JPH11279184A - エノールホスフェート誘導体およびその製造方法 - Google Patents
エノールホスフェート誘導体およびその製造方法Info
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- JPH11279184A JPH11279184A JP10077932A JP7793298A JPH11279184A JP H11279184 A JPH11279184 A JP H11279184A JP 10077932 A JP10077932 A JP 10077932A JP 7793298 A JP7793298 A JP 7793298A JP H11279184 A JPH11279184 A JP H11279184A
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- alkyl group
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】プロスタグランジンＥ1 のプロドラッグとして
有効な脂溶性と優れた薬効の持続性を有する化合物およ
び該化合物の製造方法を提供する。 【解決手段】一般式１、例えばジフェニル｛（３Ｒ，４
Ｒ）−２−（６−メトキシカルボニルヘキシル）−３−
［（１Ｅ）−４−メチル−４−トリエチルシロキシ−１
−オクテニル］−４−ｔ−ブチルメチルシロキシ−１−
シクロペンテニル｝ホスフェート等のエノールホスフェ
ート誘導体。
有効な脂溶性と優れた薬効の持続性を有する化合物およ
び該化合物の製造方法を提供する。 【解決手段】一般式１、例えばジフェニル｛（３Ｒ，４
Ｒ）−２−（６−メトキシカルボニルヘキシル）−３−
［（１Ｅ）−４−メチル−４−トリエチルシロキシ−１
−オクテニル］−４−ｔ−ブチルメチルシロキシ−１−
シクロペンテニル｝ホスフェート等のエノールホスフェ
ート誘導体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なエノールホ
スフェート誘導体およびその製造方法に関する。
スフェート誘導体およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】プロスタグランジン（以下、ＰＧとい
う。）類は、１９６０年にＰＧＥ1 、ＰＧＥ2 、ＰＧＥ
3 、ＰＧＦ1 α、ＰＧＦ2 αおよびＰＧＦ3 αの６種の
構造が決定されてから、その類縁化合物であるＰＧ類縁
体の発見が相次ぎ、また生理作用も明らかにされてき
た。このＰＧおよびＰＧ類縁体（以下、まとめてＰＧ類
と記す。）の生理作用としては、血小板凝集抑制作用、
血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作用、平滑筋収
縮作用、細胞保護作用、および利尿作用等があることが
見い出され、さらに該生理活性を利用した心筋梗塞、狭
心症、動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分泌誘発、
および妊娠中絶などの治療剤または予防剤として有用で
あることも見い出されている。そして、文献等では、こ
れらＰＧ類の薬剤の役割が、将来は大きくなると予測し
ている。
う。）類は、１９６０年にＰＧＥ1 、ＰＧＥ2 、ＰＧＥ
3 、ＰＧＦ1 α、ＰＧＦ2 αおよびＰＧＦ3 αの６種の
構造が決定されてから、その類縁化合物であるＰＧ類縁
体の発見が相次ぎ、また生理作用も明らかにされてき
た。このＰＧおよびＰＧ類縁体（以下、まとめてＰＧ類
と記す。）の生理作用としては、血小板凝集抑制作用、
血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作用、平滑筋収
縮作用、細胞保護作用、および利尿作用等があることが
見い出され、さらに該生理活性を利用した心筋梗塞、狭
心症、動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分泌誘発、
および妊娠中絶などの治療剤または予防剤として有用で
あることも見い出されている。そして、文献等では、こ
れらＰＧ類の薬剤の役割が、将来は大きくなると予測し
ている。
【０００３】ところで、ＰＧ類は典型的な局所ホルモン
であり、必要に応じて局所で作られ局所で作用する、い
わゆるオータコイドの一種であることから、従来の薬剤
のような全身投与では効果が弱く、一方で全身性副作用
が強く現れるおそれがある。そこで、ＰＧ類から調製さ
れる薬剤には、オータコイドとしての特性や化学的性質
を考慮に入れた薬剤放出系（ドラッグデリバリーシステ
ム）が必要であると提案されている。薬剤放出系として
は、ＰＧ類の担体としてリピッド・ミクロスフェア（以
下、ＬＭという。）を使用し、ＬＭ中にＰＧ類を封入し
た薬剤が検討されている。該薬剤は、実際にはＰＧ類を
含有する脂質の乳化微粒子であると考えられ、脂肪乳剤
とも称されている。以下における脂肪乳剤−ＰＧとは、
ＰＧ類を含有する脂質の乳化物をいう。
であり、必要に応じて局所で作られ局所で作用する、い
わゆるオータコイドの一種であることから、従来の薬剤
のような全身投与では効果が弱く、一方で全身性副作用
が強く現れるおそれがある。そこで、ＰＧ類から調製さ
れる薬剤には、オータコイドとしての特性や化学的性質
を考慮に入れた薬剤放出系（ドラッグデリバリーシステ
ム）が必要であると提案されている。薬剤放出系として
は、ＰＧ類の担体としてリピッド・ミクロスフェア（以
下、ＬＭという。）を使用し、ＬＭ中にＰＧ類を封入し
た薬剤が検討されている。該薬剤は、実際にはＰＧ類を
含有する脂質の乳化微粒子であると考えられ、脂肪乳剤
とも称されている。以下における脂肪乳剤−ＰＧとは、
ＰＧ類を含有する脂質の乳化物をいう。
【０００４】従来より、ＰＧＥ1 を直径２μｍのＬＭに
封入した脂肪乳剤−ＰＧＥ1 からなるターゲット療法剤
は、生体内での安定性が高く、ＰＧＥ1 単独より強い血
管拡張作用や血小板凝集抑制作用を示すことが報告され
ている（Sim,A.K.et al.,Arzneim-Forsch/Drug Res., 1
206-1209,1986.）。
封入した脂肪乳剤−ＰＧＥ1 からなるターゲット療法剤
は、生体内での安定性が高く、ＰＧＥ1 単独より強い血
管拡張作用や血小板凝集抑制作用を示すことが報告され
ている（Sim,A.K.et al.,Arzneim-Forsch/Drug Res., 1
206-1209,1986.）。
【０００５】しかし、脂肪乳剤−ＰＧＥ1 を生体に投与
した場合には、ＰＧＥ1 が遊離する欠点がある。そこ
で、その遊離量を抑える研究が脂肪乳剤−ＰＧＥ1 エス
テル類を用いて検討された（五十嵐等、炎症，８、２４
３〜２４６、１９８８）。具体的には、まず、ＰＧＥ1
エステル類の活性がないこと、および、ＰＧＥ1 エステ
ル類は生体内のエステラーゼによりエステル結合が切断
され活性を発揮することを確認したうえで、脂肪乳剤−
ＰＧＥ1 の血中での安定性が検討された。該検討におけ
るＰＧＥ1 エステル類としては、メチルエステル、エチ
ルエステル、ブチルエステル、またはオクチルエステル
が用いられた。ＰＧＥ1 エステル類の活性は血小板凝集
抑制効果が指標として用いられた。また、血中での安定
性は等張塩中でインキュベートした際のＰＧＥ1 の遊離
量の測定することにより測定された。そしてその結果、
各ＰＧＥ1 エステルの脂肪乳剤としての有効性と安定性
が確認されている。
した場合には、ＰＧＥ1 が遊離する欠点がある。そこ
で、その遊離量を抑える研究が脂肪乳剤−ＰＧＥ1 エス
テル類を用いて検討された（五十嵐等、炎症，８、２４
３〜２４６、１９８８）。具体的には、まず、ＰＧＥ1
エステル類の活性がないこと、および、ＰＧＥ1 エステ
ル類は生体内のエステラーゼによりエステル結合が切断
され活性を発揮することを確認したうえで、脂肪乳剤−
ＰＧＥ1 の血中での安定性が検討された。該検討におけ
るＰＧＥ1 エステル類としては、メチルエステル、エチ
ルエステル、ブチルエステル、またはオクチルエステル
が用いられた。ＰＧＥ1 エステル類の活性は血小板凝集
抑制効果が指標として用いられた。また、血中での安定
性は等張塩中でインキュベートした際のＰＧＥ1 の遊離
量の測定することにより測定された。そしてその結果、
各ＰＧＥ1 エステルの脂肪乳剤としての有効性と安定性
が確認されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】ところで脂肪乳剤−Ｐ
ＧＥ1 エステル類の徐放性を高めるためには、脂肪乳剤
を分散媒に微細に分散させる必要がある。その際、ＰＧ
Ｅ1 エステル類、油脂等の脂質、およびその他の材料を
加熱溶解し、それを８０〜９０℃程度の高温下で水中に
ホモジナイズするが、このような高温下においてはＰＧ
Ｅ1 エステル類の急速な分解が生じる問題があった。ま
た、ＰＧＥ1 エステル類は保存安定性が低いため、商品
流通経路における急速な分解が起こる問題もあった。
ＧＥ1 エステル類の徐放性を高めるためには、脂肪乳剤
を分散媒に微細に分散させる必要がある。その際、ＰＧ
Ｅ1 エステル類、油脂等の脂質、およびその他の材料を
加熱溶解し、それを８０〜９０℃程度の高温下で水中に
ホモジナイズするが、このような高温下においてはＰＧ
Ｅ1 エステル類の急速な分解が生じる問題があった。ま
た、ＰＧＥ1 エステル類は保存安定性が低いため、商品
流通経路における急速な分解が起こる問題もあった。
【０００７】そこで、安定な製剤化が高温下であっても
可能であり、かつ、流通経路における保存安定性に優れ
たＰＧＥ1 類縁体の開発が望まれ、９位カルボニル基を
