JPH11286476A - ４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ４−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘
導体を高収率で簡便且つ安価に製造する方法が求められ
ていた。 【解決手段】 ４−トランス置換−シクロヘキサンカル
ボン酸誘導体のカルボキシル基を適当な方法で活性化し
た後、アジド類と反応させ、４−トランス置換−シクロ
ヘキサンカルボン酸アジドを得、得られた４−トランス
置換−シクロヘキサンカルボン酸アジドを、４−トラン
ス置換−シクロヘキシルイソシアナートに変換し、得ら
れた４−トランス置換−シクロヘキシルイソシアナート
を酸性条件下、アルコールと反応させ、４−トランス置
換−シクロヘキシルアミン誘導体を製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、４−トランス置換
−シクロヘキシルアミン誘導体の新規な製造方法に関す
る。詳しくは、４−トランス置換−シクロヘキサンカル
ボン酸を出発原料とし、４−トランス置換−シクロヘキ
サンカルボン酸アジド及び４−トランス置換−シクロヘ
キシルイソシアナートを経由し、４−トランス置換−シ
クロヘキシルアミン誘導体を高収率で簡便且つ安価に製
造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】４−トランス置換−シクロヘキシルアミ
ン誘導体は医薬品の合成中間体としての有用性が報告さ
れており、例えば、（Ｓ）−２−［［４−トランス−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメ
チル］−カルバモイル］−ピロリジンは、抗血栓薬の合
成における重要な中間体として使用される（ＷＯ９７／
０５１５８）。

【０００３】従来、４−トランス置換−シクロヘキシル
アミン誘導体を合成する幾つかの方法が知られている。
その一つは、シクロヘキサンカルボン酸誘導体をアジド
アジドリン酸ジフェニルと反応させ、対応するカルボン
酸アジド誘導体を得、このカルボン酸アジド誘導体の転
位反応により対応するシクロヘキシルイソシアナート誘
導体へ導き、このシクロヘキシルイソシアナート誘導体
にアルコキシ基を求核付加させる方法である（Ｂｉｏｏ
ｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，６７（１９
９７））。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、４−トランス
置換−シクロヘキシルイソシアナートへの求核付加反応
においては反応性の低い場合があり、例えば、下記一般
式（６）

【０００５】

【化９】

【０００６】において、Ｒ⁴ としてｔ−ブチル基のよう
なかさ高い置換基を導入する場合には、一般に用いられ
る反応条件、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基を
用いる条件下では目的とする４−トランス置換−シクロ
ヘキシルアミン誘導体を収率よく得ることはできない。
これらの場合には、求核試薬としてリチウム ｔ−ブト
キシドなどの金属アルコキシドを用いると収率よく目的
物が得られることが報告されているが、これらの試薬は
高価でかつ禁水条件が必要であり、その工業的製造にお
いては問題となる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
Ｌｅｔｔ．，７，６７（１９９７））。

【０００７】本発明の課題は、４−トランス置換−シク
ロヘキサンカルボン酸を出発原料として、４−トランス
置換−シクロヘキサンカルボン酸アジド及び４−トラン
ス置換−シクロヘキシルイソシアナートを経由し、４−
トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体を高収率で
簡便且つ安価に製造する方法を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、４−トラ
ンス置換−シクロヘキシルアミン誘導体の製造方法につ
いて種々の検討を行った結果、４−トランス置換−シク
ロヘキサンカルボン酸を出発原料とし、そのカルボキシ
ル基を適当な方法で活性化した後アジド類と反応させて
４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸アジドに
導き、さらに４−トランス置換−シクロヘキシルイソシ
アナートに変換した後、これを酸性条件下、アルコール
と反応させることにより４−トランス置換−シクロヘキ
シルアミン誘導体が高収率で簡便且つ安価に得られるこ
とを見い出し、本発明を完成するに至った。本製造方法
においては、下記一般式（６）において、Ｒ⁴ として、
例えば、ｔ−ブチル基のようなかさ高い置換基を導入す
る場合においても容易に反応が進行し、目的物を高収率
をもって得ることができる。即ち、本発明の要旨は
（ａ） 一般式（１）

