JPH06157496A - ベンジルエステル誘導体及びその製造方法 - Google Patents
ベンジルエステル誘導体及びその製造方法Info
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- JPH06157496A JPH06157496A JP31911492A JP31911492A JPH06157496A JP H06157496 A JPH06157496 A JP H06157496A JP 31911492 A JP31911492 A JP 31911492A JP 31911492 A JP31911492 A JP 31911492A JP H06157496 A JPH06157496 A JP H06157496A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（II）の酸ハロゲン化物を一般式 (II
I)のマロン酸誘導体の金属塩と反応させることにより一
般式（Ｉ）の新規ベンジルエステル誘導体を製造する。 【化１】 【化２】 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は水素又は低級アルキル基；Ｒ3 は
水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、
シアノ基、ハロゲン；Ｘはハロゲン） 【効果】 緑内障治療薬ピロカルピン及びその類縁化合
物を合成する際の中間体として有用な新規化合物が提供
される。本発明の化合物（Ｉ）は、大量合成が困難なア
セトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルを使用する
ことなく合成でき、かつ、合成中間体として有用なα−
アミノケトン誘導体を高収率で得ることを可能にする。
I)のマロン酸誘導体の金属塩と反応させることにより一
般式（Ｉ）の新規ベンジルエステル誘導体を製造する。 【化１】 【化２】 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は水素又は低級アルキル基；Ｒ3 は
水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、
シアノ基、ハロゲン；Ｘはハロゲン） 【効果】 緑内障治療薬ピロカルピン及びその類縁化合
物を合成する際の中間体として有用な新規化合物が提供
される。本発明の化合物（Ｉ）は、大量合成が困難なア
セトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルを使用する
ことなく合成でき、かつ、合成中間体として有用なα−
アミノケトン誘導体を高収率で得ることを可能にする。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、緑内障治療薬ピロカル
ピン及びその類縁化合物を合成する際の中間体として有
用な一般式（Ｉ）：
ピン及びその類縁化合物を合成する際の中間体として有
用な一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化５】
【０００３】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は各々独立に水素原
子又は低級アルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又は
ハロゲン原子を表す。）で示されるベンジルエステル誘
導体及びその工業的に有利な製造方法に関する。
子又は低級アルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又は
ハロゲン原子を表す。）で示されるベンジルエステル誘
導体及びその工業的に有利な製造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】緑内障治療薬ピロカルピンの中間体であ
る一般式（IV）：
る一般式（IV）：
【０００５】
【化６】
【０００６】（式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル
基を表す。）で示されるα−アミノケトン誘導体及びそ
の酸付加物の合成方法を記載している文献としては、テ
トラヘドロン（Tetrahedron)第２８巻、第９６７頁（１
９７２年）が挙げられる。この文献には、ホモピロピン
酸塩化物とアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステ
ルとを反応させてカップリング体を得た後、ＨＣｌ処理
等を行ってアミノメチルホモピロピルケトンを製造する
方法が記載されている。
基を表す。）で示されるα−アミノケトン誘導体及びそ
の酸付加物の合成方法を記載している文献としては、テ
トラヘドロン（Tetrahedron)第２８巻、第９６７頁（１
９７２年）が挙げられる。この文献には、ホモピロピン
酸塩化物とアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステ
ルとを反応させてカップリング体を得た後、ＨＣｌ処理
等を行ってアミノメチルホモピロピルケトンを製造する
方法が記載されている。
【０００７】また、J. Am. Chem. Soc. 第８０巻、第６
０７７頁（１９５８年）には、塩化ベンゾイルとアセト
アミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルとを反応させ