エノールエステルにしたＰＧＥ1 エノールエステル体が
報告されている（特許第２６０２９６４号）。
可能であり、かつ、流通経路における保存安定性に優れ
たＰＧＥ1 類縁体の開発が望まれ、９位カルボニル基を
エノールエステルにしたＰＧＥ1 エノールエステル体が
報告されている（特許第２６０２９６４号）。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、ＰＧＥ
1 のプロドラッグとして有効な脂溶性を有し、かつ優れ
た薬効の持続性を持つエノールホスフェート型プロドラ
ッグＰＧＥ1 誘導体を開発することである。
1 のプロドラッグとして有効な脂溶性を有し、かつ優れ
た薬効の持続性を持つエノールホスフェート型プロドラ
ッグＰＧＥ1 誘導体を開発することである。
【０００９】本発明者らは、徐放性と安定性とを有し、
適切な脂溶性を持ち、生体内で効率よく天然型のＰＧＥ
1 に変換され、かつ優れた活性を発現しうる化合物の構
造を検討した。その結果、ＰＧＥ1 の９位をエノールエ
ステルとし、これがエステラーゼにより加水分解されて
カルボキシル基へ変換されるよりも、ＰＧＥ1 の９位を
エノールホスフェートとし、これがカルボキシル基に変
換されるほうが、効率性および持続性の面から有利であ
ると考え、ＰＧＥ1 の９位をエノールホスフェート基に
することを考えた。さらに、脂溶性の面でも有利なＰＧ
Ｅ1 誘導体とするために、ＰＧＥ1 の１位のカルボキシ
ル基をエステルに変換することを考え、本発明に至っ
た。
適切な脂溶性を持ち、生体内で効率よく天然型のＰＧＥ
1 に変換され、かつ優れた活性を発現しうる化合物の構
造を検討した。その結果、ＰＧＥ1 の９位をエノールエ
ステルとし、これがエステラーゼにより加水分解されて
カルボキシル基へ変換されるよりも、ＰＧＥ1 の９位を
エノールホスフェートとし、これがカルボキシル基に変
換されるほうが、効率性および持続性の面から有利であ
ると考え、ＰＧＥ1 の９位をエノールホスフェート基に
することを考えた。さらに、脂溶性の面でも有利なＰＧ
Ｅ1 誘導体とするために、ＰＧＥ1 の１位のカルボキシ
ル基をエステルに変換することを考え、本発明に至っ
た。
【００１０】すなわち本発明は、下式１で表されるエノ
ールホスフェート誘導体を提供する。
ールホスフェート誘導体を提供する。
【００１１】ただし、式１中の記号は以下の意味を示
す。 Ｑ：−ＣＨ2 ＣＨ2 −または−ＣＨ＝ＣＨ−。 Ｒ1 ：−ＯＲ6 が置換したアルキル基（ただしＲ6 は、
水素原子または水酸基の保護基を示す。）。 Ｒ2 ：炭素数１〜８のアルキル基。 Ｒ3 、Ｒ4 ：それぞれ同一であっても異なっていてもよ
く炭素数１〜８のアルキル基を示す。また、Ｒ3 とＲ4
は共同して、アルキレン基を形成していてもよく、下式
２で表されるカテコール誘導体残基（ただし式２中のＲ
7 は、ハロゲン原子または炭素数１〜４のアルキル基を
表す。）を形成していてもよい。 Ｒ5 ：水素原子または水酸基の保護基。
す。 Ｑ：−ＣＨ2 ＣＨ2 −または−ＣＨ＝ＣＨ−。 Ｒ1 ：−ＯＲ6 が置換したアルキル基（ただしＲ6 は、
水素原子または水酸基の保護基を示す。）。 Ｒ2 ：炭素数１〜８のアルキル基。 Ｒ3 、Ｒ4 ：それぞれ同一であっても異なっていてもよ
く炭素数１〜８のアルキル基を示す。また、Ｒ3 とＲ4
は共同して、アルキレン基を形成していてもよく、下式
２で表されるカテコール誘導体残基（ただし式２中のＲ
7 は、ハロゲン原子または炭素数１〜４のアルキル基を
表す。）を形成していてもよい。 Ｒ5 ：水素原子または水酸基の保護基。
【００１２】
【化３】
【００１３】また本発明は、下式３で表されるシクロペ
ンテノン誘導体に、下式４で表される有機金属反応剤を
１，４付加反応させて金属エノラートとし、つぎに該金
属エノラートを下式５で表される有機リン反応剤と反応
させることを特徴とする下式１で表されるエノールホス
フェート誘導体の製造方法を提供する。
ンテノン誘導体に、下式４で表される有機金属反応剤を
１，４付加反応させて金属エノラートとし、つぎに該金
属エノラートを下式５で表される有機リン反応剤と反応
させることを特徴とする下式１で表されるエノールホス
フェート誘導体の製造方法を提供する。
【００１４】ただし、式中のＱ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｒ5 はそれぞれ上記と同じ意味を示し、Ｍは以下の
意味を示す。 Ｍ：１価金属原子または−Ｍ1 −Ｘを示す（ただし、Ｍ
1 は２価金属原子、Ｘはハロゲン原子を示す。）。
4 、Ｒ5 はそれぞれ上記と同じ意味を示し、Ｍは以下の
意味を示す。 Ｍ：１価金属原子または−Ｍ1 −Ｘを示す（ただし、Ｍ
1 は２価金属原子、Ｘはハロゲン原子を示す。）。
【００１５】
【化４】
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明のエノールホスフェート誘
導体（式１）は新規な化合物である。式１におけるＱは
−ＣＨ2 ＣＨ2 −または−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。Ｑが−
ＣＨ＝ＣＨ−である場合、その立体化学は、Ｅであって
もＺであってもよい。
導体（式１）は新規な化合物である。式１におけるＱは
−ＣＨ2 ＣＨ2 −または−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。Ｑが−
ＣＨ＝ＣＨ−である場合、その立体化学は、Ｅであって
もＺであってもよい。
【００１７】式１中のＲ1 は、−ＯＲ6 が置換したアル
キル基であり、該アルキル基の−ＯＲ6 を除く部分は直
鎖構造であっても、分岐構造であってもよい。−ＯＲ6
を除くＲ1 の炭素数は４〜９が好ましい。Ｒ1 が、炭素
数が４〜９のアルキル基の水素原子の１個以上が−ＯＲ
6 に置換された基である場合、炭素数が４〜９のアルキ
ル基としては、ｎ−ペンチル基、２，２−ジメチルプロ
ピル基、ｎ−ヘキシル基、３−メチルヘプチル基、ｎ−
オクチル基、ｎ−ノニル基等が好ましく、特にｎ−ヘキ
シル基、３−メチルヘプチル基が好ましい。
キル基であり、該アルキル基の−ＯＲ6 を除く部分は直
鎖構造であっても、分岐構造であってもよい。−ＯＲ6
を除くＲ1 の炭素数は４〜９が好ましい。Ｒ1 が、炭素
数が４〜９のアルキル基の水素原子の１個以上が−ＯＲ
6 に置換された基である場合、炭素数が４〜９のアルキ
ル基としては、ｎ−ペンチル基、２，２−ジメチルプロ
ピル基、ｎ−ヘキシル基、３−メチルヘプチル基、ｎ−
オクチル基、ｎ−ノニル基等が好ましく、特にｎ−ヘキ
シル基、３−メチルヘプチル基が好ましい。
【００１８】−ＯＲ6 におけるＲ6 は水素原子または水
酸基の保護基を示す。水酸基の保護基としては、Greene
らの著書(Protective Groups in Organic Synthesis, J
ohnWiley ＆ Sons,1981) に記載される水酸基の保護基
が挙げられ、その好ましい具体例としては、以下の例示
中に示す基が挙げられる。Ｒ1 中の−ＯＲ6 の置換位置
については特に限定されず、Ｒ1 の１位の炭素原子に置
換するのが好ましい。
酸基の保護基を示す。水酸基の保護基としては、Greene
らの著書(Protective Groups in Organic Synthesis, J
ohnWiley ＆ Sons,1981) に記載される水酸基の保護基
が挙げられ、その好ましい具体例としては、以下の例示
中に示す基が挙げられる。Ｒ1 中の−ＯＲ6 の置換位置
については特に限定されず、Ｒ1 の１位の炭素原子に置
換するのが好ましい。
【００１９】Ｒ6 が水酸基である場合のＲ1 の具体例と
しては、１−ヒドロキシヘキシル基、１−ヒドロキシ−
２−メチルヘプチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルヘ
キシル基、１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキシニ
ル基、１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘプチニル
基、１−ヒドロキシ−２−メチル−４−オクチニル基等
が挙げられる。
しては、１−ヒドロキシヘキシル基、１−ヒドロキシ−
２−メチルヘプチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルヘ
キシル基、１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘキシニ
ル基、１−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘプチニル
基、１−ヒドロキシ−２−メチル−４−オクチニル基等
が挙げられる。
【００２０】またＲ6 が水酸基の保護基である場合のＲ
1 の具体例としては、１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ
ヘキシル基、１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−メ
チルヘプチル基、２−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２
−メチルヘキシル基、１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ
−２−メチル−４−ヘキシニル基、１−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ−２−メチルヘプチニル基、１−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−２−メチル−４−オクチニル基、
１−トリメチルシロキシヘキシル基、１−トリメチルシ
ロキシ−２−メチルヘプチル基、２−トリメチルシロキ
シ−２−メチルヘキシル基、１−トリメチルシロキシ−
２−メチル−４−ヘキシニル基、１−トリメチルシロキ
シ−２−メチル−４−ヘプチニル基、１−トリメチルシ
ロキシ−２−メチル−４−オクチニル基、１−トリエチ
ルシロキシヘキシル基、１−トリエチルシロキシ−２−
メチルヘプチル基、２−トリエチルシロキシ−２−メチ
ルヘキシル基、１−トリエチルシロキシ−２−メチル−
４−ヘキシニル基、１−トリエチルシロキシ−２−メチ
ル−４−ヘプチニル基、１−トリエチルシロキシ−２−
メチル−４−オクチニル基、１−アセトキシヘキシル
基、１−アセトキシ−２−メチルヘプチル基、２−アセ
トキシ−２−メチルヘキシル基、１−アセトキシ−２−
メチル−４−ヘキシニル基、１−アセトキシ−２−メチ
ル−４−ヘプチニル基、１−アセトキシ−２−メチル−
４−オクチニル基等が挙げられる。
1 の具体例としては、１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ
ヘキシル基、１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−メ
チルヘプチル基、２−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２
−メチルヘキシル基、１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ
−２−メチル−４−ヘキシニル基、１−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ−２−メチルヘプチニル基、１−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−２−メチル−４−オクチニル基、
１−トリメチルシロキシヘキシル基、１−トリメチルシ
ロキシ−２−メチルヘプチル基、２−トリメチルシロキ
シ−２−メチルヘキシル基、１−トリメチルシロキシ−
２−メチル−４−ヘキシニル基、１−トリメチルシロキ
シ−２−メチル−４−ヘプチニル基、１−トリメチルシ
ロキシ−２−メチル−４−オクチニル基、１−トリエチ
ルシロキシヘキシル基、１−トリエチルシロキシ−２−
メチルヘプチル基、２−トリエチルシロキシ−２−メチ
ルヘキシル基、１−トリエチルシロキシ−２−メチル−
４−ヘキシニル基、１−トリエチルシロキシ−２−メチ
ル−４−ヘプチニル基、１−トリエチルシロキシ−２−
メチル−４−オクチニル基、１−アセトキシヘキシル
基、１−アセトキシ−２−メチルヘプチル基、２−アセ
トキシ−２−メチルヘキシル基、１−アセトキシ−２−
メチル−４−ヘキシニル基、１−アセトキシ−２−メチ
ル−４−ヘプチニル基、１−アセトキシ−２−メチル−
４−オクチニル基等が挙げられる。
【００２１】Ｒ1 中に不斉炭素原子が存在する場合、該
不斉炭素原子の立体化学はＲであってもＳであってもよ
く、ＲとＳの両方が存在していてもよい。Ｒ1 中に不斉
炭素原子が存在する場合のＲ1 の具体例としては、
（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル基、（Ｓ）−１−ヒド
ロキシ−２−メチルヘプチル基、（Ｓ）−１−ヒドロキ
シ−２−メチル−４−ヘプチニル基、２−ヒドロキシ−
２−メチルヘキシル基等が挙げられる。
不斉炭素原子の立体化学はＲであってもＳであってもよ
く、ＲとＳの両方が存在していてもよい。Ｒ1 中に不斉
炭素原子が存在する場合のＲ1 の具体例としては、
（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル基、（Ｓ）−１−ヒド
ロキシ−２−メチルヘプチル基、（Ｓ）−１−ヒドロキ
シ−２−メチル−４−ヘプチニル基、２−ヒドロキシ−
２−メチルヘキシル基等が挙げられる。
【００２２】Ｒ2 は炭素数１〜８のアルキル基、好まし
くは炭素数１〜４のアルキル基であり、該アルキル基は
直鎖構造であっても分岐構造であってもよい。Ｒ2 の具
体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、
ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。
くは炭素数１〜４のアルキル基であり、該アルキル基は
直鎖構造であっても分岐構造であってもよい。Ｒ2 の具
体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、
ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。
【００２３】Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ同一であっても
異なっていてもよく、炭素数１〜８のアルキル基であ
り、該アルキル基は直鎖構造であっても分岐構造であっ
てもよい。Ｒ3 、Ｒ4 の具体例としては、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブ
チル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチ
ル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル
基等が挙げられる。またＲ3 およびＲ4 は共同してアル
キレン基を形成していてもよい。該アルキレン基は直鎖
構造であっても分岐構造であってもよい。アルキレン基
の炭素数は１〜６が好ましい。アルキレン基の具体例と
しては、エチレン基、プロピレン基、２，３−ジメチル
トリエチレン基等が挙げられる。
異なっていてもよく、炭素数１〜８のアルキル基であ
り、該アルキル基は直鎖構造であっても分岐構造であっ
てもよい。Ｒ3 、Ｒ4 の具体例としては、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブ
チル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチ
ル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル
基等が挙げられる。またＲ3 およびＲ4 は共同してアル
キレン基を形成していてもよい。該アルキレン基は直鎖
構造であっても分岐構造であってもよい。アルキレン基
の炭素数は１〜６が好ましい。アルキレン基の具体例と
しては、エチレン基、プロピレン基、２，３−ジメチル
トリエチレン基等が挙げられる。
【００２４】さらにＲ3 およびＲ4 は式２で表されるカ
テコール誘導体残基を形成していてもよい。ただし、式
２中のＲ7 は、ハロゲン原子、または炭素数１〜４のア
ルキル基を示す。Ｒ7 がハロゲン原子である場合、フッ
素原子または塩素原子が好ましく、Ｒ7 が炭素数１〜４
のアルキレン基である場合、メチル基またはエチル基が
好ましい。Ｒ7 の結合位置はオルト位であってもメタ位
であってもよい。
テコール誘導体残基を形成していてもよい。ただし、式
２中のＲ7 は、ハロゲン原子、または炭素数１〜４のア
ルキル基を示す。Ｒ7 がハロゲン原子である場合、フッ
素原子または塩素原子が好ましく、Ｒ7 が炭素数１〜４
のアルキレン基である場合、メチル基またはエチル基が
好ましい。Ｒ7 の結合位置はオルト位であってもメタ位
であってもよい。
【００２５】式２で表されるカテコール誘導体残基の具
体例としては、３−フルオロ−１，２−フェニレン基、
４−フルオロ−１，２−フェニレン基、３−クロロ−
１，２−フェニレン基、４−クロロ−１，２−フェニレ
ン基、３−メチル−１，２−フェニレン基、４−メチル
−１，２−フェニレン基、３−エチル−１，２−フェニ
レン基、４−エチル−１，２−フェニレン基等が挙げら
れる。
体例としては、３−フルオロ−１，２−フェニレン基、
４−フルオロ−１，２−フェニレン基、３−クロロ−
１，２−フェニレン基、４−クロロ−１，２−フェニレ
ン基、３−メチル−１，２−フェニレン基、４−メチル
−１，２−フェニレン基、３−エチル−１，２−フェニ
レン基、４−エチル−１，２−フェニレン基等が挙げら
れる。
【００２６】Ｒ5 は水素原子または水酸基の保護基であ
る。水酸基の保護基の具体例としては、Greeneらの著書
(Protective Groups in Organic Synthesis, John Wile
y ＆Sons,1981) に記載される保護基が挙げられ、その
具体例としてはＲ6 と同様の基が挙げられる。さらに、
Ｒ5 が水酸基の保護基である場合には、トリメチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル
基、アセチル基、ベンゾイル基、テトラヒドロピラニル
基が好ましい。
る。水酸基の保護基の具体例としては、Greeneらの著書
(Protective Groups in Organic Synthesis, John Wile
y ＆Sons,1981) に記載される保護基が挙げられ、その
具体例としてはＲ6 と同様の基が挙げられる。さらに、
Ｒ5 が水酸基の保護基である場合には、トリメチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル
基、アセチル基、ベンゾイル基、テトラヒドロピラニル