【０００９】

【化１０】

【００１０】｛式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよい
炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよ
い炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置換基を有して
いてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有
していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルコキシ基、
置換基を有していてもよいアリルオキシ基、置換基を有
していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を
有していてもよい炭素数６〜１０のアリールオキシ基、
置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル
基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラル
キルオキシ基、一般式（２）

【００１１】

【化１１】

【００１２】（式中、ｍは０、１または２を表し、Ｒ²
は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル
基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロ
アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０
のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数３〜
１０のシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよい
アリルオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜
１０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数６
〜１０のアリールオキシ基、置換基を有していてもよい
炭素数７〜１２のアラルキル基、または置換基を有して
いてもよい炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基を表
す）、または一般式（３）

【００１３】

【化１２】

【００１４】（式中、ｎは１または２を表し、Ｒ² は一
般式（２）で定義した通りであり、Ｒ ³ は置換基を有し
ていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有
していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置
換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、
または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラ
ルキル基を表す）を表す｝で表される４−トランス置換
−シクロヘキサンカルボン酸のカルボキシル基を活性化
した後、アジド類と反応させ、一般式（４）

【００１５】

【化１３】

【００１６】（式中、Ｒ¹ は一般式（１）で定義した通
りである）で表される４−トランス置換−シクロヘキサ
ンカルボン酸アジドを得、（ｂ）得られた４−トランス
置換−シクロヘキサンカルボン酸アジドを、一般式
（５）

【００１７】

【化１４】

【００１８】（式中、Ｒ¹ は一般式（１）で定義した通
りである）で表される４−トランス置換−シクロヘキシ
ルイソシアナートに変換し、（ｃ）得られた４−トラン
ス置換−シクロヘキシルイソシアナートを酸性条件下、
アルコールと反応させ、一般式（６）

【００１９】

【化１５】

【００２０】（式中、Ｒ¹ は一般式（１）で定義した通
りであり、Ｒ⁴ は置換基を有していてもよい炭素数１〜
１０のアルキル基、置換基を有していてもよいアリル
基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロ
アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０
のアリール基、または置換基を有していてもよい炭素数
７〜１２のアラルキル基を表す）で表される４−トラン
ス置換−シクロヘキシルアミン誘導体を製造する方法に
存する。

【００２１】本発明の好ましい実施の態様としては、Ｒ
⁴ が置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキ
ル基、または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２
のアラルキル基である上記の方法；出発原料としてＲ¹
が（Ｓ）−２−（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジル基である一般式（１）の化合物を用い、反応生成
物としてＲ¹ が（Ｓ）−２−（１−ベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジル基、Ｒ⁴ がｔ−ブチル基である一般
式（６）の化合物を得る上記の方法；出発原料としてＲ
¹ がベンジルオキシ基である一般式（１）の化合物を用
い、反応生成物としてＲ¹ がベンジルオキシ基、Ｒ⁴ が
ｔ−ブチル基である一般式（６）の化合物を得る上記の
方法；出発原料としてＲ¹ がｔ−ブトキシ基である一般
式（１）の化合物を用い、反応生成物としてＲ１がｔ−
ブトキシ基、Ｒ⁴ がベンジル基である一般式（６）の化
合物を得る上記の方法が挙げられる。また、本発明の別
の実施態様としては（Ｓ）−２−［［４−トランス−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメ
チル］−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸
ベンジルエステル；一般式（１）

【００２２】

【化１６】

【００２３】｛式中、Ｒ¹ は一般式（２）

【００２４】

【化１７】

【００２５】（式中、ｍは０、１または２を表し、Ｒ²
は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキ
シ基、置換基を有していてもよいアリルオキシ基、置換
基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリールオキシ
基、または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２の
アラルキルオキシ基を表す）を表す｝で表される４−ト
ランス置換−シクロヘキサンカルボン酸が挙げられる。