て、ベンゾイルアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエ
ステルを得た後、これを酸で処理して、α−アセトアミ
ドアセトフェノンを合成する方法が記載されている。
０７７頁（１９５８年）には、塩化ベンゾイルとアセト
アミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルとを反応させ
て、ベンゾイルアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエ
ステルを得た後、これを酸で処理して、α−アセトアミ
ドアセトフェノンを合成する方法が記載されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】しかし、アセトアミド
マロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルの製造には可燃性ガス
であるイソブテンを使用するため引火の危険が大きいと
いう問題点があった。更に、原料のアセトアミドマロン
酸の合成にはエチルエステルを加水分解した後に凍結乾
燥を必要とするため、大量合成が困難であるという問題
点もあった。
マロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルの製造には可燃性ガス
であるイソブテンを使用するため引火の危険が大きいと
いう問題点があった。更に、原料のアセトアミドマロン
酸の合成にはエチルエステルを加水分解した後に凍結乾
燥を必要とするため、大量合成が困難であるという問題
点もあった。
【０００９】本発明者等が鋭意研究した結果、後述する
新規なベンジルエステル誘導体は、前述の問題を持つア
セトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルを使用する
ことなく合成でき、かつ前記一般式（IV）で示されるα
−アミノケトン誘導体の合成中間体として有用であるこ
とが分かった。しかも驚くべきことに、前記のベンジル
エステル誘導体を用いれば従来法よりも高収率で前記一
般式（IV）で示されるα−アミノケトン誘導体が得られ
るということが分かった。
新規なベンジルエステル誘導体は、前述の問題を持つア
セトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルを使用する
ことなく合成でき、かつ前記一般式（IV）で示されるα
−アミノケトン誘導体の合成中間体として有用であるこ
とが分かった。しかも驚くべきことに、前記のベンジル
エステル誘導体を用いれば従来法よりも高収率で前記一
般式（IV）で示されるα−アミノケトン誘導体が得られ
るということが分かった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【００１１】
【化７】
【００１２】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は各々独立に水素原
子又は低級アルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又は
ハロゲン原子を表す。）で示されるベンジルエステル誘
導体に関する。更に、本発明は、一般式（II）：
子又は低級アルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又は
ハロゲン原子を表す。）で示されるベンジルエステル誘
導体に関する。更に、本発明は、一般式（II）：
【００１３】
【化８】
【００１４】（式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル
基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される酸ハ
ロゲン化物を、一般式 (III)：
基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される酸ハ
ロゲン化物を、一般式 (III)：
【００１５】
【化９】
【００１６】（式中、Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル
基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を表
す。）で示されるマロン酸誘導体のアルカリ金属又はア
ルカリ土類金属塩と反応させることを特徴とする一般式
（Ｉ）：
基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子を表
す。）で示されるマロン酸誘導体のアルカリ金属又はア
ルカリ土類金属塩と反応させることを特徴とする一般式
（Ｉ）：
【００１７】
【化１０】
【００１８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同義
である。）で示されるベンジルエステル誘導体の製造方
法に関する。前記一般式（Ｉ）、（II）、(III) 、（I
V）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 で表される基のうち低
級アルキル基とは炭素数１〜６のアルキル基をいい、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基が例示でき、低級アルコ
