる。

【００３２】

【化１２】

【００３３】また、メシル体（XIV）は，１〜５当量の
１，２，４−トリアゾールのアルカリ金属塩とを反応さ
せるか、１〜５当量の１，２，４−トリアゾールとを炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム等の塩基又はカリウム ｔ−ブトキシド等の
アルカリアルコキシドの存在下、適当な溶媒中で反応さ
せることによって、オキシラン体（Ｘ')を単離すること
なく中間体（Ｉ'）を製造することができる。

【００３４】

【化１３】

【００３５】中間体（Ｉ'）を１当量のメタクロロ過安
息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）や過酸化水素のような適当な酸
化剤で酸化した場合ｎが１となり、ジアステレオマーが
生成する。それぞれ液体カラムクロマトグラフィー等の
適当な方法により光学活性体（Ｉ）を分離することがで
きる。また、酸化剤を２当量以上した場合はｎが２であ
る光学活性体（Ｉ）を製造することができる。反応溶媒
としては、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸等が使
用されるが、特に限定されるものではない。

【００３６】

【化１４】

【００３７】上記光学活性体（Ｉ）のエナンチオマー
は、ジアステレオマーＢ（XIII'）より同様の操作で製
造することができる。

【００３８】

【実施例】以下、本発明化合物及びその製造方法を実施
例により説明する。

【００３９】（参考例１）２−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−２−メチルプロ
ピオフェノン ｍ−ジフルオロベンゼン２００ｇ（１．７５ｍｏｌ）、
２−ブロモ−２−メチルプロピオニルブロミド２０１ｇ
（０．８７ｍｏｌ）に氷冷下、無水塩化アルミニウム１
１６ｇ（０．８７ｍｏｌ）を１時間で加えた。室温で一
夜撹拌後、氷水１．５ｌに注ぎ、ジクロロメタン６００
ｍｌ×２で抽出した。有機層を水４００ｍｌで洗浄後、
乾燥、濃縮した。得られた残渣を減圧下蒸留により精製
し、２−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−２−メチル
プロピオフェノンを１１３ｇ（４９．１％）得た。

【００４０】（参考例２）２’，４’−ジフルオロ−２−メチル−２−［４−（メ
チルスルフィニル）フェノキシ］プロピオフェノン ４−（メチルスルフィニル）フェノール１．８７ｇ（１
２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌ
に溶解し、これにカリウム ｔ−ブトキシド１．３４ｇ
（１２ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、参考例
１で得た２−ブロモ−２’，４’−ジフルオロ−２−メ
チルプロピオフェノン２．６３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を５
分間で滴下した。１時間撹拌した後、水６０ｍｌを加
え、酢酸エチル６０ｍｌで抽出した。５％炭酸水素ナト
リウム水溶液３０ｍｌ、水３０ｍｌで洗浄後、乾燥し溶
媒を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：１）
に付し、２’，４’−ジフルオロ−２−メチル−２−
［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］プロピオフ
ェノンを３．００ｇ（８８．８％）得た。

【００４１】（参考例３）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−メチ
ル−１−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］エ
チル］オキシラン 参考例２で得た２’，４’−ジフルオロ−２−メチル−
２−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］プロピ
オフェノン３．００ｇ（８．９ｍｍｏｌ）、トリメチル
スルホキソニウム ヨージド２．９３ｇ（１３．３ｍｍ
ｏｌ）をジメチルスルホキシド１５ｍｌに溶解し、反応
温度を３０℃以下に保ちながら、カリウム ｔ−ブトキ
シド１．３９ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分
間撹拌後、６０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却し、
水８０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。
有機層を水４０ｍｌ×２で洗浄後、乾燥、濃縮し、２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−メチル−
１−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］エチ
ル］オキシランを３．００ｇ（９５．６％）得た。

