JPH11310556A - ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの新規な製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 免疫抑制剤として有用な２−アミノ−２−
［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−
１，３−ジオールの工業的に有利な製造法を提供する。 【解決手段】 ジエチル アセタミドマロネートを（２
−ハロエチル）ベンゼンと反応させてジエチル ２−ア
セタミド−２−フェニルエチルマロネートとし、還元
後、アセチル化し、さらにオクタノイル基を導入して２
−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オク
タノイルフェニル）ブチル アセテートとし、加水分解
および還元することにより、各工程の中間体を結晶化す
ることができ、しかも短い工程で２−アミノ−２−［２
−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３
−ジオールを製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は免疫抑制剤として有
用な２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）
エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上
許容しうる塩およびその製造中間体の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−アミノ−２−［２−（４−オクチル
フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたは
その医薬上許容しうる酸付加塩は、例えば、国際公開Ｗ
Ｏ９４／０８９４３号公報により、臓器または骨髄移植
における拒絶反応の抑制薬として、また乾癬、ベーチェ
ット病等の様々な自己免疫疾患およびリウマチ疾患の治
療薬として有用であることが記載されている。当該公報
には２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）
エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその塩の製
造法として、フェネチル アセテートを原料化合物とす
る全８工程にて製造する下記二つの方法が記載されてい
る。

【０００３】

【化１】

【０００４】（式中、Ａｃはアセチルを、Ｍｅはメチル
を、Ｅｔはエチルを示す。） 上記製造法における中間体のうち、２−（４−オクタノ
イルフェニル）エチルアセテート、２−（４−オクチル
フェニル）エチル アセテート、２−（４−オクチルフ
ェニル）エタノール、２−（４−オクチルフェニル）エ
チル メタンスルフォネートおよびヨー化 ２−（４−
オクチルフェニル）エチルは油状物質であることが記載
されている。さらに前記公報には２−アミノ−２−［２
−（４−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−
１，３−ジオールが例示化合物として記載されている。

【０００５】一方、ジャーナル オブ アメリカン ケ
ミカル ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）７６巻、１９０９頁、１９５４年およびジャーナ
ル オブケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）８９０頁、１９５５年には、フェネチル ブロミ
ドとジエチル アセタミドマロネートを塩基の存在下に
縮合し、ジエチル ２−フェニルエチルアセタミドマロ
ネートを製造する方法が記載されている。

【０００６】また、国際公開ＷＯ９６／０６０６８号公
報には、フリーデルクラフツ反応を用いた下式により表
される製造法が記載されている。

【０００７】

【化２】

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】国際公開ＷＯ９４／０
８９４３号公報に記載された２−アミノ−２−［２−
（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−
ジオールまたはその医薬上許容しうる酸付加塩の製造法
においては、製造工程数が長いことに加え、室温では液
体である中間体が多いため再結晶による精製が困難であ
り、工業的製法としては好ましいものではない。したが
って、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニ
ル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその塩
をより少ない工程で製造することができ、さらに、再結
晶による精製が可能な室温で固体である中間体を経由す
る工業的に有利な製造法を提供することを目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、ジ
エチル アセタミドマロネートを（２−ハロエチル）ベ
ンゼンと塩基性化合物の存在下で反応させてジエチル
２−アセタミド−２−フェニルエチルマロネートとする
工程Ａ、ジエチル ２−アセタミド−２−フェニルエチ
ルマロネートを還元し、さらにアセチル化して２−アセ
タミド−２−アセトキシメチル−４−フェニルブチル
アセテートとする工程Ｂ、２−アセタミド−２−アセト
キシメチル−４−フェニルブチル アセテートのフェニ
ル基のパラ位にオクタノイル基を導入して２−アセタミ
ド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフ
ェニル）ブチル アセテートとする工程Ｃ、２−アセタ
ミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイル
フェニル）ブチル アセテートを還元して２−アセタミ
ド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニ
ル）ブチル アセテートとする工程Ｄ、２−アセタミド
−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニ
ル）ブチルアセテートを加水分解して２−アミノ−２−
［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−
１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩とする
工程Ｅ、２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−
（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテートを加
水分解して２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイル
フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールとする
工程Ｆ、および２−アミノ−２−［２−（４−オクタノ
イルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを
還元して２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニ
ル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたはその製
薬上許容しうる塩とする工程Ｇからなる、２−アミノ−
２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン
−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩の製
造法に関する。

