JPH0680569A - 血小板凝集阻害剤 - Google Patents

血小板凝集阻害剤

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JPH0680569A
JPH0680569A JP4235841A JP23584192A JPH0680569A JP H0680569 A JPH0680569 A JP H0680569A JP 4235841 A JP4235841 A JP 4235841A JP 23584192 A JP23584192 A JP 23584192A JP H0680569 A JPH0680569 A JP H0680569A
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JP
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isoquinolinesulfonyl
hydrogen
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Minoru Seto
実 瀬戸
Kazue Satou
多恵 佐藤
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Asahi Chemical Industry Co Ltd
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    • C07D217/24—Oxygen atoms
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ）で示される置換されたイソキノ
リンスルホンアミド誘導体またはその酸付加塩を有効成
分とする血小板凝集阻害剤。 〔式中、Ｒ1は水素、塩素又は水酸基、Ｒ2は水素原子、
Ｒ3は水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキ
ル基、Ｒ4は水素原子、アルキル基、アリール基など、
Ａは無置換又は置換のＣ２〜６アルキレンを示す〕 【効果】 この血小板凝集阻害剤は、血小板凝集が誘因
の一つである虚血性脳血管障害、心筋梗塞、四肢末端血
栓症などに伴う血流不全の改善に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血小板凝集阻害剤に関
するものである。特には、以下に記す一般式（Ｉ）で示
される化合物またはその酸付加塩を有効成分とする血小
板凝集阻害剤に関する。血小板凝集阻害剤とは、血小板
凝集が誘因の一つである虚血性脳血管障害，心筋梗塞，
四肢末端血栓症などに伴う血流不全の改善に有用な薬剤
である。
【０００２】
【従来の技術】一般式（Ｉ）で示される化合物が、血管
平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧降下作用、脳保護
作用を示し、血管拡張剤、脳循環改善剤、狭心症治療
剤、血圧降下剤、脳心血管系の血栓症の予防および治療
剤、脳機能改善剤等において有効な物質であることは既
に公知である。（例えば特開昭５７−１５６４６３号公
報、特開昭５７−２００３６６号公報、特開昭５８−１
２１２７８号公報、特開昭５８−１２１２７９号公報、
特開昭５９−９３０５４号公報、特開昭６０−８１１６
８号公報、特開昭６１−１５２６５８号公報、特開昭６
１−２２７５８１号公報、特開平２−２５６６１７号公
報など参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、臨床
応用可能な安全性の高いすぐれた血小板凝集阻害剤を提
供することを目的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（Ｉ）で示される化合物について研究を重ねた結果、該
化合物が上記血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧
降下作用、脳機能改善作用など従来知られている作用か
らは全く予期できない血小板凝集阻害効果を有している
ことを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明
は、下記の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸
付加塩を有効成分とする血小板凝集阻害剤を提供するも
のである。
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中、Ｒ1 は水素、塩素または水酸基を
表し、Ｒ1 が水素のとき、Ａは無置換もしくは炭素に結
合する水素が炭素数１ないし１０個のアルキル基、アリ
ール基、またはアラルキル基で置換されている炭素数２
ないし６個のアルキレン基、Ｒ2 は水素原子、Ｒ3 は水
素原子もしくは炭素数１ないし６個の直鎖もしくは枝分
れを有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、Ｒ
4 は水素原子もしくは炭素数１ないし６個の直鎖もしく
は枝分れを有するアルキル基、アリール基、アラルキル
基、またはベンゾイル基、シンナミル基、シンナモイル
基、フロイル基、
【０００７】
【化４】
【０００８】あるいは、Ｒ2 、Ｒ3 は互いに直接結合し
て、無置換もしくは炭素数１ないし１０個のアルキル
基、またはフェニル基、ベンジル基で置換されている炭
素数４個以下のアルキレン基、あるいは、Ｒ3 、Ｒ4 は
直接もしくは酸素原子を介して結合し、隣接する窒素原
子とともに複素環を形成する基を表す。Ｒ1 が塩素また
は水酸基のとき、Ａは無置換もしくは炭素に結合する水
素が炭素数１ないし６個のアルキル基で置換されている
炭素数２ないし６個のアルキレン基、Ｒ2 、Ｒ3 は水素
原子、炭素数１ないし６個の直鎖もしくは枝分れを有す
るアルキル基であるか、または互いに直接結合し、炭素
に結合した水素原子が炭素数１ないし６個のアルキル基
で置換されてもよいエチレン基、トリメチレン基を表