【００４２】（実施例１）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３
−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール（化合物番号１） 参考例３で得た２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−［１−メチル−１−［４−（メチルスルフィニル）
フェノキシ］エチル］オキシラン３．００ｇ（８．５ｍ
ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶
解し、これに１，２，４−トリアゾール０．８８ｇ（１
２．８ｍｍｏｌ）及び１，２，４−トリアゾールのＮａ
塩１．２９ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を加え、８０−１０
０℃で３時間撹拌した。反応液を冷却し、水８０ｍｌを
加えた後、酢酸エチル８０ｍｌ×２で抽出した。有機層
を合わせ、水４０ｍｌ×２で洗浄後、乾燥、濃縮した。
得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝９８：２）で分離精製
し、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル
−３−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オールを白色結晶粉末として２．４３ｇ（６
７．９％）得た。

【００４３】（実施例２）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３
−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール（化合物番号１） ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−メチ
ル−１−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］エ
チル］オキシランの代わりに２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−２−［１−メチル−１−［４−（メチルチ
オ）フェノキシ］エチル］オキシランを用いた以外は実
施例１に準じた操作により得た２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−メチル−３−［４−（メチルチオ）
フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール０．５０ｇ（１．２３
ｍｍｏｌ）をクロロホルム３０ｍｌに溶解し、氷冷下、
ｍ−クロロ過安息香酸（８８％）０．２４ｇ（１．２２
ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、水５ｍｌに溶解
した水酸化ナトリウム０．０６ｇを加え撹拌した。クロ
ロホルム層を分取し、水１０ｍｌで洗浄した。クロロホ
ルム層は乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）に付
し、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル
−３−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オールを白色結晶粉末として０．４５ｇ（８
６．６％）得た。

【００４４】（実施例３）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３
−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール（化合物番号２） ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−メチ
ル−１−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］エ
チル］オキシランの代わりに２−（２，４−ジフルオロ
フェニル−２−［１−メチル−１−［４−（メチルスル
ホニル）フェノキシ］エチル］オキシラン３．１４ｇ
（８．５３ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１に準じ、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３
−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オールを白色結晶として３．１０ｇ（８３．１％）得
た。

【００４５】（実施例４）２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−３−［４
−（メチルスルフィニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール（化合物番号３） ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−メチ
ル−１−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］エ
チル］オキシランの代わりに２−（４−フルオロフェニ
ル）−２−［１−メチル−１−［４−（メチルスルフィ
ニル）フェノキシ］エチル］オキシラン２．８５ｇ
（８．５６ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１に準じ、
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−３−［４
−（メチルスルフィニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ールを白色結晶粉末として２．５８ｇ（７５．０％）得
た。

【００４６】（実施例５）２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−３−［４
−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール（化合物番号４） ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−メチ
ル−１−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］エ
チル］オキシランの代わりに２−（４−フルオロフェニ
ル）−２−［１−メチル−１−［４−（メチルスルホニ
ル）フェノキシ］エチル］オキシラン２．９８ｇ（８．
２８ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１に準じ、２−
（４−フルオロフェニル）−３−メチル−３−［４−
（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
を白色結晶として２．８０ｇ（７８．５％）得た。

【００４７】（実施例６）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３
−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール（化合物番号２） 実施例１で得た２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３−メチル−３−［４−（メチルスルフィニル）フェノ
キシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール１．００ｇ（２．３８ｍｍｏ
ｌ）をクロロホルム１００ｍｌに溶解し、氷冷下ｍ−ク
ロロ過安息香酸（８８％）０．４６ｇ（２．３５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。３０分間撹拌後、希水酸化ナトリウム水
溶液５０ｍｌで洗浄した。クロロホルム層は乾燥後濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）に付し、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−メチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェノキ
シ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オールを白色結晶として０．８９ｇ
（８５．７％）得た。

