JPH11310557A - 新規ベンゾシクロブタン化合物、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規ベンゾシクロブタン化合物、その製造法及びそれを含有する医薬組成物Info
- Publication number
- JPH11310557A JPH11310557A JP11055102A JP5510299A JPH11310557A JP H11310557 A JPH11310557 A JP H11310557A JP 11055102 A JP11055102 A JP 11055102A JP 5510299 A JP5510299 A JP 5510299A JP H11310557 A JPH11310557 A JP H11310557A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- defined above
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 セロトニン再取り込みの強力な阻害剤として
及びノルアドレナリン再取り込みの阻害剤として作用す
る新規ベンゾシクロブタン化合物、それらの製造方法及
びそれらを含む医薬組成物を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化４１】 〔式中、Ｚ1 、Ｚ2 、Ｚ3 及 びＺ4は同一でも異なっていて
もよく、それぞれが発明の詳細な説明に定義した基を示
し、Ｘは、酸素原子、基Ｓ（Ｏ)p、−（ＣＨ2)n又は−
ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−（式中、ｐ、ｎ及びＹは発明の詳細
な説明に定義した通りである）を示し、Ａは式： 【化４２】 （式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2及びＧは発明の詳細な説明に定義
した通りである）の基を示す〕の化合物、その異性体又
はそれと医薬的に許容可能な酸との付加塩。
及びノルアドレナリン再取り込みの阻害剤として作用す
る新規ベンゾシクロブタン化合物、それらの製造方法及
びそれらを含む医薬組成物を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化４１】 〔式中、Ｚ1 、Ｚ2 、Ｚ3 及 びＺ4は同一でも異なっていて
もよく、それぞれが発明の詳細な説明に定義した基を示
し、Ｘは、酸素原子、基Ｓ（Ｏ)p、−（ＣＨ2)n又は−
ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−（式中、ｐ、ｎ及びＹは発明の詳細
な説明に定義した通りである）を示し、Ａは式： 【化４２】 （式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2及びＧは発明の詳細な説明に定義
した通りである）の基を示す〕の化合物、その異性体又
はそれと医薬的に許容可能な酸との付加塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規ベンゾシクロ
ブタン化合物、それらの製造方法及びそれらを含む医薬
組成物に関する。
ブタン化合物、それらの製造方法及びそれらを含む医薬
組成物に関する。
【０００２】本発明の化合物はセロトニン再取り込みの
強力な阻害剤として及びノルアドレナリン再取り込みの
阻害剤として作用する。
強力な阻害剤として及びノルアドレナリン再取り込みの
阻害剤として作用する。
【０００３】したがって、これらの化合物は、うつ病、
不安発作、妄想脅迫障害、恐怖症、衝動疾患、薬物乱用
及び不安の処置において治療的に使用し得る。
不安発作、妄想脅迫障害、恐怖症、衝動疾患、薬物乱用
及び不安の処置において治療的に使用し得る。
【０００４】実際、マウスの強制水泳試験（Porsolt
ら、Arch. Intern. Pharmacodyn. Therap., 1977, 229,
p.327）及びマウスにおける尾懸吊試験（suspension-b
y-the-tail test）（Steruら、Psychopharmacology, 19
85, 85, 367-370）において、本発明の化合物はフルオ
キセチン（fluoxetine）のような参照化合物に比べ、優
れた活性を示す。
ら、Arch. Intern. Pharmacodyn. Therap., 1977, 229,
p.327）及びマウスにおける尾懸吊試験（suspension-b
y-the-tail test）（Steruら、Psychopharmacology, 19
85, 85, 367-370）において、本発明の化合物はフルオ
キセチン（fluoxetine）のような参照化合物に比べ、優
れた活性を示す。
【０００５】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】本発明
に最も近い先行技術は、疼痛、ストレス、片頭痛、不
安、うつ病及び精神分裂病の治療に使用できる５ＨＴ1A
受容体アンタゴニストに関する特許ＥＰ−０ ４５７
６８６Ｂ１によって示されるが、その構造は本発明化合
物の構造を導くものではない。
に最も近い先行技術は、疼痛、ストレス、片頭痛、不
安、うつ病及び精神分裂病の治療に使用できる５ＨＴ1A
受容体アンタゴニストに関する特許ＥＰ−０ ４５７
６８６Ｂ１によって示されるが、その構造は本発明化合
物の構造を導くものではない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】より特定的には、本発明
は式（Ｉ）：
は式（Ｉ）：
【０００７】
【化２１】
【０００８】｛式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4は同一でも
異なっていてもよく、それぞれが水素原子、ハロゲン原
子、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖又は
分岐鎖（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ
2−Ｃ6）アルキニル基、〔（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキ
ル〕−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここでこれのアルキル
部分は直鎖又は分岐鎖である）、ヒドロキシ基、直鎖又
は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、ベンジルオキシ−
（Ｃ2−Ｃ6）アルケノキシ基（ここでこれのアルケニル
部分は直鎖又は分岐鎖である）、直鎖又は分岐鎖（Ｃ2
−Ｃ6）アルキノキシ基、シアノ基、トリフルオロメチ
ル基、トリフルオロメトキシ基、ニトロ基、式−ＯＳＯ
2ＣＦ3、−ＯＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣ
ＯＣＦ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3又は
異なっていてもよく、それぞれが水素原子、ハロゲン原
子、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖又は
分岐鎖（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ
2−Ｃ6）アルキニル基、〔（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキ
ル〕−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここでこれのアルキル
部分は直鎖又は分岐鎖である）、ヒドロキシ基、直鎖又
は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、ベンジルオキシ−