【００１０】さらに、２−アミノ−２−［２−（４−オ
クチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
またはその製薬上許容しうる塩の製造法としては、上記
製造工程に加え、２−アセタミド−２−アセトキシメチ
ル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテ
ートを加水分解して２−アセタミド−２−［２−（４−
オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジ
オールとする工程Ｈ、２−アセタミド−２−［２−（４
−オクタノイルフェニル）エチル］プロパン−１，３−
ジオールを還元して２−アセタミド−２−［２−（４−
オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオー
ルとする工程Ｉ、２−アセタミド−２−［２−（４−オ
クチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
を加水分解して２−アミノ−２−［２−（４−オクチル
フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールまたは
その製薬上許容しうる塩とする工程Ｊ、および２−アセ
タミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフ
ェニル）ブチル アセテートを加水分解して２−アセタ
ミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プ
ロパン−１，３−ジオールとする工程Ｋもあげることが
でき、これら各工程も本発明に包含される。なお、本発
明の製造法は下式の通りである。

【００１１】

【化３】

【００１２】

【発明の実施の形態】２−アミノ−２−［２−（４−オ
クチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
の製薬上許容しうる塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩などの無機酸との塩、または酢酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の
有機酸との塩があげられ、好ましくは塩酸塩である。

【００１３】工程Ａはジャーナル オブ アメリカン
ケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）７６巻、１９０９頁、１９５４年およびジャーナ
ル オブ ケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．）８９０頁、１９５５年に準じて製造することが
できる。反応に用いられる塩基性化合物としてはナトリ
ウムまたはナトリウムエトキシドの他に水素化ナトリウ
ム、カリウム第３級ブトキシ、リチウム ジイソプロピ
ルアミド等を用いることもできる。反応溶媒としては、
エタノールの他に第３級ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジオキサン、トルエン等または
これらの混合溶媒を用いることができる。

【００１４】工程Ｂにおけるエステルの還元反応は還元
剤として、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ナトリムビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、ボラン、水
素化ジイソプロピルアルミニウム等を用いることができ
る。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール、第３級ブチルアルコール、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
２−メトキシエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等
またはこれらの混合溶媒を用いることができる。本反応
の反応温度は，用いる試薬により異なるが，−２０℃か
ら用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応条件により
異なるが、通常１〜２４時間である。

【００１５】工程Ｂにおけるアセチル化試薬としては、
無水酢酸または塩化アセチル、臭化アセチル等のアセチ
ルハライドを用いることができる。反応溶媒としては、
反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、中
でもピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等また
はこれらの混合溶媒が好ましい。さらに触媒として、ピ
リジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノ
ピリジン等を用いることもでき、これら触媒を用いて反
応を行う方が好ましい。本反応の反応温度は、用いる試
薬により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点であ
る。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２４
時間である。

【００１６】工程Ｃのフリーデルクラフツ反応におい
て、オクタノイル基を導入する試薬としては、塩化オク
タノイル、臭化オクタノイル等のオクタノイルハライド
または無水オクタン酸等があげられ、オクタノイルハラ
イドが好ましい。反応に用いる酸触媒としては、無水三
塩化アルミニウム、無水三臭化アルミニウム、無水塩化
亜鉛、無水塩化第二鉄、無水四塩化チタン、三フッ化ホ
ウ素等のルイス酸があげられる。用いる溶媒としては、
反応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、な
かでも１，２−ジクロロエタン，ジクロロメタン，クロ
ロホルム等が好ましい。本反応の反応温度は、用いる酸
触媒やオクタノイル基を導入する試薬により異なるが、
−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時間は反応
条件により異なるが、通常１〜２４時間である。