【００４８】（実施例７）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３
−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール（化合物番号２） ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−メチ
ル−１−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］エ
チル］オキシランの代わりに２−（２，４−ジフルオロ
フェニル−２−［１−メチル−１−［４−（メチルチ
オ）フェノキシ］エチル］オキシランを用いた以外は実
施例１に準じた操作により得た２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−メチル−３−［４−（メチルチオ）
フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール１．００ｇ（２．４７
ｍｍｏｌ）をクロロホルム１００ｍｌに溶解し、氷冷下
ｍ−クロロ過安息香酸（８８％）１．１５ｇ（５．８７
ｍｍｏｌ）を加えた。４０分間撹拌後、希水酸化ナトリ
ウム水溶液５０ｍｌで洗浄した。クロロホルム層は乾燥
後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル）に付し、２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェノ
キシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オールを白色結晶として０．８９ｇ
（８２．５％）得た。

【００４９】（実施例８〜１７）実施例−１、２、３、
６及び７に準じて表IIに記載した化合物番号５〜１４を
合成した。

【００５０】（参考例４）２−メチル−１−［（４−トリフルオロメチル）フェニ
ル］プロパン−１−オール 金属マグネシウム（削り状）５．４４ｇ（２２４ｍｍｏ
ｌ）にテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を加え、そこへ
ヨウ素を微量加えた。イソプロピルブロミド２５．０ｇ
（２０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）
溶液のうち、約２ｍｌを反応液に加え加温した。発熱後
は加温をやめ、反応温度が６５℃位になるように、残り
の溶液を徐々に加えた。反応終了後、反応液を氷冷し、
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド１３．９
ｇ（１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）溶液を滴下した。３０分後、反応液を飽和塩化アン
モニウム水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル
層を水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：
クロロホルム＝３：１→１：１）で精製し、２−メチル
−１−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］プロパ
ン−１−オール８．５２ｇ（３８．４％）を得た。

【００５１】（参考例５）２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）プロピオフ
ェノン 参考例４で得た２−メチル−１−［（４−トリフルオロ
メチル）フェニル］プロパン−１−オール８．５２ｇ
（３９．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶
液に氷冷攪拌下、ピリジニウム クロロクロメ−ト（Ｐ
ＣＣ）１６．８ｇ（７７．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温
で３時間攪拌した後、反応液にエーテル、メタノールを
加え、不溶物を瀘別した。瀘液を濃縮し、シリカゲルカ
ラム（クロロホルム）で精製し、２−メチル−４’−
（トリフルオロメチル）プロピオフェノン７．８０ｇ
（９２．４％）を得た。

【００５２】（参考例６）２−ブロモ−２−メチル−４’−（トリフルオロメチ
ル）プロピオフェノン 参考例５で得た２−メチル−４’−（トリフルオロメチ
ル）プロピオフェノン７．８０ｇ（３６．１ｍｍｏｌ）
の酢酸（２０ｍｌ）溶液を４０℃にして、臭素２．０５
ｍｌ（３９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間攪拌した
後、反応液を氷水に注いだ。これをエーテルで抽出し
た。エーテル層を水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
（ヘキサン：クロロホルム＝５：１）で精製し、２−ブ
ロモ−２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）プロ
ピオフェノン８．７５ｇ（８２．２％）を得た。

【００５３】（参考例７）２−メチル−２−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−
４’−（トリフルオロメチル）プロピオフェノン カリウム ｔ−ブトキシド１．８９ｇ（１６．９ｍｍｏ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液
に氷冷攪拌下、４−（メチルチオ）フェノール２．６０
ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、２−ブロ
モ−２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）プロピ
オフェノン５．００ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を滴下した。滴下
終了後、室温で一晩攪拌し続けた。反応液に水を加え、
それをエーテルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮し、２−メチル−２−［４−（メチ
ルチオ）フェノキシ］−４’−（トリフルオロメチル）
プロピオフェノンを６．００ｇ（１００％）得た。