し、Ｒ4 は水素原子、炭素数１ないし６個のアルキル基
またはアミジノ基を表す。）本発明において、一般式
（Ｉ）で示される具体的化合物としては、例えば、次の
化合物を挙げることができる。 （１）１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラ
ジン （２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチ
ルホモピペラジン （３）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−メチ
ルホモピペラジン （４）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−メチ
ルホモピペラジン （５）１−（５−イソキノリンスルホニル）−２、３−
ジメチルホモピペラジン （６）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３、３−
ジメチルホモピペラジン （７）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−エチ
ルホモピペラジン （８）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−プロ
ピルホモピペラジン （９）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−イソ
ブチルホモピペラジン （１０）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−フ
ェニルホモピペラジン （１１）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−ベ
ンジルホモピペラジン （１２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−エ
チルホモピペラジン （１３）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−プ
ロピルホモピペラジン （１４）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ブ
チルホモピペラジン （１５）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ペ
ンチルホモピペラジン （１６）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ヘ
キシルホモピペラジン （１７）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−フ
ェニルホモピペラジン （１８）１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ベ
ンジルホモピペラジン （１９）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−メ
チルホモピペラジン （２０）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−エ
チルホモピペラジン （２１）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−プ
ロピルホモピペラジン （２２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−ブ
チルホモピペラジン （２３）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−ヘ
キシルホモピペラジン （２４）Ｎ−（２−アミノエチル）−１−クロル−５−
イソキノリンスルホンアミド （２５）Ｎ−（４−アミノブチル）−１−クロル−５−
イソキノリンスルホンアミド （２６）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−
クロル−５−イソキノリンスルホンアミド （２７）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルペンチル）−１
−クロル−５−イソキノリン （２８）Ｎ−（３−アミノ−２−メチルブチル）−１−
クロル−５−イソキノリンスルホンアミド （２９）Ｎ−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−
１−クロル−５−イソキノリンスルホンアミド （３０）Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ
エチル）−１−クロル−５−イソキノリンスルホンアミ
ド （３１）Ｎ−（２−グアニジノエチル）−１−クロル−
５−イソキノリンスルホンアミド （３２）Ｎ−（４−グアニジノブチル）−１−クロル−
５−イソキノリンスルホンアミド （３３）Ｎ−（２−グアニジノ−１−メチルエチル）−
１−クロル−５−イソキノリンスルホンアミド （３４）Ｎ−（１−グアニジノメチルペンチル）−１−
クロル−５−イソキノリンスルホンアミド （３５）Ｎ−（２−グアニジノ−３−メチルブチル）−
１−クロル−５−イソキノリンスルホンアミド （３６）Ｎ−（３−グアニジノ−２−メチルプロピル）
−１−クロル−５−イソキノリンスルホンアミド （３７）Ｎ−（４−グアニジノ−３−メチルブチル）−
１−クロル−５−イソキノリンスルホンアミド （３８）２−メチル−４−（１−クロル−５−イソキノ
リンスルホニル）ピペラジン （３９）２−エチル−４−（１−クロル−５−イソキノ
リンスルホニル）ピペラジン （４０）２−イソブチル−４−（１−クロル−５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン （４１）２、５−ジメチル−４−（１−クロル−５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン （４２）１−メチル−４−（１−クロル−５−イソキノ