【００１７】工程Ｄにおけるケトンの還元反応として
は、有機合成化学の分野における公知の還元方法、たと
えば、酸性条件下に金属を用いるクレメンゼン還元、ア
ミン溶液中におけるバーチ還元、ヒドロシランによる還
元または接触還元などにより行われるが、なかでも接触
還元の方法が好ましい。接触還元反応は水素および触媒
としてパラジウム系触媒（パラジウム、パラジウム炭素
など）または白金などを用いるか、またはラネーニッケ
ルを用いることにより行われるが、なかでも水素存在下
でパラジウム系触媒を用いることが好ましい。用いる溶
媒としては、反応において不活性な溶媒であれば何れで
もよいが、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、トルエン等またはこれらの混合溶媒が好まし
い。また、塩酸、酢酸等の酸を添加することにより反応
を加速することができる。本反応の反応温度は、用いる
触媒により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点で
ある。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２
４時間である。

【００１８】工程Ｅにおけるアセチル基の加水分解反応
は、塩基または酸の存在下で行うことができる。塩基の
存在下で反応を行う場合、用いる塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化
バリウム等が好ましく、用いる溶媒としては、反応にお
いて不活性な溶媒であれば何れでもよいが、なかでも
水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等またはこれらの
混合溶媒が好ましい。また、酸の存在下に行う場合、用
いる酸としては、塩酸、硫酸、酢酸などがあげられる
が、なかでも塩酸が好ましく、用いる溶媒としては、反
応において不活性な溶媒であれば何れでもよいが、なか
でも水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール等またはこれらの混合溶媒が好ましい。反応温度
は，５０℃から溶媒の沸点までが好ましい。反応時間は
反応条件により異なるが、通常１〜２４時間である。

【００１９】工程Ｆにおける試薬、溶媒および反応条件
は工程Ｅと同様である。工程Ｇにおけるケトンの還元反
応としては、有機合成化学の分野における公知の還元方
法、たとえば、酸性条件下に金属を用いるクレメンゼン
還元、塩基性条件下でヒドラジンを用いるボルフキシュ
ナー還元、アミン溶液中におけるバーチ還元、ヒドロシ
ランによる還元または接触還元などにより行われるが、
なかでも接触還元の方法が好ましい。接触還元反応は水
素および触媒としてパラジウム系触媒（パラジウム、パ
ラジウム炭素など）または白金などを用いるか、または
ラネーニッケルを用いることにより行われるが、なかで
も水素存在下でパラジウム系触媒を用いることが好まし
い。用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒で
あれば何れでもよいが、水、メタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール、酢酸、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等またはこれらの混合溶媒が好ましい。ま
た、塩酸、酢酸等の酸を添加することにより反応を加速
することができ、塩酸を添加した場合、目的物を塩酸塩
として得ることができる。本反応の反応温度は、用いる
触媒により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点で
ある。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜２
４時間である。

【００２０】工程Ｈにおけるエステル結合の加水分解反
応は、塩基の存在下で行うことができる。用いる塩基と
しては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウム、アンモニア等が好ましく、用
いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれば
何れでもよいが、なかでも水、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アセトン、アセトニトリル等またはこれらの
混合溶媒が好ましい。反応温度は室温から５０℃までが
好ましい。反応時間は反応条件により異なるが、通常１
〜２４時間である。