【００５４】（参考例８）２−［１−メチル−１−［４−（メチルチオ）フェノキ
シ］エチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］オキシラン 水素化ナトリウム（５５％）１．３３ｇ（３０．５ｍｍ
ｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）懸濁液に水
冷攪拌下、トリメチルスルホキソニウム ヨージド６．
７３ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。３０分
後、参考例７で合成した２−メチル−２−［４−（メチ
ルチオ）フェノキシ］−４’−（トリフルオロメチル）
プロピオフェノン６．００ｇのジメチルスルホキシド
（１０ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、反応液を室
温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、それをエーテ
ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、２−［１−メチル−
１−［４−（メチルチオ）フェノキシ］エチル］−２−
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシラン
５．３８ｇ（８６．３％）を得た。

【００５５】（参考例９）３−メチル−３−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−
２−オール 参考例８で得た２−［１−メチル−１−［４−（メチル
チオ）フェノキシ］エチル］−２−［４−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］オキシラン５．３８ｇ（１４．６
ｍｍｏｌ）と１，２，４−トリアゾール３．０３ｇ（４
３．９ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾールのナトリ
ウム塩２．００ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を３時間加熱（９０
℃）後、反応液に水を加え、それを酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ク
ロロホルム：メタノール＝１００：１→２５：１）で精
製し、３−メチル−３−［４−（メチルチオ）フェノキ
シ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブ
タン−２−オール４．２９ｇ（６７．１％）を得た。

【００５６】（実施例１８）３−メチル−３−［４−（メチルスルフィニル）フェノ
キシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
ブタン−２−オール（化合物番号１５） ３−メチル−３−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−
２−オール８７４ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン（７０ｍｌ）溶液に氷冷攪拌下、ｍ−クロロ過安息
香酸（８０％）４１０ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）を徐々
に加えた。３０分後、反応液に水を加えた。有機層を水
酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラム（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝２
０：１）で精製し無色油状物の３−メチル−３−［４−
（メチルスルフィニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−２−オール
７００ｍｇ（７７．２％）を得た。

【００５７】（実施例１９）３−メチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェノキ
シ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブ
タン−２−オール（化合物番号１６） ３−メチル−３−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−
２−オール８７４ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン（７０ｍｌ）溶液に氷冷攪拌下、ｍ−クロロ過安息
香酸（８０％）１．２９ｇ（５．９８ｍｍｏｌ）を徐々
に加えた。反応温度を室温にしてから３０分後、反応液
に水を加えた。有機層を水酸化ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮して結晶を得た。結晶をヘキサン−エーテルで洗い、
白色結晶の３−メチル−３−［４−（メチルスルホニ
ル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］ブタン−２−オール８１５ｍｇ（８６．９
％）を得た。

【００５８】（実施例２０）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３
−［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール 塩酸塩（化合物番号１７） 実施例１で得た２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３−メチル−３−［４−（メチルスルフィニル）フェノ
キシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール０．４５ｇ（１．０７ｍｍｏ
ｌ）を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、当量の４Ｎ−塩化
水素酢酸エチル溶液を加え、２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−メチル−３−［４−（メチルスルフィ
ニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）ブタン−２−オール塩酸塩を定量的
に得た。

【００５９】（実施例２１〜２７）実施例−２０に準じ
て表IIIに記載した化合物番号１８〜２４を合成した。

【００６０】（参考例１０）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３
−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−１，２−ブタン
ジオール ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［１−メチ
ル−１−［４−（メチルチオ）フェノキシ］エチル］オ
キシラン２０．６ｇ（６１．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、酢酸カリ
ウム３０．１ｇ（２０７ｍｍｏｌ）と１８−クラウン−
６ １６．２ｇ（６１．３ｍｍｏｌ）を加えて、１００
℃にて２０時間撹拌した。冷後氷水（２００ｍｌ）を加
え、酢酸エチルにて抽出（２×３００ｍｌ）した。有機
層は水洗し、飽和食塩水で脱水後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた褐色のオ
イルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘ
キサン−酢酸エチル＝５：１、ｖ／ｖ）にて精製し、２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３−
［４−（メチルチオ）フェノキシ］−１，２−ブタンジ
オールを１６．２ｇ（７５％）得た。