【００２６】

【本発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明す
る。本発明の製造方法は、次の反応スキーム１のように
表わされる。

【００２７】

【化１８】

【００２８】［式中、Ｒ¹ は一般式（１）で定義した通
りであり、Ｒ⁴ は一般式（６）で定義した通りであ
る。］ Ｒ¹ で定義される炭素数１〜１０のアルキル基として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ
−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピ
ル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−
１−エチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、１，１−ジエ
チルプロピル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−
デシル基等が挙げられる。炭素数３〜１０のシクロアル
キル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、
シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル
基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル
基等が挙げられる。炭素数１〜１０のアルコキシ基とし
ては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ
−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ
−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ
基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ
−オクチルオキシ基、ｎ−ノニルオキシ基、ｎ−デシル
オキシ基等が挙げられる。炭素数３〜１０のシクロアル
コキシ基としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキ
シ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ
基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ
基、シクロノニルオキシ基、シクロデシルオキシ基等が
挙げられる。炭素数６〜１０のアリール基としてはフェ
ニル基、トリル基、ナフチル基等が挙げられる。炭素数
６〜１０のアリールオキシ基としてはフェノキシ基、ト
リルオキシ基、ナフトキシ基等が挙げられる。炭素数７
〜１２のアラルキル基としては、ベンジル基、１−フェ
ニルエチル基、１−フェニルプロピル基、ナフチルメチ
ル基、１−ナフチルエチル基等が挙げられる。炭素数７
〜１２のアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ
基、１−フェニルエトキシ基、１−フェニルプロポキシ
基、ナフチルメトキシ基、１−ナフチルエトキシ基等が
挙げられる。

【００２９】Ｒ² で定義される炭素数１〜１０のアルキ
ル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数１〜
１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数
３〜１０のシクロアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリ
ール基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、炭素数７
〜１２のアラルキル基、および炭素数７〜１２のアラル
キルオキシ基としてはＲ¹ で挙げたものと同様に基が挙
げられる。

【００３０】Ｒ³ で定義される炭素数１〜１０のアルキ
ル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブ
チル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメ
チルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１
−メチル−１−エチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、
１，１−ジエチルプロピル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノ
ニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。炭素数３〜１０
のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シク
ロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シ
クロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、
シクロデシル基等が挙げられる。炭素数６〜１０のアリ
ール基としてはフェニル基、トリル基、ナフチル基等が
挙げられる。炭素数７〜１２のアラルキル基としては、
ベンジル基、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロ
ピル基、ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基等が
挙げられる。

【００３１】Ｒ⁴ で定義される炭素数１〜１０のアルキ
ル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数６〜
１０のアリール基、および炭素数７〜１２のアラルキル
基としてはＲ³ で挙げたものと同様に基が挙げられる。
なお、前記一般式の置換基の定義において『置換基を有
していてもよい』とある置換基としては、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル
基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキ
ル基；クロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチ
ル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、３−
クロロプロピル基、４−クロロブチル基、５−クロロペ
ンチル基、６−クロロヘキシル基、ジフルオロメチル
基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜６のハロアル
キル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、
ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、
ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ
基、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキ
シ基；シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロ
ペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の炭素数
３〜６のシクロアルコキシ基；フェニル基、トリル基、
メトキシフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェ
ニル基、ブロモフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチ
ル基、メトキシナフチル基、クロロナフチル基等の炭素
数６〜１３のアリール基；フェノキシ基、トリルオキシ
基、メトキシフェノキシ基、ナフトキシ基等の炭素数６
〜１３のアリールオキシ基；ベンジル基、１−フェニル
エチル基、トリルメチル基、メトキシフェニルメチル
基、フルオロフェニルメチル基、クロロフェニルメチル
基、ブロモフェニルメチル基、ニトロフェニルメチル
基、ナフチルメチル基、メトキシナフチルメトキシ基等
の炭素数７〜１４のアラルキル基；ベンジルオキシ基、
１−フェニルエトキシ基、トリルメトキシ基、ナフチル
メトキシ基等の炭素数７〜１４のアラルキルオキシ基；
フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子等が
挙げられる。

