JPH115744A - ヒアルロン酸含有の外用水溶液製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ヒアルロン酸またはその塩を含有する水溶液
製剤であって、ヒアルロン酸の安定性を損なうことな
く、防腐効果の優れた点眼剤、点鼻剤、口腔あるいは咽
頭剤、皮膚外用剤等に使用する外用水溶液製剤の提供。 【解決手段】 ヒアルロン酸またはその塩を０．００１
〜２％含有する水溶液に、水溶液に対して０．００１〜
０．０１％量の塩化ベンゼトニウム、０．００１〜０．
０１％量の塩酸クロルヘキシジン、０．００１〜０．０
２％量のグルコン酸クロルヘキシジンまたは０．００１
〜０．０２％量の塩酸アルキルジアミノエチルグリシン
から選択される防腐剤をいずれか１種を配合したことを
特徴とする外用水溶液製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヒアルロン酸また
はその塩を含有する水溶液に、防腐剤として塩化ベンゼ
トニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘ
キシジンまたは塩酸アルキルジアミノエチルグリシンの
いずれか１種を配合した外用水溶液製剤、例えば、点眼
剤、点鼻剤、口腔あるいは咽頭剤、皮膚外用剤等の水溶
液製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒアルロン酸は、Ｄ−グルクロン酸とＮ
−アセチル−Ｄ−グルコサミンが相互に結合した直鎖状
の高分子化合物であり、その特異的性質あるいは生理機
能を利用して各種の化粧品成分あるいは医療用医薬品成
分として使用されている化合物である。例えば、ヒアル
ロン酸のナトリウム塩は水溶液中で抱水して強い粘性を
示すことが知られており、この水溶液の粘稠性を利用し
て白内障、緑内障等の眼科手術や、角膜移植手術等にお
ける補助剤として使用されており、また、変形性膝関節
症患者の関節に注入して軟骨保護を行う関節改善剤、さ
らには角結膜上皮障害治療用点眼剤等が提案されてい
る。また最近ではヒアルロン酸またはその塩の薬理作用
に注目して、抗アレルギー治療剤、抗炎症剤、抗乾皮
剤、皮膚外用剤あるいは点鼻剤としての提案などがなさ
れており、ヒアルロン酸の利用価値は今後ますます増大
するものと期待されている。

【０００３】このように、ヒアルロン酸（以下、特記し
ない限りヒアルロン酸またはその塩を包含する）を含有
する外用水溶液製剤の医療上の利用価値は極めて大きな
ものであるが、ヒアルロン酸自体が酸性ムコ多糖類であ
るため、その水溶液は微生物の成育に好都合の条件が揃
っており、したがって短時間の内に腐敗や変質が生じや
すいものである。そのために、防腐剤の添加を必須なも
のとするが、これまでにはヒアルロン酸の水溶液の安定
性を損なわずに、防腐効果を発揮する適当な防腐剤が見
当たらないといった問題があった。特に、塩化ベンザル
コニウム、塩化セチルピリジニウム等の第４級アンモニ
ウム塩は各種の外用製剤の防腐のために汎用されている
防腐剤ではあるが、これらの第４級アンモニウム塩をヒ
アルロン酸含有の水溶液に対して防腐剤として配合した
場合には、ヒアルロン酸との相互作用により沈殿物を生
じ、水溶液が白濁してしまい医薬品としては好ましいも
のではなく、通常は両者は配合禁忌の組合せとされてい
る。

【０００４】そのため、ヒアルロン酸を含有する水溶液
製剤に関しては、例えば角結膜上皮障害治療用点眼剤の
なかには防腐剤を含有しないものも提案されており、ま
た、防腐剤として第４級アンモニウム塩以外のパラヒド
ロキシ安息香酸エステル等の各種パラベン類を配合した
水溶液製剤も提案されている。その一方で、ヒアルロン
酸を含有する水溶液に製剤的な工夫をこらした提案もな
されており、例えば、ヒアルロン酸と塩化ベンザルコニ
ウム、塩化ベンゼトニウなどの第４級アンモニウム塩に
シクロデキストリンを更に配合させて、両者から生じる
沈殿物生成を回避する方法、あるいはヒアルロン酸と臭
化セチルトリメチルアンモニウム塩、塩化セチルトリメ
チルアンモニウム塩または塩化セチルピリジニウム塩か
ら生じる沈殿物をエタノールで溶解させたエタノール水
溶液などが提案されている。