基が好ましい。
【００２７】本発明のエノールホスフェート誘導体（式
１）は、ＰＧ誘導体である。エノールホスフェート誘導
体（式１）は、ＰＧ骨格の炭素番号における１１、１
２、１５位の炭素原子が不斉炭素原子であり、各種の立
体異性体が存在するが、本発明はそのいずれの立体異性
体であっても、該立体異性体の混合物であってもよい。
１）は、ＰＧ誘導体である。エノールホスフェート誘導
体（式１）は、ＰＧ骨格の炭素番号における１１、１
２、１５位の炭素原子が不斉炭素原子であり、各種の立
体異性体が存在するが、本発明はそのいずれの立体異性
体であっても、該立体異性体の混合物であってもよい。
【００２８】本発明のエノールホスフェート誘導体（式
１）の具体例としては下記化合物が挙げられる。 ジフェニル｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−メトキシカル
ボニルヘキシル）−３−［（１Ｅ）−４−メチル−４−
トリエチルシロキシ−１−オクテニル］−４−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−１−シクロペンテニル｝ホスフェ
ート、ジエチル｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−ブトキシ
カルボニルヘキシル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−
３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１
−ノネニル］−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−
シクロペンテニル｝ホスフェート、ジイソプロピル
｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−ブトキシカルボニルヘキ
シル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−ノネニル］−
４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−シクロペンテニ
ル｝ホスフェート、ジフェニル｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−
（６−ブトキシカルボニルヘキシル）−３−［（１Ｅ，
３Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−
５−メチル−１−ノネニル］−４−ｔ−ブチルジメチル
シロキシ−１−シクロペンテニル｝ホスフェート、
１）の具体例としては下記化合物が挙げられる。 ジフェニル｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−メトキシカル
ボニルヘキシル）−３−［（１Ｅ）−４−メチル−４−
トリエチルシロキシ−１−オクテニル］−４−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−１−シクロペンテニル｝ホスフェ
ート、ジエチル｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−ブトキシ
カルボニルヘキシル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−
３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１
−ノネニル］−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−
シクロペンテニル｝ホスフェート、ジイソプロピル
｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−ブトキシカルボニルヘキ
シル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−ノネニル］−
４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−シクロペンテニ
ル｝ホスフェート、ジフェニル｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−
（６−ブトキシカルボニルヘキシル）−３−［（１Ｅ，
３Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−
５−メチル−１−ノネニル］−４−ｔ−ブチルジメチル
シロキシ−１−シクロペンテニル｝ホスフェート、
【００２９】ジフェニル｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−
メトキシカルボニルヘキシル）−３−［（１Ｅ）−４−
メチル−４−ヒドロキシ−１−オクテニル］−４−ヒド
ロキシ−１−シクロペンテニル｝ホスフェート ジエチル｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−ブトキシカルボ
ニルヘキシル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒ
ドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−４−ｔ−ヒド
ロキシ−１−シクロペンテニル｝ホスフェート、ジイソ
プロピル｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−ブトキシカルボ
ニルヘキシル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒ
ドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−４−ヒドロキ
シ−１−シクロペンテニル｝ホスフェート、ジフェニル
｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−ブトキシカルボニルヘキ
シル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ
−５−メチル−１−ノネニル］−４−ヒドロキシ−１−
シクロペンテニル｝ホスフェート。
メトキシカルボニルヘキシル）−３−［（１Ｅ）−４−
メチル−４−ヒドロキシ−１−オクテニル］−４−ヒド
ロキシ−１−シクロペンテニル｝ホスフェート ジエチル｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−ブトキシカルボ
ニルヘキシル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒ
ドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−４−ｔ−ヒド
ロキシ−１−シクロペンテニル｝ホスフェート、ジイソ
プロピル｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−ブトキシカルボ
ニルヘキシル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒ
ドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−４−ヒドロキ
シ−１−シクロペンテニル｝ホスフェート、ジフェニル
｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−ブトキシカルボニルヘキ
シル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ
−５−メチル−１−ノネニル］−４−ヒドロキシ−１−
シクロペンテニル｝ホスフェート。
【００３０】本発明のエノールホスフェート誘導体（式
１）は、公知の方法を組み合わせることにより合成でき
る。すなわち、類似化合物の製造方法として記載される
公知文献の方法の手順および条件が採用できる。該公知
文献としては、つぎのものが挙げられる。 Sih.et al,
J.Am.Chem.Soc.,110,3588,(1998).Sato,F.et al.,Chem.
Lett.,p.2095-2098,(1992).Sato,F.etal.,Tetrahedron
Lett.,30,4379-4382,(1989). Sato,F.et al.,Tetrahedr
on Lett.,34,6427-6430(1993),Knochel,P.,J.Org.Che
m.,53,2392-2394(1988).Yoshida,Z.et al.,Angew.Chem.
Int.Ed.Engl.,28,353-353(1989). 。
１）は、公知の方法を組み合わせることにより合成でき
る。すなわち、類似化合物の製造方法として記載される
公知文献の方法の手順および条件が採用できる。該公知
文献としては、つぎのものが挙げられる。 Sih.et al,
J.Am.Chem.Soc.,110,3588,(1998).Sato,F.et al.,Chem.
Lett.,p.2095-2098,(1992).Sato,F.etal.,Tetrahedron
Lett.,30,4379-4382,(1989). Sato,F.et al.,Tetrahedr
on Lett.,34,6427-6430(1993),Knochel,P.,J.Org.Che
m.,53,2392-2394(1988).Yoshida,Z.et al.,Angew.Chem.