【００２１】工程Ｉにおけるケトンの還元反応として
は、有機合成化学の分野で通常用いられる還元反応、た
とえば、酸性条件下に金属を用いるクレメンゼン還元、
塩基性条件下でヒドラジンを用いるボルフキシュナー還
元、アミン溶液中におけるバーチ還元、ヒドロシランに
よる還元または接触還元などにより行われるが、なかで
も接触還元、クレメンゼン還元またはヒドロシランによ
る還元の方法が好ましい。接触還元反応は水素および触
媒としてパラジウム系触媒（パラジウム、パラジウム炭
素など）または白金を用いるか、またはラネーニッケル
を用いることにより行われるが、なかでも水素存在下で
パラジウム系触媒を用いることが好ましい。この反応に
用いる溶媒としては、反応において不活性な溶媒であれ
ば何れでもよいが、水、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール、酢酸、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等またはこれらの混合溶媒が好ましい。また、塩
酸、酢酸等の酸を添加することにより反応を加速するこ
とができる。本反応の反応温度は、用いる触媒により異
なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点である。反応時
間は反応条件により異なるが、通常１〜２４時間であ
る。クレメンゼン還元の試薬としては、金属として亜鉛
または亜鉛アマルガムを用い、酸として塩酸または酢酸
を用いることが好ましい。本反応の溶媒としては、水、
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢
酸、テトラヒドロフラン、ジオキサン等またはこれらの
混合溶媒を用いることができる。本反応の反応温度は、
用いる試薬により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の
沸点である。反応時間は反応条件により異なるが、通常
１〜２４時間である。ヒドロシランによる還元反応は、
試薬としてトリエチルシランが好ましい。本反応は酸性
条件下で行われ、鉱酸、トリフルオロ酢酸または三フッ
化ホウ素等のルイス酸などが用いられるが、なかでもト
リフルオロ酢酸が好ましい。本反応の反応温度は、用い
る試薬により異なるが、−２０℃から用いる溶媒の沸点
である。反応時間は反応条件により異なるが、通常１〜
２４時間である。

【００２２】工程Ｊにおけるアミド結合の加水分解反応
の試薬、溶媒、反応温度は工程Ｅにおけるものと同じで
ある。工程Ｋにおけるエステル結合の加水分解反応の試
薬、溶媒、反応温度は工程Ｈにおけるものと同じであ
る。本発明の製造法により製造される２−アミノ−２−
［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−
１，３−ジオールは、必要に応じて適当な溶媒（メタノ
ール、エタノール、ジエチルエーテル、ジオキサン等）
中、酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸または酢
酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、リン
ゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機
酸等）と処理することにより酸付加塩とすることができ
る。

【００２３】上記工程の各反応で得られた目的物は、遠
心分離、濃縮、分液、洗浄、乾燥、再結晶、蒸留などの
通常の手段を適宜組み合わせることにより単離精製する
ことができる。本発明の製造法により製造される２−ア
ミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プ
ロパン−１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる
塩は、優れた免疫抑制作用を示し、臓器または骨髄移植
後の拒絶反応の抑制やその維持免疫療法、あるいは慢性
関節リウマチなどのリウマチ疾患、ベーチェット病また
はぶどう膜炎等の眼疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接
触皮膚炎およびアレルギー性皮膚炎等の皮膚炎などを含
む各種自己免疫疾患あるいはアレルギー疾患の予防また
は治療に用いることができる。