【０００５】ところで、ヒアルロン酸の水溶液に対し
て、塩化ベンザルコニウムを０．００３％程度以下の低
濃度で配合した場合には、両者から生じる沈殿物の生成
を回避できるが、必然的に防腐効果が低下するため実際
の使用に際しては難がある。そのためパラオキシ安息香
酸エステル並びに金属キレート剤を追加配合し、防腐効
果を高める改良方法が提案されている。最近に至り、防
腐剤としての塩化ベンザルコニウムについては、そのア
ルキル側鎖が単一のアルキル基である化合物を用いる方
法が提案されている。すなわち、通常防腐剤として使用
されている塩化ベンザルコニウムは、第４級アンモニウ
ム置換部分のアルキル基の炭素鎖が８ないし１８個から
なる塩化ベンザルコニウムの混合物であるが、このアル
キル基として炭素数１２である単一のＣ₁₂−塩化ベンザ
ルコニウムを用いることによって、ヒアルロン酸との相
互作用による沈殿物の生成が回避できることが報告さ
れ、更に防腐効果を高めるためにキレート剤を配合した
水溶液製剤が提案された。

【０００６】このように、ヒアルロン酸を含有する外用
水溶液製剤の防腐に際しては種々の工夫がなされてはい
るものの、いまだ実際的な方法の確立がなされていない
のが現状である。特にエタノールを使用したアルコール
性水溶液は、消毒剤としての利用は可能であっても、点
眼剤あるいは点鼻剤等の医薬品製剤としては回避すべき
でものあり、他の方法にしても防腐効果が不十分である
等の問題がある。更に塩化ベンザルコニウムのなかでも
単一の塩化ベンザルコニウム（Ｃ₁₂−塩化ベンザルコニ
ウム）の使用による水溶液の白濁の問題は回避できては
いるが、特殊な塩化ベンザルコニウムの使用であるた
め、経済的に高くつくなどの問題点がある。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、かかる上述
の問題点を解決し、ヒアルロン酸またはその塩を含有す
る水溶液製剤について、従来の製剤に比較して、ヒアル
ロン酸の安定性を損なうことなく、防腐効果の優れた外
用水溶液を提案することを課題とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決するために鋭意検討した結果、ヒアルロン酸ま
たはその塩を含有する水溶液に対して、塩化ベンゼトニ
ウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシ
ジンまたは塩酸アルキルジアミノエチルグリシンから選
択される防腐剤をいずれか１種配合した水溶液製剤が、
極めて保存安定性に優れるものであること、更にその製
剤はかかる防腐剤以外に他の防腐剤を配合することなく
防腐効果に優れるものであることを新規に見いだし、本
発明を完成させたのである。

【０００９】すなわち、ヒアルロン酸またはその塩を含
有する水溶液製剤に対する防腐剤として、これまでに各
種製剤等に使用実績があり、しかも防腐効果が認められ
ている塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジンのい
ずれかを０．００１〜０．０１％の濃度で配合するか、
あるいはグルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジ
アミノエチルグリシンのいずれかを０．００１〜０．０
２％の濃度で配合した場合には、意外にもヒアルロン酸
との間に沈殿物がなんら生じないことを見いだした。し
かも、ヒアルロン酸またはその塩とこれらの防腐剤の１
種を上記の濃度で配合した水溶液製剤は、防腐効果に優
れ、かつ眼刺激性等が認められないこと、加えて、長期
保存においてもなんらの沈殿物の生成などの外観変化が
生じないことを新規に見出したのである。