【００３２】本発明において、Ｒ¹ としては好ましくは
置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、
置換されていてもよいアリルオキシ基、置換されていて
もよい炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、一般式
（２）、特に好ましくはｔ−ブトキシ基、アリルオキシ
基、ベンジルオキシ基、（４−メトキシ）ベンジルオキ
シ基、２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジル
基、２−（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジル
基、２−［１−（４−メトキシ）ベンジルオキシカルボ
ニル］ピロリジル基、２−（１−アリルオキシカルボニ
ル）ピロリジル基、最も好ましくはベンジルオキシ基、
２−（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジル基で
ある。

【００３３】Ｒ² としては好ましくは置換されていても
よい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換されていても
よいアリルオキシ基、置換されていてもよい炭素数７〜
１２のアラルキルオキシ基、特に好ましくはｔ−ブトキ
シ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基、（４−メト
キシ）ベンジルオキシ基、最も好ましくはベンジルオキ
シ基である。Ｒ⁴ としては好ましくはｔ−ブチル基、
１，１−ジメチルエチル基、１，１−ジメチルプロピル
基等の置換されていてもよい炭素数４〜１０の３級アル
キル基、１−メチル−１−フェニルエチル基等の置換さ
れていてもよい炭素数９〜１２の３級アラルキルオキシ
基、特に好ましくはｔ−ブチル基である。

【００３４】以下、本発明の製造方法について各工程毎
に述べる。出発原料である４−トランス置換−シクロヘ
キサンカルボン酸は、一般式（１）で表される化合物で
ある。これらの原料については、第４版実験化学講座，
２２，２３０（１９９２）等に記載の既知の方法又はそ
れに準ずる方法により容易に合成することができる。

【００３５】工程（ａ）：一般式（１）の化合物のカル
ボキシル基を既知の方法またはそれに準ずる方法にて活
性化した後、アジド類と反応させて、一般式（４）の化
合物を得る。カルボキシル基の活性化の方法としては、
混合酸無水物法、酸塩化物法、Ｎ，Ｎ’−シクロヘキシ
ルカルボジイミドなどの脱水型縮合剤を用いる方法など
を用いることができる。アジド類としては、アジ化ナト
リウム、アジドリン酸ジフェニル、アジドトリメチルシ
ランなどを用いることができ、好ましくはアジ化ナトリ
ウムである。

【００３６】反応は、適当な有機溶媒中で行われること
が好ましい。有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水
素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢
酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類、アセ
トニトリル、プロピオンニトリル等の有機ニトリル類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン等のアミド類、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル等のエーテル類等が挙げられる。これらは単独又は
混合溶媒として使用され、好ましくはテトラヒドロフラ
ン、テトラヒドロフラン−ジクロロメタン混合溶媒、テ
トラヒドロフラン−ジクロロメタン−アセトン混合溶媒
である。反応は−７８〜１００℃、好ましくは−４０〜
０℃の温度で、１分〜４８時間、好ましくは５分〜２時
間程度行われる。反応終了後は、通常既知の分離精製、
例えば、濃縮、抽出等を行い、次の工程（ｂ）に使用す
るが、分離精製を行うことなく、そのまま次の工程
（ｂ）に使用することもできる。