リンスルホニル）ピペラジン （４３）１−アミジノ−４−（１−クロル−５−イソキ
ノリンスルホニル）ピペラジン （４４）１−アミジノ−４−（１−クロル−５−イソキ
ノリンスルホニル）ホモピペラジン （４５）１−アミジノ−３−メチル−４−（１−クロル
−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン （４６）１−アミジノ−２、５−ジメチル−４−（１−
クロル−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン （４７）Ｎ−（２−アミノエチル）−１−ヒドロキシ−
５−イソキノリンスルホンアミド （４８）Ｎ−（４−アミノブチル）−１−ヒドロキシ−
５−イソキノリンスルホンアミド （４９）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−
ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド （５０）Ｎ−（２−アミノ−１−メチルヘプチル）−１
−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド （５１）Ｎ−（３−アミノ−２−メチルブチル）−１−
ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド （５２）Ｎ−［３−（Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノ）プロピ
ル］−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミ
ド （５３）Ｎ−［２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル］−１−ヒドロキシ−５−イソキノリン
スルホンアミド （５４）Ｎ−（２−グアニジノエチル）−１−ヒドロキ
シ−５−イソキノリンスルホンアミド （５５）Ｎ−（４−グアニジノブチル）−１−ヒドロキ
シ−５−イソキノリンスルホンアミド （５６）Ｎ−（２−グアニジノ−１−メチルエチル）−
１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド （５７）Ｎ−（１−グアニジノメチルペンチル）−１−
ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド （５８）Ｎ−（２−グアニジノ−３−メチルブチル）−
１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド （５９）Ｎ−（３−グアニジノ−２−メチルプロピル）
−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド （６０）Ｎ−（４−グアニジノ−３−メチルブチル）−
１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド （６１）２−メチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン （６２）２−エチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン （６３）２−イソブチル−４−（１−ヒドロキシ−５−
イソキノリンスルホニル）ピペラジン （６４）２、５−ジメチル−４−（１−ヒドロキシ−５
−イソキノリンスルホニル）ピペラジン （６５）１−メチル−４−（１−ヒドロキシ−５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン （６６）１−アミジノ−４−（１−ヒドロキシ−５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン （６７）１−アミジノ−４−（１−ヒドロキシ−５−イ
ソキノリンスルホニル）ホモピペラジン （６８）１−アミジノ−３−メチル−４−（１−ヒドロ
キシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン （６９）１−アミジノ−２、５−ジメチル−４−（１−
ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン （７０）Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−１−クロル
−５−イソキノリンスルホンアミド （７１）Ｎ−（２−エチルアミノエチル）−１−クロル
−５−イソキノリンスルホンアミド （７２）Ｎ−（２−プロピルアミノエチル）−１−クロ
ル−５−イソキノリンスルホンアミド （７３）Ｎ−（２−ブチルアミノエチル）−１−クロル
−５−イソキノリンスルホンアミド （７４）Ｎ−（２−ヘキシルアミノエチル）−１−クロ
ル−５−イソキノリンスルホンアミド （７５）１−（１−クロル−５−イソキノリンスルホニ
ル）ピペラジン （７６）１−（１−クロル−５−イソキノリンスルホニ
ル）ホモピペラジン （７７）Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−１−ヒドロ
キシ−５−イソキノリンスルホンアミド （７８）Ｎ−（２−エチルアミノエチル）−１−ヒドロ
キシ−５−イソキノリンスルホンアミド （７９）Ｎ−（２−プロピルアミノエチル）−１−ヒド
ロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド （８０）Ｎ−（２−ブチルアミノエチル）−１−ヒドロ
キシ−５−イソキノリンスルホンアミド （８１）Ｎ−（２−ヘキシルアミノエチル）−１−ヒド
ロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド （８２）１−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスル
ホニル）ピペラジン （８３）１−（１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスル
ホニル）ホモピペラジン （８４）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−メ
チルピペラジン （８５）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−ｎ
−ヘキシルピペラジン （８６）１−（５−イソキノリンスルホニル）−４−シ
ンナミルピペラジン （８７）１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジ
ン （８８）Ｎ−（２−アミノエチル）−５−イソキノリン
スルホンアミド （８９）Ｎ−（４−アミノブチル）−５−イソキノリン
スルホンアミド （９０）Ｎ−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−
５−イソキノリンスルホンアミド （９１）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−メ
チルピペラジン （９２）１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−イ
ソブチルピペラジン （９３）１−（５−イソキノリンスルホニル）−２、５
−ジメチルピペラジン （９４）Ｎ−（３−グアニジノ−２−フェニルプロピ
ル）−５−イソキノリンスルホンアミド （９５）Ｎ−（６−グアニジノ−１−メチルヘプチル）
−５−イソキノリンスルホンアミド （９６）２−［２−（５−イソキノリンスルホンアミ
ド）エチルアミノ］−２−イミダゾリン （９７）２−アミジノ−１−（５−イソキノリンスルホ
ニル）ピペラジン （９８）４−アミジノ−２、５−ジメチル−１−（５−
イソキノリンスルホニル）ピペラジン （９９）４−アミジノ−１−（５−イソキノリンスルホ
ニル）ホモピペラジン （１００）４−（Ｎ1 、Ｎ2 −ジメチルアミジノ）−１
−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン （１０１）４−アミジノ−３−ブチル−１−（５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン （１０２）４−ヘキシル−１−（５−イソキノリンスル
ホニル）エチレンジアミン （１０３）Ｎ−（４−グアニジノブチル）−５−イソキ
ノリンスルホンアミド （１０４）Ｎ−（２−グアニジノエチル）−５−イソキ
ノリンスルホンアミド また、前記一般式（Ｉ）で示されるイソキノリン誘導体
の酸付加塩は、薬学上許容される非毒性の塩であって、
例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、
および酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマ
ル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等の有機酸を挙げ
ることができる。
【０００９】一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の
方法、例えば、特開昭５７−１５６４６３号公報、特開
昭５７−２００３６６号公報、特開昭５８−１２１２７
８号公報、特開昭５８−１２１２７９号公報、特開昭５
９−９３０５４号公報、特開昭６０−８１１６８号公
報、特開昭６１−１５２６５８号公報、特開昭６１−２
２７５８１号公報等に記載されている方法により合成す
ることができる。代表例として、５−イソキノリンスル
ホン酸クロリドとホモピペラジンを反応させることによ
り合成する方法を下記に示す。
【００１０】
【化５】
【００１１】一般式（Ｉ）に示される化合物またはその
酸付加塩を血小板凝集阻害剤として用いる場合、単独ま
たは薬剤として許容されうる担体と複合して投与され
る。その組成は、投与経路や投与計画等によって決定さ
れる。投与量は患者の年令、健康状態、体重、症状の程
度、同時処置があるならばその種類、処置頻度、所望の
効果の性質等により決定される。
【００１２】治療量は一般に、非経口投与で０．０１〜
２０ｍｇ／ｋｇ・日、経口投与で０．０２〜４０ｍｇ／
ｋｇ・日である。一般式（Ｉ）で示される化合物を経口
投与する場合は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液
剤、エリキシル剤等の形態で、また非経口投与の場合、
液体の殺菌した状態の形態で用いられる。上述の様な形
態で用いられる場合、固体または液状の毒性のない製剤
的担体が組成に含まれうる。
【００１３】固体担体の例としては、通常ゼラチンタイ
プのカプセルが用いられる。また、有効成分を補助薬と
ともに、あるいはそれなしに錠剤化、顆粒化、粉末包装
される。これらの際に併用される賦形剤としては、水：
ゼラチン：乳糖、グルコース等の糖類：コーン、小麦、
米、とうもろこし澱粉等の澱粉類：ステアリン酸等の脂
肪酸：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム等の脂肪酸塩：タルク：植物油：ステアリルアルコ
ール、ベンジルアルコール等のアルコール：ガム：ポリ
アルキレングリコール等が挙げられる。
【００１４】これらのカプセル、錠剤、顆粒、粉末は一
般的に１〜８０重量％、好ましくは１〜６０重量％の有
効成分を含む。液状担体としては、一般に水、生理食塩
水、デキストロースまたは類似の糖類溶液、エチレング
リコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール等のグリコール類が液状担体として好ましい。
【００１５】非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下
注射で投与する場合、一般式（Ｉ）で示される化合物は
溶液を等張にするために、食塩またはグルコース等の他
の溶質を添加した無菌溶液として使用される。注射用の
適当な溶剤としては、滅菌水、塩酸リドカイン溶液（筋
肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖、静脈内注射用液
