JPH11292764A

JPH11292764A - グルタミン酸類が関与する疾患の治療および／または予防薬

Info

Publication number: JPH11292764A
Application number: JP9472198A
Authority: JP
Inventors: Kazuya Sakasai; 一也逆井; Shigeyoshi Mita; 三田　　成良; Hiroshi Kawamo; 博川面; Tatsuro Yokoyama; 辰郎横山
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 1998-04-07
Filing date: 1998-04-07
Publication date: 1999-10-26

Abstract

(57)【要約】【課題】グルタミン酸および／またはプロテインキナ
ーゼＣの関与する疾患の治療および／または予防剤を提
供する。【解決手段】Ｒ−（−）−５−メチル−１−ニコチノ
イル−２−ピラゾリンまたはその医薬品として許容され
る塩類を有効成分として含有するグルタミン酸および／
またはプロテインキナーゼＣの関与する疾患の治療およ
び／または予防剤。【効果】グルタミン酸の遊離を抑制し、かつプロテイ
ンキナーゼＣの活性化を抑制する作用も有することか
ら、効果的にグルタミン酸毒性を軽減させ、グルタミン
酸および／またはプロテインキナーゼＣの関与する疾患
の治療および／または予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はＲ−（−）−５−メ
チル−１−ニコチノイル−２−ピラゾリンまたはその医
薬品として許容される塩類を有効成分として含有する、
グルタミン酸および／またはプロテインキナーゼＣの関
与する疾患の治療および／または予防剤に関するもので
ある。

【０００２】

【従来の技術】グルタミン酸は興奮性神経伝達物質とし
てグルタミン酸受容体に作用し、過剰に存在した場合、
中枢神経系および末梢神経系において神経細胞の異常興
奮をもたらし、神経細胞を死に至らしめる。さらに死細
胞は多量のグルタミン酸を遊離させ、周囲の神経細胞を
も連鎖的に死に至らしめることが知られている。特に、
細胞が虚血状態に陥ったとき、本現象が顕著に引き起こ
される。これまでに、このグルタミン酸の毒性を軽減す
るものとして、グルタミン酸受容体の遮断薬、カルシウ
ム拮抗剤またはグルタミン酸受容体刺激によるプロテイ
ンキナーゼＣの活性化を阻止するための酵素阻害剤など
が知られている。

【０００３】神経性疼痛は、プロテインキナーゼＣのア
イソザイムであるＰＫＣγを欠損させたマウスでの研究
（SCIENCE（１９９７年）、２７９頁）によれば、ワイ
ルドマウスと比較してＰＫＣγ欠損マウスにおいて、明
らかに神経性疼痛を引き起こさないことが示されてい
る。

【０００４】緑内障は４０才以上の人口の約３．５％に
認められている。これをわが国の人口構成にあてはめて
みると、２００万人の患者が予測され、わが国での失明
原因の第４位となっている。緑内障の薬物療法としては
これまでに、副交感神経作動薬、β遮断薬、交感神経刺
激薬、α１遮断薬、代謝型プロスタグランジン系薬剤、
炭酸脱水酵素阻害薬、高浸透圧剤が開発されてきてい
る。しかしながら、これらは眼圧降下を目的としたもの
であり、眼圧降下によっても視神経障害をきたす症例が
あり、また低眼圧緑内障患者も多く報告されている（薬
局（１９９７年）、３７頁、Drug and Market Developm
ent（１９９５年）、２７２頁）。

【０００５】緑内障の視神経障害機構については、血管
障害の関与が推察されている。眼圧の上昇から、視神経
乳頭が圧迫され軸策流の停止あるいは網脈中央動脈の圧
迫をきたす血流障害説である（眼科診療プラクティス１
０緑内障診療の進め方（１９９４年）、７８頁）。従っ
て、視神経細胞に対して血流障害によって引き起こされ
るグルタミン酸毒性を軽減する薬物の開発が望まれる。

【０００６】糖尿病網膜症は糖の異常代謝から基底膜肥
厚、網膜毛細管の壁細胞消失、内皮細胞変性、糖蛋白の
沈着により、毛細血管留や出血、滲出性の変化が起き、
毛細血管の閉塞部は虚血状態となり、グルタミン酸毒性
の軽減による薬物治療が考えられる。