【００３７】工程（ｂ）：工程（ａ）で得られた一般式
（４）の化合物を、反応温度０〜２４０℃、好ましくは
２０〜１２０℃にて一般式（５）の化合物へと変換す
る。反応は、水又は適当な有機溶媒中で行われることが
好ましい。有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水
素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢
酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン等のアミド類、アセトニトリル、プロピオンニトリル
等の有機ニトリル類、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル等のエーテル類等が挙げられる。これらは単独又は
混合溶媒として使用され、好ましくはテトラヒドロフラ
ン−アセトン混合溶媒、テトラヒドロフラン−アセトン
−ジクロロメタン混合溶媒である。反応は５分〜２４時
間、好ましくは３０分〜６時間程度行われる。反応終了
後は、通常既知の分離精製、例えば、濃縮、抽出等を行
い、次の工程（ｃ）に使用するが、分離精製を行うこと
なく、そのまま次の工程（ｃ）に使用することもでき
る。

【００３８】工程（ｃ）：工程（ｂ）で得られた化合物
（５）を、酸性条件下、アルコール類と反応させて一般
式（６）の化合物を得る、反応は適当な有機溶媒中で行
われることが好ましい。有機溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の芳
香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケ
トン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステ
ル類、アセトニトリル、プロピオンニトリル等の有機ニ
トリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドン等のアミド類、テトラヒドロフラン、
エチルエーテル等のエーテル類等が挙げらる。これらは
単独又は混合溶媒として使用され、好ましくはトルエン
−ジクロロメタン混合溶媒、トルエン−クロロホルム混
合溶媒、トルエン−ジクロロメタン−アセトン混合溶
媒、トルエン−ジクロロメタン−アセトン−テトラヒド
ロフラン混合溶媒、トルエン−ジクロロメタン−クロロ
ホルム混合溶媒である。アルコールとしては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール等の脂肪族
アルコール類、２，２，２−トリクロロエタノール等の
ハロゲン化脂肪族アルコール類、ベンジルアルコール、
（４−メトキシ）ベンジルアルコール等の芳香族アルコ
ール類、アリルアルコール等が挙げられ、好ましくはｔ
−ブタノール、ベンジルアルコール、（４−メトキシ）
ベンジルアルコール、アリルアルコールである。これら
は０．５〜１００当量、好ましくは１〜５当量の範囲で
使用されるが、これらを単独に溶媒として用いて、また
は他の有機溶媒との混合溶媒として用いて反応を行うこ
ともできる。

【００３９】添加する酸としては、例えば、塩化水素、
塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸類、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸、トリフル
オロ酢酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸クロリ
ド、酢酸クロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン等の
酸塩化物類、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等の金属塩化
物、クロロトリメチルシラン等の塩化有機珪素類が挙げ
られるが、好ましくは、塩化水素、塩化アルミニウム、
クロロトリメチルシランが本発明による方法に使用され
る。これらの添加物は、一般式（５）の化合物に対して
０．０１〜１０当量、好ましくは０．１〜１．５当量の
範囲で使用される。反応は、−２０℃〜溶媒還流温度、
好ましくは２０〜４０℃、さらに好ましくは３５〜３９
℃の温度で３０分〜５日間、好ましくは２〜６時間程度
行われる。反応終了後は、既知の分離精製、例えば、濃
縮、抽出、再結晶等を行い、良好な純度で一般式（６）
の化合物を得ることができる。