【００６１】（参考例１１）１−［（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロリ
ルオキシ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−メチル−３−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ブタ
ン−２−オールとそのジアステレオマー ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３
−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−１，２−ブタン
ジオール１３．０ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルプロリン１１．９ｇ（５５．
１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１，３−ジメチルイミダ
ゾリニウム クロリド（ＤＭＣ）９．３１ｇ（５５．１
ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、氷
冷撹拌下、ピリジン８．８９ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を１５分で滴下した。そ
の後、室温で３時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加
えて有機層を分取した。水層をクロロホルム（２００ｍ
ｌ）で抽出し、有機層を合わて０．５Ｎ塩酸（１００ｍ
ｌ）で洗浄した。５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水
で洗浄した後、飽和食塩水で脱水し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、１−［（Ｓ）−
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロリルオキシ］−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３−
［４−（メチルチオ）フェノキシ］ブタン−２−オール
のジアステレオマー混合物を淡黄色のオイルとして得
た。これらのジアステレオマーをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：
１、ｖ／ｖ）により分離精製し、先に溶出する画分［Ｔ
ＬＣ上、Ｒｆ値０.３５（クロロホルム：酢酸エチル＝
１０：１、ｖ／ｖ）］を９．３６ｇ（４７％）、後に溶
出する画分［ＴＬＣ上、Ｒｆ値０.３１（クロロホル
ム：酢酸エチル＝１０：１、ｖ／ｖ）］を９．２０ｇ
（４６％）得た。

【００６２】（参考例１２）（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ
チル−３−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−１，２
−ブタンジオール 参考例１１で得たＴＬＣ上、Ｒｆ値０.３５（クロロホ
ルム：酢酸エチル＝１０：１、ｖ／ｖ）に相当する画分
６．７８ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）をメタノール（３７ｍ
ｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８．５
ｍｌ）を加えて６０℃にて１時間４０分撹拌した。放冷
後、減圧下メタノールを留去し、残渣に水（５０ｍｌ）
を加えてクロロホルムで抽出（２×１５０ｍｌ）した。
クロロホルム層は水洗後、飽和食塩水で脱水した。無水
硫酸マグネシウム乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣を
再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）し、（＋）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３−
［４−（メチルチオ）フェノキシ］−１，２−ブタンジ
オールを４．３３ｇ（９９．５％）得た。

【００６３】（参考例１３）（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ
チル−３−［４−（メチルチオフェノキシ］−１，２−
ブタンジオール 参考例１２と同様な方法で、参考例１１で得たＴＬＣ
上、Ｒｆ値０.３１（クロロホルム：酢酸エチル＝１
０：１、ｖ／ｖ）に相当する画分３．９６ｇより（−）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−
３−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−１，２−ブタ
ンジオールを２．４７ｇ（９７％）得た。

【００６４】（参考例１４）（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ
チル−１−メチルスルホニルオキシ−３−［４−（メチ
ルチオ）フェノキシ］ブタン−２−オ−ル （＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ
チル−３−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−１，２
−ブタンジオール３．５７ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）をピ
リジン３６ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、メタンスルホニ
ルクロリド１．２５ｍｌ（１６．１ｍｍｏｌ）を１５分
間で滴下し、その後室温で４時間撹拌した。反応終了
後、ピリジンを減圧下を留去し、得られた残渣に５％炭
酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、酢酸エ
チルで抽出（２×１５０ｍｌ）した。酢酸エチル層を飽
和食塩水で脱水し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下溶媒を留去し、粗製の（＋）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−メチル−１−メチルスルホニル
オキシ−３−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ブタン
−２−オ−ルを４．３６ｇ（１００％）得た。