Int.Ed.Engl.,28,353-353(1989). 。
【００３１】具体的には、シクロペンタノン誘導体（式
３）に有機金属反応剤（式４）を１，４−付加反応させ
て金属エノラートとし、つぎに該金属エノラートを有機
リン反応剤（式５）と反応させることにより、合成でき
る。
３）に有機金属反応剤（式４）を１，４−付加反応させ
て金属エノラートとし、つぎに該金属エノラートを有機
リン反応剤（式５）と反応させることにより、合成でき
る。
【００３２】シクロペンタノン誘導体（式３）における
Ｑ、Ｒ2 およびＲ5 は式１における意味と同じ意味を示
す。シクロペンタノン誘導体（式３）の具体例として
は、以下の例が挙げられる。
Ｑ、Ｒ2 およびＲ5 は式１における意味と同じ意味を示
す。シクロペンタノン誘導体（式３）の具体例として
は、以下の例が挙げられる。
【００３３】４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
（６−メトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペン
テン−１−オン、４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−
２−（６−エトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロ
ペンテン−１−オン、４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ−２−（６−ブトキシカルボニルヘキシル）−２−シ
クロペンテン−１−オン、４Ｓ−ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ−２−（６−ブトキシカルボニルヘキシル）−２
−シクロペンテン−１−オン。
（６−メトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペン
テン−１−オン、４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−
２−（６−エトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロ
ペンテン−１−オン、４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ−２−（６−ブトキシカルボニルヘキシル）−２−シ
クロペンテン−１−オン、４Ｓ−ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ−２−（６−ブトキシカルボニルヘキシル）−２
−シクロペンテン−１−オン。
【００３４】有機金属反応剤（式４）におけるＭは１価
金属原子または−Ｍ1 −Ｘを示す。１価金属原子として
は１価銅原子、１価リチウム原子、または１価亜鉛原子
が挙げられる、Ｍが−Ｍ1 −Ｘである場合のＭ1 （２価
金属原子）としては、２価銅原子が好ましく、Ｘ（ハロ
ゲン原子）としては塩素原子、臭素原子、またはヨウ素
原子が好ましい。有機金属反応剤（式４）におけるＭと
しては、１価銅原子が好ましい。
金属原子または−Ｍ1 −Ｘを示す。１価金属原子として
は１価銅原子、１価リチウム原子、または１価亜鉛原子
が挙げられる、Ｍが−Ｍ1 −Ｘである場合のＭ1 （２価
金属原子）としては、２価銅原子が好ましく、Ｘ（ハロ
ゲン原子）としては塩素原子、臭素原子、またはヨウ素
原子が好ましい。有機金属反応剤（式４）におけるＭと
しては、１価銅原子が好ましい。
【００３５】有機金属反応剤（式４）におけるＭが１価
銅原子である化合物は、有機金属反応剤（式４）におけ
るＭ部分がヨウ素原子である対応する化合物を原料と
し、該原料とアルキルリチウム（たとえば、ｔ−ブチル
リチウム等）とを反応させてヨウ素原子をＬｉに置換し
た後、トリアルキルホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体
（たとえば、トリブチルホスフィン−ヨウ化銅）と反応
させれば合成できる。
銅原子である化合物は、有機金属反応剤（式４）におけ
るＭ部分がヨウ素原子である対応する化合物を原料と
し、該原料とアルキルリチウム（たとえば、ｔ−ブチル
リチウム等）とを反応させてヨウ素原子をＬｉに置換し
た後、トリアルキルホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体
（たとえば、トリブチルホスフィン−ヨウ化銅）と反応
させれば合成できる。
【００３６】有機金属反応剤（式４）の具体例として
は、下記化合物が挙げられる。 （１Ｅ）−１−銅化−４−トリエチルシロキシ−４−メ
チルオクテン、（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−１−銅化−３−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−ノ
ネン、（１Ｅ，３Ｓ，５Ｒ）−１−銅化−３−（ｔ−ブ
チルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−ノネン、
（１Ｅ，３Ｒ，５Ｓ）−１−銅化−３−（ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ）−５−メチル−１−ノネン。
は、下記化合物が挙げられる。 （１Ｅ）−１−銅化−４−トリエチルシロキシ−４−メ
チルオクテン、（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−１−銅化−３−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−ノ
ネン、（１Ｅ，３Ｓ，５Ｒ）−１−銅化−３−（ｔ−ブ
チルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−ノネン、
（１Ｅ，３Ｒ，５Ｓ）−１−銅化−３−（ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ）−５−メチル−１−ノネン。
【００３７】本発明においては、シクロペンタノン誘導
体（式３）に有機金属反応剤（式４）を１，４−付加反
応させることにより、金属エノラートを生成させる。金
属エノラートは単離してもよく、単離せずにつぎの反応
に用いてもよい。
体（式３）に有機金属反応剤（式４）を１，４−付加反
応させることにより、金属エノラートを生成させる。金
属エノラートは単離してもよく、単離せずにつぎの反応
に用いてもよい。
【００３８】シクロペンタノン誘導体（式３）に対する
有機金属反応剤（式４）の量は０．５〜５倍モルが好ま
しい。１，４−付加反応の反応温度は−７８〜２０℃が
好ましく、反応時間は０．５〜１０時間が好ましい。
有機金属反応剤（式４）の量は０．５〜５倍モルが好ま
しい。１，４−付加反応の反応温度は−７８〜２０℃が
好ましく、反応時間は０．５〜１０時間が好ましい。
【００３９】さらに、本発明においては、金属エノラー
トを有機リン反応剤（式５）と反応させることにより、
エノールホスフェート誘導体（式１）とする。
トを有機リン反応剤（式５）と反応させることにより、
エノールホスフェート誘導体（式１）とする。
【００４０】有機リン反応剤（式５）中のＲ3 、Ｒ4 は
式１における意味と同じ意味を示す。有機リン反応剤
（式５）の具体例としては、下記化合物が挙げられる。
ジフェニルクロロホスフェート［ＣｌＰ（Ｏ）（ＯＣ6
Ｈ5 ）2 ］、ジエチルクロロホスフェート、ジイソプロ
ピルクロロホスフェート。
式１における意味と同じ意味を示す。有機リン反応剤
（式５）の具体例としては、下記化合物が挙げられる。
ジフェニルクロロホスフェート［ＣｌＰ（Ｏ）（ＯＣ6
Ｈ5 ）2 ］、ジエチルクロロホスフェート、ジイソプロ
ピルクロロホスフェート。
【００４１】有機リン反応剤（式５）の量はシクロペン
タノン誘導体（式３）の量に対して０．５〜５倍モルが
好ましい。金属エノラートと有機リン反応剤（式５）と
の反応温度は−３０℃〜＋４０℃が好ましく、反応時間
は０．５〜５時間が好ましい。
タノン誘導体（式３）の量に対して０．５〜５倍モルが
好ましい。金属エノラートと有機リン反応剤（式５）と
の反応温度は−３０℃〜＋４０℃が好ましく、反応時間
は０．５〜５時間が好ましい。
【００４２】本発明の製造方法により生成したエノール
ホスフェート誘導体（式１）中に水酸基の保護基が存在
する場合、必要に応じて脱保護反応を行い該保護基を水
酸基に変換してもよい。脱保護反応の方法や条件は、公
知の脱保護反応の方法や条件を採用すればよく、例えば
Prot Greeneらによる著書(Protective Groups in Orga
nic Synthesis, John Wiley & Sons, (1981)）等に記載
の方法が採用できる。
ホスフェート誘導体（式１）中に水酸基の保護基が存在
する場合、必要に応じて脱保護反応を行い該保護基を水
酸基に変換してもよい。脱保護反応の方法や条件は、公
知の脱保護反応の方法や条件を採用すればよく、例えば
Prot Greeneらによる著書(Protective Groups in Orga
nic Synthesis, John Wiley & Sons, (1981)）等に記載
の方法が採用できる。
【００４３】本発明のエノールホスフェート誘導体（式
１）は、ＰＧＥ1 のプロドラッグとして有効な脂溶性を
有し、かつ優れた薬効の持続性を有する。エノールホス
フェート誘導体（式１）の有する薬効としては、血小板
凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制
作用、平滑筋収縮作用、細胞保護作用、および利尿作用
等が挙げられる。したがって、本発明のエノールホスフ
ェート誘導体（式１）は、前記薬効を利用した心筋梗
塞、狭心症、動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分泌
誘発、および中絶などの治療剤または予防剤として有用
である。
１）は、ＰＧＥ1 のプロドラッグとして有効な脂溶性を
有し、かつ優れた薬効の持続性を有する。エノールホス
フェート誘導体（式１）の有する薬効としては、血小板
凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制
作用、平滑筋収縮作用、細胞保護作用、および利尿作用
等が挙げられる。したがって、本発明のエノールホスフ
ェート誘導体（式１）は、前記薬効を利用した心筋梗
塞、狭心症、動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分泌
誘発、および中絶などの治療剤または予防剤として有用
である。
【００４４】
【実施例】以下に本発明の実施例を具体的に説明する
が、本発明はこれらの例に限定されない。
が、本発明はこれらの例に限定されない。
【００４５】［例１］ ジフェニル｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−メトキシカル
ボニルヘキシル）−３−［（１Ｅ）−４−メチル−４−
トリエチルシロキシ−１−オクテニル］−４−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−１−シクロペンテニル｝ホスフェ
ートの合成例 （１Ｅ）−１−ヨード−４−トリエチルシロキシ−４−
メチルオクテン（０．４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のエー
テル（５ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、窒素気流下に
ｔ−ブチルリチウム（１．４３Ｍペンタン溶液１．６８
ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で２時間撹
拌した後、トリブチルホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体