（Ｃ2−Ｃ6）アルケノキシ基（ここでこれのアルケニル
部分は直鎖又は分岐鎖である）、直鎖又は分岐鎖（Ｃ2
−Ｃ6）アルキノキシ基、シアノ基、トリフルオロメチ
ル基、トリフルオロメトキシ基、ニトロ基、式−ＯＳＯ
2ＣＦ3、−ＯＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣ
ＯＣＦ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3又は
【０００９】
【化２２】
【００１０】の基、あるいは式：
【００１１】
【化２３】
【００１２】〔式中、Ｒ1及びＲ2は同一でも異なってい
てもよく、それぞれが水素原子、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ2−Ｃ6）アル
ケニル基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、
アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここでこれのアル
キル部分は直鎖又は分岐鎖である）又は〔（Ｃ3−Ｃ8）
シクロアルキル〕−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここでこ
れのアルキル部分は直鎖又は分岐鎖である）を示す〕の
基を示し、
てもよく、それぞれが水素原子、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ2−Ｃ6）アル
ケニル基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、
アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここでこれのアル
キル部分は直鎖又は分岐鎖である）又は〔（Ｃ3−Ｃ8）
シクロアルキル〕−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここでこ
れのアルキル部分は直鎖又は分岐鎖である）を示す〕の
基を示し、
【００１３】Ｘは −酸素原子、 −式：Ｓ（Ｏ)p（式中、ｐは０〜２の整数を示す）の
基、 −式：−（ＣＨ2)n−（式中、ｎは１〜４の整数を示
す）の基、又は −式：−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−〔式中、Ｙは酸素原子、セ
レン原子、基：＞Ｓ（Ｏ)p（式中、ｐは上記定義どおり
である）、基：＞Ｎ−Ｒ1又は
基、 −式：−（ＣＨ2)n−（式中、ｎは１〜４の整数を示
す）の基、又は −式：−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−〔式中、Ｙは酸素原子、セ
レン原子、基：＞Ｓ（Ｏ)p（式中、ｐは上記定義どおり
である）、基：＞Ｎ−Ｒ1又は
【００１４】
【化２４】
【００１５】（式中、Ｒ1及びＲ2は上記定義どおりであ
る）〕の基を示す）を示し、Ａは式：
る）〕の基を示す）を示し、Ａは式：
【００１６】
【化２５】
【００１７】（式中、Ｒ1及びＲ2は上記定義どおりであ
り、ｍは１〜６の整数を示し、Ｇは酸素原子又は基：Ｎ
Ｈを示す）の基を示す｝の化合物、その異性体又はそれ
と医薬的に許容可能な酸との付加塩に関する。
り、ｍは１〜６の整数を示し、Ｇは酸素原子又は基：Ｎ
Ｈを示す）の基を示す｝の化合物、その異性体又はそれ
と医薬的に許容可能な酸との付加塩に関する。
【００１８】用語「アリール基」はフェニル、ナフチ
ル、インデン、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチ
ル又はジヒドロインデン基を意味すると解され、ここで
これらの基の各々は、場合により、ハロゲン原子、直鎖
又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ基及び
直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基から選択した
１つ以上の異なるか又は同じ基により置換されている。
ル、インデン、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチ
ル又はジヒドロインデン基を意味すると解され、ここで
これらの基の各々は、場合により、ハロゲン原子、直鎖
又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ基及び
直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基から選択した
１つ以上の異なるか又は同じ基により置換されている。
【００１９】医薬的に許容可能な酸の中で、非限定例と
しては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハ
ク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、ク
エン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン
酸、ショウノウ酸等を挙げ得る。
しては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハ
ク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、ク
エン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン
酸、ショウノウ酸等を挙げ得る。
【００２０】本発明の化合物の好ましいＡ基は式：
【００２１】
【化２６】
【００２２】（式中、ｍ、Ｒ1及びＲ2は上記定義どおり
である）の基である。
である）の基である。
【００２３】本発明の有利な実施態様によれば、好まし
い化合物は式（Ｉ）〔式中、Ｘが式：−（ＣＨ2)n−
（式中、ｎは式（Ｉ）に対する定義どおりである）の基
を示す〕の化合物である。
い化合物は式（Ｉ）〔式中、Ｘが式：−（ＣＨ2)n−
（式中、ｎは式（Ｉ）に対する定義どおりである）の基
を示す〕の化合物である。
【００２４】特に有利な仕方では、本発明の好ましい化
合物は式（Ｉ）〔式中、Ａが式：
合物は式（Ｉ）〔式中、Ａが式：
【００２５】
【化２７】
【００２６】（式中、Ｒ1及びＲ2は上記定義どおりであ
り、ｍが１である）の基を示し、Ｘが式：−（ＣＨ2)n
−（式中、ｎは３である）の基を示す〕の化合物であ
る。
り、ｍが１である）の基を示し、Ｘが式：−（ＣＨ2)n
−（式中、ｎは３である）の基を示す〕の化合物であ
る。
【００２７】本発明の別の態様によれば、好ましい化合
物は式（Ｉ）〔式中、Ｘが式：−（ＣＨ2）−Ｙ−（Ｃ
Ｈ2）（式中、Ｙは式（Ｉ）に対する定義どおりであ
る）の基を示す〕の化合物である。
物は式（Ｉ）〔式中、Ｘが式：−（ＣＨ2）−Ｙ−（Ｃ
Ｈ2）（式中、Ｙは式（Ｉ）に対する定義どおりであ
る）の基を示す〕の化合物である。
【００２８】同一でも異なっていてもよい好ましい基Ｚ
1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、
直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、トリフルオロ
メチル基及びトリフルオロメトキシ基から選択した意味
をもつ基である。
1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、
直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、トリフルオロ
メチル基及びトリフルオロメトキシ基から選択した意味
をもつ基である。
【００２９】本発明の好ましい化合物は、 ＊１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−
ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５−メトキシベ
ンゾシクロブタン、 ＊１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−
ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４−メトキシベ
ンゾシクロブタン、及び ＊（−）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１
−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５−メ
トキシベンゾシクロブタン に対応する式（Ｉ）の化合物である。
ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５−メトキシベ
ンゾシクロブタン、 ＊１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−
ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４−メトキシベ
ンゾシクロブタン、及び ＊（−）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１
−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５−メ
トキシベンゾシクロブタン に対応する式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】好ましい化合物の異性体及び医薬的に許容
可能な酸との付加塩は本発明のなくてはならない部分を
形成する。
可能な酸との付加塩は本発明のなくてはならない部分を
形成する。
【００３１】
【発明の実施の形態】本発明は式（Ｉ）の化合物の製造
方法にも関し、該方法は、出発原料として：式（II）：
方法にも関し、該方法は、出発原料として：式（II）：
【００３２】
【化２８】
【００３３】（式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＸは式
（Ｉ）に対する定義どおりである）の化合物を用い、こ
れをエーテル又はテトラヒドロフラン中の水素化物で処
理し、式（Ｉ）の化合物の特定な場合である式（Ｉ／
ａ）：
（Ｉ）に対する定義どおりである）の化合物を用い、こ
れをエーテル又はテトラヒドロフラン中の水素化物で処
理し、式（Ｉ）の化合物の特定な場合である式（Ｉ／
ａ）：
【００３４】
【化２９】
【００３５】（式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＸは上記
定義どおりである）の化合物を産生し、この式（Ｉ／
ａ）の化合物を有機化学の慣用方法、例えば −シアノホウ水素化ナトリウム又はトリアセトキシホウ
水素化ナトリウムの存在下で、対応するアルデヒド又は
ケトンから出発する還元的アミノ化、ないしは−式（II
I）： Ｒ′1Ｚ （III） （式中、Ｒ′1は水素を意味することを除き、Ｒ1に対し
て与えられた意味を有し、Ｚは例えばＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、
定義どおりである）の化合物を産生し、この式（Ｉ／
ａ）の化合物を有機化学の慣用方法、例えば −シアノホウ水素化ナトリウム又はトリアセトキシホウ
水素化ナトリウムの存在下で、対応するアルデヒド又は
ケトンから出発する還元的アミノ化、ないしは−式（II
I）： Ｒ′1Ｚ （III） （式中、Ｒ′1は水素を意味することを除き、Ｒ1に対し
て与えられた意味を有し、Ｚは例えばＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、
【００３６】
【化３０】
【００３７】等の脱離基である）の化合物の求核置換を
用いて置換して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である
式（Ｉ／ｂ）：
用いて置換して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である
式（Ｉ／ｂ）：
【００３８】
【化３１】
【００３９】（式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｘ及びＲ′
1は上記定義どおりである）の２級アミンを産生し、こ
の式（Ｉ／ｂ）の化合物を上記したのと同じ方法を用い
て再度置換し、化合物（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ
／ｃ）：
1は上記定義どおりである）の２級アミンを産生し、こ
の式（Ｉ／ｂ）の化合物を上記したのと同じ方法を用い
て再度置換し、化合物（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ
／ｃ）：
【００４０】
【化３２】
【００４１】（式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＸは上記
定義どおりであり、Ｒ′1及びＲ′2は各々、水素を意味
することを除き、Ｒ1及びＲ2に対して与えられた意味を
有する）の３級アミンを産生するが、ただし、Ｒ′1及
びＲ′2が同一でありかつ水素以外である場合には、式
（Ｉ／ｃ）の３級アミンは２級アミン（Ｉ／ｂ）を単離
する必要なく、アミン（Ｉ／ａ）から直接得る、又は式
（IV）：
定義どおりであり、Ｒ′1及びＲ′2は各々、水素を意味
することを除き、Ｒ1及びＲ2に対して与えられた意味を
有する）の３級アミンを産生するが、ただし、Ｒ′1及
びＲ′2が同一でありかつ水素以外である場合には、式
（Ｉ／ｃ）の３級アミンは２級アミン（Ｉ／ｂ）を単離
する必要なく、アミン（Ｉ／ａ）から直接得る、又は式
（IV）：
【００４２】
【化３３】
【００４３】（式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は式（Ｉ）に
対する定義どおりである）の化合物を用い、これを強塩
基の存在下に、式（Ｖ）：
対する定義どおりである）の化合物を用い、これを強塩
基の存在下に、式（Ｖ）：
【００４４】
【化３４】
【００４５】（式中、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）に対する定
義どおりであり、ｍｌは２〜６の整数であり、Ｌはハロ
ゲン原子、メシレート、トシレート又はトリフルオロメ
タンスルホネート基のような脱離基である）のアミンで
置換して、式（VI）：
義どおりであり、ｍｌは２〜６の整数であり、Ｌはハロ
ゲン原子、メシレート、トシレート又はトリフルオロメ
タンスルホネート基のような脱離基である）のアミンで
置換して、式（VI）：
【００４６】
【化３５】
【００４７】（式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｒ1、Ｒ2及
びｍｌは上記定義どおりである）の化合物を産生し、こ
の式（VI）の化合物を式（VII）：
びｍｌは上記定義どおりである）の化合物を産生し、こ
の式（VI）の化合物を式（VII）：
【００４８】Ｇ−ＯＨ （VII）
【００４９】（式中、Ｇは直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基を示す）の化合物の存在下に、アルコール性
酸加水分解の条件下で処理して、式（VIII）：
アルキル基を示す）の化合物の存在下に、アルコール性
酸加水分解の条件下で処理して、式（VIII）：
【００５０】
【化３６】
【００５１】（式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｒ1、Ｒ2、
Ｇ及びｍｌは上記定義どおりである）の化合物を産生
し、この式（VIII）の化合物を式（IX）：
Ｇ及びｍｌは上記定義どおりである）の化合物を産生
し、この式（VIII）の化合物を式（IX）：