キシ基とは炭素数１〜６のアルコキシ基をいい、メトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ
基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキ
シ基が例示できる。また、ハロゲン原子としては、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を例示でき
る。
である。）で示されるベンジルエステル誘導体の製造方
法に関する。前記一般式（Ｉ）、（II）、(III) 、（I
V）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 で表される基のうち低
級アルキル基とは炭素数１〜６のアルキル基をいい、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基が例示でき、低級アルコ
キシ基とは炭素数１〜６のアルコキシ基をいい、メトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ
基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキ
シ基が例示できる。また、ハロゲン原子としては、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を例示でき
る。
【００１９】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物
は、一般式（II）で示される酸ハロゲン化物を、一般式
(III)で示されるマロン酸誘導体のアルカリ金属又はア
ルカリ土類金属塩と反応させることにより製造すること
ができる。ここで、一般式（II）で示される化合物は、
例えば、テトラヘドロン（Tetrahedron ）第２８巻、第
９６７頁（１９７２年）に記載された方法、即ち下記一
般式：
は、一般式（II）で示される酸ハロゲン化物を、一般式
(III)で示されるマロン酸誘導体のアルカリ金属又はア
ルカリ土類金属塩と反応させることにより製造すること
ができる。ここで、一般式（II）で示される化合物は、
例えば、テトラヘドロン（Tetrahedron ）第２８巻、第
９６７頁（１９７２年）に記載された方法、即ち下記一
般式：
【００２０】
【化１１】
【００２１】（式中、Ｒ1 は前記と同義である。）で示
される化合物に塩化チオニルを反応させることによって
得ることができる。一般式 (III)で示されるマロン酸誘
導体のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩としては、
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩などが例示できる。これらの塩は、一
般式 (III)で示される化合物と前記のアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属の水素化物又はアルコキシド、例えばメ
トキシド、エトキシド、ｎ−プロポキシド、イソプロポ
キシド、ｎ−ブトキシド、イソブトキシド、sec-ブトキ
シド、ｔ−ブトキシド等とから容易に調製することがで
きる。
される化合物に塩化チオニルを反応させることによって
得ることができる。一般式 (III)で示されるマロン酸誘
導体のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩としては、
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩などが例示できる。これらの塩は、一
般式 (III)で示される化合物と前記のアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属の水素化物又はアルコキシド、例えばメ
トキシド、エトキシド、ｎ−プロポキシド、イソプロポ
キシド、ｎ−ブトキシド、イソブトキシド、sec-ブトキ
シド、ｔ−ブトキシド等とから容易に調製することがで
きる。
【００２２】なお、一般式 (III)で示される化合物は、
例えば、下記一般式：
例えば、下記一般式：
【００２３】
【化１２】
【００２４】（式中、Ｒ2 は前記と同義である。）で示
される化合物と下記一般式：
される化合物と下記一般式：
【００２５】
【化１３】
【００２６】（式中、Ｒ3 は前記と同義である。）で示
される化合物とのエステル交換法により製造することが
できる。一般式（II）で示される化合物と一般式 (III)
で示される化合物のアルカリ金属又はアルカリ土類金属
塩との反応は、普通は溶媒の存在下に行われる。溶媒は
反応に不活性なものであればいずれでも使用できる。通
常使用される溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジエトキシエタ
ン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドンなどのアミド類など、好ましくはテトラヒ
ドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
を例示できる。
される化合物とのエステル交換法により製造することが
できる。一般式（II）で示される化合物と一般式 (III)
で示される化合物のアルカリ金属又はアルカリ土類金属
塩との反応は、普通は溶媒の存在下に行われる。溶媒は
反応に不活性なものであればいずれでも使用できる。通