【０００７】虚血性視神経症は栄養血管の閉塞により、
視神経が虚血に陥り、細胞壊死を起こすことから、神経
細胞を保護する目的で、グルタミン酸毒性の軽減による
薬物治療の可能性が考えられる。

【０００８】黄班変性症と未熟児網膜症についてもグル
タミン酸毒性の軽減による薬剤治療が考えられる。すな
わち、前者の疾患のうち中心性漿液性脈絡網膜症や中心
性滲出性脈絡網膜症では、脈絡膜より漿液や血液が網膜
下に滞留することから、また後者では高濃度酸素状態に
さらされることに起因した網膜血管末梢部に閉塞性変化
が現れることより、いずれも虚血性の神経細胞障害であ
る。

【０００９】網膜中心動脈閉塞症、網脈中心動脈分枝閉
塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心静脈分枝閉塞症に
おいても、その疾患の原因としてはいずれも櫛状板ある
いは分枝付近で血栓が生じ、虚血による神経細胞死が認
められることより、グルタミン酸毒性の軽減が有効な治
療法として考えられる。

【００１０】特公平６−２７４２号公報および特公平６
−６２６０９号公報に、アシルピラゾリン類が脳血管障
害剤としてして記載されているが、グルタミン酸毒性の
軽減作用や神経性疼痛、視神経障害についての記載はな
い。また、ＷＯ９７３８６９１号には、Ｎ−メチル−Ｄ
−アスパラギン酸受容体拮抗作用を有する三環性含窒素
化合物が網膜神経障害治療剤として開示されているが、
本発明の化合物とは類似性もなく、さらに本発明の化合
物は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体には作用
しない。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、グル
タミン酸毒性を軽減させることにより、グルタミン酸お
よび／またはプロテインキナーゼＣの関与する疾患の治
療および／または予防剤を提供することにある。

【００１２】本発明の目的は、Ｒ−（−）−５−メチル
−１−ニコチノイル−２−ピラゾリンまたはその医薬品
として許容される塩類を有効成分として含有するグルタ
ミン酸および／またはプロテインキナーゼＣが関与する
疾患の治療および／または予防剤を提供することにあ
る。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、グルタミ
ン酸遊離抑制作用とプロテインキナーゼＣ活性化抑制作
用を同時に有する化合物を見いだし、より効果的にグル
タミン酸毒性を軽減させ、グルタミン酸および／または
プロテインキナーゼＣの関与する疾患の治療および／ま
たは予防剤として本発明を完成するに至った。

【００１４】すなわち、本発明は、［１］Ｒ−（−）
−５−メチル−１−ニコチノイル−２−ピラゾリンまた
はその医薬品として許容される塩類を有効成分として含
有するグルタミン酸が関与する視神経疾患治療剤、
［２］Ｒ−（−）−５−メチル−１−ニコチノイル−
２−ピラゾリンまたはその医薬品として許容される塩類
を有効成分として含有するプロテインキナーゼＣが関与
する視神経疾患治療剤、［３］Ｒ−（−）−５−メチ
ル−１−ニコチノイル−２−ピラゾリンまたはその医薬
品として許容される塩類を有効成分として含有するグル
タミン酸が関与する神経性疼痛治療剤、または、［４］
Ｒ−（−）−５−メチル−１−ニコチノイル−２−ピ
ラゾリンまたはその医薬品として許容される塩類を有効
成分として含有するプロテインキナーゼＣが関与する神
経性疼痛治療剤である。

【００１５】

【発明の実施の形態】次に本発明についてさらに詳しく
説明する。

【００１６】グルタミン酸および／またはプロテインキ
ナーゼＣの関与する疾患としては例えば、神経性疼痛や
視神経障害が挙げられる。視神経障害としてはさらに、
緑内障、糖尿病性網膜症、虚血性視神経網膜症、黄班変
性症、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網脈
中心動脈分枝閉塞症、網膜中心静脈分枝閉塞症または未
熟児網膜症等が挙げられる。