【００４０】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に具体的に説
明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、これら
の実施例に限定されるものではない。 製造例１ （Ｓ）−２−［（４−トランス−カルボキシシクロヘキ
シル）−メチルカルバモイル］−ピロリジン−１−カル
ボン酸 ベンジルエステルの合成 （Ｌ）−Ｚ−プロリン７０．０ｇをジクロロメタン５６
０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９ｍＬ
を加えて−２０℃に冷却した。これに塩化チオニル２７
ｍＬを加えて、２．５時間加熱還流した。この溶液を１
１０ｍＬまで濃縮し、テトラヒドロフラン３０５ｍＬを
加えて再度２３０ｍＬまで濃縮した。得られた溶液を、
４−トランス−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
４８．５ｇ、水酸化カリウム２０．３ｇ及び炭酸カリウ
ム５８ｇを含む水３９０ｍＬに、内温０〜１０℃にて滴
下し、滴下終了後この温度でさらに１．５時間撹拌し
た。テトラヒドロフラン１８０ｍＬ及びジクロロメタン
４１０ｍＬを加えた後、濃塩酸８１ｍＬを水３９０ｍＬ
に溶解した溶液を加えた。有機層を分液し、水層をテト
ラヒドロフラン８ｍＬとジクロロメタン３２ｍＬの混合
溶媒で２回再抽出した。有機層を、濃塩酸３．９ｍＬ及
び塩化ナトリウム１１．６ｇを水１６０ｍＬに溶解した
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を３
７０ｍＬまで濃縮し、トルエン１１７０ｍＬを加えた
後、再度溶媒を１０７０ｍＬまで濃縮した。得られた溶
液にヘプタン１０ｍＬを加えて、１５℃で２時間撹拌し
た後、さらにヘプタン１６ｍＬを加えて３時間撹拌し
た。結晶をろ取し、６０℃、約１０ｍｍＨｇにて減圧乾
燥し、表題化合物１０４ｇを得た（収率９５％）。

【００４１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ） ０．９４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．７
５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ），２．２０
（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，
２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１
Ｈ），５．１６（ｂｓ，２Ｈ），６．２５，６．８４
（ｂｓ，ｂｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ）．ＩＲ
（ＫＢｒ，ｃｍ^-1） ３３５５，３２９３，２９３２，１７０３，１６５３，
１５６８，１４４７，１４０８． 白色固体、融点１３１．８−１３２．５°Ｃ

【００４２】実施例１ （Ｓ）−２−［［４−トランス−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−カルバモイ
ル］−ピロリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル
の合成 （Ｓ）−２−［（４−トランス−カルボキシシクロヘキ
シル）−メチルカルバモイル］−ピロリジン−１−カル
ボン酸 ベンジルエステル６０ｇをアセトン２００ｍ
Ｌ、ＴＨＦ２００ｍＬ、ジクロロメタン２００ｍＬの混
合溶媒に溶解し、トリエチルアミン１８．７ｇを加え
た。この溶液に、クロロギ酸エチル１８．１ｇをＴＨＦ
６０ｍＬに溶解した溶液を−２０℃にて滴下した。溶媒
の一部を留去した後、アセトン２００ｍＬを加え、ここ
にアジ化ナトリウム１５．０ｇを水１２０ｍＬに溶解し
た溶液を０℃にて滴下し、滴下終了後、０℃にてさらに
２時間撹拌した。溶媒の一部を留去し、この溶液を氷水
４００ｍＬに注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機
層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し濾別
した後、溶媒の一部を留去し、トルエン４００ｍＬを加
え、約４００ｍＬまで再度濃縮した。この溶液を８０℃
にて１時間撹拌後、３０℃にて、ｔ−ブタノール１８ｇ
をジクロロメタン２０ｍＬに溶解した溶液を加え、次い
で４規定塩化水素−酢酸エチル溶液２０ｍＬをジクロロ
メタン２０ｍＬに溶解した溶液を加えた。反応終了後、
活性炭を加えて攪拌した後、これを濾別し濾液を濃縮し
た。得られた濃縮残渣をエタノール−水より再結晶し
て、表題化合物６６ｇを得た（収率９３％）。

【００４３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ｐｐｍ） ０．８６（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），１．２
５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．６０−
１．８８（ｍ，７Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．８
３（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４３
（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，
Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１６．
３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），７．２５−
７．４０（ｍ，５Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1） ３２５０，２９１０，１７１８，１６８７，１６５９，
１５４９，１５２０，１４１７，１３５２．