【００１０】したがって本発明は、その具体的な態様に
おいて、ヒアルロン酸またはその塩を０．００１〜２％
含有する水溶液に、水溶液に対して０．００１〜０．０
１％量の塩化ベンゼトニウム、０．００１〜０．０１％
量の塩酸クロルヘキシジン、０．００１〜０．０２％量
のグルコン酸クロルヘキシジンまたは０．００１〜０．
０２％量の塩酸アルキルジアミノエチルグリシンから選
択される防腐剤をいずれか１種を配合したことを特徴と
する外用水溶液製剤を提供する。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明が提供する水溶液に用いら
れるヒアルロン酸は、外用水溶液製剤として使用され得
るヒアルロン酸であり、その分子量は約１万から５００
万程度のものが適当である。また、ヒアルロン酸の塩と
は慣用の無毒性の塩であって、ヒアルロン酸と無機塩基
との塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、
カルシウム塩、マグネシウム塩など）を挙げることがで
きるが、なかでもナトリウム塩が特に好ましい。本発明
の水溶液製剤にあっては、その適用目的が、点眼剤、点
鼻剤、口腔あるいは咽頭剤または皮膚外用剤等の水溶液
製剤であることより、ヒアルロン酸の含有量は、水溶液
製剤として０．００１〜２％の範囲内である。

【００１２】本発明の外用水溶液製剤は、上記の配合量
でヒアルロン酸を含有する水溶液中に防腐剤として、塩
化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸
クロルヘキシジンまたは塩酸アルキルジアミノエチルグ
リシンから選択されるいずれか１種を配合したものであ
るが、これらの防腐剤は、いずれもその防腐効果が認め
られ、各種の外用製剤中に配合使用されている市販の安
価なものである。これらの防腐剤の配合量は、本発明の
外用水溶液が腐敗や変質を生じない程度に防腐効果が発
揮され得る量で配合されれば良く、具体的には水溶液に
対して、塩化ベンゼトニウム及び塩酸クロルヘキシジン
の場合には、０．００１〜０．０１％の濃度範囲となる
量であり、グルコン酸クロルヘキシジン及び塩酸アルキ
ルジアミノエチルグリシンの場合には０．００１〜０．
０２％の濃度範囲となる量で配合するのが良い。かかる
範囲内でこれらの防腐剤をヒアルロン酸含有水溶液に配
合した場合には、水溶液にはなんら沈殿物の生成による
白濁は認められず、かつ十分な防腐効果が確保されるこ
とが判明した。

【００１３】したがって、本発明はより具体的な態様と
して、例えば、ヒアルロン酸またはその塩を０．００１
〜２％含有する水溶液に、防腐剤として 塩化ベンゼトニウムを０．００１〜０．０１％配合し
た外用水溶液製剤、 塩酸クロルヘキシジンを０．００１〜０．０１％配合
した外用水溶液製剤、 グルコン酸クロルヘキシジンを０．００１〜０．０２
％配合した外用水溶液製剤、並びに、 塩酸アルキルジアミノエチルグリシンを０．００１〜
０．０２％配合した外用水溶液製剤、をそれぞれ提供す
るものでもある。

【００１４】本発明が提供する外用水溶液製剤にあって
は、上記の配合成分のほかに、必要に応じて、製剤学上
慣用されている各種基剤、緩衝剤、ｐＨ調製剤等を配合
させることができる。そのような基剤としては、例えば
グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコー
ル；ソルビトール、マンニトール、グルコース等の糖ア
ルコール；塩化ナトリウム、塩化カリウム等の無機塩
類；グリシン、グルタミン酸またはその塩、イプシロン
アミノカプロン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸；ポリ
ソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ス
テアリン酸ポリオキシ４０等の界面活性剤、エデト酸ナ
トリウム、亜硫酸塩、ベンジルアルコール等を挙げるこ
とができる。これらの成分は、目的とする本発明の外用
水溶液製剤の浸透圧が、０．２〜２程度、好ましくは
０．８〜１．５程度になるように使用するのがよい。