【００６５】（参考例１５）（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ
チル−３−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール 参考例１４で得た（＋）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−メチル−１−メチルスルホニルオキシ−
３−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ブタン−２−オ
−ル４．３６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５
ｍｌ）に溶解し、１，２，４−トリアゾールのＮａ塩
（９０％）４．０９ｇ（４０．４ｍｍｏｌ）を加えて、
１９時間７０℃にて撹拌した。冷後、氷水（１００ｍ
ｌ）を加えてクロロホルムで抽出（２×１５０ｍｌ）し
た。クロロホルム層は飽和食塩水で脱水し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られたオ
イルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ク
ロロホルム→クロロホルム−酢酸エチル＝９９：１、ｖ
／ｖ）にて精製し、ヘキサンより再結晶することによ
り、（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−メチル−３−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オールを３．７０ｇ（９１％）得た。

【００６６】（参考例１６）（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ
チル−１−メチルスルホニルオキシ−３−［４−（メチ
ルチオ）フェノキシ］ブタン−２−オ−ル 参考例１４と同様の方法により（−）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−メチル−３−［４−（メチ
ルチオ）フェノキシ］−１，２−ブタンジオール３．４
４ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）より（−）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−メチル−１−メチルスルホ
ニルオキシ−３−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ブ
タン−２−オ−ルを４．２０ｇ（１００％）得た。

【００６７】（参考例１７）（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ
チル−３−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール 参考例１５と同様の方法により（−）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−メチル−１−メチルスルホ
ニルオキシ−３−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ブ
タン−２−オ−ル４．２０ｇより（−）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３−［４−（メ
チルチオ）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オールを３．５０
ｇ（８９％）得た。

【００６８】（実施例２８）（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ
チル−３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブ
タン−２−オール（化合物番号２５） 参考例１５で得た（＋）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−メチル−３−［４−（メチルチオ）フェ
ノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール３．７８ｇ（９．３３ｍｍ
ｏｌ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌
下、ｍ−クロロ過安息香酸（８２％）４．３２ｇ（２
０．５ｍｍｏｌ）を２０分で加え、その後室温で１時間
撹拌した。反応終了後、反応液にクロロホルムを追加
し、希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。５％チオ硫
酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、水洗、飽和食塩水で
脱水し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を
留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒：クロロホルム：酢酸エチル＝５：
１、ｖ／ｖ）にて精製し、５倍量のイソプロピルアルコ
ール（ＩＰＡ）で再結晶することにより、（＋）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３−
［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オールを白色結晶として３．７８ｇ（９３％）得た。

【００６９】（実施例２９）（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ
チル−３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブ
タン−２−オール（化合物番号２６） 実施例２８と同様な方法で（−）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−メチル−３−［４−（メチルチ
オ）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オール３．３２ｇから
（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ
チル−３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブ
タン−２−オールを白色結晶として３．４０ｇ（９５
％）得た。

【００７０】（実施例３０）（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メ
チル−３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブ
タン−２−オール（化合物番号２５）及び（−）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３−
［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール（化合物番号２６） 実施例３で得られた（±）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−メチル−３−［４−（メチルスルホニ
ル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オール５ｍｇをヘキサン
−イソプロパノ−ル（１：１）５ｍｌに溶解し、そのう
ちの１００μｌを光学異性体分離用カラム［ＣＨＩＲＡ
ＬＣＥＬ ＯＤ（４．６×２５０ｍｍ）］を用いた高速
液体クロマトグラフィ−に注入し、光学異性体の分離を
行った。分離条件は、カラム温度：室温、溶出液：ヘキ
サン−イソプロパノ−ル（４：１）、流速：１．０ｍｌ
／ｍｉｎ．、検出：紫外吸光光度計（２４５ｎｍ）で行
った。上記の方法を繰り返すことにより、それぞれ２ｍ
ｇの（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−メチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェノキ
シ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オールと（−）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−メチル−３−［４−（メチルス
ルホニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オールを得た。