【００５２】 Ｚ′−Ｍｇ−ＣＨ2−Ｘ−ＣＨ2−Ｍｇ−Ｚ′ （IX）
【００５３】（式中、Ｘは式（Ｉ）に対する定義どおり
であり、Ｚ′はハロゲン原子を示す）のジマグネシウム
化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定な場合であ
る式（Ｉ／ｄ）：
であり、Ｚ′はハロゲン原子を示す）のジマグネシウム
化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定な場合であ
る式（Ｉ／ｄ）：
【００５４】
【化３７】
【００５５】（式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｒ1、Ｒ2、
Ｘ及びｍｌは上記定義どおりである）の化合物を産生
し、ここでＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表す特定の場
合には、式（Ｉ／ａ）及び式（Ｉ／ｄ）の化合物全体が
式（Ｉ／ｅ）：
Ｘ及びｍｌは上記定義どおりである）の化合物を産生
し、ここでＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表す特定の場
合には、式（Ｉ／ａ）及び式（Ｉ／ｄ）の化合物全体が
式（Ｉ／ｅ）：
【００５６】
【化３８】
【００５７】（式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｘ及びｍは
式（Ｉ）に対する定義どおりである）を構成し、この式
（Ｉ／ｅ）の化合物を −トリエチルアミンの存在下に、アセトニトリル中のイ
ソシアン酸２−クロロエチルで処理して、式（Ｉ）の化
合物の特定な場合である式（Ｉ／ｆ）：
式（Ｉ）に対する定義どおりである）を構成し、この式
（Ｉ／ｅ）の化合物を −トリエチルアミンの存在下に、アセトニトリル中のイ
ソシアン酸２−クロロエチルで処理して、式（Ｉ）の化
合物の特定な場合である式（Ｉ／ｆ）：
【００５８】
【化３９】
【００５９】（式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｘ及びｍは
上記定義どおりである）の化合物を産生するか、又は −アルコール又はアセトニトリル中の有機ないしは無機
塩基の存在下、イミダゾリン−２−イルスルホン酸で処
理して、式（Ｉ）の化合物の特定な場合である式（Ｉ／
ｇ）：
上記定義どおりである）の化合物を産生するか、又は −アルコール又はアセトニトリル中の有機ないしは無機
塩基の存在下、イミダゾリン−２−イルスルホン酸で処
理して、式（Ｉ）の化合物の特定な場合である式（Ｉ／
ｇ）：
【００６０】
【化４０】
【００６１】（式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｘ及びｍは
上記定義どおりである）の化合物を産生し、化合物（Ｉ
／ａ）〜（Ｉ／ｇ）は本発明の化合物全体を構成し、こ
れらの化合物を、場合により慣用精製技術により精製
し、場合により慣用分離技術により各種異性体に単離
し、及び、場合により医薬的に許容可能な酸との付加塩
に転化することを含む。
上記定義どおりである）の化合物を産生し、化合物（Ｉ
／ａ）〜（Ｉ／ｇ）は本発明の化合物全体を構成し、こ
れらの化合物を、場合により慣用精製技術により精製
し、場合により慣用分離技術により各種異性体に単離
し、及び、場合により医薬的に許容可能な酸との付加塩
に転化することを含む。
【００６２】式II及びIVの出発材料は公知生成物である
か、又は公知の方法にしたがって公知の物質から得られ
た生成物である。
か、又は公知の方法にしたがって公知の物質から得られ
た生成物である。
【００６３】本発明は、活性成分として、少なくとも１
つの式（Ｉ）の化合物、その光学異性体又は医薬的に許
容可能な酸との付加塩自身を、あるいはそれを１つ以上
の不活性で無毒な医薬的に許容可能な賦形剤又は担体と
組み合せて含む医薬組成物にも関する。
つの式（Ｉ）の化合物、その光学異性体又は医薬的に許
容可能な酸との付加塩自身を、あるいはそれを１つ以上
の不活性で無毒な医薬的に許容可能な賦形剤又は担体と
組み合せて含む医薬組成物にも関する。
【００６４】本発明の医薬組成物の中で、特に、経口、
非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮、経鼻、経直
腸、舌、眼、又は呼吸投与に適した組成物が挙げられ、
及び特に舌下錠、サシェット、ゼラチンカプセル、ドロ
ップ、座剤、クリーム、軟膏、経皮ゲル、注射可能又は
飲用可能調剤、エーロゾル、点眼薬又は点鼻薬などが挙
げられる。
非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮、経鼻、経直
腸、舌、眼、又は呼吸投与に適した組成物が挙げられ、
及び特に舌下錠、サシェット、ゼラチンカプセル、ドロ
ップ、座剤、クリーム、軟膏、経皮ゲル、注射可能又は
飲用可能調剤、エーロゾル、点眼薬又は点鼻薬などが挙
げられる。
【００６５】有用な用量は、患者の年齢及び体重、投与
経路、疾患の性質及び程度並びに他の治療が行われるか
どうかによって変化し、一日当たり１回から３回、活性
成分０．５〜２５mgの範囲である。
経路、疾患の性質及び程度並びに他の治療が行われるか
どうかによって変化し、一日当たり１回から３回、活性
成分０．５〜２５mgの範囲である。
【００６６】
【実施例】非限定例として示す以下の実施例が本発明を
説明する。融点はコフラーホットプレート（Ｋ）又は顕
微鏡下のホットプレート（ＭＫ）を用いて測定された。
用いた出発材料は公知の化合物又は公知の手順で製造し
た生成物である。
説明する。融点はコフラーホットプレート（Ｋ）又は顕
微鏡下のホットプレート（ＭＫ）を用いて測定された。
用いた出発材料は公知の化合物又は公知の手順で製造し
た生成物である。
【００６７】実施例１１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）ベンゾシクロブタン
及びその塩酸塩 工程Ａ：１−シアノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキ
サ−１−イル）ベンゾシクロブタン 温度を−７８℃に保ちながら、ｎ−ヘキサン中の１．６
Mブチルリチウム６９mlをテトラヒドロフラン２００ml
中の１−シアノベンゾシクロブタン１２．９ｇの溶液に
加えた。その温度で０．５時間撹拌した後、シクロヘキ
サノン１５．５mlを加え、反応混合物を室温にもどし
た。室温で３時間撹拌後、反応混合物を−１０℃で水を
用いて加水分解した。ジエチルエーテルによる抽出後、
有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空で濃
縮した。結晶性残渣をイソプロピルエーテルから再結晶
化して、所望の生成物１２．３２ｇを産生した。融点
（Ｋ）：１０９−１１０℃
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）ベンゾシクロブタン
及びその塩酸塩 工程Ａ：１−シアノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキ
サ−１−イル）ベンゾシクロブタン 温度を−７８℃に保ちながら、ｎ−ヘキサン中の１．６
Mブチルリチウム６９mlをテトラヒドロフラン２００ml
中の１−シアノベンゾシクロブタン１２．９ｇの溶液に
加えた。その温度で０．５時間撹拌した後、シクロヘキ
サノン１５．５mlを加え、反応混合物を室温にもどし
た。室温で３時間撹拌後、反応混合物を−１０℃で水を
用いて加水分解した。ジエチルエーテルによる抽出後、
有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空で濃
縮した。結晶性残渣をイソプロピルエーテルから再結晶
化して、所望の生成物１２．３２ｇを産生した。融点
（Ｋ）：１０９−１１０℃