【００４４】実施例２ ４−トランス−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シ
クロヘキシルメタンカルバミド酸 ベンジルエステルの
合成 ４−トランス−カルボキシシクロヘキシルメタンカルバ
ミド酸 ベンジルエステル６０ｇをアセトン３５０ｍ
Ｌ、ジクロロメタン５０ｍＬの混合溶媒に溶解し、トリ
エチルアミン２９．１ｇを加えた。この溶液に、クロロ
ギ酸エチル２４．６ｇをジクロロメタン３０ｍＬに溶解
した溶液を−２０℃にて滴下した。１５分間撹拌した
後、アジ化ナトリウム２０．１ｇを水１５０ｍＬに溶解
した溶液を０℃にて滴下し、滴下終了後、０℃にてさら
に１時間撹拌した。溶媒の一部を留去して得られた溶液
を水に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を水
で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し濾別し
た後、溶媒の一部を留去し、トルエンを加えて再度溶媒
の一部を留去した。この溶液にトルエン４００ｍＬを加
えて、８０〜１００℃にて１時間撹拌後、３０℃にて、
ｔ−ブタノール２３ｇをジクロロメタン３０ｍＬに溶解
した溶液を加え、次いで４規定塩化水素−酢酸エチル溶
液４ｍＬをジクロロメタン５０ｍＬに溶解した溶液を加
えた。反応終了後、ジクロロメタン４００ｍＬを加え、
この溶液に活性炭を加えて攪拌した後、これを濾別し濾
液を濃縮した。この残渣にトルエンを加えて再度濃縮し
た。得られた濃縮残渣をトルエン−ヘキサンより再結晶
して、表題化合物５８．３ｇを得た（収率７３％）。

【００４５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ） １．０４（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．４
４（ｓ，９Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），２．０２
（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，
１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１
Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）．

【００４６】実施例３ ４−トランス−（ベンジルオキシカルボニルアミノシク
ロヘキシル）−メタンカルバミド酸 ｔ−ブチルエステ
ルの合成 ４−トランス−（カルボキシシクロヘキシル）−メタン
カルバミド酸 ｔ−ブチルエステル３２．７ｇをＴＨＦ
４００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１７．９ｇを加
えた。この溶液に、クロロギ酸エチル１６．５ｇをＴＨ
Ｆ５０ｍＬに溶解した溶液を０℃にて滴下した。滴下終
了後、溶媒の一部を留去し、アセトン１００ｍＬを加
え、次いでアジ化ナトリウム１２．４ｇを水１００ｍＬ
に溶解した溶液を０℃にて滴下し、滴下終了後、室温に
てさらに１時間撹拌した。この溶液を水に注ぎ、クロロ
ホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて
乾燥しこれを濾別した後、トルエン３００ｍＬを加え、
約３００ｍＬまで濃縮した。この溶媒交換操作をもう１
度繰り返した後、得られた溶液にトルエン４００ｍＬを
加えて、１時間加熱還流した。室温にてベンジルアルコ
ール１７ｇを加え、次いで４規定塩化水素−酢酸エチル
溶液１ｍＬをジクロロメタン５０ｍＬに溶解した溶液を
加えた。反応終了後、クロロホルムを加えて攪拌した
後、不溶成分を濾別し、溶媒を留去した。得られた濃縮
残渣をトルエン−ヘキサンより再結晶して、表題化合物
４１．１ｇを得た（収率８９％）

【００４７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ） １．０７（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．４
８（ｓ，９Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），２．０４
（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，
１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２
Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ）．