（０．４１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィ
ン（０．２７ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ）のエーテル（４
ｍｌ）溶液を滴下した。
ボニルヘキシル）−３−［（１Ｅ）−４−メチル−４−
トリエチルシロキシ−１−オクテニル］−４−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−１−シクロペンテニル｝ホスフェ
ートの合成例 （１Ｅ）−１−ヨード−４−トリエチルシロキシ−４−
メチルオクテン（０．４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のエー
テル（５ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、窒素気流下に
ｔ−ブチルリチウム（１．４３Ｍペンタン溶液１．６８
ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で２時間撹
拌した後、トリブチルホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体
（０．４１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィ
ン（０．２７ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ）のエーテル（４
ｍｌ）溶液を滴下した。
【００４６】−７８℃で５０分間撹拌した後、４Ｒ−ｔ
−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−メトキシカルボ
ニルヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オン（０．
３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエーテル（１６ｍｌ）溶液
を滴下した。−７８℃で２０分、さらに−３０〜−２０
℃に保ちながら５０分撹拌した後、ジフェニルクロロホ
スフェート（０．２６ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を−２０
℃で滴下し、０℃〜室温に保ちながら２時間撹拌した。
飽和硫酸アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、有
機層と分離した後、水層をエーテル（５０ｍｌ）で抽出
し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）で精製し、標記化合物を得た（０．６０ｇ）。
−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−メトキシカルボ
ニルヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オン（０．
３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエーテル（１６ｍｌ）溶液
を滴下した。−７８℃で２０分、さらに−３０〜−２０
℃に保ちながら５０分撹拌した後、ジフェニルクロロホ
スフェート（０．２６ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を−２０
℃で滴下し、０℃〜室温に保ちながら２時間撹拌した。
飽和硫酸アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、有
機層と分離した後、水層をエーテル（５０ｍｌ）で抽出
し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）で精製し、標記化合物を得た（０．６０ｇ）。
【００４７】1H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm): 0.0(s,6H),
0.58(q,J=7.5Hz,4H),0.85(s,9H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),
0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.1-1.7(m,18H),2.1-2.3(m,3H),2.
7-3.0(m,2H),3.65(s,3H),4.0-4.1(m,1H),5.13(dd,J=8.
4,15.0Hz,1H),5.53(dd,J=9.3,15.0Hz,1H),7.2-7.4(m,10
H).
0.58(q,J=7.5Hz,4H),0.85(s,9H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),
0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.1-1.7(m,18H),2.1-2.3(m,3H),2.
7-3.0(m,2H),3.65(s,3H),4.0-4.1(m,1H),5.13(dd,J=8.
4,15.0Hz,1H),5.53(dd,J=9.3,15.0Hz,1H),7.2-7.4(m,10
H).
【００４８】
【化５】
【００４９】［例２］ ジフェニル｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−メトキシカル
ボニルヘキシル）−３−［（１Ｅ）−４−メチル−４−
ヒドロキシ−１−オクテニル］−４−ヒドロキシ−１−
シクロペンテニル｝ホスフェートの合成例 例１で得られた付加体（０．６０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）
をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、０℃で４６％
フッ化水素酸水溶液（２ｍｌ）を加え、同温度で１時間
撹拌した。反応液を２０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍ
ｌ）とクロロホルム（４０ｍｌ）の混液に注ぎ、有機層
を抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過し、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン：アセトン＝８：１〜３：１）で精
製し、標記化合物を得た（０．２２ｇ）。
ボニルヘキシル）−３−［（１Ｅ）−４−メチル−４−
ヒドロキシ−１−オクテニル］−４−ヒドロキシ−１−
シクロペンテニル｝ホスフェートの合成例 例１で得られた付加体（０．６０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）
をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、０℃で４６％
フッ化水素酸水溶液（２ｍｌ）を加え、同温度で１時間
撹拌した。反応液を２０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍ
ｌ）とクロロホルム（４０ｍｌ）の混液に注ぎ、有機層
を抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過し、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン：アセトン＝８：１〜３：１）で精
製し、標記化合物を得た（０．２２ｇ）。
【００５０】1H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):0.86(t,J=7.5
Hz,3H),1.12(s,3H),1.1-1.8(m,18H),2.1-2.3(m,3H),2.5
5(dm,J=14.1Hz,1H),2.9-3.1(m,2H),3.63(s,3H),4.0-4.1
(m,1H),5.26(dd,J=8.4,15.0Hz,1H),5.60(dd,J=7.5,15.0
Hz,1H),7.2-7.4(m,10H).
Hz,3H),1.12(s,3H),1.1-1.8(m,18H),2.1-2.3(m,3H),2.5
5(dm,J=14.1Hz,1H),2.9-3.1(m,2H),3.63(s,3H),4.0-4.1
(m,1H),5.26(dd,J=8.4,15.0Hz,1H),5.60(dd,J=7.5,15.0
Hz,1H),7.2-7.4(m,10H).
【００５１】
【化６】
【００５２】［例３］ ジエチル｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−ブトキシカルボ
ニルヘキシル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−ノ
ネニル］−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−シク
ロペンテニル｝ホスフェートの合成例 例１の（１Ｅ）−１−ヨード−４−トリエチルシロキシ
−４−メチルオクテンの代わりに、（１Ｅ，３Ｓ，５
Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）−５−メチル−１−ノネン（０．４８ｇ）を用い、
４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−メトキ
シカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オ
ンの代わりに、４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２
−（６−ブトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペ
ンテン−１−オン（０．４０ｇ）を用い、ジフェニルク
ロロホスフェートの代わりに、ジエチルクロロホスフェ
ート（０．１８ｇ）を用いて同様に反応を行い、標記化
合物を０．６０ｇ得た。
ニルヘキシル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−ノ
ネニル］−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−シク
ロペンテニル｝ホスフェートの合成例 例１の（１Ｅ）−１−ヨード−４−トリエチルシロキシ
−４−メチルオクテンの代わりに、（１Ｅ，３Ｓ，５
Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）−５−メチル−１−ノネン（０．４８ｇ）を用い、
４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−メトキ
シカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オ
ンの代わりに、４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２
−（６−ブトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペ
ンテン−１−オン（０．４０ｇ）を用い、ジフェニルク
ロロホスフェートの代わりに、ジエチルクロロホスフェ
ート（０．１８ｇ）を用いて同様に反応を行い、標記化
合物を０．６０ｇ得た。
【００５３】1H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):0.1(s,3H),0.
20(s,6H),0.25(s,3H),0.85(s,9H),0.87(s,9H),0.8-1.0
(m,15H),1.2-1.5(m,17H),1.5-1.7(m,4H),2.28(dd,J=8.4
-9.3Hz,2H),2.45(dm,J=16.9Hz,1H),2.8-3.0(m,2H),4.0-
4.2(m,9H),5.31(dd,8.4,15.0Hz,1H),5.48(dd,J=6.6,15.
0Hz,1H).