【００１５】また、緩衝剤としては、リン酸緩衝液、ホ
ウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液等を用いることができる。
更に、ｐＨ調製剤としては、塩酸、硫酸、乳酸、酢酸等
の酸類や水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基類が挙げられ、外
用水溶液製剤としてのｐＨ範囲が３〜９、好ましくは５
〜８となるように配合するのがよい。

【００１６】本発明の外用水溶液製剤にあっては、他の
薬効成分を合わせて配合することができ、そのような配
合薬効成分としては、例えば、ジクロフェナックナトリ
ウム、プラノプロフェン等の非ステロイド性抗炎症剤；
塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸ナ
ファゾリン等の血管収縮剤；フマル酸ケトチフェン、ク
ロモグリク酸ナトリウム等の抗アレルギー剤；マレイン
酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等の抗
ヒスタミン剤；グリチルリチン酸塩、イプシロン−アミ
ノカプロン酸等の抗炎症剤；アラントイン、タウリン等
の皮膚粘膜修復剤；塩酸ピリドキシン、リン酸リボフラ
ビン、シアノコバラミン、パンテノール、酢酸トコフェ
ロール、酢酸レチノール等のビタミン類；その他に抗生
物質や眼圧降圧剤等を挙げることができる。

【００１７】本発明の外用水溶液製剤の製造は特に制限
されるものではなく、製剤学的に慣用されている製剤技
術を用いて行うことができる。例えばその一例として、
適当量の精製水に緩衝剤、基剤、防腐剤、ヒアルロン酸
ならびに必要に応じて他の薬効成分を順次加えて撹拌溶
解して、均一の溶液にする。その後精製水にて所望量に
なるようメスアップして、目的とする外用水溶液製剤を
得ることができる。なお、本発明の外用水溶液製剤の調
製法は上記に限定されるものではなく、種々変形して調
製し得ることはいうまでもない。かくして製造される本
発明の外用水溶液製剤は、従来の製剤に比較してヒアル
ロン酸の長期保存安定性に優れており、水溶液がなんら
白濁するものではなく、またその防腐効果も良好なもの
であり、したがって臨床的に優れた点眼剤、点鼻剤、口
腔あるいは咽頭剤、皮膚外用剤等の水溶液製剤となり得
るものである。

【００１８】

【実施例】以下に、本発明を実施例にて詳細に説明する
が、本発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定される
ものではない。

【００１９】実施例１：リン酸水素ナトリウム１００ｍ
ｇ、結晶リン酸二水素ナトリウム９０ｍｇ、エデト酸ナ
トリウム１０ｍｇ、イプシロン−アミノカプロン酸４０
０ｍｇ、塩化ナトリウム７７０ｍｇ及びグルコン酸クロ
ルヘキシジン水溶液（２０％水溶液）２５ｍｇを適量の
精製水に溶解後、ヒアルロン酸ナトリウム１００ｍｇを
添加溶解する。次いで全量を１００ｍｌにメスアップし
て、本発明の外用水溶液製剤を得た。

【００２０】実施例２：リン酸水素ナトリウム１００ｍ
ｇ、結晶リン酸二水素ナトリウム９０ｍｇ、エデト酸ナ
トリウム１０ｍｇ、イプシロン−アミノカプロン酸４０
０ｍｇ、塩化ナトリウム４５０ｍｇ、グリセリン１００
０ｍｇ及び塩化ベンゼトニウム５ｍｇを適量の精製水に
溶解後、ヒアルロン酸ナトリウム１００ｍｇを添加溶解
する。次いで全量を１００ｍｌにメスアップして、本発
明の外用水溶液製剤を得た。

【００２１】実施例３：ホウ酸５００ｍｇ、ホウ砂２０
ｍｇ、エデト酸ナトリウム１０ｍｇ、塩化ナトリウム６
３０ｍｇ及び塩酸アルキルジアミノエチルグリシン水溶
液（３０％水溶液）３３ｍｇを適量の精製水に溶解後、
ヒアルロン酸ナトリウム１００ｍｇを添加溶解する。次
いで全量を１００ｍｌにメスアップして、本発明の外用
水溶液製剤を得た。

