JPH11286454A - 虚血性脳血管障害の治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 虚血性脳血管障害の治療剤を提供する。 【解決手段】 Na^＋／H^＋交換系阻害活性を有する化合
物又はその塩を含有する虚血性脳血管障害の治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は虚血性脳血管障害治
療剤に関する。脳血管疾患による死亡率は近年低下して
はいるものの、依然死因順位は高位に位置している。ま
た、後遺症を持つ有病者、医療機関に入院あるいは通院
する受療者は今なお増え続けている。脳の虚血が一定時
間持続するとさまざまな不可逆的変化が生じる結果、脳
組織の壊死すなわち脳梗塞さらにはさまざまな神経症状
が生じるが、急性期に適切な治療を行なうことにより、
急性期における死亡率の改善や後遺症を軽減させること
が可能であると考えられている。本発明の治療剤は、よ
り具体的にはこのような急性期における死亡の予防、後
遺症の予防、脳浮腫、微小循環の改善、神経保護を目的
とした薬を含むものである。

【０００２】

【従来の技術】Na⁺／H⁺交換系は各種細胞膜上に存在す
る蛋白で、細胞内のH⁺イオンを細胞外に出すと同時に細
胞外のNa⁺イオンを細胞内に入れる作用を有している。
Na⁺イオンの移動は水の移動を伴うことが知られている
ことから、 Na⁺／H⁺交換系は細胞内のpHおよび細胞容積
を調節していると考えられている。本交換系は組織の虚
血および再灌流発生時に活性化されて細胞内のNa⁺イオ
ン含量を増加させ、 Na⁺／ Ca²⁺交換系を介して結果的
に細胞内のCa²⁺イオン含量を増加させることによりさま
ざまな細胞障害を引き起こすことが示唆されている。

【０００３】心臓領域においては、Na⁺／H⁺交換系の阻
害により虚血および再灌流に伴う心筋梗塞巣を縮小させ
ることが動物を用いた病態モデル実験で報告されている
が、虚血性脳血管障害に関しては動物を用いた病態モデ
ル実験レベルでの報告はない。細胞レベルの研究で、培
養グリア細胞において酸負荷による細胞腫大がアミロラ
イド(amiloride)で抑制されるという報告がある（Kemps
ki, O.ら、Stroke、19、385-392、1988）が、 これは脳
浮腫とNa⁺／H⁺交換系の阻害剤の関係を示しているとは
いえないと考えられる。なぜならアミロライド(amilori
de)はNa⁺／H⁺交換系阻害活性を持つが、特異性が低く他
の作用もいくつか持っており、論文によってはアミロラ
イド(amiloride)はNa⁺／ Ca²⁺交換系の阻害剤として用
いられている場合もある。従ってこの系でNa⁺／H⁺交換
系阻害に基づき細胞腫大の抑制が認められたかどうかは
不明確な状況にあるからである。

【０００４】培養グリア細胞における実験が脳浮腫とNa
⁺／H⁺交換系の阻害剤の関係を示しているとはいえない
と考えられる別の理由として、この実験ではアセタゾラ
ミド(acetazolamide)によっても細胞腫大の抑制が認め
られていることが挙げられる。アセタゾラミド(acetazo
lamide)は利尿剤であり、実際in vivoの脳虚血モデルで
は脳浮腫抑制効果が認められない（後藤ら、脳卒中実験
ハンドブック、第7章血管透過性と脳浮腫、p629-733、
株式会社アイピーシー発行。Neurosurgery, 6,149-154,
1980。Stroke, 2, 456-460, 1971）。従って培養グリ
ア細胞における実験が脳浮腫のin vivoの効果に反映さ
れるとはいえないないのである。

【０００５】Na⁺／H⁺交換系阻害活性を有する化合物の
用途として、例えば、特開平9-67340号公報において、
脳梗塞の予防もしくは治療の為の使用が記載されてはい
るが、いずれもこれを裏付ける薬理実験データはなく、
根拠のある主張ではない。実際のところ、in vivo実験
にてNa⁺／H⁺交換系阻害活性と虚血性脳血管障害の抑制
を結び付けた文献は全くない状況にあった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】現在、臨床使用されて
いる脳卒中急性期の治療薬は主として、グリセロールの
ような高浸透性による浮腫を軽減させる薬剤や血液凝固
系の抑制を作用機序とする薬剤であるが、充分に満足な
結果を得られるには至っていないのが現状である。さら
に、血液凝固抑制剤は出血性の病態や脳塞栓に対しては
禁忌であるため、病態鑑別のための検査が必要となり、
治療開始が遅くなるなどの不都合が生じる。このため、
病型を問わず使用できる作用機序による治療薬が望まれ
ている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、虚血性脳
血管障害を抑制する薬剤を見出すべく鋭意検討した結
果、Na⁺／H⁺交換系阻害活性を有する化合物が、優れた
脳梗塞および脳浮腫の改善効果を有することを見出し、
本発明を完成した。本発明者らはこの検討に際し、上記
培養グリア細胞に関する報告も考慮して、虚血性脳血管
障害を抑制する可能性がある薬剤を評価するためには、
in vivoの試験系で虚血性浮腫および梗塞などに対する
効果がなければ意味がないと考え、in vivoの実験を行
って本発明に至ったものである。Na⁺／H⁺交換系は血液
凝固系や線溶系に対し、積極的には作用しないと考えら
れることから、Na⁺／H⁺交換系の阻害剤が虚血性脳梗塞
に対し有効であるならば、出血が危惧される病型にも使
用できる優れた虚血性脳血管障害の、特に急性期の治療
薬となりうるものと考えられる。

【０００８】本発明の態様としては次のものが挙げられ
る。 １． Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換系阻害活性を有する化合物または
その塩を含有する虚血性脳血管障害治療剤。 ２．虚血性脳血管障害が脳梗塞である上記１．記載の治
療剤。 ３．虚血性脳血管障害が脳塞栓である上記１．記載の治
療剤。 ４．虚血性脳血管障害が脳出血である上記１．記載の治
療剤。

【０００９】

【発明の実施の形態】以下に本発明について詳細に説明
する。

【００１０】本発明で使用されるNa⁺／H⁺交換系阻害剤
またはその塩としては、 Na⁺／H⁺交換系に対し阻害活性
を有するものであれば特に限定されず、例えば次のもの
が挙げられる。

【００１１】 （ａ）特開平8-208602号公報に記載の一般式（１ａ）：

【化１０】 （式中、Ｒ₁ は水素原子、アルキル基、置換アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
ハロゲン原子、ニトロ基、アシル基、カルボキシル基、
アルコキシカルボニル基、芳香族基、または式−Ｏ
Ｒ₃ 、−ＮＲ₆ Ｒ₇ 、−ＳＯ₂ ＮＲ₆ Ｒ₇ もしくは−Ｓ
（Ｏ）_n Ｒ₄₀（Ｒ₄₀はアルキル基、置換アルキル基、ま
たは芳香族基を表し、ｎは０、１または２を表す）で示
される基、または

【化１１】 〔式中、Ａは酸素原子または式−Ｓ（Ｏ）_n −もしくは
−Ｎ（Ｒ₅₀）−で示される基（Ｒ₅₀は水素原子またはア
ルキル基である）を表し、Ｒ’は水素原子、アルキル基
または置換アルキル基を表し、環は３〜８員の窒素原子
１つを含有する飽和複素環を表す。〕で示される基を表
し、一個または同一もしくは異なって複数個置換してい
てもよく、Ｒ₂ は水素原子、アルキル基、置換アルキル
基、シクロアルキル基、水酸基、アルコキシ基、芳香族
基または式−ＣＨ₂ Ｒ₂₀（Ｒ₂₀はアルケニル基またはア
ルキニル基を表す）で示される基を表す。Ｒ₃ は水素原
子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、
芳香族基、または式−ＣＨ₂ Ｒ₃₀（Ｒ₃₀はアルケニル基
またはアルキニル基を表す）で示される基を表し、Ｒ₆
およびＲ₇ は互いに独立して、水素原子、アルキル基、
置換アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、芳香族
基、または式−ＣＨ₂ Ｒ₆₀で示される基（Ｒ₆₀はアルケ
ニル基またはアルキニル基を表す）を表すか、あるいは
Ｒ₆ およびＲ₇ が互いに結合して、環中に他のヘテロ原
子を含んでもよい飽和５ないし７員環の環状アミノ基を
表す。但し、上記一般式において、Ｒ₁ 基およびグアニ
ジノカルボニル基はインドール環の六員環部分または五
員環部分のいずれに結合していてもよい。）で表される
インドロイルグアニジン誘導体またはその医薬として許
容される酸付加塩。

【００１２】この化合物における各種の基を説明する。

【００１３】アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２
−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖または分
枝した炭素原子数８個以下のアルキル基が挙げられる。

【００１４】アルケニル基としては、例えばビニル、ア
リル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、ペンテ
ニル、ヘキセニルなどの炭素原子数６個以下のアルケニ
ル基が挙げられる。

【００１５】アルキニル基としては、例えばエチニル、
プロパルギル、ブチニル、ペンチニルなどの炭素原子数
２〜６個のアルキニル基が挙げられる。

【００１６】シクロアルキル基としては、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチルなどの炭素原子数３〜７個のシク
ロアルキル基が挙げらる。

【００１７】ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩
素および臭素原子が挙げられる。

【００１８】アシル基としては、例えばアセチル、プロ
パノイル、２−メチルプロパノイルなどの直鎖または分
枝した炭素原子数８個以下のアルカノイル基、例えばフ
ェニルアセチル、フェニルプロパノイルなどの炭素原子
数１０個以下のアリールアルカノイル基、例えばベンゾ
イル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどの炭素原子
数１１個以下のアロイル基などが挙げられる。

【００１９】アルコキシカルボニル基としては、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、２−プロポキシカルボニルなどの直鎖また
は分枝した炭素原子数６個以下のアルコキシカルボニル
基が挙げられる

【００２０】芳香族基には置換基を有していてもよいア
リール基および置換基を有していてもよいヘテロアリー
ル基が含まれ、アリール基としては、例えばフェニル、
ナフチルなどの炭素原子数１０個以下のアリール基が、
ヘテロアリール基としては、例えば２−、３−、４−ピ
リジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
２−、３−フリル、２−、３−チエニル、１−、３−、
４−オキサゾリル、３−、４−、５−イソオキサゾリル
などの窒素原子を１〜４個含む５〜６員ヘテロアリール
基および窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは
硫黄原子を１個を含む５〜６員ヘテロアリール基が挙げ
られる。

【００２１】置換アリール基および置換ヘテロアリール
基における置換基にはアルキル基、置換アルキル基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、カル
ボキシル基および式−ＯＲ₃ 、−ＮＲ₆ Ｒ₇ 、−ＣＯＮ
Ｒ₆ Ｒ₇ 、−ＳＯ₂ ＮＲ₆ Ｒ ₇ 、または−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ
₄₀で示される基が含まれる。