【００１７】本発明に係るの化合物であるＲ−（−）−
５−メチル−１−ニコチノイル−２−ピラゾリンは、特
公平６−２７４２号公報あるいは特公平６−６２６０９
号公報に記載の公知の方法で製造できる。本発明に係る
上記の化合物の塩類としては、医薬として許容される塩
であれば特に制限はなく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、燐
酸塩、臭化水素酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸
塩、シュウ酸塩、マンデル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、
コハク酸等が挙げられる。

【００１８】本発明の治療または予防剤は、点眼剤、眼
軟膏、注射剤などの局所用剤、および錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、静脈用注射剤等の全身用剤として用いられ
る。

【００１９】本発明の治療剤の一日あたりの投与量は本
発明に係る化合物の投与量として、点眼剤では本発明化
合物の濃度が０．００１〜１．０％で、好ましくは０．
００１〜０．１％の点眼液を一日あたり１〜数回投与
し、全身用剤で経口投与する製剤では本発明化合物１０
〜１，０００ｍｇ、好ましくは１００〜３００ｍｇを含
有する製剤を一日あたり１〜３回投与し、静脈用注射剤
では本発明化合物を１〜４００ｍｇ、好ましくは２０〜
２００ｍｇを含有する製剤を生理食塩水等の輸液と共に
一日あたり１〜２回点滴静注するが、これらの製剤の投
与量、投与回数は治療効果に応じて増減する。

【００２０】本発明に係る化合物を点眼剤としてもちい
る場合は、本発明化合物以外に点眼剤として通常もちい
られる、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、パ
ラオキシ安息香酸メチル等の保存剤、塩化ナトリウム、
塩化カリウム、濃グリセリン等の等張化剤、燐酸ナトリ
ウム、ほう酸などの緩衝化剤、希塩酸、水酸化ナトリウ
ム等のｐＨ調節剤、メチルセルロース、コンドロイチン
硫酸等の増粘剤等を必要に応じて適宜添加する。

【００２１】また全身用の錠剤としてもちいる場合は、
乳糖、結晶性セルロースなどの賦形剤、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）等の崩壊剤、
ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤を添加す
る。

【００２２】また静脈用注射剤としてもちいる場合は、
塩酸等のｐＨ調節剤、塩化ナトリウム、マンニトール等
の等張化剤を適宜添加する。

【００２３】

【実施例】以下に本発明の製剤例、評価例を記載する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。製剤例１（点眼剤）（点眼液１００ｍｌ中） R-(-)-5-メチル-1-ニコチノイル-2-ヒ゜ラソ゛リン１０ｍｇ塩化ナトリウム９００ｍｇ塩化ベンザルコニウム１０ｍｇほう酸８００ｍｇほう砂３３ｍｇ滅菌精製水適量

【００２４】製剤例２（眼軟膏） R-(-)-5-メチル-1-ニコチノイル-2-ヒ゜ラソ゛リン０．０２ｇ流動パラフィン１０ｇ白色ワセリン９０ｇ

【００２５】製剤例３（錠剤）９ｍｍ径錠剤１錠あたり R-(-)-5-メチル-1-ニコチノイル-2-ヒ゜ラソ゛リン２００．０ｍｇ乳糖２７．９ｍｇコーンスターチ１１．９ｍｇヒドロキシプロピルセルロース５．２ｍｇカルボキシメチルセルロースカルシウム１３．０ｍｇステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇこの錠剤のコーティング剤として１錠あたりヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＲＷ）４．４ｍｇ酸化チタン２．１ｍｇマクロゴール６０００Ｒ０．５ｍｇ

【００２６】製剤例４（５ｍｌ静脈用注射剤）（注射液１００ｍｌ中） R-(-)-5-メチル-1-ニコチノイル-2-ヒ゜ラソ゛リン１．５ｇＤ−マンニトール３．６ｇ希塩酸適量注射水適量

【００２７】評価例１グルタミン酸遊離抑制作用 SD系の雄性ラットを使用して、断頭後、全脳を摘出し、
氷冷した栄養液中にてロータリースライサーで400μmの
海馬スライスを作成した。海馬スライスを50mm ³のchamb
ar内に入れてsuperfusion法により、50mMKClで１分間刺
激し、回収液中のグルタミン酸濃度をHPLCで測定した。
薬物未処置群においては、海馬スライスからのグルタミ
ン酸遊離量は、刺激前の6.9倍に増加した。一方、本発
明化合物0.1、1、10および100μMの処置によって、それ
ぞれ、4.8、3.8、4.0および3.8倍となり、グルタミン酸
の遊離を有意に抑制した。