【００２２】実施例４：ホウ酸５００ｍｇ、ホウ砂２０
ｍｇ、エデト酸ナトリウム１０ｍｇ、塩化ナトリウム６
３０ｍｇ及び、塩酸クロルヘキシジン５ｍｇを適量の精
製水に溶解後、ヒアルロン酸ナトリウム１００ｍｇを添
加溶解する。次いで全量を１００ｍｌにメスアップし
て、本発明の外用水溶液製剤を得た。

【００２３】実施例５：ホウ酸５００ｍｇ、ホウ砂２０
ｍｇ、エデト酸ナトリウム１０ｍｇ、塩化ナトリウム６
３０ｍｇ及びグルコン酸クロルヘキシジン水溶液（２０
％水溶液）２５ｍｇを適量の精製水に溶解後、ヒアルロ
ン酸ナトリウム１００ｍｇを添加溶解する。次にプラノ
プロフェン１００ｍｇおよびポリソルベート８０を２０
０ｍｇ加えて均一に溶解させたのち、全量を１００ｍｌ
にメスアップして、本発明の外用水溶液製剤を得た。

【００２４】実施例６：ホウ酸５００ｍｇ、ホウ砂２０
ｍｇ、エデト酸ナトリウム１０ｍｇ、塩化ナトリウム６
３０ｍｇ及びグルコン酸クロルヘキシジン水溶液（２０
％水溶液）２５ｍｇを適量の精製水に溶解後、ヒアルロ
ン酸ナトリウム１００ｍｇを添加溶解する。次に塩酸テ
トラヒドロゾリン１００ｍｇを加えて均一に溶解させた
のち、全量を１００ｍｌにメスアップして、本発明の外
用水溶液製剤を得た。

【００２５】実施例７：ホウ酸５００ｍｇ、ホウ砂２０
ｍｇ、エデト酸ナトリウム１０ｍｇ、塩化ナトリウム６
３０ｍｇ及びグルコン酸クロルヘキシジン水溶液（２０
％水溶液）２５ｍｇを適量の精製水に溶解後、ヒアルロ
ン酸ナトリウム１００ｍｇを添加溶解する。次にフマル
酸ケトリフェン７５．６ｍｇを加えて均一に溶解させた
のち、全量を１００ｍｌにメスアップして、本発明の外
用水溶液製剤を得た。

【００２６】実施例８：ホウ酸５００ｍｇ、ホウ砂２０
ｍｇ、エデト酸ナトリウム１０ｍｇ、塩化ナトリウム６
３０ｍｇ及びグルコン酸クロルヘキシジン水溶液（２０
％水溶液）２５ｍｇを適量の精製水に溶解後、ヒアルロ
ン酸ナトリウム１００ｍｇを添加溶解する。次にマレイ
ン酸クロルフェニラミン５００ｍｇを加えて均一に溶解
させたのち、全量を１００ｍｌにメスアップして、本発
明の外用水溶液製剤を得た。

【００２７】実施例９：リン酸水素ナトリウム１００ｍ
ｇ、結晶リン酸二水素ナトリウム９０ｍｇ、エデト酸ナ
トリウム１０ｍｇ、イプシロン−アミノカプロン酸４０
０ｍｇ、塩化ナトリウム７７０ｍｇ及びグルコン酸クロ
ルヘキシジン水溶液（２０％水溶液）２５ｍｇを適量の
精製水に溶解後、ヒアルロン酸ナトリウム１００ｍｇを
添加溶解する。次にグリチルリチン酸二カリウム３００
ｍｇおよびポリソルベート８０を２００ｍｇ加えて均一
に溶解させたのち、全量を１００ｍｌにメスアップし
て、本発明の外用水溶液製剤を得た。