20(s,6H),0.25(s,3H),0.85(s,9H),0.87(s,9H),0.8-1.0
(m,15H),1.2-1.5(m,17H),1.5-1.7(m,4H),2.28(dd,J=8.4
-9.3Hz,2H),2.45(dm,J=16.9Hz,1H),2.8-3.0(m,2H),4.0-
4.2(m,9H),5.31(dd,8.4,15.0Hz,1H),5.48(dd,J=6.6,15.
0Hz,1H).
【００５４】
【化７】
【００５５】［例４］ ジエチル｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−ブトキシカルボ
ニルヘキシル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒ
ドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−４−ｔ−ヒド
ロキシ−１−シクロペンテニル｝ホスフェートの合成例 例３で得られた付加体（０．６０ｇ、０．７４ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル（７．４ｍｌ）に溶解し、０℃で
４６％フッ化水素酸水溶液（２ｍｌ）を加え、同温度で
０．５時間撹拌した。反応液を２０％炭酸カリウム水溶
液（５０ｍｌ）とクロロホルム（４０ｍｌ）の混液に注
ぎ、有機層を抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（塩化メチレン：アセトン＝３：２〜
２：３）で精製し、標記化合物を得た（０．３９ｇ）。
ニルヘキシル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒ
ドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−４−ｔ−ヒド
ロキシ−１−シクロペンテニル｝ホスフェートの合成例 例３で得られた付加体（０．６０ｇ、０．７４ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル（７．４ｍｌ）に溶解し、０℃で
４６％フッ化水素酸水溶液（２ｍｌ）を加え、同温度で
０．５時間撹拌した。反応液を２０％炭酸カリウム水溶
液（５０ｍｌ）とクロロホルム（４０ｍｌ）の混液に注
ぎ、有機層を抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（塩化メチレン：アセトン＝３：２〜
２：３）で精製し、標記化合物を得た（０．３９ｇ）。
【００５６】1H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):δ0.8-1.0(m,
6H),1.0-1.5(m,17H),1.5-1.7(m,4H),2.26(d,J=8.4Hz,1
H),2.32(d,J=9.3Hz,1H),2.55(dm,J=15.0Hz,1H),2.9-3.1
(m,2H),4.0-4.2(m,8H),5.42(dd,J=8.4,15.0Hz,1H),5.56
(dd,J=6.6,15.0Hz,1H).
6H),1.0-1.5(m,17H),1.5-1.7(m,4H),2.26(d,J=8.4Hz,1
H),2.32(d,J=9.3Hz,1H),2.55(dm,J=15.0Hz,1H),2.9-3.1
(m,2H),4.0-4.2(m,8H),5.42(dd,J=8.4,15.0Hz,1H),5.56
(dd,J=6.6,15.0Hz,1H).
【００５７】
【化８】
【００５８】［例５］ ジイソプロピル｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−ブトキシ
カルボニルヘキシル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−
３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１
−ノネニル］−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−
シクロペンテニル｝ホスフェートの合成例 例１の（１Ｅ）−１−ヨード−４−トリエチルシロキシ
−４−メチルオクテンの代わりに、（１Ｅ，３Ｓ，５
Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）−５−メチル−１−ノネン（０．８９ｇ）を用い、
４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−メトキ
シカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オ
ンの代わりに、４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２
−（６−ブトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペ
ンテン−１−オン（０．７９ｇ）を用い、ジフェニルク
ロロホスフェートの代わりに、ジイソプロピルクロロホ
スフェート（０．４２ｇ）を用いて同様に反応を行い、
標記化合物を１．２２ｇ得た。
カルボニルヘキシル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−
３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１
−ノネニル］−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−
シクロペンテニル｝ホスフェートの合成例 例１の（１Ｅ）−１−ヨード−４−トリエチルシロキシ
−４−メチルオクテンの代わりに、（１Ｅ，３Ｓ，５
Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）−５−メチル−１−ノネン（０．８９ｇ）を用い、
４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−メトキ
シカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オ
ンの代わりに、４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２
−（６−ブトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペ
ンテン−１−オン（０．７９ｇ）を用い、ジフェニルク
ロロホスフェートの代わりに、ジイソプロピルクロロホ
スフェート（０．４２ｇ）を用いて同様に反応を行い、
標記化合物を１．２２ｇ得た。
【００５９】1H-NMR(CDCl3,TMS) δ(ppm):0.05-0.07(m,
12H),0.8-1.0(m,24H),1.2-1.8(m,23H),2.2-2.5(m,2H),
2.48(dm,J=15.0Hz,1H),2.9-3.0(m,2H),4.0-4.2(m,4H),
4.6-4.8(m,2H),5.30(dd,J=15.0,9.0Hz,1H),5.50(dd,J=
8.4,15.0Hz,1H).
12H),0.8-1.0(m,24H),1.2-1.8(m,23H),2.2-2.5(m,2H),
2.48(dm,J=15.0Hz,1H),2.9-3.0(m,2H),4.0-4.2(m,4H),
4.6-4.8(m,2H),5.30(dd,J=15.0,9.0Hz,1H),5.50(dd,J=
8.4,15.0Hz,1H).
【００６０】
【化９】
【００６１】［例６］ ジイソプロピル｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−ブトキシ
カルボニルヘキシル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−
３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−４−ヒ
ドロキシ−１−シクロペンテニル｝ホスフェートの合成
例 例５で得た化合物（１．２２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を
アセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解し、０℃で４６％フ
ッ化水素酸水溶液（３ｍｌ）を加え、同温度で０．５時
間撹拌した。反応液を２０％炭酸カリウム水溶液（５０
ｍｌ）とクロロホルム（４０ｍｌ）の混液に注ぎ、有機
層を抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過し、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン：アセトン＝３：２〜１：１）で
精製し、標記化合物を得た（０．６８ｇ）。
カルボニルヘキシル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−
３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−４−ヒ
ドロキシ−１−シクロペンテニル｝ホスフェートの合成
例 例５で得た化合物（１．２２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を
アセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解し、０℃で４６％フ
ッ化水素酸水溶液（３ｍｌ）を加え、同温度で０．５時
間撹拌した。反応液を２０％炭酸カリウム水溶液（５０
ｍｌ）とクロロホルム（４０ｍｌ）の混液に注ぎ、有機
層を抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過し、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン：アセトン＝３：２〜１：１）で
精製し、標記化合物を得た（０．６８ｇ）。
【００６２】1H-NMR (CDCl3,TMS)δ(ppm):0.88(t,J=7.5
Hz,3H),0.95(t,J=7.5Hz,3H),1.36(d,J=5.6Hz,6H),1.2-
1.5(m,21H),1.5-1.8(m,4H),2.28(dd,J=9.0,9.2Hz,2H),
2.54(dm,J=15.0Hz,1H),2.9-3.1(m,1H),4.08(t,J=7.5Hz,
2H),4.0-4.2(m,2H),4.6-4.7(m,2H),5.41(dd,J=15.0,9.3
Hz,1H),5.57(dd,J=15.0,8.4Hz,1H).
Hz,3H),0.95(t,J=7.5Hz,3H),1.36(d,J=5.6Hz,6H),1.2-
1.5(m,21H),1.5-1.8(m,4H),2.28(dd,J=9.0,9.2Hz,2H),
2.54(dm,J=15.0Hz,1H),2.9-3.1(m,1H),4.08(t,J=7.5Hz,
2H),4.0-4.2(m,2H),4.6-4.7(m,2H),5.41(dd,J=15.0,9.3
Hz,1H),5.57(dd,J=15.0,8.4Hz,1H).