【００２８】評価例２プロテインキナーゼＣ活性化の
抑制作用 SD系の雄性ラットを使用して、断頭後、全脳を摘出し、
氷冷した栄養液中にてロータリースライサーで400μmの
海馬スライスを作成した。海馬スライスを50mm ³のchamb
er内に入れてsuperfusion法により、虚血条件(低酸素＋
無グルコース)で10分間刺激した後、スライスを取り出
しホモジネートを調整した。Western blotting法によ
り、各画分のγ-ＰＫＣ(プロテインキナーゼＣ)量を測
定した。刺激により、薬物未処置群においては、ミクロ
ソーム画分のγ-ＰＫＣ量は136%(無刺激群=100%)に増加
し、γ-ＰＫＣのトランスロケーション(活性化)が認め
られた。一方、本発明化合物１μMの処置によって、ミ
クロソーム画分のγ-ＰＫＣ量は90%となり、γ-ＰＫＣ
のトランスロケーションを有意に抑制した。

【００２９】

【発明の効果】上記の評価例からＲ−（−）−５−メチ
ル−１−ニコチノイル−２−ピラゾリンは、グルタミン
酸の遊離を抑制し、かつ同時にプロテインキナーゼＣの
活性化を抑制することから、効果的にグルタミン酸毒性
を軽減させ、グルタミン酸および／またはプロテインキ
ナーゼＣの関与する疾患である、神経性疼痛、緑内障、
糖尿病性網膜症、虚血性視神経網膜症、黄班変性症、網
膜中心動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈
分枝閉塞症、網膜中心静脈分枝閉塞症または未熟児網膜
症等の治療および／または予防に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者横山辰郎千葉県茂原市東郷1900番地の１三井製薬工業株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】Ｒ−（−）−５−メチル−１−ニコチノ
イル−２−ピラゾリンまたはその医薬品として許容され
る塩類を有効成分として含有するグルタミン酸が関与す
る視神経疾患治療剤。
【請求項２】Ｒ−（−）−５−メチル−１−ニコチノ
イル−２−ピラゾリンまたはその医薬品として許容され
る塩類を有効成分として含有するプロテインキナーゼＣ
が関与する視神経疾患治療剤。
【請求項３】視神経疾患がプロテインキナーゼＣが関
与することを特徴とする請求項１に記載の治療剤。
【請求項４】Ｒ−（−）−５−メチル−１−ニコチノ
イル−２−ピラゾリンまたはその医薬品として許容され
る塩類を有効成分として含有するグルタミン酸が関与す
る神経性疼痛治療剤。
【請求項５】Ｒ−（−）−５−メチル−１−ニコチノ
イル−２−ピラゾリンまたはその医薬品として許容され
る塩類を有効成分として含有するプロテインキナーゼＣ
が関与する神経性疼痛治療剤。
【請求項６】グルタミン酸が関与する視神経疾患が緑
内障である請求項１記載の治療剤。
【請求項７】プロテインキナーゼＣが関与する視神経
疾患が緑内障である請求項２又は３記載の治療剤。
【請求項８】グルタミン酸が関与する視神経疾患が糖
尿病性網膜症である請求項１記載の治療剤。
【請求項９】プロテインキナーゼＣが関与する視神経
疾患が糖尿病性網膜症である請求項２又は３記載の治療
剤。
【請求項１０】グルタミン酸が関与する視神経疾患が
虚血性視神経網膜症、黄班変性症、網膜中心動脈閉塞
症、網膜中心静脈閉塞症、網脈中心動脈分枝閉塞症、網
膜中心静脈分枝閉塞症または未熟児網膜症である請求項
１記載の治療剤。
【請求項１１】プロテインキナーゼＣが関与する視神
経疾患が虚血性視神経網膜症、黄班変性症、網膜中心動
脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網脈中心動脈分枝閉塞
症、網膜中心静脈分枝閉塞症または未熟児網膜症である
請求項２又は３記載の治療剤。