【００２２】Ｒ₁ が式−ＯＲ₃ で示される基であり、こ
こでＲ₃ が芳香族基である場合の代表的な−ＯＲ₃ 基の
例は、フェノキシ基および置換フェノキシ基である。置
換フェノキシ基の例としては、例えばニトロ基、−ＮＲ
₆ Ｒ₇ 基（Ｒ₆ およびＲ₇ としては、例えば水素原子、
アルキル基など）、置換アルキル基（置換基としては、
例えば水酸基、−ＮＲ₆ Ｒ₇ 基など）などで置換さたフ
ェノキシ基が挙げられる。さらに具体的な置換フェノキ
シ基としては、例えばｏ−，ｍ−またはｐ−ニトロフェ
ノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−アミノフェノキシ、ｏ
−，ｍ−またはｐ−（ジメチルアミノ）フェノキシ、ｏ
−，ｍ−またはｐ−（アミノメチル）フェノキシ、ｏ
−，ｍ−またはｐ−（ジメチルアミノメチル）フェノキ
シなどが挙げられる。

【００２３】アルコキシ基としては、例えばメトキシ、
エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどの直鎖
または分枝した炭素原子数６個以下のアルコキシ基が挙
げられる。

【００２４】Ｒ₆ およびＲ₇ が互いに結合して形成す
る、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和５ないし
７員環の環状アミノ基としては、例えば窒素原子を１〜
３個含む５〜７員環基または窒素原子１個および酸素原
子１個を含む５〜７員環基が挙げられ、さらに具体的に
は１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、
モルホリノ、４−メチルピペラジニル等が挙げられる。

【００２５】置換アルキル基における置換基にはハロゲ
ン原子、水酸基、アルコキシ基、シアノ基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基、アシル基、芳香族基、
および式−ＣＯＮＲ₄ Ｒ₅ （Ｒ₄ およびＲ₅ は互いに独
立して、水素原子またはアルキル基を表すか、あるいは
Ｒ₄ およびＲ₅ が互いに結合して、環中に他のヘテロ原
子を含んでもよい飽和５ないし７員環の環状アミノ基を
表す）、−ＮＲ6 Ｒ7もしくは

【化１２】 （Ｅは窒素原子またはＣＨ基を、Ｒ”は水素原子、アル
キル基または置換アルキル基を表し、環は３〜８員の飽
和脂肪族環または窒素原子一つを含有する飽和複素環で
あることを表す）で示される基が含まれる。特に、Ｒ
₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ が置換アルキル基である場合の置換基と
しては、シクロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ア
ルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、アシル基、芳香族基、および式−ＣＯＮＲ₄ Ｒ₅ も
しくは−ＮＲ₆ Ｒ₇ で示される基などが挙げられ、Ｒ
₆ 、Ｒ₇ が置換アルキル基である場合の置換基として
は、シクロアルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボ
キシル基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリー
ル基、および式−ＣＯＮＲ₄ Ｒ₅ もしくは−ＮＲ₄ Ｒ₅
で示される基などが挙げられる。また、置換アルキル基
のアルキル部分としては、前述したアルキル基と同様の
例を挙げることができる。

【００２６】そのような置換アルキル基としては、例え
ば炭素原子数３〜６のシクロアルキルで置換された炭素
原子数１〜５のアルキル基、炭素原子数１〜５のポリハ
ロアルキル基、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル
基、炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル基、炭素原
子数２〜６のシアノアルキル基、炭素原子数２〜６のカ
ルボキシアルキル基、炭素原子数３〜８のアルコキシカ
ルボニルアルキル基、炭素原子数３〜８のアルカノイル
アルキル基、炭素原子数１６以下のアロイルアルキル
基、置換基を有していてもよいフェニルもしくはナフチ
ル−Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル基、窒素原子が一つまたは二つ
のＣ1 〜Ｃ3 アルキルで置換されていてもよいカルバモ
イル−Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、窒素原子が一つもしくは
二つのＣ1〜Ｃ3 アルキルまたはＣ7 〜Ｃ11アラルキル
で置換されていてもよいアミノ−Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル
基、飽和５ないし７員環状アミノ−Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル
基等が挙げられる。

【００２７】代表的な置換アルキル基を挙げれば、Ｒ₁
においてはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、
トリクロロメチルなどの炭素原子数１〜３のポリハロア
ルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−
ヒドロキシエチルなどの炭素原子数１〜６のヒドロキシ
アルキル基、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノ
エチルなどの炭素原子数１〜５のアミノアルキル基など
が挙げられ、Ｒ2 においてはヒドロキシエチル、ヒドロ
キシプロピル、ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシプロ
ピル、３，４−ジヒドロキシブチルなどの炭素原子数１
〜６のヒドロキシアルキル基、メトキシエチル、エトキ
シエチル、メトキシプロピルなどの炭素原子数１〜６の
アルコキシアルキル基、カルボキシエチル、カルボキシ
プロピルなどの炭素原子数２〜６のカルボキシアルキル
基、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメ
チル、メトキシカルボニルエチルなどの炭素原子数３〜
７のアルコキシカルボニルアルキル基、ベンジル、フェ
ニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、１−
もしくは２−ナフチルメチルなどの、フェニルまたはナ
フチル−Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル基（フェニルまたはナフチ
ル部分にＣ1 〜Ｃ3アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ
基、アミノ基、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ基などの
置換基を有していてもよい）、カルバモイルメチル、カ
ルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルメチルなど
の、窒素原子が一つもしくは二つのＣ1〜Ｃ3 アルキル
で置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ1 〜Ｃ3 アル
キル基、アミノエチル、アミノプロピル、ジメチルアミ
ノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエ
チルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのＣ1 〜Ｃ3
アルキルで置換されていてもよいアミノ−Ｃ1 〜Ｃ5 ア
ルキル基などが挙げられ、Ｒ3 およびＲ40においてはヒ
ドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ
プロピル、ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプ
ロピルなどの炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル
基、カルボキシメチル、カルボキシエチルなどの炭素原
子数２〜６のカルボキシアルキル基、ベンジル、フェニ
ルエチル、フェニルプロピルなどのフェニル−Ｃ1 〜Ｃ
5 アルキル基、カルバモイルメチル、カルバモイルエチ
ルなどのカルバモイル−Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、アミノ
エチル、アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメ
チルアミノプロピル、ベンジルメチルアミノエチルなど
の、窒素原子が一つもしくは二つのＣ1 〜Ｃ3 アルキル
またはＣ7 〜Ｃ11アラルキルで置換されていてもよいア
ミノ−Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル基、１−ピロリジニルエチ
ル、ピペリジノエチルなどの飽和５ないし７員環状アミ
ノ−Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基等が挙げられ、Ｒ₆ およびＲ
₇ においてはフェニルエチルなどのフェニル−Ｃ1 〜Ｃ
5 アルキル基が挙げられる。

【００２８】Ｒ₄ およびＲ₅ が互いに結合して形成す
る、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和５ないし
７員環の環状アミノ基としては、前記のＲ₆ およびＲ₇
が形成する環状アミノ基の場合と同様の例を挙げること
ができる。

【００２９】式−Ｓ（０）_n Ｒ₄₀で表される基として
は、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、
プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基など
の炭素原子数８以下のアルキルスルホニル基および対応
するアルキルスルフィニル基、アルキルチオ基を挙げる
ことができる。

【００３０】式

【化１３】 で表される基としては例えば

【化１４】 で表される基が挙げられ、好ましくは、（ピペリジン−
３−イル）オキシ、（ピペリジン−４−イル）オキシ、
（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ、（１−メ
チルピペリジン−４−イル）オキシ、（ピロリジン−３
−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）
オキシ、（ピペリジン−３−イル）チオ、（ピペリジン
−４−イル）チオ、（１−メチルピペリジン−３−イ
ル）チオ、（１−メチルピペリジン−４−イル）チオ、
（ピロリジン−３−イル）チオ、（１−メチルピロリジ
ン−２−イル）チオ、（ピペリジン−３−イル）アミ
ノ、（ピペリジン−４−イル）アミノ、（１−メチルピ
ペリジン−３−イル）アミノ、（１−メチルピペリジン
−４−イル）アミノ、（ピロリジン−３−イル）アミ
ノ、（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノが挙げ
られる。

【００３１】 （ｂ）ＥＰ７８７，７２８に記載の一般式（１ｂ）：

【化１５】 〔式中、Ｒ_1b、Ｒ_2b、Ｒ_3b、Ｒ_4bは互いに独立して水素
原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、ハロゲン原
子、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、芳香族基、アシル基、−ＯＲ_5b、−Ｎ（Ｒ_6b）
Ｒ_7b、−ＣＯＮ（Ｒ_6b）Ｒ_7b、−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ_6b）
Ｒ_7b、−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ_8b、−Ｑ_b−Ｒ_ab または

【化１６】 （Ａ_bは酸素原子、−Ｓ（Ｏ）_n −または−Ｎ（Ｒ_10b）
−を表し、Ｒ_9bは水素原子、アルキル基、置換アルキル
基、アシル基または−Ｑ_b−Ｒ_abを表し、環は３〜８員
の窒素原子１個と炭素原子からなる飽和複素環基を表
す）を表す。Ｙ_1b、Ｙ_2b、Ｙ_3b、Ｙ_4b、Ｙ_5b、Ｙ_6b、Ｙ
_7bは、それぞれ同一または異なって単結合、−ＣＨ₂
−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ_11b）Ｒ_12b）
−、−Ｓ（Ｏ）_n −、もしくは−Ｎ（Ｒ_10b）−を表す
か、または隣りあう二つが一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ
−を表し、但し、Ｙ_1b〜Ｙ_7bのうち、少なくとも２つは
単結合以外の基を表す。Ｚ_bは、なくてもよいが、１つ
または複数あってもよく、Ｙ_1b〜Ｙ_7bの環構成炭素原子
に結合する水素原子と置きかわる基であり、それぞれ同
一または異なって、アルキル基、置換アルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロア
ルケニル基、飽和複素環基、ハロゲン原子、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基、
−ＯＲ_5b、−Ｎ（Ｒ_6b）Ｒ_7b、−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ_8b、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ_6b）Ｒ_7b、または−Ｑ_b−Ｒ_abを表すが、
但し、−ＣＨ＝ＣＨ−の水素原子と置きかわる場合は、
Ｚ_bは−Ｎ（Ｒ_6b）Ｒ_7b、または−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ_8bでな
い。Ｑ_bは置換されていてもよい低級アルキレン基を表
す。Ｒ_abは置換されていてもよいビニル基または置換さ
れていてもよいエチニル基を表す。Ｒ_5bは水素原子、ア
ルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロ
アルケニル基、飽和複素環基または芳香族基を表す。Ｒ
_6bおよびＲ_7bは、互いに独立して、水素原子、アルキル
基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基、飽和複素環基、芳香族基、アシル基もしくは−
Ｑ_b−Ｒ_abを表すか、又は、Ｒ_6bとＲ_7bが互いに結合し
て、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に
他のヘテロ原子を含んでもよい飽和５〜７員環の環状ア
ミノ基（該環状アミノ基は１以上のアルキル基、置換ア
ルキル基、水酸基又は−ＯＲ_5bで置換されていてもよ
い）を表す。Ｒ_8bはアルキル基、置換アルキル基または
芳香族基を表す。Ｒ_10bは水素原子、アルキル基、置換
アルキル基、シクロアルキル基、飽和複素環基、芳香族
基、アシル基または−Ｑ_b−Ｒ_abを表す。Ｒ_11bおよびＲ
_12bは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
キル基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、ハロゲン
原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、芳香
族基、アシル基、−ＯＲ_5b、−Ｎ（Ｒ_6b）Ｒ_7b、−ＣＯ
Ｎ（Ｒ_6b）Ｒ_7b、−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ_8bまたは−Ｑ_b−Ｒ_ab
を表す。ｎは０、１または２の整数を表す。〕で表され
る置換グアニジン誘導体またはその医薬として許容され
る酸付加塩。