【００４８】

【発明の効果】医薬品の合成中間体として有用である４
−トランス置換−シクロヘキシルアミン誘導体を高収率
で簡便且つ安価に製造することができる。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ａ）一般式（１） 【化１】 ｛式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよい炭素数１〜１
   ０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜
   １０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭
   素数１〜１０のアルコキシ基、置換基を有していてもよ
   い炭素数３〜１０のシクロアルコキシ基、置換基を有し
   ていてもよいアリルオキシ基、置換基を有していてもよ
   い炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していても
   よい炭素数６〜１０のアリールオキシ基、置換基を有し
   ていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を
   有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキルオキシ
   基、一般式（２） 【化２】 （式中、ｍは０、１または２を表し、Ｒ² は置換基を有
   していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を
   有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、
   置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ
   基、置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロ
   アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリルオキシ
   基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリー
   ル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリ
   ールオキシ基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１
   ２のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭
   素数７〜１２のアラルキルオキシ基を表す）、または一
   般式（３） 【化３】 （式中、ｎは１または２を表し、Ｒ² は一般式（２）で
   定義した通りであり、Ｒ ³ は置換基を有していてもよい
   炭素数１〜１０のアルキル基、置換基を有していてもよ
   い炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置換基を有して
   いてもよい炭素数６〜１０のアリール基、または置換基
   を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を表
   す）を表す｝で表される４−トランス置換−シクロヘキ
   サンカルボン酸のカルボキシル基を活性化した後、アジ
   ド類と反応させ、一般式（４） 【化４】 （式中、Ｒ¹ は一般式（１）で定義した通りである）で
   表される４−トランス置換−シクロヘキサンカルボン酸
   アジドを得、（ｂ）得られた４−トランス置換−シクロ
   ヘキサンカルボン酸アジドを、一般式（５） 【化５】 （式中、Ｒ¹ は一般式（１）で定義した通りである）で
   表される４−トランス置換−シクロヘキシルイソシアナ
   ートに変換し、（ｃ）得られた４−トランス置換−シク
   ロヘキシルイソシアナートを酸性条件下、アルコールと
   反応させ、一般式（６） 【化６】 （式中、Ｒ¹ は一般式（１）で定義した通りであり、Ｒ
   ⁴ は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキ
   ル基、置換基を有していてもよいアリル基、置換基を有
   していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置
   換基を有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基、
   または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラ
   ルキル基を表す）で表される４−トランス置換−シクロ
   ヘキシルアミン誘導体を製造する方法。
2. 【請求項２】Ｒ⁴ が置換基を有していてもよい炭素数１
   〜１０のアルキル基、または置換基を有していてもよい
   炭素数７〜１２のアラルキル基である請求項１に記載の
   方法。
3. 【請求項３】出発原料としてＲ¹ が（Ｓ）−２−（１−
   ベンジルオキシカルボニル）ピロリジル基である一般式
   （１）の化合物を用い、反応生成物としてＲ¹が（Ｓ）
   −２−（１−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジル
   基、Ｒ⁴ がｔ−ブチル基である一般式（６）の化合物を
   得る請求項１または２に記載の方法。
4. 【請求項４】出発原料としてＲ¹ がベンジルオキシ基で
   ある一般式（１）の化合物を用い、反応生成物としてＲ
   ¹ がベンジルオキシ基、Ｒ⁴ がｔ−ブチル基である一般
   式（６）の化合物を得る請求項１または２に記載の方
   法。
5. 【請求項５】出発原料としてＲ¹ がｔ−ブトキシ基であ
   る一般式（１）の化合物を用い、反応生成物としてＲ１
   ¹ がｔ−ブトキシ基、Ｒ⁴ がベンジル基である一般式
   （６）の化合物を得る請求項１または２に記載の方法。
6. 【請求項６】（Ｓ）−２−［［４−トランス−（ｔ−ブ
   トキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−
   カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
   エステル。
7. 【請求項７】一般式（１） 【化７】 ｛式中、Ｒ¹ は一般式（２） 【化８】 （式中、ｍは０、１または２を表し、Ｒ² は置換基を有
   していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基、置換基
   を有していてもよいアリルオキシ基、置換基を有してい
   てもよい炭素数６〜１０のアリールオキシ基、または置
   換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキルオ
   キシ基を表す）を表す｝で表される４−トランス置換−
   シクロヘキサンカルボン酸。