【００７１】

【表１】

【００７２】

【表２】

【００７３】

【表３】

【００７４】

【表４】

【００７５】

【表５】

【００７６】

【表６】

【００７７】

【表７】

【００７８】

【表８】

【００７９】

【表９】

【００８０】

【表１０】

【００８１】

【表１１】

【００８２】

【表１２】

【００８３】

【表１３】

【００８４】

【表１４】

【００８５】

【表１５】

【００８６】

【表１６】

【００８７】

【表１７】

【００８８】

【表１８】

【００８９】

【表１９】

【００９０】

【表２０】

【００９１】

【表２１】

【００９２】

【発明の効果】本発明化合物及び生理学的に許容される
その塩は、動物及びヒトに対する表在性又は深在性真菌
症の治療に有効であり、例えばトリコフィトン・ルブル
ム（Trichophyton rubrum）やミクロスポルム・カニス
（Microsporum canis ）等による白癬、皮膚糸状菌症、
カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）等による
カンジダ症、アスペルギルス・フミガツス（Aspergillu
s fumigatus ）等によるアスペルギルス症、クリプトコ
ックス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans
）等によるクリプトコックス症、輸入真菌症と言われ
るコクシディオイデス・イミティス（Coccidioides imm
itis）によるコクシディオイディス症、ヒストプラズマ
・カプスラツム（Histoplasma capsulatum）によるヒス
トプラズマ症、パラコクシディオイデス・ブラジリエン
シス（Paracoccidioides brasiliensis）によるパラコ
クシディオイデス症等の治療に使用することができる。

【００９３】本発明化合物の抗真菌作用を、 in vitro
及びマウスを用いた in vivo の感染実験により説明す
る。

【００９４】カンジダ・アルビカンス（Candida albi
cans）TTB 273 に対する in vitro の抗真菌活性の評
価． 本発明化合物の in vitro 抗真菌活性の評価は、文献
（三上襄、矢沢勝清、宇野潤、松前昭廣：Chemotherap
y,38(10),1039-1047(1990)）の方法に準じて行った。す
なわち、２倍希釈系列の薬剤溶液を分注した９６穴マイ
クロプレートに，終濃度が５×１０⁴個／ｍｌになるよ
うカンジダ・アルビカンスの菌液を接種して４８時間，
３７℃で培養した。被験液は経時的に６５０ｎｍの波長
で濁度を測定し，薬剤無添加群が定常期に達した時点で
の濁度の１／２を越えない薬剤添加群の最小薬剤濃度を
ＩＣ₅₀値として算出した。その結果を表Ｖに示す。

【００９５】

【表２２】

【００９６】カンジダ・アルビカンス（Candida albi
cans）TTB 273 に対する in vivo の抗真菌活性の評価 ＩＣＲ雄性マウス（体重２２〜２６ｇ）にカンジダ・ア
ルビカンス TTB 273を尾静脈より注入し感染させた。１
時間後に被験化合物１０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、さら
に感染１、２、３、４日後にも同じく１日１回経口投与
した。感染１４日後に平均生残日数を測定した。その結
果を表VIに示す。

【００９７】

【表２３】

【００９８】アスペルギルス・フミガツス（Aspergil
lus fumigatus ）TTB 1776に対する in vivo の抗真菌
活性の評価 ＩＣＲ雄性マウス（体重２２〜２６ｇ）にアスペルギル
ス・フミガツス（Aspergillus fumigatus ）TTB 1776を
尾静脈より注入し感染させた。１時間後に被験化合物４
０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、さらに感染１、２、３、４
日後にも同じく１日１回経口投与した。感染１４日後に
平均生残日数を測定した。その結果を表VIIに示す。

【００９９】

【表２４】

【０１００】このように、本発明化合物は、カンジダ・
アルビカンスの実験的感染症に対してもアスペルギルス
・フミガツスの実験的感染症に対しても極めて高い有効
性を示し、抗真菌剤として優れた化合物であることが結
論される。