【００３２】この化合物における各種の基を説明する。

【００３３】アルキル基としては、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、
２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖または分
枝した炭素原子数８個以下のアルキル基が挙げられる。

【００３４】シクロアルキル基は、置換されていない
か、または１〜４個のアルキル基、置換アルキル基、水
酸基、または基−ＯＲ_5bにより置換されていてもよく、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−メチルシク
ロペンチル、３−メチルシクロペンチル、２−メチルシ
クロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチル
シクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロペンチル、３−
ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロヘキ
シル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシ
シクロヘキシル、２−（ヒドロキシメチル）シクロペン
チル、３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、２−
（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、３−（ヒドロキ
シメチル）シクロヘキシル、４−（ヒドロキシメチル）
シクロヘキシル、２−（アミノメチル）シクロペンチ
ル、３−（アミノメチル）シクロペンチル、２−（アミ
ノメチル）シクロヘキシル、３−（アミノメチル）シク
ロヘキシル、４−（アミノメチル）シクロヘキシル、２
−（メトキシメチル）シクロペンチル、３−（メトキシ
メチル）シクロペンチル、２−（メトキシメチル）シク
ロヘキシル、３−（メトキシメチル）シクロヘキシル、
４−（メトキシメチル）シクロヘキシルなどの３〜８員
環シクロアルキル基が挙げられる。

【００３５】シクロアルケニル基は、置換されていない
か、または１〜４個のアルキル基、置換アルキル基、水
酸基または基−ＯＲ_5bにより置換されていてもよく、例
えば１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３
−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シク
ロヘキセニル、３−シクロヘキセニルなどの３〜８員環
の二重結合を１つ有するシクロアルケニル基が挙げられ
る。

【００３６】飽和複素環基は、置換されていないか、ま
たは１〜４個のアルキル基、置換アルキル基、水酸基ま
たは基−ＯＲ_5bにより置換されていてもよく、例えば２
−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、
２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、４−テトラヒドロ
−４Ｈ−ピラニルなどの３〜８員環の酸素原子またはＳ
原子を１個有する飽和複素環基が挙げられる。

【００３７】ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩
素および臭素原子が挙げられる。

【００３８】アルコキシカルボニル基としては、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、２−プロポキシカルボニルなどの直鎖また
は分枝した炭素原子数６個以下のアルコキシカルボニル
基が挙げられる。芳香族基には置換基を有していてもよ
いアリール基および置換基を有していてもよいヘテロア
リール基が含まれる。

【００３９】アリール基としては、例えばフェニル、ナ
フチルなどの炭素原子数１０個以下のアリール基が、ヘ
テロアリール基としては、例えば２−、３−、４−ピリ
ジル、ピロリル、イソミダゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、２−、３−フリル、２−、３−チエニル、１
−、３−、４−オキサゾリル、３−、４−、５−イソオ
キサゾリルなどの窒素原子を１〜４個含む５〜６員ヘテ
ロアリール基および窒素原子を０〜２個と酸素原子を１
個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員ヘテロアリール
基が挙げられる。

【００４０】置換アリール基および置換ヘテロアリール
基における置換基にはアルキル基、置換アルキル基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、カル
ボキシル基および式−ＯＲ_5b、−Ｎ（Ｒ_6b）Ｒ_7b、−Ｃ
ＯＮ（Ｒ_6b）Ｒ_7b、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ_6b）Ｒ_7b、または−
Ｓ（Ｏ）_n Ｒ_8bで示される基が含まれる。

【００４１】Ｒ_1b，Ｒ_2b，Ｒ_3b,またはＲ_4bが式−ＯＲ
_5bで示される基であり、ここでＲ_5bが芳香族基である場
合の代表的な−ＯＲ_5b基の例は、フェノキシ基および置
換フェノキシ基である。置換フェノキシ基の例として
は、例えばニトロ基、−Ｎ（Ｒ _6b）Ｒ_7b基（Ｒ_6bおよび
Ｒ_7bとしては、例えば水素原子、アルキル基など）、ア
ルキル基、置換アルキル基（置換基としては、例えば水
酸基、−Ｎ（Ｒ_6b）Ｒ_7b基など）などで置換されたフェ
ノキシ基が挙げられる。さらに具体的な置換フェノキシ
基としては、例えばｏ−，ｍ−またはｐ−ニトロフェノ
キシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−アミノフェノキシ、ｏ−，
ｍ−またはｐ−（ジメチルアミノ）フェノキシ、ｏ−，
ｍ−またはｐ−（アミノメチル）フェノキシ、ｏ−，ｍ
−またはｐ−（ジメチルアミノメチル）フェノキシなど
が挙げられる。

【００４２】アルコキシ基としては、例えばメトキシ、
エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどの直鎖
または分枝した炭素原子数６個以下のアルコキシ基が挙
げられる。

【００４３】Ｒ_6bおよびＲ_7bが互いに結合して、それら
が結合する窒素原子と共に形成する、環中に他のヘテロ
原子を含んでもよい飽和５ないし７員環の環状アミノ基
としては、例えば窒素原子を１〜３個含む５〜７員環基
または窒素原子１個および酸素原子１個を含む５〜７員
環基が挙げられ、さらに具体的には１−ピロリジニル、
１−ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、１−
（４−メチル）ピペラジニル等が挙げられる。

【００４４】置換アルキル基における置換基にはハロゲ
ン原子、水酸基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シ
アノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ア
シル基、芳香族基、および式−ＣＯＮＲ_pbＲ_qb（Ｒ_pbお
よびＲ_qbは互いに独立して、水素原子またはアルキル基
を表すか、あるいはＲ_pbおよびＲ_qbは互いに結合して、
環中に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和５ないし７員
環の環状アミノ基を表す）、−Ｎ（Ｒ_6b）Ｒ_7bもしくは

【化１７】 （Ｒ″_bは水素原子、アルキル基、または置換アルキル
基を表し、環は３〜８員の窒素原子一つを含有する飽和
複素環であることを表す）で示される基が含まれる。特
にＲ_1b、Ｒ_2b、Ｒ_3b、Ｒ_4b、Ｒ_5b、Ｒ_8b、Ｒ_11bＲ_12bた
はＺ_bが置換アルキル基である場合の置換基としては、
シクロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アシル
基、芳香族基、および式−ＣＯＮＲ_pbＲ_qbもしくは−Ｎ
（Ｒ_6b）Ｒ_7bで示される基などが挙げられ、Ｒ_6b、
Ｒ_7b，Ｒ_9b，Ｒ_10bが置換アルキル基である場合の置換
基としては、シクロアルキル基、水酸基、アルコキシ
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アシル
基、アリール基、および式−ＣＯＮＲ_pbＲ_qbもしくは−
ＮＲ _pbＲ_qbで示される基などが挙げられる。また、置換
アルキル基のアルキル部分としては、前述したアルキル
基と同様の例を挙げることができる。

【００４５】そのような置換アルキル基としては、例え
ば炭素原子数３〜６のシクロアルキルで置換された炭素
原子数１〜５のアルキル基、炭素原子数１〜５のポリハ
ロアルキル基、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル
基、炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル基、炭素原
子数２〜６のシアノアルキル基、炭素原子数２〜６のカ
ルボキシアルキル基、炭素原子数３〜８のアルコキシカ
ルボニルアルキル基、炭素原子数３〜８のアルカノイル
アルキル基、炭素原子数１６以下のアロイルアルキル
基、置換基を有していてもよいフェニルもしくはナフチ
ル−Ｃ1 〜Ｃ5アルキル基、窒素原子が一つまたは二つ
のＣ1 〜Ｃ3 アルキルで置換されていてもよいカルバモ
イル−Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、窒素原子が一つもしくは
二つのＣ1〜Ｃ3 アルキルまたはＣ7 〜Ｃ11アラルキル
で置換されていてもよいアミノ−Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル
基、飽和５ないし７員環状アミノ−Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル
基等が挙げられる。

【００４６】代表的な置換アルキル基を挙げれば、トリ
フルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチ
ルなどの炭素原子数１〜３のポリハロアルキル基、ヒド
ロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチ
ルなどの炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル基、ア
ミノメチル、アミノエチル、１−アミノエチル、などの
炭素原子数１〜５のアミノアルキル基、メトキシエチ
ル、エトキシエチル、メトキシプロピルなどの炭素原子
数１〜６のアルコキシアルキル基、カルボキシエチル、
カルボキシプロピルなどの炭素原子数２〜６のカルボキ
シアルキル基、メトキシカルボニルメチル、エトキシカ
ルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルなどの炭素
原子数３〜７のアルコキシカルボニルアルキル基、ベン
ジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブ
チル、１−もしくは２−ナフチルメチルなどの、フェニ
ルまたはナフチル−Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル基（フェニルま
たはナフチル部分にＣ1 〜Ｃ3 アルキル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキ
シ基などの置換基を有していてもよい）、カルバモイル
メチル、カルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルメ
チルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのＣ1 〜Ｃ3
アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ1 〜
Ｃ3 アルキル基、アミノエチル、アミノプロピル、ジメ
チルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチル
アミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノエチル
などの、窒素原子が一つもしくは二つのＣ1 〜Ｃ3 アル
キルまたはＣ7 〜Ｃ11アラルキルで置換されていてもよ
いアミノ−Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル基、１−ピロリジニルエ
チル、ピペリジノエチルなどの飽和５ないし７員環状ア
ミノ−Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基等が挙げられ、Ｒ_6bおよび
Ｒ_7bにおいてはフェニルエチルなどのフェニル−Ｃ1 〜
Ｃ5 アルキル基が挙げられる。

【００４７】Ｑ_bにおける低級アルキレン基並びにＲ_ab
におけるビニル基およびエチニル基の置換基としては、
例えばアルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、および式−Ｃ
ＯＮ（Ｒ_6b）Ｒ_7bで示される基などが挙げられる。

【００４８】低級アルキレン基としては、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン等の炭素原子数６以下のアル
キレン基が挙げられる。