【００６３】
【化１０】
【００６４】［例７］ ジフェニル｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−ブトキシカル
ボニルヘキシル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−ノ
ネニル］−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−シク
ロペンテニル｝ホスフェートの合成例 例１の（１Ｅ）−１−ヨード−４−トリエチルシロキシ
−４−メチルオクテンの代わりに、（１Ｅ，３Ｓ，５
Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）−５−メチル−１−ノネン（０．４８ｇ）を用い、
４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−メトキ
シカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オ
ンの代わりに、４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２
−（６−ブトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペ
ンテン−１−オン（０．４０ｇ）を用いて同様に反応を
行い、標記化合物を０．７７ｇ得た。
ボニルヘキシル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−ノ
ネニル］−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−シク
ロペンテニル｝ホスフェートの合成例 例１の（１Ｅ）−１−ヨード−４−トリエチルシロキシ
−４−メチルオクテンの代わりに、（１Ｅ，３Ｓ，５
Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）−５−メチル−１−ノネン（０．４８ｇ）を用い、
４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−メトキ
シカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オ
ンの代わりに、４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２
−（６−ブトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペ
ンテン−１−オン（０．４０ｇ）を用いて同様に反応を
行い、標記化合物を０．７７ｇ得た。
【００６５】1H-NMR (CDCl3,TMS)δ（ｐｐｍ）：０．０
−０．１（ｍ，１２Ｈ），０．８−１．０（ｍ，２７
Ｈ）， １．０−１．７（ｍ，２１Ｈ），２．１−２．
４（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｄｍ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，
１Ｈ），２．９−３．０（ｍ，２Ｈ），４．０−４．２
（ｍ，４Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．０
Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．３
Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ）．
−０．１（ｍ，１２Ｈ），０．８−１．０（ｍ，２７
Ｈ）， １．０−１．７（ｍ，２１Ｈ），２．１−２．
４（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｄｍ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，
１Ｈ），２．９−３．０（ｍ，２Ｈ），４．０−４．２
（ｍ，４Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．０
Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．３
Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ）．
【００６６】
【化１１】
【００６７】［例８］ ジフェニル｛（３Ｒ，４Ｒ）−２−（６−ブトキシカル
ボニルヘキシル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−
ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−４−ヒドロ
キシ−１−シクロペンテニル｝ホスフェートの合成例 例７で得た化合物（０．７７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を
アセトニトリル（８．６ｍｌ）に溶解し、０℃で４６％
フッ化水素酸水溶液（２．５ｍｌ）を加え、同温度で４
０分間撹拌した。反応液を２０％炭酸カリウム水溶液
（５０ｍｌ）とクロロホルム（４０ｍｌ）の混液に注
ぎ、有機層を抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（塩化メチレン：アセトン＝３．５：
１）で精製し、標記化合物を（０．４９ｇ）。
ボニルヘキシル）−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−
ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］−４−ヒドロ
キシ−１−シクロペンテニル｝ホスフェートの合成例 例７で得た化合物（０．７７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を
アセトニトリル（８．６ｍｌ）に溶解し、０℃で４６％
フッ化水素酸水溶液（２．５ｍｌ）を加え、同温度で４
０分間撹拌した。反応液を２０％炭酸カリウム水溶液
（５０ｍｌ）とクロロホルム（４０ｍｌ）の混液に注
ぎ、有機層を抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（塩化メチレン：アセトン＝３．５：
１）で精製し、標記化合物を（０．４９ｇ）。
【００６８】1H-NMR (CDCl3,TMS)δ（ｐｐｍ）：０．８
５−１．０（ｍ，９Ｈ），１．１−１．８（ｍ，２５
Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．２Ｈｚ，２
Ｈ），２．５８（ｄｍ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），
２．９−３．１（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，２Ｈ），４．０−４．２（ｍ，２Ｈ），５．４
１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５
６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２
−７．４（ｍ，１Ｈ）．
５−１．０（ｍ，９Ｈ），１．１−１．８（ｍ，２５
Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．２Ｈｚ，２
Ｈ），２．５８（ｄｍ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），
２．９−３．１（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，２Ｈ），４．０−４．２（ｍ，２Ｈ），５．４
１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５
６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２
−７．４（ｍ，１Ｈ）．
【００６９】
【化１２】
【００７０】
【発明の効果】本発明のエノールホスフェート誘導体
（式１）の構造は、プロスタグランジンの１位カルボン
酸部分がエステル基に変換され、さらに９位カルボニル
部はエノールホスフェートに変換されているため、化学
的安定性と脂溶性を兼ね備えている。したがって、該エ
ノールホスフェート誘導体（式１）は、ＰＧＥ1 のプロ
ドラッグとして有効な脂溶性を有し、かつ優れた薬効の
持続性を持つエノールホスフェート型プロドラッグＰＧ
Ｅ1 誘導体である。また、本発明の製造方法によれば、
エノールホスフェート誘導体（式１）が効率的に得られ
る。
（式１）の構造は、プロスタグランジンの１位カルボン
酸部分がエステル基に変換され、さらに９位カルボニル
部はエノールホスフェートに変換されているため、化学
的安定性と脂溶性を兼ね備えている。したがって、該エ
ノールホスフェート誘導体（式１）は、ＰＧＥ1 のプロ
ドラッグとして有効な脂溶性を有し、かつ優れた薬効の
持続性を持つエノールホスフェート型プロドラッグＰＧ
Ｅ1 誘導体である。また、本発明の製造方法によれば、
エノールホスフェート誘導体（式１）が効率的に得られ
る。
Claims (2)
- 【請求項１】下式１で表されるエノールホスフェート誘
導体。ただし、式１中の記号は以下の意味を示す。 Ｑ：−ＣＨ2 ＣＨ2 −または−ＣＨ＝ＣＨ−。 Ｒ1 ：−ＯＲ6 が置換したアルキル基（ただしＲ6 は、
水素原子または水酸基の保護基を示す。）。 Ｒ2 ：炭素数１〜８のアルキル基。 Ｒ3 、Ｒ4 ：それぞれ同一であっても異なっていてもよ
く、炭素数１〜８のアルキル基を示す。また、Ｒ3 とＲ
4 は共同して、アルキレン基を形成していてもよく、下
式２で表されるカテコール誘導体残基（ただし式２中の
Ｒ7 は、ハロゲン原子または炭素数１〜４のアルキル基
を表す。）を形成していてもよい。 Ｒ5 ：水素原子または水酸基の保護基。 【化１】 - 【請求項２】下式３で表されるシクロペンテノン誘導体
に、下式４で表される有機金属反応剤を１，４付加反応
させて金属エノラートとし、つぎに該金属エノラートを
下式５で表される有機リン反応剤と反応させることを特
徴とする下式１で表されるエノールホスフェート誘導体
の製造方法。ただし、式中の記号は以下の意味を示す。 Ｑ：−ＣＨ2 ＣＨ2 −または−ＣＨ＝ＣＨ−。 Ｒ1 ：−ＯＲ6 が置換したアルキル基（ただし、Ｒ6 は
水素原子または水酸基の保護基を示す。）。 Ｒ2 ：炭素数１〜８のアルキル基。 Ｒ3 、Ｒ4 ：それぞれ同一であっても異なっていてもよ
く、炭素数１〜８のアルキル基を示す。また、Ｒ3 とＲ
4 は共同して、アルキレン基を形成していてもよく、下
式２で表されるカテコール誘導体残基（ただし式２中の
Ｒ7 は、ハロゲン原子または炭素数１〜４のアルキル基
を表す。）を形成していてもよい。 Ｒ5 ：水素原子または水酸基の保護基。 Ｍ：１価金属原子または−Ｍ1 −Ｘを示す（ただし、Ｍ
1 は２価金属原子、Ｘはハロゲン原子を示す。）。 【化２】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10077932A JPH11279184A (ja) | 1998-03-25 | 1998-03-25 | エノールホスフェート誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10077932A JPH11279184A (ja) | 1998-03-25 | 1998-03-25 | エノールホスフェート誘導体およびその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11279184A true JPH11279184A (ja) | 1999-10-12 |
Family
ID=13647867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10077932A Pending JPH11279184A (ja) | 1998-03-25 | 1998-03-25 | エノールホスフェート誘導体およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11279184A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010058669A1 (ja) * | 2008-11-18 | 2010-05-27 | 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ | 新規プロスタグランジンｅ１誘導体及びそれを封入するナノ粒子 |
| US8916206B2 (en) | 2005-12-26 | 2014-12-23 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Nanoparticles containing water-soluble non-peptide low-molecular weight drug |
-
1998
- 1998-03-25 JP JP10077932A patent/JPH11279184A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8916206B2 (en) | 2005-12-26 | 2014-12-23 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Nanoparticles containing water-soluble non-peptide low-molecular weight drug |
| WO2010058669A1 (ja) * | 2008-11-18 | 2010-05-27 | 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ | 新規プロスタグランジンｅ１誘導体及びそれを封入するナノ粒子 |
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