常使用される溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジエトキシエタ
ン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドンなどのアミド類など、好ましくはテトラヒ
ドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
を例示できる。
【００２７】本反応を行うに際しては、一般式（II）で
示される酸ハロゲン化物に対して一般式 (III)で示され
るマロン酸誘導体のアルカリ金属塩は通常０．１〜５倍
モル、好ましくは０．５〜１．５倍モル、溶媒は通常２
〜１００重量倍、好ましくは５〜３０重量倍の量で使用
する。反応は通常−７８℃〜＋１５０℃、好ましくは−
２０℃〜＋８０℃で、通常１分〜１０時間、好ましくは
１０分〜５時間行う。反応終了後、反応混合物は常法に
従って処理し目的とする一般式（Ｉ）で示される化合物
を得る。
示される酸ハロゲン化物に対して一般式 (III)で示され
るマロン酸誘導体のアルカリ金属塩は通常０．１〜５倍
モル、好ましくは０．５〜１．５倍モル、溶媒は通常２
〜１００重量倍、好ましくは５〜３０重量倍の量で使用
する。反応は通常−７８℃〜＋１５０℃、好ましくは−
２０℃〜＋８０℃で、通常１分〜１０時間、好ましくは
１０分〜５時間行う。反応終了後、反応混合物は常法に
従って処理し目的とする一般式（Ｉ）で示される化合物
を得る。
【００２８】一般式（Ｉ）で示される化合物は、前記一
般式（IV）で示されるα−アミノケトン誘導体及びその
酸付加物を製造するための原料として有用である。ま
ず、一般式（Ｉ）で示されるベンジルエステル誘導体の
ベンジルエステル基を水素化分解及びこれに引き続く脱
炭酸により除くことにより、下記一般式（Ｖ）：
般式（IV）で示されるα−アミノケトン誘導体及びその
酸付加物を製造するための原料として有用である。ま
ず、一般式（Ｉ）で示されるベンジルエステル誘導体の
ベンジルエステル基を水素化分解及びこれに引き続く脱
炭酸により除くことにより、下記一般式（Ｖ）：
【００２９】
【化１４】
【００３０】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同義であ
る。）で示されるα−アシルアミノケトン誘導体を製造
する。次いで、前記α−アシルアミノケトン誘導体を酸
性条件下で加水分解することにより一般式（IV）で示さ
れるα−アミノケトン誘導体及びその酸付加物が得られ
る。
る。）で示されるα−アシルアミノケトン誘導体を製造
する。次いで、前記α−アシルアミノケトン誘導体を酸
性条件下で加水分解することにより一般式（IV）で示さ
れるα−アミノケトン誘導体及びその酸付加物が得られ
る。
【００３１】一般式（Ｉ）で示される化合物の水素化分
解反応は、水素雰囲気下種々の触媒を用いて行われる。
使用される触媒としては、白金、パラジウム、ロジウ
ム、ルテニウム等の貴金属の微粉末、酸化物、それらを
各種担体（例えば炭素、アルミナ、シリカゲル、珪藻土
など）に担持したもの、又はラネーニッケルなどが用い
られ、好ましくは炭素に担持したパラジウムを例示する
ことができる。
解反応は、水素雰囲気下種々の触媒を用いて行われる。
使用される触媒としては、白金、パラジウム、ロジウ
ム、ルテニウム等の貴金属の微粉末、酸化物、それらを
各種担体（例えば炭素、アルミナ、シリカゲル、珪藻土
など）に担持したもの、又はラネーニッケルなどが用い
られ、好ましくは炭素に担持したパラジウムを例示する
ことができる。
【００３２】反応は普通は溶媒の存在下に行われる。使
用される溶媒としてはメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノールなどの低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの低級脂肪酸類、酢
酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、水、及び希塩
酸を単独又は混合したもの、好ましくは酢酸を例示する
ことができる。
用される溶媒としてはメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノールなどの低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの低級脂肪酸類、酢
酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、水、及び希塩
酸を単独又は混合したもの、好ましくは酢酸を例示する
ことができる。
【００３３】水素化分解反応を行うに際しては、化合物
（Ｉ）に対して触媒は貴金属触媒を用いる場合は金属と
して通常０．０００１〜１重量倍、好ましくは０．００
０５〜０．１重量倍、ラネーニッケルを用いる場合は通
常０．０１〜１０重量倍、好ましくは０．０５〜１重量
倍、溶媒は通常０．１〜１００重量倍、好ましくは１〜
３０重量倍使用する。
（Ｉ）に対して触媒は貴金属触媒を用いる場合は金属と
して通常０．０００１〜１重量倍、好ましくは０．００
０５〜０．１重量倍、ラネーニッケルを用いる場合は通
常０．０１〜１０重量倍、好ましくは０．０５〜１重量
倍、溶媒は通常０．１〜１００重量倍、好ましくは１〜
３０重量倍使用する。
【００３４】温度は通常０〜＋１００℃、好ましくは＋
１０〜＋８０℃で、水素分圧は通常０．１〜２００気
圧、好ましくは１〜６０気圧で反応を行う。脱炭酸反応
は、水素化分解反応終了後、酢酸、希塩酸などの酸性溶