【００４９】アシル基としては、ホルミル基、例えばア
セチル、プロパノイルなどの炭素原子数２〜６のアルカ
ノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブ
タンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘ
キサンカルボニルなどの炭素原子数３〜６のシクロアル
カンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、
シクロヘキセンカルボニルなどの炭素原子数３〜６のシ
クロアルケンカルボニル基、例えばベンゾイル、トルオ
イル、ナフトイルなどの炭素原子数６〜１０のアロイル
基、例えば２−ピペリジンカルボニル、３−モルホリン
カルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選
ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の飽和複素環
を有する飽和複素環−カルボニル基、例えばフロイル、
テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの窒素
原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２
個を含む５又は６員の複素芳香族環を有する複素芳香族
アシル基などが挙げられる。

【００５０】Ｒ_pbおよびＲ_qbが互いに結合して形成す
る、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和５ないし
７員環の環状アミノ基としては、前記のＲ_6bおよびＲ_7b
が形成する、環状アミノ基の場合と同様の例を挙げるこ
とができる。

【００５１】式−Ｓ（０）_n Ｒ_8bで表される基として
は、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、
プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基など
の炭素原子数８以下のアルキルスルホニル基および対応
するアルキルスルフィニル基、アルキルチオ基を挙げる
ことができる。

【００５２】式

【化１８】 で表される基としては例えば、

【化１９】 で表される基が挙げられ、好ましくは、（ピペリジン−
３−イル）オキシ、（ピペリジン−４−イル）オキシ、
（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ、（１−メ
チルピペリジン−４−イル）オキシ、（ピロリジン−３
−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）
オキシ、（ピペリジン−３−イル）チオ、（ピペリジン
−４−イル）チオ、（１−メチルピペリジン−３−イ
ル）チオ、（１−メチルピペリジン−４−イル）チオ、
（ピロリジン−３−イル）チオ、（１−メチルピロリジ
ン−２−イル）チオ、（ピペリジン−３−イル）アミ
ノ、（ピペリジン−４−イル）アミノ、（１−メチルピ
ペリジン−３−イル）アミノ、（１−メチルピペリジン
−４−イル）アミノ、（ピロリジン−３−イル）アミ
ノ、（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノが挙げ
られる。

【００５３】アルケニル基としては、例えばビニル、ア
リル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、ペンテ
ニル、ヘキセニル等の炭素原子数６以下のアルケニル基
が挙げられる。

【００５４】アルキニル基としては、例えばエチニル、
プロパルギル、ブチニル、ペンチニル等の炭素原子数６
以下のアルキニル基が挙げられる。

【００５５】Ｙ_1b、Ｙ_2b、Ｙ_3b、Ｙ_4b、Ｙ_5b、Ｙ_6b、Ｙ
_7bとして、例えば次のようなものが挙げられる。 １．Ｙ_1b〜Ｙ_7bのうち、いずれか１つが−ＣＨ₂ −、−
Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ_11b）Ｒ_12b）−、−Ｓ
（Ｏ）_n −、または−Ｎ（Ｒ_10b）−を表し、１つが−
ＣＨ₂ −を表し、他の５つは同一または異なって各々単
結合または−ＣＨ ₂ −を表す。 さらに、具体的には次
のものが挙げられる。 1-1. Ｙ_1b が−ＣＨ₂ −、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ
（＝Ｃ（Ｒ_11b）Ｒ_12b）−、−Ｓ（Ｏ）_n −、または−
Ｎ（Ｒ_10b）−を表し、Ｙ_2bが−ＣＨ₂ −を表し、Ｙ_3b
〜Ｙ_7bが同一または異なって各々単結合または−ＣＨ₂
−を表す。 1-2. Ｙ_7bが−Ｏ−、−ＣＯ−、または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ
_11b）Ｒ_12b）−を表し、Ｙ_6bが−ＣＨ₂ −を表し、Ｙ_1b
〜Ｙ_5bが同一または異なって各々単結合または−ＣＨ₂
−を表す。 1-3. Ｙ_1bおよびＹ_7bが−ＣＨ₂ −を表し、Ｙ_2b、
Ｙ_3b、Ｙ_4b、Ｙ_5b、Ｙ_6bのうち、いずれか１つが−ＣＨ
₂ −、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ_11b）Ｒ_12b）−、−Ｓ
（Ｏ）_n −または−Ｎ（Ｒ_10b）−を表し、他の４つは
同一または異なって各々単結合または−ＣＨ₂ −を表
す。 1-4. Ｙ_1b が−ＣＨ₂ −、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ
（＝Ｃ（Ｒ_11b）Ｒ_12b）−、−Ｓ（Ｏ）_n −、または−
Ｎ（Ｒ_10b）−を表し、Ｙ_2b〜Ｙ_4bが各々−ＣＨ₂−を表
し、Ｙ_5bおよびＹ_6bが単結合を表す。

【００５６】２．Ｙ_1b〜Ｙ_6bのいずれか隣りあう２つが
一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、他の４つが同一ま
たは異なって各々単結合または−ＣＨ₂ −を表し、Ｙ_7b
が単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ_11b）Ｒ
_12b）−または−ＣＨ₂ −を表す。さらに、具体的には
次のものが挙げられる。 2-1. −Ｙ_1b−Ｙ_2b−が−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。 2-2. Ｙ_1bが−ＣＨ₂ −を表し、−Ｙ_2b−Ｙ_3b−が−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−を表す。 2-3. Ｙ_1bおよびＹ_2bが各々−ＣＨ₂ −を表し、−Ｙ_3b
−Ｙ_4b−が−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。 2-4. Ｙ_1b、Ｙ_2bおよびＹ_3bが各々−ＣＨ₂ −を表し、
−Ｙ_4b−Ｙ_5b−が−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。

【００５７】３．Ｙ_1bが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ_10b）−
を表し、Ｙ_2b〜Ｙ_7bのいずれか１つが−ＣＯ−を表し、
他の５つは同一または異なって各々単結合または−ＣＨ
₂ −を表す。さらに、具体的には次のものが挙げられ
る。 3-1. Ｙ_2bが−ＣＯ−を表す。 3-2. Ｙ_2bが−ＣＨ₂ −を表し、Ｙ_3bが−ＣＯ−を表
す。 3-3. Ｙ_2bおよびＹ_3bが−ＣＨ₂ −を表し、Ｙ_4bが−Ｃ
Ｏ−を表す。 3-4. Ｙ_2b、Ｙ_3bおよびＹ_4bが各々−ＣＨ₂ −を表し、
Ｙ_5bが−ＣＯ−を表す。 3-5. Ｙ_2b、Ｙ_3b、Ｙ_4bおよびＹ_5bが各々−ＣＨ₂ −を
表し、Ｙ_6bが−ＣＯ−を表す。 また、Ｙ_1b〜Ｙ_7bのう
ち、２〜５個、特に２〜４個が単結合を表し、残りが単
結合以外の基を表すものが好ましい。さらに好ましくは
Ｙ_1b〜Ｙ_7bのうち、２個または３個が単結合を表し、残
りが単結合以外の基を表すものが好ましい。

【００５８】 （ｃ）特開平9-291076号公報に記載の一般式（１ｃ）：

【化２０】 （式中、Ｒ_1cは水素原子、アルキル基、置換アルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素
環基、芳香族基、−ＯＲ_5c、アシル基または−Ｑ_c−Ｒ
_acを表す。Ｒ_2c 、Ｒ_3cおよびＲ_4cは、互いに独立し
て、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロア
ルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
ニル基、芳香族基、−ＯＲ_5c、−Ｎ（Ｒ_6c）Ｒ_7c、−Ｃ
ＯＮ（Ｒ_6c）Ｒ_7c、−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ_6c）Ｒ_7c、−Ｓ
（Ｏ）_n Ｒ_8c、アシル基、−Ｑ_c−Ｒ_acまたは

【化２１】 （環は３〜８員の窒素原子１個と炭素原子からなる飽和
複素環基を表す）を表す。Ｙ_1c、Ｙ_2c、Ｙ_3cおよびＹ_4c
は、＜１＞いずれか一つはメチレン基、カルボニル基、
酸素原子、−Ｓ（Ｏ）_n −、−Ｎ（Ｒ_10c）−または−
Ｃ（＝Ｃ（Ｒ_11c）（Ｒ_12c））−を表し、他のいずれか
二つはメチレン基を表し、残りの一つは単結合またはメ
チレン基を表すか、又は、＜２＞隣り合ういずれか二つ
でビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）または−ＣＯＮ（Ｒ
_10c）−を表し、他のいずれか一つはメチレン基、カル
ボニル基、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）_n −、−Ｎ（Ｒ_10c）
−または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ_11c）（Ｒ_12c））−を表し、残
りの一つは単結合またはメチレン基を表す。但し、酸素
原子、窒素原子および硫黄原子は直接ビニレン基とは結
合しない。Ｚ_cは、環構成炭素原子に結合する１以上の
水素原子と任意に置き換わってもよい置換基を意味し、
各々独立して、アルキル基、置換アルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基、飽和複素環基、ハロゲン原子、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、−ＯＲ_5c、−
Ｎ（Ｒ_6c）Ｒ_7c、−ＣＯＮ（Ｒ_6c）Ｒ_7c、−Ｓ（Ｏ）_n
Ｒ_8c、アシル基および−Ｑ_c−Ｒ_acからなる置換基群の
中から選ばれる。Ａ_cは酸素原子、−Ｓ（Ｏ）_n −また
は−Ｎ（Ｒ_10c）−を表す。Ｑ_cは置換されていてもよい
低級アルキレン基を表す。Ｒ_acは置換されていてもよい
ビニル基または置換されていてもよいエチニル基を表
す。Ｒ_5cは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環基ま
たは芳香族基を表す。Ｒ_6cおよびＲ_7cは、互いに独立し
て、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロア
ルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、芳香族
基、アシル基もしくは−Ｑ_c−Ｒ_acを表すか、又は、Ｒ
_6cとＲ_7cが互いに結合して、これらが結合する窒素原子
と一緒になって、環中に酸素原子又は硫黄原子を含んで
もよい飽和５〜７員環の環状アミノ基（該環状アミノ基
は１以上のアルキル基、置換アルキル基、水酸基又は−
ＯＲ_5cで置換されていてもよい）を表す。Ｒ_8cはアルキ
ル基、置換アルキル基または芳香族基を表す。Ｒ_9cは水
素原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または
−Ｑ_c−Ｒ_acを表す。Ｒ_10cは水素原子、アルキル基、置
換アルキル基、シクロアルキル基、飽和複素環基、芳香
族基、アシル基または−Ｑ_c−Ｒ_acを表す。Ｒ_11cおよび
Ｒ_12cは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置
換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
ルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、ハロゲ
ン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、芳
香族基、−ＯＲ_5c、−Ｎ（Ｒ_6c）Ｒ_7c、−ＣＯＮ
（Ｒ_6c）Ｒ_7c、−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ_8c、アシル基または−Ｑ
_c−Ｒ_acを表す。ｎは０、１または２を表す）で表され
る置換グアニジン誘導体またはその医薬として許容され
る酸付加塩。

【００５９】この化合物における各種の基を説明する。

【００６０】アルキル基としては、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、
２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖または分
枝した炭素原子数８個以下のアルキル基が挙げられる。