【００６８】工程Ｂ：１−アミノメチル−１−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）ベンゾシクロブタン ＬｉＡｌＨ4０．７ｇ（１８．４４mM）をエーテル３８m
l中に懸濁した。この懸濁液を０℃に冷却し、次いで、
温度を０〜５℃にたもとながら、テトラヒドロフラン３
８ml中の工程Ａで得られた生成物１．７２ｇ（７．５８
mM）の溶液を注入した。その温度での０．５時間後、反
応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、水１ml、２０
％水酸化ナトリウム溶液３ml及び再度水４mlで加水分解
した。濾過及び濃縮を行い、予想生成物１．７４ｇを得
た。
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）ベンゾシクロブタン ＬｉＡｌＨ4０．７ｇ（１８．４４mM）をエーテル３８m
l中に懸濁した。この懸濁液を０℃に冷却し、次いで、
温度を０〜５℃にたもとながら、テトラヒドロフラン３
８ml中の工程Ａで得られた生成物１．７２ｇ（７．５８
mM）の溶液を注入した。その温度での０．５時間後、反
応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、水１ml、２０
％水酸化ナトリウム溶液３ml及び再度水４mlで加水分解
した。濾過及び濃縮を行い、予想生成物１．７４ｇを得
た。
【００６９】工程Ｃ：１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イ
ル）ベンゾシクロブタン塩酸塩 工程Ｂで得られた生成物０．５ｇ（２．１６mM）をＣＨ
3ＣＮ４０mlに溶解した。この懸濁液を０℃の冷却し、
その後シアノホウ水素化ナトリウム０．３ｇ（４．３３
mM）、次いで水中の３７％ホルムアルデヒド１ml（１１
mM）を加えた。室温で撹拌を２時間行い、次いで同量の
シアノホウ水素化ナトリウム及びホルムアルデヒドを加
え、室温で再び１８時間撹拌した。１N ＨＣｌ ５mlで
加水分解し、１時間接触後、混合物を蒸留水で希釈し、
エーテルで洗浄し、ノルマルの水酸化ナトリウム溶液で
塩基性とした。抽出、乾燥及び蒸発により所望の生成物
０．５ｇを得、これをエーテル性塩酸溶液の添加により
塩酸塩に転化した。アセトニトリルから再結晶化して所
望の生成物０．４５ｇを産生した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２３４−２３５℃
チル）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イ
ル）ベンゾシクロブタン塩酸塩 工程Ｂで得られた生成物０．５ｇ（２．１６mM）をＣＨ
3ＣＮ４０mlに溶解した。この懸濁液を０℃の冷却し、
その後シアノホウ水素化ナトリウム０．３ｇ（４．３３
mM）、次いで水中の３７％ホルムアルデヒド１ml（１１
mM）を加えた。室温で撹拌を２時間行い、次いで同量の
シアノホウ水素化ナトリウム及びホルムアルデヒドを加
え、室温で再び１８時間撹拌した。１N ＨＣｌ ５mlで
加水分解し、１時間接触後、混合物を蒸留水で希釈し、
エーテルで洗浄し、ノルマルの水酸化ナトリウム溶液で
塩基性とした。抽出、乾燥及び蒸発により所望の生成物
０．５ｇを得、これをエーテル性塩酸溶液の添加により
塩酸塩に転化した。アセトニトリルから再結晶化して所
望の生成物０．４５ｇを産生した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２３４−２３５℃
【００７０】実施例２１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４，５−ジメトキ
シベンゾシクロブタン及びその塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同じで、工程Ａにおける基
質として１−シアノ−４，５−ジメトキシベンゾシクロ
ブタンを使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２０１−２０３℃
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４，５−ジメトキ
シベンゾシクロブタン及びその塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同じで、工程Ａにおける基
質として１−シアノ−４，５−ジメトキシベンゾシクロ
ブタンを使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２０１−２０３℃
【００７１】実施例３１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５−メトキシベン
ゾシクロブタン及びその塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同じで、工程Ａにおける基
質として１−シアノ−５−メトキシベンゾシクロブタン
を使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２２５−２２７℃
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５−メトキシベン
ゾシクロブタン及びその塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同じで、工程Ａにおける基
質として１−シアノ−５−メトキシベンゾシクロブタン
を使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２２５−２２７℃
【００７２】実施例４１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４−メトキシベン
ゾシクロブタン及びその塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同じで、工程Ａにおける基
質として１−シアノ−４−メトキシベンゾシクロブタン
を使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９５−１９９℃
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４−メトキシベン
ゾシクロブタン及びその塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同じで、工程Ａにおける基
質として１−シアノ−４−メトキシベンゾシクロブタン
を使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９５−１９９℃
【００７３】実施例５１−（アミノメチル）−１−（１−ヒドロキシシクロヘ
キサ−１−イル）−４−メトキシベンゾシクロブタン及
びその塩酸塩 手順は実施例１工程Ａ及びＢに対するのと同じで、工程
Ａにおける基質として１−シアノ−４−メトキシベンゾ
シクロブタンを使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２０６−２０９℃
キサ−１−イル）−４−メトキシベンゾシクロブタン及
びその塩酸塩 手順は実施例１工程Ａ及びＢに対するのと同じで、工程
Ａにおける基質として１−シアノ−４−メトキシベンゾ
シクロブタンを使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２０６−２０９℃
【００７４】実施例６１−（Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（１−ヒドロキ
シシクロヘキサ−１−イル）−５−メトキシベンゾシク
ロブタン及びその塩酸塩 工程Ｄ：１−（アミノメチル）−１−（１−ヒドロキシ
シクロヘキサ−１−イル）−５−メトキシベンゾシクロ
ブタン この工程は実施例１の工程Ｂに対するのと同じで、出発
材料として１−シアノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘ
キサ−１−イル）−５−メトキシベンゾシクロブタンを
使用した。
シシクロヘキサ−１−イル）−５−メトキシベンゾシク
ロブタン及びその塩酸塩 工程Ｄ：１−（アミノメチル）−１−（１−ヒドロキシ
シクロヘキサ−１−イル）−５−メトキシベンゾシクロ
ブタン この工程は実施例１の工程Ｂに対するのと同じで、出発
材料として１−シアノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘ
キサ−１−イル）−５−メトキシベンゾシクロブタンを
使用した。
【００７５】工程Ｅ：エチルＮ−｛（１−ヒドロキシシ
クロヘキサ−１−イル−５−メトキシベンゾシクロブタ
ン−１−イル）メチル｝カーバメート 塩化メチレン１００ml中の工程Ｄで得られた化合物２ｇ
（７．６５mM）及びトリエチルアミン２．６ml（１９．
８mM）の溶液を塩化メチレン５０ml中のクロロギ酸エチ
ル０．６１ml（７．６５mM）の０℃に冷却した溶液に注
いだ。室温で２４時間撹拌し、混合物を水で希釈し、塩
化メチレンで抽出した。有機相を最初に１N ＨＣｌ、次
いで水で中性になるまで洗浄し、最後にＭｇＳＯ4上で
乾燥し、蒸発後、予想した生成物２．２ｇを得た。
クロヘキサ−１−イル−５−メトキシベンゾシクロブタ
ン−１−イル）メチル｝カーバメート 塩化メチレン１００ml中の工程Ｄで得られた化合物２ｇ
（７．６５mM）及びトリエチルアミン２．６ml（１９．
８mM）の溶液を塩化メチレン５０ml中のクロロギ酸エチ
ル０．６１ml（７．６５mM）の０℃に冷却した溶液に注
いだ。室温で２４時間撹拌し、混合物を水で希釈し、塩
化メチレンで抽出した。有機相を最初に１N ＨＣｌ、次
いで水で中性になるまで洗浄し、最後にＭｇＳＯ4上で
乾燥し、蒸発後、予想した生成物２．２ｇを得た。
【００７６】工程Ｆ：１−（Ｎ−メチルアミノメチル）
−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５
−メトキシベンゾシクロブタン塩酸塩 テトラヒドロフラン５０ml中の工程Ｅで得られた生成物
２．２ｇ（６．６mM）の溶液をテトラヒドロフラン４０
ml中のＬｉＡｌＨ4３７６mg（９．９mM）の懸濁液に滴
下導入した。混合物を３時間還流し、次いで室温で一夜
放置した。水０．２６ml、水酸化ナトリウム溶液０．２
ml及び水０．９４mlで加水分解した後、濾過及び蒸発乾
固を行って、予想生成物１．８ｇを得、これをエーテル
性塩化水素の添加により塩酸塩に転化した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９９−２０６℃
−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５
−メトキシベンゾシクロブタン塩酸塩 テトラヒドロフラン５０ml中の工程Ｅで得られた生成物
２．２ｇ（６．６mM）の溶液をテトラヒドロフラン４０
ml中のＬｉＡｌＨ4３７６mg（９．９mM）の懸濁液に滴
下導入した。混合物を３時間還流し、次いで室温で一夜
放置した。水０．２６ml、水酸化ナトリウム溶液０．２
ml及び水０．９４mlで加水分解した後、濾過及び蒸発乾
固を行って、予想生成物１．８ｇを得、これをエーテル
性塩化水素の添加により塩酸塩に転化した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９９−２０６℃
【００７７】実施例７１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５−メトキシベン
ゾシクロブタンの（＋）−異性体及びその塩酸塩 実施例３の化合物２ｇをＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（登
録商標）のキラルカラム上で１０００／２５／１の割合
いのｎ−ヘプタン／イソプロパノール／ジエチルアミン
からなる移動相の高性能クロマトグラフ（Ｈ．Ｐ．Ｌ．
Ｃ．）にかけた。最初の溶出化合物はエナンチオマー過
剰率９９％の標題生成物であり、この化合物をエーテル
性塩化水素の作用により塩酸塩に転化した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２２８−２３２℃
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５−メトキシベン
ゾシクロブタンの（＋）−異性体及びその塩酸塩 実施例３の化合物２ｇをＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（登
録商標）のキラルカラム上で１０００／２５／１の割合
いのｎ−ヘプタン／イソプロパノール／ジエチルアミン
からなる移動相の高性能クロマトグラフ（Ｈ．Ｐ．Ｌ．
Ｃ．）にかけた。最初の溶出化合物はエナンチオマー過
剰率９９％の標題生成物であり、この化合物をエーテル
性塩化水素の作用により塩酸塩に転化した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２２８−２３２℃
【００７８】
【表１】
【００７９】実施例８１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５−メトキシベン
ゾシクロブタンの（−）−異性体及びその塩酸塩 実施例７で実施したクロマトグラフィー中に分離した第
２の化合物はエナンチオマー過剰率９９％の標題生成物
であり、この化合物をその塩酸塩に転化した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２２８−２３２℃
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５−メトキシベン
ゾシクロブタンの（−）−異性体及びその塩酸塩 実施例７で実施したクロマトグラフィー中に分離した第
２の化合物はエナンチオマー過剰率９９％の標題生成物
であり、この化合物をその塩酸塩に転化した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２２８−２３２℃
【００８０】
【表２】
【００８１】実施例９１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−６−メトキシベン
ゾシクロブタン 工程Ｇ：６−メトキシベンゾシクロブタン−１−オール ホウ水素化ナトリウム１３．２１ｇ（０．３５モル）を
少量ずつ、０℃に保った、メタノール１．５L中の６−
メトキシベンゾシクロブタン−１−オン４２．８ｇ
（０．２９モル）の溶液に加えた。温度を２時間０℃に
保持した。室温に戻した後、反応混合物を蒸発乾固し、
次いで水中に採った。水性相を酢酸エチルで数回抽出し
た。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾
燥し、濾過し、蒸発して、シリカ上のクロマトグラフィ
ー後に、固形状の予想生成物２９．２ｇを産生し、この
融点は７１−７３℃であった。
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−６−メトキシベン
ゾシクロブタン 工程Ｇ：６−メトキシベンゾシクロブタン−１−オール ホウ水素化ナトリウム１３．２１ｇ（０．３５モル）を
少量ずつ、０℃に保った、メタノール１．５L中の６−
メトキシベンゾシクロブタン−１−オン４２．８ｇ
（０．２９モル）の溶液に加えた。温度を２時間０℃に
保持した。室温に戻した後、反応混合物を蒸発乾固し、
次いで水中に採った。水性相を酢酸エチルで数回抽出し
た。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾
燥し、濾過し、蒸発して、シリカ上のクロマトグラフィ
ー後に、固形状の予想生成物２９．２ｇを産生し、この
融点は７１−７３℃であった。
【００８２】工程Ｈ：１−ブロモ−６−メトキシベンゾ
シクロブタン 三臭化リン１３．５ml（０．１４４モル）を０℃でＮａ