媒を水素化分解反応の溶媒として使用した場合はそのま
ま、それ以外は反応系に酢酸、塩酸などを加え、通常０
〜＋１５０℃、好ましくは＋１０〜＋１００℃で、通常
１分〜１００時間、好ましくは１０分〜２０時間反応を
行う。但し、水素化分解反応と同時に脱炭酸が進行する
場合もあり、このようなときは脱炭酸反応に時間を取る
必要はない。
１０〜＋８０℃で、水素分圧は通常０．１〜２００気
圧、好ましくは１〜６０気圧で反応を行う。脱炭酸反応
は、水素化分解反応終了後、酢酸、希塩酸などの酸性溶
媒を水素化分解反応の溶媒として使用した場合はそのま
ま、それ以外は反応系に酢酸、塩酸などを加え、通常０
〜＋１５０℃、好ましくは＋１０〜＋１００℃で、通常
１分〜１００時間、好ましくは１０分〜２０時間反応を
行う。但し、水素化分解反応と同時に脱炭酸が進行する
場合もあり、このようなときは脱炭酸反応に時間を取る
必要はない。
【００３５】生成したα−アシルアミノケトン誘導体
（Ｖ）は常法に従い単離することができる。次に、α−
アシルアミノケトン誘導体（Ｖ）の加水分解反応は、普
通は溶媒の存在下に行われる。使用される溶媒として
は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの
低級アルコール類、ギ酸、酢酸などの低級脂肪酸類、及
び水を単独又は混合したもの、好ましくは水を例示する
ことができる。
（Ｖ）は常法に従い単離することができる。次に、α−
アシルアミノケトン誘導体（Ｖ）の加水分解反応は、普
通は溶媒の存在下に行われる。使用される溶媒として
は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの
低級アルコール類、ギ酸、酢酸などの低級脂肪酸類、及
び水を単独又は混合したもの、好ましくは水を例示する
ことができる。
【００３６】反応に用いる酸としては、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
どを例示することができる。反応を行うに際しては、α
−アシルアミノケトン誘導体（Ｖ）に対して酸は通常
０．０１〜１００倍モル、好ましくは０．５〜１０倍モ
ル、溶媒は通常０．５〜１００重量倍、好ましくは２〜
３０重量倍の量で使用する。
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
どを例示することができる。反応を行うに際しては、α
−アシルアミノケトン誘導体（Ｖ）に対して酸は通常
０．０１〜１００倍モル、好ましくは０．５〜１０倍モ
ル、溶媒は通常０．５〜１００重量倍、好ましくは２〜
３０重量倍の量で使用する。
【００３７】反応は通常０〜＋１５０℃、好ましくは＋
５０〜＋１２０℃で、通常１分〜１００時間、好ましく
は０．５〜１０時間行う。生成したα−アミノケトン誘
導体（IV）は常法に従い分離精製することができる。
５０〜＋１２０℃で、通常１分〜１００時間、好ましく
は０．５〜１０時間行う。生成したα−アミノケトン誘
導体（IV）は常法に従い分離精製することができる。
【００３８】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定され
るものではない。 （実施例１）（＋）−ホモピロピン酸７．１３g （４
１．２２ミリモル）をトルエン２０mlに溶解し塩化チオ
ニル１０mlを加え７０℃で１時間加熱した。冷却後、反
応液を濃縮しホモピロピン酸塩化物（一般式（II）、Ｒ
1 ＝Ｃ2 Ｈ5 、Ｘ＝Ｃｌ）を調製した。
説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定され
るものではない。 （実施例１）（＋）−ホモピロピン酸７．１３g （４
１．２２ミリモル）をトルエン２０mlに溶解し塩化チオ
ニル１０mlを加え７０℃で１時間加熱した。冷却後、反
応液を濃縮しホモピロピン酸塩化物（一般式（II）、Ｒ
1 ＝Ｃ2 Ｈ5 、Ｘ＝Ｃｌ）を調製した。
【００３９】アセトアミドマロン酸ジベンジル（一般式
(III)、Ｒ2 ＝ＣＨ3 、Ｒ3 ＝Ｈ）１４．８６ｇ（４
３．４９ミリモル）をトルエン９０mlに懸濁し５０℃に
加熱した。これに、５８．１％ｔ−ブトキシナトリウム
７．１９ｇ（４３．４９ミリモル）を加え１時間攪拌し
た。反応液を氷冷し、前述の酸塩化物をトルエン２０ml
に溶かした溶液を１０分間かけて滴下した。滴下後、氷
冷下で１時間攪拌し、氷水５０mlを加えた。１０分間攪
拌後、分液し、有機層を減圧濃縮すると下記の構造のベ
ンジルエステル誘導体の粗生成物２２．５ｇが得られ
た。
(III)、Ｒ2 ＝ＣＨ3 、Ｒ3 ＝Ｈ）１４．８６ｇ（４
３．４９ミリモル）をトルエン９０mlに懸濁し５０℃に
加熱した。これに、５８．１％ｔ−ブトキシナトリウム
７．１９ｇ（４３．４９ミリモル）を加え１時間攪拌し
た。反応液を氷冷し、前述の酸塩化物をトルエン２０ml
に溶かした溶液を１０分間かけて滴下した。滴下後、氷
冷下で１時間攪拌し、氷水５０mlを加えた。１０分間攪
拌後、分液し、有機層を減圧濃縮すると下記の構造のベ
ンジルエステル誘導体の粗生成物２２．５ｇが得られ
た。
【００４０】
【化１５】
【００４１】（物性データ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ppm ）：０．８９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０〜１．８（２
Ｈ，ｍ）、１．１０（３Ｈ，ｓ）、２．３〜３．１（４