【００６１】シクロアルキル基は、置換されていない
か、または１〜４個のアルキル基、置換アルキル基、水
酸基、または−ＯＲ_5cにより置換されていてもよく、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−メチルシクロペ
ンチル、３−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロ
ヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシク
ロヘキシル、２−ヒドロキシシクロペンチル、３−ヒド
ロキシシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロヘキシ
ル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシ
クロヘキシル、２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチ
ル、３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、２−
（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、３−（ヒドロキ
シメチル）シクロヘキシル、４−（ヒドロキシメチル）
シクロヘキシル、２−（アミノメチル）シクロペンチ
ル、３−（アミノメチル）シクロペンチル、２−（アミ
ノメチル）シクロヘキシル、３−（アミノメチル）シク
ロヘキシル、４−（アミノメチル）シクロヘキシル、２
−（メトキシメチル）シクロペンチル、３−（メトキシ
メチル）シクロペンチル、２−（メトキシメチル）シク
ロヘキシル、３−（メトキシメチル）シクロヘキシル、
４−（メトキシメチル）シクロヘキシルなどの３〜８員
環シクロアルキル基が挙げられる。

【００６２】シクロアルケニル基は、置換されていない
か、または１〜４個のアルキル基、置換アルキル基、水
酸基または−ＯＲ_5cにより置換されていてもよく、例え
ば１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−
シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロ
ヘキセニル、３−シクロヘキセニルなどの３〜８員環の
二重結合を１つ有するシクロアルケニル基が挙げられ
る。

【００６３】飽和複素環基は、置換されていないか、ま
たは１〜４個のアルキル基、置換アルキル基、水酸基ま
たは−ＯＲ_5cにより置換されていてもよく、例えば２−
テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、４−テトラヒドロ−
４Ｈ−ピラニルなどの３〜８員環の酸素原子またはＳ原
子を１個有する飽和複素環基が挙げられる。

【００６４】ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩
素および臭素原子が挙げられる。

【００６５】アルコキシカルボニル基としては、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、２−プロポキシカルボニルなどの直鎖また
は分枝した炭素原子数６個以下のアルコキシカルボニル
基が挙げられる。

【００６６】芳香族基には置換基を有していてもよいア
リール基および置換基を有していてもよいヘテロアリー
ル基が含まれ、アリール基としては、例えばフェニル、
ナフチルなどの炭素原子数１０個以下のアリール基が、
ヘテロアリール基としては、例えば２−、３−、４−ピ
リジル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、２−、３−フリル、２−、３−チエニル、１
−、３−、４−オキサゾリル、３−、４−、５−イソオ
キサゾリルなどの窒素原子を１〜４個含む５〜６員ヘテ
ロアリール基および窒素原子を０〜２個と酸素原子を１
個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員ヘテロアリール
基が挙げられる。

【００６７】置換アリール基および置換ヘテロアリール
基における置換基にはアルキル基、置換アルキル基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、カル
ボキシル基および式−ＯＲ_5c、−ＮＲ_6cＲ_7c、−ＣＯＮ
Ｒ_6cＲ_7c、−ＳＯ₂ ＮＲ_6cＲ _7c、または−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ
_8cで示される基が含まれる。

【００６８】Ｒ_1c，Ｒ_2c，Ｒ_3c，Ｒ_4cが式−ＯＲ_5cで示
される基であり、ここでＲ_5cが芳香族基である場合の代
表的な−ＯＲ_5c基の例は、フェノキシ基および置換フェ
ノキシ基である。置換フェノキシ基の例としては、例え
ばニトロ基、−ＮＲ_6cＲ_7c基（Ｒ_6cおよびＲ_7cとして
は、例えば水素原子、アルキル基など）、置換アルキル
基（置換基としては、例えば水酸基、−ＮＲ_6cＲ_7c基な
ど）などで置換されたフェノキシ基が挙げられる。さら
に具体的な置換フェノキシ基としては、例えばｏ−，ｍ
−またはｐ−ニトロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−
アミノフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−（ジメチルア
ミノ）フェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−（アミノメチ
ル）フェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−（ジメチルアミ
ノメチル）フェノキシなどが挙げられる。

【００６９】アルコキシ基としては、例えばメトキシ、
エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどの直鎖
または分枝した炭素原子数６個以下のアルコキシ基が挙
げられる。

【００７０】Ｒ_6cおよびＲ_7cが互いに結合して、それら
が結合する窒素原子と共に形成する、環中に他のヘテロ
原子を含んでもよい飽和５ないし７員環の環状アミノ基
としては、例えば窒素原子を１〜３個含む５〜７員環基
または窒素原子１個および酸素原子１個を含む５〜７員
環基が挙げられ、さらに具体的には１−ピロリジニル、
１−ピペリジノ、１−ピペラジニル、４−モルホリノ、
１−（４−メチル）ピペラジニル等が挙げられる。

【００７１】置換アルキル基における置換基にはハロゲ
ン原子、水酸基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シ
アノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、式
（６）、芳香族基、アシル基および式−ＣＯＮＲ_pcＲ_qc
（Ｒ_pcおよびＲ_qcは互いに独立して、水素原子またはア
ルキル基を表すか、あるいはＲ_qcおよびＲ_qcは互いに結
合して、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和５な
いし７員環の環状アミノ基を表す）、−ＮＲ_6cＲ_7cもし
くは

【化２２】 （Ｒ_13cは水素原子、アルキル基、または置換アルキル
基を表し、環は３〜８員の飽和脂肪族環または窒素原子
一つを含有する飽和複素環であることを表す）で示され
る基が含まれる。特にＲ_1c、Ｒ_2c、Ｒ_3c、Ｒ_4c、Ｒ_5c、
Ｒ_8c、Ｒ_9c、Ｒ_{12 c}およびＺ_cが置換アルキル基である場
合の置換基としては、シクロアルキル基、ハロゲン原
子、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、アシル基、芳香族基、および式−ＣＯ
ＮＲ_pcＲ_qcもしくは−ＮＲ_6cＲ_7cで示される基などが挙
げられ、Ｒ_6c、Ｒ_7c、Ｒ_10c、Ｒ_11c、Ｒ_13cが置換アル
キル基である場合の置換基としては、シクロアルキル
基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、アシル基、アリール基、および式−Ｃ
ＯＮＲ_pcＲ_qcもしくは−ＮＲ_pcＲ_qcで示される基などが
挙げられる。また、置換アルキル基のアルキル部分とし
ては、前述したアルキル基と同様の例を挙げることがで
きる。

【００７２】そのような置換アルキル基としては、例え
ば炭素原子数３〜６のシクロアルキルで置換された炭素
原子数１〜５のアルキル基、炭素原子数１〜５のポリハ
ロアルキル基、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル
基、炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル基、炭素原
子数２〜６のシアノアルキル基、炭素原子数２〜６のカ
ルボキシアルキル基、炭素原子数３〜８のアルコキシカ
ルボニルアルキル基、炭素原子数３〜８のアルカノイル
アルキル基、炭素原子数１６以下のアロイルアルキル
基、置換基を有していてもよいフェニルもしくはナフチ
ル−Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル基、窒素原子が一つまたは二つ
のＣ1 〜Ｃ3 アルキルで置換されていてもよいカルバモ
イル−Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基、窒素原子が一つもしくは
二つのＣ1〜Ｃ3 アルキルまたはＣ7 〜Ｃ11アラルキル
で置換されていてもよいアミノ−Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル
基、飽和５ないし７員環状アミノ−Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル
基等が挙げられる。

【００７３】代表的な置換アルキル基としては、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチル
などの炭素原子数１〜３のポリハロアルキル基、ヒドロ
キシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル
などの炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル基、アミ
ノメチル、アミノエチル、１−アミノエチル、などの炭
素原子数１〜５のアミノアルキル基、メトキシエチル、
エトキシエチル、メトキシプロピルなどの炭素原子数１
〜６のアルコキシアルキル基、カルボキシエチル、カル
ボキシプロピルなどの炭素原子数２〜６のカルボキシア
ルキル基、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルメチル、メトキシカルボニルエチルなどの炭素原子
数３〜７のアルコキシカルボニルアルキル基、ベンジ
ル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチ
ル、１−もしくは２−ナフチルメチルなどの、フェニル
またはナフチル−Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル基（フェニルまた
はナフチル部分にＣ1 〜Ｃ3 アルキル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、水酸基、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキ
シ基などの置換基を有していてもよい）、カルバモイル
メチル、カルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルメ
チルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのＣ1 〜Ｃ3
アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ1 〜
Ｃ3 アルキル基、アミノエチル、アミノプロピル、ジメ
チルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチル
アミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノエチル
などの、窒素原子が一つもしくは二つのＣ1 〜Ｃ3 アル
キルまたはＣ7 〜Ｃ11アラルキルで置換されていてもよ
いアミノ−Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル基、１−ピロリジニルエ
チル、ピペリジノエチルなどの飽和５ないし７員環状ア
ミノ−Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基等が挙げられ、Ｒ_6cおよび
Ｒ_7cにおいてはフェニルエチルなどのフェニル−Ｃ1 〜
Ｃ5 アルキル基が挙げられる。

【００７４】Ｑ_cにおける低級アルキレン基並びにＲ_ac
におけるビニル基およびエチニル基の置換基としては、
例えばアルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、および式−Ｃ
ＯＮ（Ｒ_6c）Ｒ_7cで示される基などが挙げられる。

【００７５】低級アルキレン基としては、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン等の炭素原子数６以下のアル
キレン基が挙げられる。

【００７６】アシル基としては、ホルミル基、例えばア
セチル、プロパノイルなどの炭素原子数２〜６のアルカ
ノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブ
タンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘ
キサンカルボニルなどの炭素原子数３〜６のシクロアル
カンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、
シクロヘキセンカルボニルなどの炭素原子数３〜６のシ
クロアルケンカルボニル基、例えばベンゾイル、トルオ
イル、ナフトイルなどの炭素原子数６〜１０のアロイル
基、例えば２−ピペリジンカルボニル、３−モルホリン
カルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選
ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の飽和複素環
を有する飽和複素環−カルボニル基、例えばフロイル、
テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの窒素
原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２
個を含む５又は６員の複素芳香族環を有する複素芳香族
アシル基などが挙げられる。

【００７７】Ｒ_pcおよびＲ_qcが互いに結合して形成す
る、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい飽和５ないし
７員環の環状アミノ基としては、前記のＲ_6cおよびＲ_7c
が形成する、環状アミノ基の場合と同様の例を挙げるこ
とができる。

【００７８】式−Ｓ（０）_n Ｒ_8cで表される基として
は、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、
プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基など
の炭素原子数８以下のアルキルスルホニル基および対応
するアルキルスルフィニル基、アルキルチオ基を挙げる
ことができる。