体、電解質溶液（静脈内注射用）等が挙げられる。これ
らの注射液の場合には、通常０．０１〜２０重量％、好
ましくは０．１〜１０重量％の有効成分を含むようにす
ることがよい。
【００１６】経口投与の液剤の場合０．０１〜２０重量
％の有効成分を含む懸濁液またはシロップがよい。この
場合の担体としては香料、シロップ、製剤学的ミセル体
等の水様賦形剤を用いる。
【００１７】
【実施例】以下、実施例に基づいて本発明を詳細に説明
する。但し、本発明は、その要旨を越えない限り、以下
の実施例により何等の限定を受けるものではない。
【００１８】
【実施例１】ヒト静脈より３．８％クエン酸ナトリウム
１／１０容を添加して採血した血液を１０００回転１５
分間遠心分離し、血小板多血しょう（ＰＲＰ）を調製し
た。次に、血小板凝集計のキュベットにＰＲＰ２００μ
ｌおよび純水に溶かした被験化合物２５μｌを加えて混
和し、３７℃、３分間インキュベートした後、撹拌しな
がら血小板凝集誘起物質としてアデノシン二リン酸（Ａ
ＤＰ）溶液（終濃度１０μＭ）および９，１１−ジオキ
シ−９α，１１ａ−メタノエポキシ−プロスタグランジ
ンＦ2 α（Ｕ−４６６１９）溶液（終濃度２５μＭ）２
５μｌを添加し、血小板凝集に伴う透過度の変化を測定
した。被験化合物の濃度を種々変えて測定を行い、本測
定系で血小板凝集を５０％阻害する化合物の濃度、ＩＣ
50値を求めた。結果を表１に示す。化合物（１）及び化
合物（８３）はＡＤＰによる血小板凝集を抑制した。一
般式（Ｉ）で示される化合物が血小板凝集阻害剤として
有効である事が示唆された。
【００１９】
【実施例２】 マウス急性肺血栓塞栓に対する効果 被験化合物を、前日より絶食させたｄｄｙマウス（雄，
５週齢）２０匹に経口投与した後、１５分間おいて血小
板凝集誘起物質すなわちアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）
溶液（注１）を尾静脈内より投与し、１０分以内の死亡
数を観察し、ちょうど対照群（注２）の死亡率に対し５
０％の抑制を示す化合物の濃度ＩＣ50値を求めた。結果
を表２に示す。化合物（１）及び化合物（８３）はマウ
ス急性肺血栓塞栓モデルに対して効果を示した。
【００２０】一般式（Ｉ）で示される化合物が血小板凝
集が誘因の一つである虚血性脳血管障害，心筋梗塞，四
肢末端血栓症などに伴う血流不全の改善に有用な薬剤で
ある事が示唆された。
【００２１】
【実施例３】被験化合物を純水に溶解し、Ｓｌｃ：ＩＣ
Ｒ系５週齢の雄マウスに経口単回投与し、マウスの死亡
率が５０％となる被験化合物量からＬＤ50値を求めた。
結果を表３に示す。一般式（Ｉ）に示す化合物は、薬理
効果発現量とＬＤ50の値に１０倍の開きが有り、該化合
物の安全性が確認された。
【００２２】
【実施例４】 製剤化例 （１）錠剤 以下の成分を含む錠剤を既知の方法により調製する。 成分 調製例 化合物（１）塩酸塩 ３０ｍｇ 結晶セルロース ４０ｍｇ 乳糖 １０３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ｍｇ ────── 計１８０ｍｇ （２）無菌注射剤 以下の成分を蒸留水に溶解し、その後、水を添加し必要
な最終重量にする。この溶液２ｍｌをアンプルに密封
し、加熱殺菌する。
【００２３】 成分 調製例 化合物（１）塩酸塩 ５０ｍｇ 塩化ナトリウム １６ｍｇ 蒸留水 適量 ────── 全量２ｍｌとする。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】
【発明の効果】本発明の血小板凝集阻害剤は、血小板凝
集が誘因の一つである虚血性脳血管障害，心筋梗塞，四
肢末端血栓症などに伴う血流不全の改善に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 217/24 405/12 ２１７ 8829−4Ｃ 405/14 8829−4Ｃ

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素、塩素または水酸基を表し、Ｒ1 が
    水素のとき、Ａは無置換もしくは炭素に結合する水素が
    炭素数１ないし１０個のアルキル基、アリール基、また
    はアラルキル基で置換されている炭素数２ないし６個の
    アルキレン基、Ｒ2 は水素原子、Ｒ3 は水素原子もしく
    は炭素数１ないし６個の直鎖もしくは枝分れを有するア
    ルキル基、アリール基、アラルキル基、Ｒ4 は水素原子
    もしくは炭素数１ないし６個の直鎖もしくは枝分れを有
    するアルキル基、アリール基、アラルキル基、またはベ
    ンゾイル基、シンナミル基、シンナモイル基、フロイル
    基、 【化２】 あるいは、Ｒ2 、Ｒ3 は互いに直接結合して、無置換も
    しくは炭素数１ないし１０個のアルキル基、またはフェ
    ニル基、ベンジル基で置換されている炭素数４個以下の
    アルキレン基、あるいは、Ｒ3 、Ｒ4 は直接もしくは酸
    素原子を介して結合し、隣接する窒素原子とともに複素
    環を形成する基を表す。Ｒ1 が塩素または水酸基のと
    き、Ａは無置換もしくは炭素に結合する水素が炭素数１
    ないし６個のアルキル基で置換されている炭素数２ない
    し６個のアルキレン基、Ｒ2 、Ｒ3 は水素原子、炭素数
    １ないし６個の直鎖もしくは枝分れを有するアルキル基
    であるか、または互いに直接結合し、炭素に結合した水
    素原子が炭素数１ないし６個のアルキル基で置換されて
    もよいエチレン基、トリメチレン基を表し、Ｒ4 は水素
    原子、炭素数１ないし６個のアルキル基またはアミジノ
    基を表す。）で示される置換されたイソキノリンスルホ
    ンアミド誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする血
    小板凝集阻害剤。
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