Ｈ）、３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．７Ｈｚ，Ｊ2
＝３．６Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．７
Ｈｚ，Ｊ2 ＝５．０Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、
６．８５（１Ｈ，ｓ）、７．１〜７．５（１０Ｈ） 質量分析（フィールドディソープション（ＦＤ）法）：
ｍ／ｅ＝４９５（図１参照） 得られた粗生成物２２．５ｇを酢酸１００mlに溶解し５
％パラジウム−炭素１ｇを加え、水素雰囲気下（水素分
圧：１気圧）、室温で４時間５０分攪拌した。この間、
生成した二酸化炭素を除くため２０分ごとに減圧し水素
で置換した。反応終了後、触媒を濾過し減圧濃縮すると
下記の構造のα−アシルアミノケトン誘導体の粗生成物
１２．１ｇが得られた。
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０〜１．８（２
Ｈ，ｍ）、１．１０（３Ｈ，ｓ）、２．３〜３．１（４
Ｈ）、３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．７Ｈｚ，Ｊ2
＝３．６Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．７
Ｈｚ，Ｊ2 ＝５．０Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、
６．８５（１Ｈ，ｓ）、７．１〜７．５（１０Ｈ） 質量分析（フィールドディソープション（ＦＤ）法）：
ｍ／ｅ＝４９５（図１参照） 得られた粗生成物２２．５ｇを酢酸１００mlに溶解し５
％パラジウム−炭素１ｇを加え、水素雰囲気下（水素分
圧：１気圧）、室温で４時間５０分攪拌した。この間、
生成した二酸化炭素を除くため２０分ごとに減圧し水素
で置換した。反応終了後、触媒を濾過し減圧濃縮すると
下記の構造のα−アシルアミノケトン誘導体の粗生成物
１２．１ｇが得られた。
【００４２】
【化１６】
【００４３】（物性データ）1 Ｈ−ＮＭＲ δ（ppm ）：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、１．２〜１．９（２Ｈ，ｍ）、２．０６
（３Ｈ，ｓ）、２．４〜２．７（３Ｈ）、２．９〜３．
３（１Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．４
Ｈｚ，Ｊ2 ＝３．２Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．４Ｈｚ，
Ｊ2 ＝５．８Ｈｚ）、６．０〜６．２（１Ｈ） 質量分析（ＦＤ法）：ｍ／ｅ＝２２７（図２参照） 得られた粗α−アシルアミノケトン誘導体１２．１ｇを
蒸留水９５mlに溶解し、濃塩酸８．６３mlを加え５時間
加熱還流した。冷却後、反応液の一部をサンプリングし
濃縮乾固した。これを無水トリフルオロ酢酸を用いてア
ミノ基をトリフルオロアセチル化し、下記に示す条件で
ガスクロマトグラフ分析を行ったところ、α−アミノケ
トン誘導体（一般式（IV）、Ｒ1 ＝Ｃ2 Ｈ5 ）の収率は
ホモピロピン酸から８９．５％であることがわかった。
７．２Ｈｚ）、１．２〜１．９（２Ｈ，ｍ）、２．０６
（３Ｈ，ｓ）、２．４〜２．７（３Ｈ）、２．９〜３．
３（１Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．４
Ｈｚ，Ｊ2 ＝３．２Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．４Ｈｚ，
Ｊ2 ＝５．８Ｈｚ）、６．０〜６．２（１Ｈ） 質量分析（ＦＤ法）：ｍ／ｅ＝２２７（図２参照） 得られた粗α−アシルアミノケトン誘導体１２．１ｇを
蒸留水９５mlに溶解し、濃塩酸８．６３mlを加え５時間
加熱還流した。冷却後、反応液の一部をサンプリングし
濃縮乾固した。これを無水トリフルオロ酢酸を用いてア
ミノ基をトリフルオロアセチル化し、下記に示す条件で
ガスクロマトグラフ分析を行ったところ、α−アミノケ
トン誘導体（一般式（IV）、Ｒ1 ＝Ｃ2 Ｈ5 ）の収率は
ホモピロピン酸から８９．５％であることがわかった。
【００４４】分析条件 カラム ：５％シリコンＳＥ−５２（Uniport HP 6
0-80mesh）５φ×１m カラム温度 ：１４０℃（４分保持）−昇温５℃／分−
２００℃ キャリアガス：Ｎ2 、５０ml／分 内部標準 ：フタル酸 ジ−ｎ−ブチルエステル 保持時間 ：内部標準 ７．５分、トリフルオロアセ
チル誘導体 １０分 （実施例２）酢酸の使用量を５０mlにしたこと以外は実
施例１と同様に実験を行ったところα−アミノケトン誘
導体の収率は８８．７％であった。
0-80mesh）５φ×１m カラム温度 ：１４０℃（４分保持）−昇温５℃／分−
２００℃ キャリアガス：Ｎ2 、５０ml／分 内部標準 ：フタル酸 ジ−ｎ−ブチルエステル 保持時間 ：内部標準 ７．５分、トリフルオロアセ
チル誘導体 １０分 （実施例２）酢酸の使用量を５０mlにしたこと以外は実
施例１と同様に実験を行ったところα−アミノケトン誘
導体の収率は８８．７％であった。
【００４５】（実施例３）酸塩化物の滴下を２３〜３６
℃で行ったこと、及び、酢酸の使用量を５０mlにしたこ
と以外は実施例１と同様に実験を行ったところα−アミ
ノケトン誘導体の収率は８３．０％であった。 （実施例４）酢酸の使用量を５０mlにしたこと、及び、