【００７９】式

【化２３】 で表される基としては例えば、式

【化２４】 で表される基が挙げられ、好ましくは、（ピペリジン−
３−イル）オキシ、（ピペリジン−４−イル）オキシ、
（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ、（１−メ
チルピペリジン−４−イル）オキシ、（ピロリジン−３
−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）
オキシ、（ピペリジン−３−イル）チオ、（ピペリジン
−４−イル）チオ、（１−メチルピペリジン−３−イ
ル）チオ、（１−メチルピペリジン−４−イル）チオ、
（ピロリジン−３−イル）チオ、（１−メチルピロリジ
ン−２−イル）チオ、（ピペリジン−３−イル）アミ
ノ、（ピペリジン−４−イル）アミノ、（１−メチルピ
ペリジン−３−イル）アミノ、（１−メチルピペリジン
−４−イル）アミノ、（ピロリジン−３−イル）アミ
ノ、（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノが挙げ
られる。

【００８０】アルケニル基としては、例えばビニル、ア
リル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、ペンテ
ニル、ヘキセニル等の炭素原子数６以下のアルケニル基
が挙げられる。

【００８１】アルキニル基としては、例えばエチニル、
プロパルギル、ブチニル、ペンチニル等の炭素原子数６
以下のアルキニル基が挙げられる。

【００８２】（ｄ）式（１ｄ）：

【００８３】

【化２５】 で表される化合物またはその医薬として許容される塩、
特にメタンスルホン酸塩（開発コード番号ＨＯＥ−６４
２、cariporide、4-isopropyl-3-methylsulphonyl-benz
oyl-guanidine methanesulphonate）。

【００８４】（ｅ）式（１ｅ）：

【化２６】 で表される化合物またはその医薬として許容される塩、
特に２塩酸塩（開発コード番号ＦＲ１８３９９８）。

【００８５】（ｆ）式（１ｆ）：

【化２７】 で表される化合物またはその医薬として許容される塩、
特にメタンスルホン酸塩（開発コード番号ＫＢＲ−９０
３２）。

【００８６】特に好ましいのは次の（ｇ）および（ｈ）
の化合物である。 （ｇ）特開平8-208602号公報に記載の式（１ｇ）：

【化２８】 で表される１−メチル−２−インドロイルグアニジンま
たはその塩、特に好ましくはメタンスルホン酸塩。 （ｈ）ＥＰ７８７，７２８に記載の一般式（１ｈ）：

【化２９】 で表されるＮ−（アミノイミノメチル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−１１−クロロ−８−オキソ−４Ｈ−
アゾシノ〔３，２，１−ｈｉ〕インドール−２−カルボ
キサミドまたはその塩、特に好ましくはメタンスルホン
酸塩。

【００８７】一般式（１ａ）、（１ｂ）および（１ｃ）
の化合物、および式（１ｄ）、（１ｅ）、（１ｆ）、
（１ｇ）および（１ｈ）の化合物は、そのグアニジン部
分をそれぞれ前記式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、
（１ｄ）、（１ｅ）、（１ｆ）、（１ｇ）または（１
ｈ）のとおり表記したが、当該化合物には互変異性が存
在し得る。すなわち、グアニジン部分がジアミノメチレ
ンアミノである互変体〔−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ（ＮＨ₂ ）
₂ 〕とアミノイミノメチルアミノである互変体〔−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂ 〕とが存在し得、両者
は状態が相違するだけで同一の化合物である。したがっ
て、本発明で使用できる化合物はこれらのいずれの互変
体をも包含するものである。

【００８８】一般式（１ａ）、（１ｂ）および（１ｃ）
の化合物は、光学的非対称中心を有するものも含まれ、
したがって、これらはラセミ体としてまたは、光学活性
の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ること
ができる。必要であれば、得られたセラミ体を、物理的
にまたは化学的にそれらの光学対掌体に自体公知の方法
によって分割することができる。好ましくは、光学活性
分割剤を用いる反応によってセラミ体からジアステレオ
マーを形成する。異なるかたちのジアステレオマーは、
例えば分別結晶などのそれ自体公知の方法によって分割
することができる。

【００８９】一般式（１ａ）、（１ｂ）および（１ｃ）
で表される化合物、および式（１ｄ）、（１ｅ）、（１
ｆ）、（１ｇ）および（１ｈ）の化合物は、必要に応じ
て医薬として許容される無機酸または有機酸との酸付加
塩とすることができる。そのような酸付加塩としては、
たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸と
の塩；ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、
クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヒ
ドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベンゼンス
ルホン酸などのスルホン酸との塩等が挙げられる。

【００９０】また、一般式（１ａ）、（１ｂ）および
（１ｃ）で表される化合物、および式（１ｄ）、（１
ｅ）、（１ｆ）、（１ｇ）および（１ｈ）の化合物、お
よびそれらの酸付加塩は、それらの無水物、水和物また
は溶媒和物であってもよい。

【００９１】また、本発明で使用されるNa⁺／H⁺交換系
阻害剤として、さらに特許公報など、例えば特開平7-10
839号公報、特開平8-208602号公報、特開平9-268172号
公報、特開平9-291076号公報、特開平9-227496号公報、
特開平9-221465号公報、特開平9-169719号公報、特開平
9-169718号公報、特開平9-169721号公報、特開平9-1697
23号公報、特開平9-124584号公報、特開平9-52823号公
報、特開平9-31045号公報、特開平8-319266号公報、特
開平8-311012号公報、特開平8-259515号公報、特開平8-
225514号公報、特開平8-99950号公報、特開平8-92215号
公報、特開平8-12643号公報、特開平8-27093号公報、特
開平7-304729号公報、特開平7-291927号公報、特開平7-
224022号公報、特開平7-109251号公報、特開平7-76566
号公報、特開平7-89938号公報、特開平6-345715号公
報、特開平6-345643号公報、特開平6-256291号公報、特
開平6-234730号公報、特開平6-256290号公報、特開平6-
239828号公報、特開平6-228082号公報、特開平6-116230
号公報、特開平5-339228号公報、特開平8-291131号公
報、特開平8-41028号公報、特開平7-206823号公報、特
開平7-82234号公報、特開平7-145149号公報、特開平9-1
24583号公報、特開平9-52876号公報、特開平8-311011号
公報、特開平8-245560号公報、特開平8-269001号公報、
特開平8-283232号公報、特開平8-73427号公報、特開平8
-59598号公報、特開平8-59602号公報、特開平8-188568
号公報、特開平8-27113号公報、特開平7-267926号公
報、特開平8-225513号公報、特開平9-77753号公報、特
開平9-59245号公報、特開平9-67332号公報、特開平9-67
340号公報、特開平8-277269号公報、特表平6-509798号
公報、特表平9-505035号公報、特表平9-504535号公報、
特表平8-511243号公報、特表平9-500895号公報、欧州特
許（EP）第794172号、欧州特許（EP）第794171号、欧州
特許（EP）第790245号、欧州特許(EP)第765868号、欧州特
許(EP)第787728号、ドイツ特許（DE）第19548708号、ド
イツ特許（DE）第19601303号、国際公開番号（WO）第97
11055号、国際公開番号(WO)第9640728号、国際公開番号
(WO)第9604241号、国際公開番号(WO)第9725310号、国際公
開番号(WO)第9727183号に記載されている化合物などが
挙げられる。

【００９２】本発明のNa⁺／H⁺交換系阻害活性を有する
化合物またはその塩は、先に示した特許公報などに記載
されている方法により、各々製造することができる。

【００９３】本発明の虚血性脳血管障害治療剤は、 Na⁺
／H⁺交換系阻害活性を有する化合物またはその塩を有効
成分として含有するものである。上記Na⁺／H⁺交換系阻
害活性を有する化合物又はその塩の剤型としては特に限
定されず、例えば注射用剤型であってもよく、非注射用
剤型であってもよい。また、上記化合物又はその塩は、
蒸留水又は緩衝液に溶解した後、使用されてもよく、凍
結乾燥処理された後、使用されてもよい。注射用剤型で
用いる場合、活性化合物を所望により、この目的のため
の通常の物質例えば可溶化剤、乳化剤又は他の添加物と
共に溶液、懸濁液又は乳濁液として用いる。可能な溶剤
は、例えば水、生理食塩水、または例えばエタノール、
プロパノールのようなアルコール、さらに例えばグルコ
ースもしくはマンニトール液のような糖液又は上述した
種々の溶剤の混合物が挙げられる。必要に応じて処方物
はさらに他の医薬品添加物例えば界面活性剤、乳化剤お
よび安定剤を含有することもできる。この製剤は例えば
約0.1〜10重量％の濃度で活性化合物を含んでいる。非
注射用剤型で用いる場合、活性化合物をこの目的に適し
た添加物例えば賦形剤、安定剤、希釈剤、結合剤と混和
し、常法を用いて適当な投与形態例えば錠剤、コーティ
ング剤、カプセル剤、顆粒、粉末、シロップ剤、懸濁液
とする。使用しうる賦形剤は、例えばアラビアゴム、マ
グネシア、炭酸マグネシウム、りん酸カルシウム、乳
糖、グルコース又はデンプン特にトウモロコシデンプン
が挙げられる。投与量および投与回数は、患者の年齢、
体重、症状および投与経路等を考慮した上で設定するこ
とが好ましいが、通常は成人に対し、0.1〜2000mg好ま
しくは1〜200mgを１日１回もしくは数回に分けて投与す
る。

【００９４】

【実施例】以下、本発明を実施例により説明するが、本
発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
尚、実施例１および実施例４で用いた化合物1は、１−
メチル−２−インドロイルグアニジン・メタンスルホン
酸塩（特開平８−２０８６０２号公報、実施例２４０に
記載されている化合物）、即ち、式（１ｇ）の化合物の
メタンスルホン酸塩を表し、実施例２および実施例５で
用いた化合物1は、１，４ジメチル−２−インドロイル
グアニジン・メタンスルホン酸塩（特開平８−２０８６
０２号公報、実施例２４１に記載されている化合物）を
表し、実施例３および実施例６で用いた化合物３は、Ｎ
−（アミノイミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１１−クロロ−８−オキソ−４Ｈ−アゾシノ
〔３，２，１−ｈｉ〕インドール−２−カルボキサミド
・メタンスルホン酸塩・１水和物（特開平１０−２３７
０７３号公報、実施例２２に記載されている化合物）、
即ち、式（１ｈ）の化合物のメタンスルホン酸塩・１水
和物を表す。

【００９５】実施例１ 一過性脳虚血モデルにおける梗塞巣形成に対するNa⁺／H
⁺交換系阻害剤の効果 雄性ラットをハロセンおよび笑気ガスにて麻酔した後、
頸部を切開し、左外頚動脈および左総頚動脈を結紮し
た。左内頸動脈から左中大脳動脈起始部までナイロン糸
を挿入することにより中大脳動脈支配領域を虚血状態に
し、ナイロン糸挿入2時間後にナイロン糸を引きぬくこ
とにより、中大脳動脈支配領域を再灌流した。被験薬剤
を虚血作製30分後に1ml/kgの容量で静脈内投与した。
尚、被験薬剤として1mg/mlの化合物1を含む8%ポリエチ
レングリコール＃400液を用い、対照として化合物1を含
まない8%ポリエチレングリコール＃400液を用いた。再
灌流22時間後に断頭して脳を摘出し、ブレグマ(bregma)
前方3mmから後方5mmまでの大脳半球に対して垂直かつ厚
さ2mmの冠状切片を作製した。作製した切片を塩化２，
３，５−トリフェニルテトラゾリウム(2,3,5-triphenyl
tetrazolium chloride)にて染色し、写真撮影した。出
来上がった写真をスキャナー（GT-8000、Epson）を用い
て画像化し（使用ソフトウエア：Ep Scan Mac1.40）、
各切片における左大脳半球に占める梗塞巣の割合をそれ
ぞれ算出した（使用ソフトウエア：NIH image 1.59）。
1匹で得られる5切片の梗塞巣の割合の平均値をもって薬
効を評価した。