【００２８】実施例１０：ホウ酸５００ｍｇ、ホウ砂２
０ｍｇ、エデト酸ナトリウム１０ｍｇ、塩化ナトリウム
６３０ｍｇ及びグルコン酸クロルヘキシジン水溶液（２
０％水溶液）２５ｍｇを適量の精製水に溶解後、ヒアル
ロン酸ナトリウム１００ｍｇを添加溶解する。次にアラ
ントイン２００ｍｇを加えて均一に溶解させたのち、全
量を１００ｍｌにメスアップして、本発明の外用水溶液
製剤を得た。

【００２９】比較例１：リン酸水素ナトリウム１００ｍ
ｇ、結晶リン酸二水素ナトリウム９０ｍｇ、エデト酸ナ
トリウム１０ｍｇ、イプシロン−アミノカプロン酸４０
０ｍｇ、塩化ナトリウム７７０ｍｇ及び塩化ベンザルコ
ニウム５ｍｇを適量の精製水に溶解後、ヒアルロン酸ナ
トリウム１００ｍｇを添加溶解する。次いで全量を１０
０ｍｌにメスアップして、比較例１の外用水溶液製剤を
得た。

【００３０】比較例２：以下の配合からなる比較例２の
外用水溶液製剤を得た。 ヒアルロン酸ナトリウム １００ｍｇ 塩化ナトリウム ７００ｍｇ 塩化カリウム １５０ｍｇ イプシロン−アミノカプロン酸 ４００ｍｇ エデト酸ナトリウム １０ｍｇ Ｃ₁₂−塩化ベンザルコニウム ３ｍｇ 塩酸 適 量 水酸化ナトリウム 適 量 精製水 全量１００ｍｌとする量

【００３１】外用水溶液の調製時における白濁形成の確
認試験：本発明の外用水溶液製剤である実施例１および
実施例２の水溶液製剤と、比較例１の水溶液製剤の調製
時における、防腐剤添加による水溶液中の白濁形成を肉
眼観察した。本発明の実施例１および実施例２の水溶液
製剤中に配合した防腐剤は、それぞれ塩化ベンゼトニウ
ム並びにグルコン酸クロルヘキシジンであり、比較例１
の防腐剤は塩化ベンザルコニウムである。なお、それら
防腐剤の配合量は３者共に同量を配合したものである。
実施例１および実施例２の外用水溶液製剤は、無色澄明
に調製できたものの、比較例１の水溶液製剤にあっては
調製直後から液に澄明性がなく、淀んだ状態の白濁を呈
した。その結果からも明らかなように、本発明で配合す
る防腐剤として、例えば塩化ベンゼトニウム０．００１
〜０．０１％、あるいはグルコン酸クロルヘキシジン
０．００１〜０．０２％の濃度範囲を用いることによ
り、なんら水溶液中に白濁等の沈殿物が生成するもので
はなく、ヒアルロン酸またはその塩の外用水溶液製剤が
調製できることが判明する。なお、他の実施例の水溶液
製剤も無色澄明の状態を呈していた。

【００３２】保存効力試験： 方法：被験菌として、細菌として代表的な大腸菌(E.col
i)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)及び黄色ブドウ球
菌(Staphylococcus aureus) 、真菌として代表的なカン
ジダ菌(Candida albicans)ならびにアスペルギルス菌(A
spergillus fumigatus) を用い、実施例１および実施例
２の外用水溶液製剤ならびに比較例２の水溶液製剤にそ
れぞれ表中に記載の菌数を接種し、接種後１４日目およ
び２８日目における被験菌の菌数を計測した。結果：そ
の結果を下記表１、表２および表３にまとめた。

【００３３】

【表１】

【００３４】

【表２】

【００３５】

【表３】

【００３６】各表中の結果からも明らかなように、本発
明の実施例１および実施例２の外用水溶液製剤ならび比
較例２の水溶液製剤の３検体ともに、保存効力試験に合
格するものであった。すなわち、３検体ともに細菌の生
菌数は１４日目で接種菌数の０．１％以下に減少し、２
８日後においてもそのレベルを保っていた。また、真菌
の生菌数は、接種後１４日後ならびに２８日後で、試験
した３検体とも接種菌数は合格菌数のレベル以下のもの
であったが、本発明の水溶液のほうが生菌数が幾分少な
く、防腐効果は優れたものであった。以上の結果から判
明するように、本発明のヒアルロン酸を含有する水溶液
に配合する防腐剤は、炭素数１２の塩化ベンザルコニウ
ム（Ｃ₁₂−塩化ベンザルコニウム）に比較してその効力
はより優れたものであり、したがって、安価な塩化ベン
ゼトニウムあるいはグルコン酸クロルヘキシジン等を用
いて、防腐効果の優れた外用水溶液製剤を調製すること
が可能となる。