α−アシルアミノケトン誘導体を溶かす蒸留水の量を４
３mlにしたこと以外は実施例１と同様に実験を行ったと
ころα−アミノケトン誘導体の収率は８８．７％であっ
た。
℃で行ったこと、及び、酢酸の使用量を５０mlにしたこ
と以外は実施例１と同様に実験を行ったところα−アミ
ノケトン誘導体の収率は８３．０％であった。 （実施例４）酢酸の使用量を５０mlにしたこと、及び、
α−アシルアミノケトン誘導体を溶かす蒸留水の量を４
３mlにしたこと以外は実施例１と同様に実験を行ったと
ころα−アミノケトン誘導体の収率は８８．７％であっ
た。
【００４６】（実施例５）５８．１％ｔ−ブトキシナト
リウム１．４５ｇ（８．７９ミリモル）をトルエン２５
mlに懸濁し４０℃に加熱した。これに、アセトアミドマ
ロン酸ジベンジル３．００ｇ（８．７９ミリモル）を加
え、４０℃で１時間、次に５０℃で１時間攪拌した。反
応液を氷冷し、ホモピロピン酸１．４４ｇ（８．３７ミ
リモル）から実施例１と同様の方法で調製した酸塩化物
をトルエン５mlに溶かした溶液を３分間かけて滴下し
た。滴下後、氷冷下で１時間攪拌し、氷水１５mlを加
え、生成した沈澱を濾過し分液した。有機層を減圧濃縮
するとベンジルエステル誘導体（Ｉ）を含む油状残留物
４．２７ｇが得られた。
リウム１．４５ｇ（８．７９ミリモル）をトルエン２５
mlに懸濁し４０℃に加熱した。これに、アセトアミドマ
ロン酸ジベンジル３．００ｇ（８．７９ミリモル）を加
え、４０℃で１時間、次に５０℃で１時間攪拌した。反
応液を氷冷し、ホモピロピン酸１．４４ｇ（８．３７ミ
リモル）から実施例１と同様の方法で調製した酸塩化物
をトルエン５mlに溶かした溶液を３分間かけて滴下し
た。滴下後、氷冷下で１時間攪拌し、氷水１５mlを加
え、生成した沈澱を濾過し分液した。有機層を減圧濃縮
するとベンジルエステル誘導体（Ｉ）を含む油状残留物
４．２７ｇが得られた。
【００４７】これを酢酸２０mlに溶解し５％パラジウム
−炭素０．０４３ｇを加え、水素雰囲気下（水素分圧：
１気圧）、室温で攪拌した。４時間後に５％パラジウム
−炭素０．０１７ｇを追加し、計９時間反応を行った。
反応終了後、触媒を濾過し減圧濃縮した。得られた残留
物に水１０mlを加え１，２−ジクロロエタン２０mlで４
回、食塩３ｇを加え溶解後酢酸エチル２０mlで３回抽出
した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マ
グネシウムを順次加え乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液
を減圧濃縮するとα−アシルアミノケトン誘導体１．７
７ｇが得られた（収率９３．２％）。
−炭素０．０４３ｇを加え、水素雰囲気下（水素分圧：
１気圧）、室温で攪拌した。４時間後に５％パラジウム
−炭素０．０１７ｇを追加し、計９時間反応を行った。
反応終了後、触媒を濾過し減圧濃縮した。得られた残留
物に水１０mlを加え１，２−ジクロロエタン２０mlで４
回、食塩３ｇを加え溶解後酢酸エチル２０mlで３回抽出
した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マ
グネシウムを順次加え乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液
を減圧濃縮するとα−アシルアミノケトン誘導体１．７
７ｇが得られた（収率９３．２％）。
【００４８】（比較例）
【００４９】
【化１７】
【００５０】ｔ−ブトキシナトリウム８．５２ｇ（５
１．５ミリモル）をトルエン５０mlに約４５℃で加熱溶
解した。これに、アセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチル
１４．０８ｇ（５１．５ミリモル）をトルエン８０mlに
溶かした溶液を３０分かけて滴下した。滴下終了後、４
５℃で３０分、５０℃で１時間攪拌し、冷却した。反応
液に氷冷下、実施例１と同様の方法で（＋）−ホモピロ
ピン酸８．４５ｇ（４９．０８ミリモル）から調製した
酸塩化物を５分かけて滴下した。滴下終了後、１時間攪
拌し、氷水５０mlを加えた。分液後、トルエン層を減圧
濃縮すると粗生成物２４．０１ｇが得られた。粗生成物
を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析する
と化合物２が１７．７９ｇ含まれていることがわかった
（収率８４．８％）。
１．５ミリモル）をトルエン５０mlに約４５℃で加熱溶
解した。これに、アセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチル
１４．０８ｇ（５１．５ミリモル）をトルエン８０mlに
溶かした溶液を３０分かけて滴下した。滴下終了後、４
５℃で３０分、５０℃で１時間攪拌し、冷却した。反応
液に氷冷下、実施例１と同様の方法で（＋）−ホモピロ
ピン酸８．４５ｇ（４９．０８ミリモル）から調製した
酸塩化物を５分かけて滴下した。滴下終了後、１時間攪
拌し、氷水５０mlを加えた。分液後、トルエン層を減圧
濃縮すると粗生成物２４．０１ｇが得られた。粗生成物
を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析する
と化合物２が１７．７９ｇ含まれていることがわかった
（収率８４．８％）。
【００５１】ＨＰＬＣ分析条件 カラム ：Ｒ−ＳＩＬ−５−０６、２５０mm×４．６φ
（ＹＭＣ製） 溶離液 ：ヘキサン／イソプロパノール＝９／１、１ml
／分 内部標準：１−アセチルアミノアダマンタン 検出 ：ＵＶ ２２０nm