【００９６】左中大脳動脈を2時間閉塞することによ
り、対照群では再灌流22時間後に各切片の平均で47.9±
3.6%（9例の平均値±標準誤差）の梗塞巣が観察され
た。これに対し、化合物１投与群においては各切片の平
均で35.4±3.1％（8例の平均値±標準誤差）の梗塞巣し
か認められず、化合物１投与群は対照群と比較し、危険
率5%未満（スチューデントt検定による）で有意に梗塞
巣を縮小した。各切片における左大脳半球に占める梗塞
巣の割合の平均値および標準誤差を図１に示す。

【００９７】実施例２ 一過性脳虚血モデルにおける梗塞巣形成に対するNa^＋／
H^＋交換系阻害剤の効果 実施例１と同様の方法で化合物２の梗塞巣に対する効果
について検討した。被験薬剤を虚血作製30分前に1ml/kg
の容量で腹腔内投与した。尚、被験薬剤として1mg/mlの
化合物２を含む8%ポリエチレングリコール＃400液を用
い、対照として化合物２を含まない8%ポリエチレングリ
コール＃400液を用いた。対照群では各切片の平均で49.
5±4.1%（６例の平均値±標準誤差）の梗塞巣が観察さ
れた。これに対し、被験薬剤群においては各切片の平均
で26.6±3.1％（５例の平均値±標準誤差）の梗塞巣し
か認められず、被験薬物群は対照群と比較し、危険率１
%未満（スチューデントt検定による）で有意に梗塞巣を
縮小した。各切片における左大脳半球に占める梗塞巣の
割合の平均値および標準誤差を図２に示す。

【００９８】実施例３ 一過性脳虚血モデルにおける梗塞巣形成に対するNa^＋／
H^＋交換系阻害剤の効果 実施例１と同様の方法で化合物３の梗塞巣に対する効果
について検討した。被験薬剤を再灌流直後に1ml/kgの容
量で静脈内投与した。尚、被験薬剤として1mg/mlの化合
物３を含む8%ポリエチレングリコール＃400液を用い、
対照として化合物３を含まない8%ポリエチレングリコー
ル＃400液を用いた。対照群では各切片の平均で55.4±
2.1%（14例の平均値±標準誤差）の梗塞巣が観察され
た。これに対し、被験薬剤群においては各切片の平均で
45.2±2.2％（13例の平均値±標準誤差）の梗塞巣しか
認められず、被験薬物群は対照群と比較し、危険率５%
未満（スチューデントt検定による）で有意に梗塞巣を
縮小した。各切片における左大脳半球に占める梗塞巣の
割合の平均値および標準誤差を図３に示す。

【００９９】実施例４ 一過性脳虚血モデルにおける脳浮腫に対するNa⁺／H⁺交
換系阻害剤の効果 雄性ラットをハロセンおよび笑気ガスにて麻酔した後、
頸部を切開し、左外頚動脈および左総頚動脈を結紮し
た。左内頸動脈から左中大脳動脈起始部までナイロン糸
を挿入することにより中大脳動脈支配領域を虚血状態に
し、ナイロン糸挿入2時間後にナイロン糸を引きぬくこ
とにより、中大脳動脈支配領域を再灌流した。被験薬剤
を虚血作製１時間後に1ml/kgの容量で静脈内投与した。
尚、被験薬剤として0.3または1mg/mlの化合物1を含む8%
ポリエチレングリコール＃400液を用い、対照として化
合物1を含まない8%ポリエチレングリコール＃400液を用
いた。再灌流4時間後に断頭して脳を摘出し、虚血側の
ブレグマ(bregma)前方1mmから後方3mmまでの厚さ4mmの
冠状切片を作製した。作製した切片の湿重量（Ｗ）を測
定した後110℃のオーブン内で24時間乾燥し、乾燥重量
（Ｄ）を測定した。脳水分含量（ＷＣ）は次式に従って
算出した。 ＷＣ＝（Ｗ−Ｄ）/Ｗ×100 無処置正常群の脳水分含量は79.9±0.1%（15例の平均値
±標準誤差）であったが、虚血再灌流することにより、
対照群の脳水分含量は83.3±0.3%（15例の平均値±標準
誤差）に増加した。これに対し、化合物１投与群におい
ては0.3mg/kgおよび１mg/kg投与群ではそれぞれ82.6±
0.3％および82.2±0.3％（ともに16例の平均値±標準誤
差）とそれぞれ、対照群と比較し危険率5%未満、1%未満
（ウイリアムスの多重比較による）で有意な脳水分含量
の増加抑制が観察された。各群における脳水分含量の平
均値および標準誤差を図４に示す。

【０１００】実施例５ 一過性脳虚血モデルにおける脳浮腫に対するNa^＋／H^＋
交換系阻害剤の効果 実施例４と同様の方法で化合物２の脳浮腫に対する効果
について検討した。被験薬剤を再灌流直後に1ml/kgの容
量で静脈内投与した。尚、被験薬剤として1mg/mlの化合
物２を含む8%ポリエチレングリコール＃400液を用い、
対照として化合物２を含まない8%ポリエチレングリコー
ル＃400液を用いた。無処置正常群の脳水分含量は78.7
±0.1%（８例の平均値±標準誤差）であったが、虚血再
灌流することにより、対照群の脳水分含量は81.9±0.4%
（11例の平均値±標準誤差）に増加した。被験薬剤群に
おいては３mg/kg投与群では82.0±0.4％（11例の平均値
±標準誤差）であり、脳水分含量の増加抑制効果は認め
られなかった。各切片における水分含量の平均値および
標準誤差を図５に示す。

【０１０１】実施例６ 一過性脳虚血モデルにおける脳浮腫に対するNa^＋／H^＋
交換系阻害剤の効果 実施例４と同様の方法で化合物３の脳浮腫に対する効果
について検討した。被験薬剤を再灌流直後に1ml/kgの容
量で静脈内投与した。尚、被験薬剤として0.3または1mg
/mlの化合物３を含む8%ポリエチレングリコール＃400液
を用い、対照として化合物３を含まない8%ポリエチレン
グリコール＃400液を用いた。無処置正常群の脳水分含
量は79.2±0.2%（７例の平均値±標準誤差）であった
が、虚血再灌流することにより、対照群の脳水分含量は
82.8±0.3%（10例の平均値±標準誤差）に増加した。こ
れに対し、被験薬剤群においては0.3mg/kgおよび１mg/k
g投与群ではそれぞれ82.4±0.3％および81.7±0.4％
（それぞれ９および11例の平均値±標準誤差）と対照群
と比較し脳水分含量の増加抑制傾向が観察された。各切
片における水分含量の平均値および標準誤差を図６に示
す。

【０１０２】これらの実施例により、Na⁺／H⁺交換系阻
害剤は、虚血による脳浮腫、脳梗塞に対し有効な薬理作
用を示すことが明白であり、虚血性脳血管障害治療剤と
して有用である。

【０１０３】

【発明の効果】本発明により、虚血性脳血管障害に対す
る有用な治療薬が提供される。

【０１０４】

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、実施例１のラット一過性脳虚血モデル
における、対照群および化合物１投与群での梗塞巣の割
合を示すグラフである。

【図２】図２は、実施例２のラット一過性脳虚血モデル
における、対照群および化合物２投与群での梗塞巣の割
合を示すグラフである。

【図３】図３は、実施例３のラット一過性脳虚血モデル
における、対照群および化合物３投与群での梗塞巣の割
合を示すグラフである。

【図４】図４は、実施例４のラット一過性脳虚血モデル
における、正常群、対照群、化合物１の０．３ｍｇ／ｋ
ｇ投与群および化合物１の１ｍｇ／ｋｇ投与群での脳の
水分含量を示すグラフである。

【図５】図５は、実施例５のラット一過性脳虚血モデル
における、正常群、対照群、化合物２の３ｍｇ／ｋｇ投
与群での脳の水分含量を示すグラフである。

【図６】図６は、実施例６のラット一過性脳虚血モデル
における、正常群、対照群、化合物３の０．３ｍｇ／ｋ
ｇ投与群および化合物３の１ｍｇ／ｋｇ投与群での脳の
水分含量を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ６０５ Ａ６１Ｋ 31/40 ６０５ ６０９ ６０９ 31/42 31/42 31/535 ６０７ 31/535 ６０７ // Ｃ０７Ｄ 209/42 Ｃ０７Ｄ 209/42 265/36 265/36 333/28 333/28 487/06 487/06