【００３７】眼粘膜刺激試験：実施例１および比較例２
の水溶液製剤ならびに対照液として生理食塩液の各溶液
を用い、１群３匹のウサギに短期頻回点眼投与を行った
（３０分間隔で１日１５回の点眼投与）。投与後におけ
るウサギの眼刺激性をドレイズ法ならびにフルオレセイ
ン法で評価した。その結果、３試験溶液間において、眼
刺激試性に有意差はなかった。したがって、本発明の水
溶液製剤は、防腐効果に優れ、かつ眼刺激性の生じない
ヒアルロン酸を含有する外用水溶液製剤であることが確
認された。

【００３８】長期保存試験：本発明の各実施例の外用水
溶液製剤をそれぞれ５ｍｌづつポリエチレン容器に充填
し、６０℃の恒温室に２週間および４週間放置する苛酷
試験を実施した。その結果、各試験液ともに沈殿物の生
成は認められず、また外観的になんらの変化も認められ
なかった。また、各試験液を室温条件下に６か月間放置
した場合にあっても、沈殿物の生成は認められず、また
外観上に変化も認められず、水溶液は調製時の澄明性を
保っていた。

【００３９】

【発明の効果】以上のように、本発明はヒアルロン酸ま
たはその塩を含有する外用水溶液製剤において、防腐剤
として塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、グ
ルコン酸クロルヘキシジンまたは塩酸アルキルジアミノ
エチルグリシンのいずれか１種を配合使用することによ
り、水溶液中に沈殿物を生じることがなく、ヒアルロン
酸を長期安定保存させ得る防腐効果に優れるとともに、
眼刺激性等の無い優れたヒアルロン酸含有の外用水溶液
製剤を安価に提供できる利点を有するものであり、医療
上多大の貢献を与えるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 花染 功 富山県富山市三郷26番地 東亜薬品株式会 社内 (72)発明者 岡本 智之 富山県富山市三郷26番地 東亜薬品株式会 社内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒアルロン酸またはその塩を０．００１
   〜２％含有する水溶液に、水溶液に対して０．００１〜
   ０．０１％量の塩化ベンゼトニウム、０．００１〜０．
   ０１％量の塩酸クロルヘキシジン、０．００１〜０．０
   ２％量のグルコン酸クロルヘキシジンまたは０．００１
   〜０．０２％量の塩酸アルキルジアミノエチルグリシン
   から選択される防腐剤をいずれか１種を配合したことを
   特徴とする外用水溶液製剤。
2. 【請求項２】 ヒアルロン酸またはその塩を０．００１
   〜２％含有する水溶液に、防腐剤として塩化ベンゼトニ
   ウムを０．００１〜０．０１％配合した外用水溶液製
   剤。
3. 【請求項３】 ヒアルロン酸またはその塩を０．００１
   〜２％含有する水溶液に、防腐剤として塩酸クロルヘキ
   シジンを０．００１〜０．０１％配合した外用水溶液製
   剤。
4. 【請求項４】 ヒアルロン酸またはその塩を０．００１
   〜２％含有する水溶液に、防腐剤としてグルコン酸クロ
   ルヘキシジンを０．００１〜０．０２％配合した外用水
   溶液製剤。
5. 【請求項５】 ヒアルロン酸またはその塩を０．００１
   〜２％含有する水溶液に、防腐剤として塩酸アルキルジ
   アミノエチルグリシンを０．００１〜０．０２％配合し
   た外用水溶液製剤。