（ＹＭＣ製） 溶離液 ：ヘキサン／イソプロパノール＝９／１、１ml
／分 内部標準：１−アセチルアミノアダマンタン 検出 ：ＵＶ ２２０nm
【００５２】
【化１８】
【００５３】得られた粗生成物２４．０１ｇ（２の化合
物１７．７９ｇ（４１．６ミリモル）を含有）と水とを
混合し、これに濃塩酸１０．８ml（１３０ミリモル）を
加えた。室温から４時間かけて還流温度まで昇温した。
この間生成した低沸点有機物を留去した。その後、４時
間還流を行い、冷却した。得られた反応液を実施例１と
同様の条件で分析したところα−アミノケトン３の収率
は８３．０％（ホモピロピン酸から７０．４％）であっ
た。
物１７．７９ｇ（４１．６ミリモル）を含有）と水とを
混合し、これに濃塩酸１０．８ml（１３０ミリモル）を
加えた。室温から４時間かけて還流温度まで昇温した。
この間生成した低沸点有機物を留去した。その後、４時
間還流を行い、冷却した。得られた反応液を実施例１と
同様の条件で分析したところα−アミノケトン３の収率
は８３．０％（ホモピロピン酸から７０．４％）であっ
た。
【００５４】
【発明の効果】本発明によれば、緑内障治療薬ピロカル
ピン及びその類縁化合物を合成する際の中間体として有
用な新規化合物が提供される。本発明の化合物は、大量
合成が困難なアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエス
テルを使用することなく合成でき、かつ、前記一般式
（IV）で示されるα−アミノケトン誘導体を高収率で得
るための合成中間体として有用である。
ピン及びその類縁化合物を合成する際の中間体として有
用な新規化合物が提供される。本発明の化合物は、大量
合成が困難なアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエス
テルを使用することなく合成でき、かつ、前記一般式
（IV）で示されるα−アミノケトン誘導体を高収率で得
るための合成中間体として有用である。
【図１】実施例１で得られたベンジルエステル誘導体の
質量分析のチャートである。
質量分析のチャートである。
【図２】実施例１で得られたα−アシルアミノケトン誘
導体の質量分析のチャートである。
導体の質量分析のチャートである。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は各々独立に水素原子又は低級ア
ルキル基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はハロゲン原子
を表す。）で示されるベンジルエステル誘導体。 - 【請求項２】 一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｘ
はハロゲン原子を表す。）で示される酸ハロゲン化物
を、一般式 (III)： 【化３】 （式中、Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ
3 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニ
トロ基、シアノ基又はハロゲン原子を表す。）で示され
るマロン酸誘導体のアルカリ金属又はアルカリ土類金属
塩と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）： 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同義である。）で
示されるベンジルエステル誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31911492A JP3144921B2 (ja) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | ベンジルエステル誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31911492A JP3144921B2 (ja) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | ベンジルエステル誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06157496A true JPH06157496A (ja) | 1994-06-03 |
| JP3144921B2 JP3144921B2 (ja) | 2001-03-12 |
Family
ID=18106624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31911492A Expired - Fee Related JP3144921B2 (ja) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | ベンジルエステル誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3144921B2 (ja) |
-
1992
- 1992-11-27 JP JP31911492A patent/JP3144921B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3144921B2 (ja) | 2001-03-12 |
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