【００２４】

【実施例】以下、実施例をあげて本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例 工程Ａ：ジエチル ２−アセタミド−２−（２−フェニ
ルエチル）マロネート Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に水素化
ナトリウム（１２．０ｇ）を分散し，そこへＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解したジエチル
アセタミドマロネート（６６．２ｇ）を５℃で２時間
かけて攪拌下に滴下した。室温で２時間攪拌後，その混
合物に，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に
溶解したフェネチル ブロミド（４４．４ｇ）を室温で
３０分かけて滴下した。１２時間攪拌後，反応液を氷水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄
後無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に濃縮した。残渣
をヘキサン−酢酸エチルを溶出溶媒に用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し無色結晶としてジエ
チル ２−アセタミド−２−（２−フェニルエチル）マ
ロネート（３６ｇ）を得た。融点１１５−１１７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３２３６，１７４５，１６３５ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：１．２２（６Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．４４−
２．４８（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，
ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１
９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），７．１１−７．２６（５Ｈ，ｍ） ＭＳｍ／ｅ：３２１ 工程Ｂ：２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−
フェニルブチル アセテート テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に水素化リチウム
アルミニウム（３．７８ｇ）を懸濁し，テトラヒドロフ
ラン（１００ｍｌ）に溶解したジエチル ２−アセタミ
ド−２−（２−フェニルエチル）マロネート（１６．０
ｇ）を５℃で１時間かけて攪拌下に滴下した。室温で３
時間攪拌後，その混合物に飽和硫酸ナトリウム溶液を加
え，その懸濁液を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し，ピ
リジン（２１６ｍｌ）と無水酢酸（４８ｍｌ）を加え
た。室温で１２時間攪拌後，混合物を減圧下に濃縮し，
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水，飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水，希塩酸，飽和食塩
水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し，減圧下に濃縮して２−アセタミド−２−アセトキシ
メチル−４−フェニルブチル アセテート（９．３４
ｇ）を得た。融点１１６−１１７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２５，１４８５，１０７０，１０
１０ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：１．９４（３Ｈ，ｓ），
２．０７（６Ｈ，ｓ），２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５
９（２Ｈ，ｍ），４．３３（４Ｈ，ｓ），５．６４（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１５−７．２８（５Ｈ，ｍ） ＭＳｍ／ｅ：３２１ 工程Ｃ：２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−
（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテート １，２−ジクロロエタン（３６０ｍｌ）中の塩化アルミ
ニウム（３１．０ｇ）懸濁液に，塩化オクタノイル（１
９．８ｍｌ）を室温下に加えた。２時間攪拌後，その混
合物に１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）に溶解し
た２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニ
ルブチル アセテート（９．３４ｇ）を室温下に３０分
かけて加えた。室温で１２時間攪拌後，その混合物を５
０℃で１時間攪拌し，氷水中に注いだ。混合物をエチル
エーテルで抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水
硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮した。生成物を
ヘキサン−酢酸エチルを溶出溶媒に用いたシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し淡黄色結晶として２−
アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクタ
ノイルフェニル）ブチル アセテート（８．３０ｇ）を
得た。融点７０−７４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１４，１６５１，１６１０，１２
５９ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ），１．２６−１．３２（８Ｈ，ｍ），
１．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９６（３
Ｈ，ｓ），２．０８（６Ｈ，ｓ），２．１９−２．２３
（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．
９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３２（４Ｈ，
ｓ），５．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ） ＭＳｍ／ｅ：４４７ 工程Ｄ：２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−
（４−オクチルフェニル）ブチル アセテート ２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オ
クタノイルフェニル）ブチル アセテート（１５０ｍ
ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し，酢酸（１０ｍ
ｌ）と１０％パラジウム−炭素（４０ｍｇ）を加え，そ
の混合物を常圧接触還元装置を用いて攪拌下に水素添加
させた。反応溶液を濾過し，濾液を減圧下に濃縮後，酢
酸エチルに溶解した。溶液を重曹水，飽和食塩水で洗浄
し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮した。残渣
をイソプロピルエーテルから再結晶して，無色結晶とし
て２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−
オクチルフェニル）ブチル アセテート（１０６ｍｇ）
を得た。融点１０４−１０６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１１，２９２２，１７３８，１６
５１，１５５６，１２５９，１２３０，１０５７ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），１．２−１．３５（１０Ｈ，ｍ），
１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），
２．０８（６Ｈ，ｓ），２．１−２．２５（２Ｈ，
ｍ），２．５−２．６５（４Ｈ，ｍ），４．３４（４
Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０８（４
Ｈ，ｓ） 工程Ｅ：２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニ
ル）エチル］プロパン−１，３−ジオール 水酸化リチウム（７．２ｇ）の水溶液（１００ｍｌ）
に，２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４
−オクチルフェニル）ブチル アセテート（８．２５
ｇ）のメタノール溶液（１００ｍｌ）を加え，混合物を
２時間還流下に加熱した。混合物を減圧下に濃縮し，酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧下に濃縮した。生成