ＨＣＯ3９４０ml中の先行工程で得られた生成物２９．
１ｇ（０．１９４モル）の溶液にゆっくり注いだ。混合
物をその温度に２０分間保ち、次いで０℃でＮａＨＣＯ
3９００mlを用いて加水分解した。水性相をエーテルで
数回抽出した。合わせたエーテル性相を水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発して、予想生成物の
構造に相当する黄色油状物２３．１ｇを産生した。
シクロブタン 三臭化リン１３．５ml（０．１４４モル）を０℃でＮａ
ＨＣＯ3９４０ml中の先行工程で得られた生成物２９．
１ｇ（０．１９４モル）の溶液にゆっくり注いだ。混合
物をその温度に２０分間保ち、次いで０℃でＮａＨＣＯ
3９００mlを用いて加水分解した。水性相をエーテルで
数回抽出した。合わせたエーテル性相を水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発して、予想生成物の
構造に相当する黄色油状物２３．１ｇを産生した。
【００８３】工程Ｉ：１−シアノ−６−メトキシベンゾ
シクロブタン シアン化ナトリウム１０．５ｇ（０．１６モル）を速や
かにジメチルスルホキシド２４０ml中の先行工程で得ら
れた生成物２２．９ｇ（０．１モル）の溶液に加えた。
混合物を次いで５５℃に５時間加熱した。室温にもどし
た後、反応混合物を水２Lに注いだ。水性相をエーテル
で数回抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で
乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣をシリカ上のクロマト
グラフィー（溶出液 ＣＨ2Ｃｌ2／シクロヘキサン：５
０／５０）にかけ、５８−５９℃で融解する予想生成物
１０．４ｇを産生した。
シクロブタン シアン化ナトリウム１０．５ｇ（０．１６モル）を速や
かにジメチルスルホキシド２４０ml中の先行工程で得ら
れた生成物２２．９ｇ（０．１モル）の溶液に加えた。
混合物を次いで５５℃に５時間加熱した。室温にもどし
た後、反応混合物を水２Lに注いだ。水性相をエーテル
で数回抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で
乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣をシリカ上のクロマト
グラフィー（溶出液 ＣＨ2Ｃｌ2／シクロヘキサン：５
０／５０）にかけ、５８−５９℃で融解する予想生成物
１０．４ｇを産生した。
【００８４】工程Ｊ：１−シアノ−１−（１−ヒドロキ
シシクロヘキサ−１−イル）−６−メトキシベンゾシク
ロブタン 手順は実施例１の工程Ａに対するのと同様であり、工程
Ｉで得られた生成物を基質として用いた。 融点（Ｋ．）：１１６−１２０℃
シシクロヘキサ−１−イル）−６−メトキシベンゾシク
ロブタン 手順は実施例１の工程Ａに対するのと同様であり、工程
Ｉで得られた生成物を基質として用いた。 融点（Ｋ．）：１１６−１２０℃
【００８５】工程Ｋ：１−アミノメチル−１−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−６−メトキシベン
ゾシクロブタン 手順は実施例１の工程Ｂに対するのと同様であり、工程
Ｊで得られた生成物を基質として用いた。 融点（Ｋ．）：９０−９２℃
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−６−メトキシベン
ゾシクロブタン 手順は実施例１の工程Ｂに対するのと同様であり、工程
Ｊで得られた生成物を基質として用いた。 融点（Ｋ．）：９０−９２℃
【００８６】工程Ｌ：１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イ
ル）−６−メトキシベンゾシクロブタン 手順は実施例１の工程Ｃに対するのと同様であり、工程
Ｋで得られた生成物から出発した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１２５−１３３℃
チル）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イ
ル）−６−メトキシベンゾシクロブタン 手順は実施例１の工程Ｃに対するのと同様であり、工程
Ｋで得られた生成物から出発した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１２５−１３３℃
【００８７】実施例１０１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（４−ヒ
ドロキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）−４
−メトキシベンゾシクロブタン 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
４−メトキシベンゾシクロブタン及びテトラヒドロ−４
Ｈ−ピラン−４−オンをそれぞれ工程Ａにおける基質と
して使用した。 融点（Ｋ．）：８８−９０℃（遊離塩基）
ドロキシテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）−４
−メトキシベンゾシクロブタン 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
４−メトキシベンゾシクロブタン及びテトラヒドロ−４
Ｈ−ピラン−４−オンをそれぞれ工程Ａにおける基質と
して使用した。 融点（Ｋ．）：８８−９０℃（遊離塩基）
【００８８】実施例１１（＋）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−
（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４−メト
キシベンゾシクロブタン塩酸塩 実施例４の化合物２ｇをＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（登
録商標）型のキラルカラム上で１０００／３０／１の割
合いのｎ−ヘプタン／イソプロパノール／ＣＦ3ＣＯ2Ｈ
からなる移動相のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により分離した。最
初の溶出化合物はエナンチオマー過剰率９９．５％の予
想生成物に相当し、この化合物をエーテル性塩化水素の
作用により塩酸塩に転化した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９４−２０６℃
（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４−メト
キシベンゾシクロブタン塩酸塩 実施例４の化合物２ｇをＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（登
録商標）型のキラルカラム上で１０００／３０／１の割
合いのｎ−ヘプタン／イソプロパノール／ＣＦ3ＣＯ2Ｈ
からなる移動相のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により分離した。最
初の溶出化合物はエナンチオマー過剰率９９．５％の予
想生成物に相当し、この化合物をエーテル性塩化水素の
作用により塩酸塩に転化した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９４−２０６℃
【００８９】
【表３】
【００９０】実施例１２（−）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−
（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４−メト
キシベンゾシクロブタン塩酸塩 実施例１１で実施したクロマトグラフィー中に分離した
第２の化合物はエナンチオマー過剰率９９％の予想生成
物に相当した。この化合物をエーテル性塩化水素により