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換系阻害活性を有する化合
   物またはその塩を含有する虚血性脳血管障害治療剤。
2. 【請求項２】 Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換系阻害活性を有する化合
   物またはその塩が次の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、
   （ｄ）、（ｅ）または（ｆ）の化合物である、請求項１
   記載の虚血性脳血管障害治療剤。 （ａ） 一般式（１ａ）： 【化１】 （式中、Ｒ₁ は水素原子、アルキル基、置換アルキル
   基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
   ハロゲン原子、ニトロ基、アシル基、カルボキシル基、
   アルコキシカルボニル基、芳香族基、または式−Ｏ
   Ｒ₃ 、−ＮＲ₆ Ｒ₇ 、−ＳＯ₂ ＮＲ₆ Ｒ₇ もしくは−Ｓ
   （Ｏ）_n Ｒ₄₀（Ｒ₄₀はアルキル基、置換アルキル基、ま
   たは芳香族基を表し、ｎは０、１または２を表す）で示
   される基、または 【化２】 〔式中、Ａは酸素原子または式−Ｓ（Ｏ）_n −もしくは
   −Ｎ（Ｒ₅₀）−で示される基（Ｒ₅₀は水素原子またはア
   ルキル基である）を表し、Ｒ’は水素原子、アルキル基
   または置換アルキル基を表し、環は３〜８員の窒素原子
   １つを含有する飽和複素環を表す。〕で示される基を表
   し、一個または同一もしくは異なって複数個置換してい
   てもよく、Ｒ₂ は水素原子、アルキル基、置換アルキル
   基、シクロアルキル基、水酸基、アルコキシ基、芳香族
   基または式−ＣＨ₂ Ｒ₂₀（Ｒ₂₀はアルケニル基またはア
   ルキニル基を表す）で示される基を表す。Ｒ₃ は水素原
   子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、
   芳香族基、または式−ＣＨ₂ Ｒ₃₀（Ｒ₃₀はアルケニル基
   またはアルキニル基を表す）で示される基を表し、Ｒ₆
   およびＲ₇ は互いに独立して、水素原子、アルキル基、
   置換アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、芳香族
   基、または式−ＣＨ₂ Ｒ₆₀で示される基（Ｒ₆₀はアルケ
   ニル基またはアルキニル基を表す）を表すか、あるいは
   Ｒ₆ およびＲ₇ が互いに結合して、環中に他のヘテロ原
   子を含んでもよい飽和５ないし７員環の環状アミノ基を
   表す。但し、上記一般式において、Ｒ₁ 基およびグアニ
   ジノカルボニル基はインドール環の六員環部分または五
   員環部分のいずれに結合していてもよい。）で表される
   インドロイルグアニジン誘導体またはその医薬として許
   容される酸付加塩。 （ｂ） 一般式（１ｂ）： 【化３】 〔式中、Ｒ_1b、Ｒ_2b、Ｒ_3b、Ｒ_4bは互いに独立して水素
   原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル
   基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、ハロゲン原
   子、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
   基、芳香族基、アシル基、−ＯＲ_5b、−Ｎ（Ｒ_6b）
   Ｒ_7b、−ＣＯＮ（Ｒ_6b）Ｒ_7b、−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ_6b）
   Ｒ_7b、−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ_8b、−Ｑ_b−Ｒ_ab または 【化４】 （Ａ_bは酸素原子、−Ｓ（Ｏ）_n −または−Ｎ（Ｒ_10b）
   −を表し、Ｒ_9bは水素原子、アルキル基、置換アルキル
   基、アシル基または−Ｑ_b−Ｒ_abを表し、環は３〜８員
   の窒素原子１個と炭素原子からなる飽和複素環基を表
   す）を表す。Ｙ_1b、Ｙ_2b、Ｙ_3b、Ｙ_4b、Ｙ_5b、Ｙ_6b、Ｙ
   _7bは、それぞれ同一または異なって単結合、−ＣＨ₂
   −、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ_11b）Ｒ_12b）
   −、−Ｓ（Ｏ）_n −、もしくは−Ｎ（Ｒ_10b）−を表す
   か、または隣りあう二つが一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ
   −を表し、但し、Ｙ_1b〜Ｙ_7bのうち、少なくとも２つは
   単結合以外の基を表す。Ｚ_bは、なくてもよいが、１つ
   または複数あってもよく、Ｙ_1b〜Ｙ_7bの環構成炭素原子
   に結合する水素原子と置きかわる基であり、それぞれ同
   一または異なって、アルキル基、置換アルキル基、アル
   ケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロア
   ルケニル基、飽和複素環基、ハロゲン原子、カルボキシ
   ル基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基、
   −ＯＲ_5b、−Ｎ（Ｒ_6b）Ｒ_7b、−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ_8b、−Ｃ
   （Ｏ）Ｎ（Ｒ_6b）Ｒ_7b、または−Ｑ_b−Ｒ_abを表すが、
   但し、−ＣＨ＝ＣＨ−の水素原子と置きかわる場合は、
   Ｚ_bは−Ｎ（Ｒ_6b）Ｒ_7b、または−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ_8bでな
   い。Ｑ_bは置換されていてもよい低級アルキレン基を表
   す。Ｒ_abは置換されていてもよいビニル基または置換さ
   れていてもよいエチニル基を表す。Ｒ_5bは水素原子、ア
   ルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロ
   アルケニル基、飽和複素環基または芳香族基を表す。Ｒ
   _6bおよびＲ_7bは、互いに独立して、水素原子、アルキル
   基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
   ニル基、飽和複素環基、芳香族基、アシル基もしくは−
   Ｑ_b−Ｒ_abを表すか、又は、Ｒ_6bとＲ_7bが互いに結合し
   て、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に
   他のヘテロ原子を含んでもよい飽和５〜７員環の環状ア
   ミノ基（該環状アミノ基は１以上のアルキル基、置換ア
   ルキル基、水酸基又は−ＯＲ_5bで置換されていてもよ
   い）を表す。Ｒ_8bはアルキル基、置換アルキル基または
   芳香族基を表す。Ｒ_10bは水素原子、アルキル基、置換
   アルキル基、シクロアルキル基、飽和複素環基、芳香族
   基、アシル基または−Ｑ_b−Ｒ_abを表す。Ｒ_11bおよびＲ
   _12bは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換
   アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
   キル基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、ハロゲン
   原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、芳香
   族基、アシル基、−ＯＲ_5b、−Ｎ（Ｒ_6b）Ｒ_7b、−ＣＯ
   Ｎ（Ｒ_6b）Ｒ_7b、−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ_8bまたは−Ｑ_b−Ｒ_ab
   を表す。ｎは０、１または２の整数を表す。〕で表され
   る置換グアニジン誘導体またはその医薬として許容され
   る酸付加塩。 （ｃ）一般式（１ｃ）： 【化５】 （式中、Ｒ_1cは水素原子、アルキル基、置換アルキル
   基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素
   環基、芳香族基、−ＯＲ_5c、アシル基または−Ｑ_c−Ｒ
   _acを表す。Ｒ_2c 、Ｒ_3cおよびＲ_4cは、互いに独立し
   て、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロア
   ルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、ハロゲ
   ン原子、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシカルボ
   ニル基、芳香族基、−ＯＲ_5c、−Ｎ（Ｒ_6c）Ｒ_7c、−Ｃ
   ＯＮ（Ｒ_6c）Ｒ_7c、−ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ_6c）Ｒ_7c、−Ｓ
   （Ｏ）_n Ｒ_8c、アシル基、−Ｑ_c−Ｒ_acまたは 【化６】 （環は３〜８員の窒素原子１個と炭素原子からなる飽和
   複素環基を表す）を表す。Ｙ_1c、Ｙ_2c、Ｙ_3cおよびＹ_4c
   は、＜１＞いずれか一つはメチレン基、カルボニル基、
   酸素原子、−Ｓ（Ｏ）_n −、−Ｎ（Ｒ_10c）−または−
   Ｃ（＝Ｃ（Ｒ_11c）（Ｒ_12c））−を表し、他のいずれか
   二つはメチレン基を表し、残りの一つは単結合またはメ
   チレン基を表すか、又は、＜２＞隣り合ういずれか二つ
   でビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）または−ＣＯＮ（Ｒ
   _10c）−を表し、他のいずれか一つはメチレン基、カル
   ボニル基、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）_n −、−Ｎ（Ｒ_10c）
   −または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ_11c）（Ｒ_12c））−を表し、残
   りの一つは単結合またはメチレン基を表す。但し、酸素
   原子、窒素原子および硫黄原子は直接ビニレン基とは結
   合しない。Ｚ_cは、環構成炭素原子に結合する１以上の
   水素原子と任意に置き換わってもよい置換基を意味し、
   各々独立して、アルキル基、置換アルキル基、アルケニ
   ル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
   ニル基、飽和複素環基、ハロゲン原子、カルボキシル
   基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、−ＯＲ_5c、−
   Ｎ（Ｒ_6c）Ｒ_7c、−ＣＯＮ（Ｒ_6c）Ｒ_7c、−Ｓ（Ｏ）_n
   Ｒ_8c、アシル基および−Ｑ_c−Ｒ_acからなる置換基群の
   中から選ばれる。Ａ_cは酸素原子、−Ｓ（Ｏ）_n −また
   は−Ｎ（Ｒ_10c）−を表す。Ｑ_cは置換されていてもよい
   低級アルキレン基を表す。Ｒ_acは置換されていてもよい
   ビニル基または置換されていてもよいエチニル基を表
   す。Ｒ_5cは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シ
   クロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環基ま
   たは芳香族基を表す。Ｒ_6cおよびＲ_7cは、互いに独立し
   て、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロア
   ルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、芳香族
   基、アシル基もしくは−Ｑ_c−Ｒ_acを表すか、又は、Ｒ
   _6cとＲ_7cが互いに結合して、これらが結合する窒素原子
   と一緒になって、環中に酸素原子又は硫黄原子を含んで
   もよい飽和５〜７員環の環状アミノ基（該環状アミノ基
   は１以上のアルキル基、置換アルキル基、水酸基又は−
   ＯＲ_5cで置換されていてもよい）を表す。Ｒ_8cはアルキ
   ル基、置換アルキル基または芳香族基を表す。Ｒ_9cは水
   素原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または
   −Ｑ_c−Ｒ_acを表す。Ｒ_10cは水素原子、アルキル基、置
   換アルキル基、シクロアルキル基、飽和複素環基、芳香
   族基、アシル基または−Ｑ_c−Ｒ_acを表す。Ｒ_11cおよび
   Ｒ_12cは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置
   換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロア
   ルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環基、ハロゲ
   ン原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、芳
   香族基、−ＯＲ_5c、−Ｎ（Ｒ_6c）Ｒ_7c、−ＣＯＮ
   （Ｒ_6c）Ｒ_7c、−Ｓ（Ｏ）_n Ｒ_8c、アシル基または−Ｑ
   _c−Ｒ_acを表す。ｎは０、１または２を表す）で表され
   る置換グアニジン誘導体またはその医薬として許容され
   る酸付加塩。 （ｄ）式（１ｄ）： 【化７】 で表される化合物またはその医薬として許容される塩。 （ｅ）式（１ｅ）： 【化８】 で表される化合物またはその医薬として許容される塩。 （ｆ）式（１ｆ）： 【化９】 で表される化合物またはその医薬として許容される塩。
3. 【請求項３】 Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換系阻害活性を有する化合
   物またはその塩が（ａ）の化合物である、請求項２記載
   の虚血性脳血管障害治療剤。
4. 【請求項４】 Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換系阻害活性を有する化合
   物またはその塩が（ｂ）の化合物である、請求項２記載
   の虚血性脳血管障害治療剤。
5. 【請求項５】 Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換系阻害活性を有する化合
   物またはその塩が１−メチル−２−インドロイルグアニ
   ジンもしくはＮ−（アミノイミノメチル）−５，６，
   ７，８−テトラヒドロ−１１−クロロ−８−オキソ−４
   Ｈ−アゾシノ〔３，２，１−ｈｉ〕インドール−２−カ
   ルボキサミドまたはそれらの塩である、請求項２記載の
   虚血性脳血管障害治療剤。
6. 【請求項６】 Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換系阻害活性を有する化合
   物またはその塩が１−メチル−２−インドロイルグアニ
   ジンまたはその塩である、請求項２記載の虚血性脳血管
   障害治療剤。
7. 【請求項７】 Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換系阻害活性を有する化合
   物またはその塩がＮ−（アミノイミノメチル）−５，
   ６，７，８−テトラヒドロ−１１−クロロ−８−オキソ
   −４Ｈ−アゾシノ〔３，２，１−ｈｉ〕インドール−２
   −カルボキサミドまたはその塩である、請求項２記載の
   虚血性脳血管障害治療剤。
8. 【請求項８】虚血性脳血管障害が脳梗塞である請求項１
   〜７のいずれか一項記載の治療剤。
9. 【請求項９】虚血性脳血管障害が脳塞栓である請求項１
   〜７のいずれか一項記載の治療剤。
10. 【請求項１０】虚血性脳血管障害が脳血栓である請求項
    １〜７のいずれか一項記載の治療剤。