物を酢酸エチルから再結晶することにより，無色結晶と
して２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）
エチル］プロパン−１，３−ジオールを得た。 融点２４０℃（分解）、１０３−１０５℃（透明化）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：０．８６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１−１．８５（１４Ｈ，ｍ），
２．３８−２．７９（この化学シフトはＤＭＳＯのそれ
と重なっている），３．５−３．６（４Ｈ，ｍ），５．
３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０６（４Ｈ，
ｓ），７．８４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ） 工程Ｆ：２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフ
ェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール 水酸化リチウム（７ｇ）の水（１５０ｍｌ）溶液に，メ
タノール（２００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１００
ｍｌ）の混合溶媒に溶解した２−アセタミド−２−アセ
トキシメチル−４−（４−オクタノイルフェニル）ブチ
ル アセテート（８．３０ｇ）を加え，混合物を３時間
還流下に加熱した。混合物を減圧下に濃縮し，酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，
減圧下に濃縮した。生成物をヘキサン−酢酸エチル混合
溶媒から再結晶することにより，無色結晶として２−ア
ミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エチ
ル］プロパン−１，３−ジオール（２．０ｇ）を得た。
融点１１６−１１７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０，２９２６，１６７８，１６
０４，１５０８ｃｍ^{-1 1}Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：
０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２６−
１．３２（８Ｈ，ｍ），１．６８−１．７２（８Ｈ，
ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．９
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） ＭＳｍ／ｅ：３２１ 工程Ｇ：２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニ
ル）エチル］プロパン−１，３−ジオール 塩酸塩 ２−アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）
エチル］プロパン−１，３−ジオール（１００ｍｇ）を
エタノールに溶解し，１規定塩酸（０．４ｍｌ）と１０
％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）を加え，その混合物を
常圧接触還元装置を用いて攪拌下に水素添加させた。反
応液を濾過し，濾液を減圧下に濃縮した。残渣をエタノ
ール−エチルエーテルから再結晶して，無色結晶として
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチ
ル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（８２ｍｇ）を
得た。融点２４０℃（分解），１１０−１１２℃（透明
化） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７１，３２６７，３０３５，２９
２２，２８５０，１６０１，１５１８，１０７０，１０
４５ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：０．８５（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２−１．３（１０Ｈ，
ｍ），１．４５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．７−１．８
（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．６（この化学シフトはＤ
ＭＳＯのそれと重なっている），３．５−３．６（４
Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１
０（４Ｈ，ｓ），７．８５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ） 工程Ｈ：２−アセタミド−２−［２−（４−オクタノイ
ルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒に溶解した
２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オ
クタノイルフェニル）ブチル アセテートに，水酸化ナ
トリウムの水溶液を加え，混合物を室温で攪拌する。混
合物を中和後減圧下に濃縮し，酢酸エチルで抽出する。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮す
る。生成物をヘキサン−酢酸エチルから再結晶し，無色
結晶として２−アセタミド−２−［２−（４−オクタノ
イルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを
得る。 工程Ｉ：２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフ
ェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール ２−アセタミド−２−［２−（４−オクタノイルフェニ
ル）エチル］プロパン−１，３−ジオールをエタノール
に溶解し，酢酸と１０％パラジウム−炭素を加え，その
混合物を常圧接触還元装置を用いて攪拌下に水素と反応
させる。反応液を濾過し，濾液を減圧下に濃縮する。残
渣を酢酸エチルより再結晶して，無色結晶として２−ア
セタミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチ
ル］プロパン−１，３−ジオールを得る。融点６６−６
８℃ 工程Ｊ：２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニ
ル）エチル］プロパン−１，３−ジオール 水酸化ナトリウムの水溶液に，２−アセタミド−２−
［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−
１，３−ジオールのメタノール溶液を加え，その混合物
を２時間還流下に加熱する。混合物を減圧下に濃縮し，
酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧下に濃縮する。生
成物をエタノール−水から再結晶することにより，無色
結晶として２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェ
ニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを得る。融
点２４０℃（分解），１０３−１０５℃（透明化）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：０．８６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１−１．８５（１４Ｈ，ｍ），
２．３８−２．７９（この化学シフトはＤＭＳＯのそれ
と重なっている），３．５−３．６（４Ｈ，ｍ），５．
３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０６（４Ｈ，
ｓ），７．８４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ） 工程Ｋ：２−アセタミド−２−［２−（４−オクチルフ
ェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール メタノールに溶解した２−アセタミド−２−アセトキシ
メチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテ
ートに水酸化ナトリウムの水溶液を加え，混合物を室温
で攪拌する。混合物を減圧下に濃縮し，酢酸エチルで抽
出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下
に濃縮する。生成物を酢酸エチルから再結晶することに
より，無色結晶として２−アセタミド−２−［２−（４
−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオ
ールを得る。融点６６−６８℃