【０１０１】本発明化合物の毒性評価については、ＩＣ
Ｒ雄性マウスに被験化合物をマウス用経口ゾンデを用い
て２００ｍｇ／ｋｇ、５日間連続投与したが、死亡例は
認められなかった。

【０１０２】本発明化合物（Ｉ）及び生理的に許容され
るその塩は、それ自体又は一般に用いられる製剤用添加
剤と混合し、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、注射
剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、坐剤等の形にして、経
口又は非経口的に投与することができる。投与量は、症
状、年齢、体重、投与方法によっても異なるが、通常、
一日当り、０．１〜１５０ｍｇ／ｋｇの範囲で適宜増減
することができる。

【０１０３】また、本発明化合物（Ｉ）及び生理的に許
容されるその塩は、軟膏剤、クリーム剤、スプレー剤、
ゼリー剤、溶液剤等の外用製剤としても用いることがで
き、この場合、例えば、添加剤１ｇ当り通常０．１〜１
５０ｍｇの範囲の含有量が好ましい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐久間 修 東京都北区赤羽北２丁目33番３号 東京田 辺製薬株式会社研究開発本部内 (72)発明者 大音 啓幸 東京都北区赤羽北２丁目33番３号 東京田 辺製薬株式会社研究開発本部内 (72)発明者 岩瀬 曜子 東京都北区赤羽北２丁目33番３号 東京田 辺製薬株式会社研究開発本部内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａｒはハロゲン原子で又はトリフルオロメチル
   基で置換されたフェニル基を表し、ｎは１乃至２を表
   し、Ｒは低級アルキル基を表す。）で示されるトリアゾ
   ール誘導体及び生理学的に許容されるその塩。
2. 【請求項２】 ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
   ３−メチル−３−［４−（メチルスルフィニル）フェノ
   キシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
   イル）ブタン−２−オール、２−（２，４−ジフルオロ
   フェニル）−３−メチル−３−［４−（メチルスルホニ
   ル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
   ール−１−イル）ブタン−２−オール、２−（４−フル
   オロフェニル）−３−メチル−３−［４−（メチルスル
   フィニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
   リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、２−（４
   −フルオロフェニル）−３−メチル−３−［４−（メチ
   ルスルホニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４
   −トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、２−
   （４−クロロフェニル）−３−メチル−３−［４−（メ
   チルスルフィニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，
   ２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
   ル、２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−３−
   ［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ
   −１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
   オール、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３
   −メチル−３−［４−（メチルスルフィニル）フェノキ
   シ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
   ル）ブタン−２−オール、２−（４−トリフルオロメチ
   ルフェニル）−３−メチル−３−［４−（メチルスルホ
   ニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリア
   ゾール−１−イル）ブタン−２−オール、２−（２，４
   −ジクロロフェニル）−３−メチル−３−［４−（メチ
   ルスルフィニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，
   ４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、２
   −（２，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−３−
   ［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ
   −１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
   オール、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
   ［４−（エチルスルフィニル）フェノキシ］−３−メチ
   ル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
   ル）ブタン−２−オール、２−（２，４−ジフルオロフ
   ェニル）−３−［４−（エチルスルホニル）フェノキ
   シ］−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
   ール−１−イル）ブタン−２−オール、（−）−２−
   （２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３−
   ［４−（メチルスルフィニル）フェノキシ］−１−（１
   Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
   −オール、（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
   ル）−３−メチル−３−［４−（メチルスルフィニル）
   フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
   −１−イル）ブタン−２−オール、（−）−２−（２，
   ４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−３−［４−
   （メチルスルホニル）フェノキシ］−１−（１Ｈ−１，
   ２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
   又は（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
   −メチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェノキ
   シ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
   ル）ブタン−２−オールである請求項１記載のトリアゾ
   ール誘導体及び生理学的に許容されるその塩。
3. 【請求項３】 請求項１又は２記載のトリアゾール誘導
   体及び生理学的に許容されるその塩を有効成分とする抗
   真菌剤。