【００２５】

【発明の効果】本発明の製造法は、従来の製造法と比較
して、免疫抑制剤として有用な２−アミノ−２−［２−
（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−
ジオールまたはその製薬上許容しうる塩を短い工程で製
造することが可能であり、さらに、各製造工程で得られ
る中間体をすべて結晶として単離することができるの
で、工業的製造法として非常に有用である。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ジエチル アセタミドマロネートを（２−
   ハロエチル）ベンゼンと塩基性化合物の存在下で反応さ
   せてジエチル ２−アセタミド−２−フェニルエチルマ
   ロネートとし、これを還元した後、さらにアセチル化し
   て２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニ
   ルブチル アセテートとし、次にこの化合物のフェニル
   基のパラ位にオクタノイル基を導入することを特徴とす
   る２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−
   オクタノイルフェニル）ブチル アセテートの製造法。
2. 【請求項２】ジエチル アセタミドマロネートを（２−
   ハロエチル）ベンゼンと塩基性化合物の存在下で反応さ
   せてジエチル ２−アセタミド−２−フェニルエチルマ
   ロネートとし、これを還元した後、さらにアセチル化し
   て２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニ
   ルブチル アセテートとし、次にこの化合物のフェニル
   基のパラ位にオクタノイル基を導入して２−アセタミド
   −２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェ
   ニル）ブチル アセテートとし、これを加水分解して２
   −アミノ−２−［２−（４−オクタノイルフェニル）エ
   チル］プロパン−１，３−ジオールとした後、これを還
   元することを特徴とする２−アミノ−２−［２−（４−
   オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオー
   ルまたはその製薬上許容しうる塩の製造法。
3. 【請求項３】ジエチル アセタミドマロネートを（２−
   ハロエチル）ベンゼンと塩基性化合物の存在下で反応さ
   せてジエチル ２−アセタミド−２−フェニルエチルマ
   ロネートとし、これを還元した後、さらにアセチル化し
   て２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４−フェニ
   ルブチル アセテートとし、次にこの化合物のフェニル
   基のパラ位にオクタノイル基を導入して２−アセタミド
   −２−アセトキシメチル−４−（４−オクタノイルフェ
   ニル）ブチル アセテートとし、これを還元して２−ア
   セタミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチル
   フェニル）ブチル アセテートとした後、これを加水分
   解することを特徴とする２−アミノ−２−［２−（４−
   オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオー
   ルまたはその製薬上許容しうる塩の製造法。
4. 【請求項４】２−アセタミド−２−アセトキシメチル−
   ４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテート
   を加水分解して２−アミノ−２−［２−（４−オクタノ
   イルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールと
   した後、これを還元することを特徴とする２−アミノ−
   ２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン
   −１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩の製
   造法。
5. 【請求項５】２−アセタミド−２−アセトキシメチル−
   ４−（４−オクタノイルフェニル）ブチル アセテート
   を還元し、２−アセタミド−２−アセトキシメチル−４
   −（４−オクチルフェニル）ブチル アセテートとした
   後、これを加水分解することを特徴とする２−アミノ−
   ２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン
   −１，３−ジオールまたはその製薬上許容しうる塩の製
   造法。