塩酸塩に転化した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２１０−２１２℃
（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４−メト
キシベンゾシクロブタン塩酸塩 実施例１１で実施したクロマトグラフィー中に分離した
第２の化合物はエナンチオマー過剰率９９％の予想生成
物に相当した。この化合物をエーテル性塩化水素により
塩酸塩に転化した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２１０−２１２℃
【００９１】
【表４】
【００９２】実施例１３１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４−メトキシ−５
−クロロベンゾシクロブタン塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同様であり、５−クロロ−
１−シアノ−４−メトキシベンゾシクロブタンを工程Ａ
における基質として使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２３０−２３５℃
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４−メトキシ−５
−クロロベンゾシクロブタン塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同様であり、５−クロロ−
１−シアノ−４−メトキシベンゾシクロブタンを工程Ａ
における基質として使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２３０−２３５℃
【００９３】実施例１４１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−３−フルオロベン
ゾシクロブタン塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
３−フルオロベンゾシクロブタンを工程Ａにおける基質
として使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２４０−２４５℃
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−３−フルオロベン
ゾシクロブタン塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
３−フルオロベンゾシクロブタンを工程Ａにおける基質
として使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２４０−２４５℃
【００９４】実施例１５１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−３−クロロベンゾ
シクロブタン塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同様であり、３−クロロ−
１−シアノベンゾシクロブタンを工程Ａにおける基質と
して使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２４２−２４５℃
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−３−クロロベンゾ
シクロブタン塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同様であり、３−クロロ−
１−シアノベンゾシクロブタンを工程Ａにおける基質と
して使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２４２−２４５℃
【００９５】実施例１６１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（４−ヒ
ドロキシテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−イル）
−５−メトキシベンゾシクロブタン 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
５−メトキシベンゾシクロブタン及びテトラヒドロ−４
Ｈ−チオピラン−４−オンをそれぞれ基質として使用し
た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１１８−１２３℃
ドロキシテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−イル）
−５−メトキシベンゾシクロブタン 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
５−メトキシベンゾシクロブタン及びテトラヒドロ−４
Ｈ−チオピラン−４−オンをそれぞれ基質として使用し
た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１１８−１２３℃
【００９６】実施例１７１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４−トリフルオロ
メチルベンゾシクロブタン塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
４−トリフルオロメチルベンゾシクロブタンを工程Ａに
おける基質として使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２０８−２１２℃
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４−トリフルオロ
メチルベンゾシクロブタン塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
４−トリフルオロメチルベンゾシクロブタンを工程Ａに
おける基質として使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２０８−２１２℃
【００９７】実施例１８１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５−フルオロベン
ゾシクロブタン塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
５−フルオロベンゾシクロブタンを工程Ａにおける基質
として使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２３３−２３８℃
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５−フルオロベン
ゾシクロブタン塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
５−フルオロベンゾシクロブタンを工程Ａにおける基質
として使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２３３−２３８℃
【００９８】実施例１９１−アミノメチル−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサ
−１−イル）−４−ヒドロキシベンゾシクロブタン 手順は実施例１、工程Ａ及びＢに対するのと同様であ
り、１−シアノ−４−ヒドロキシベンゾシクロブタンを
工程Ａにおける基質として使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１８５−１９０℃
−１−イル）−４−ヒドロキシベンゾシクロブタン 手順は実施例１、工程Ａ及びＢに対するのと同様であ
り、１−シアノ−４−ヒドロキシベンゾシクロブタンを
工程Ａにおける基質として使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１８５−１９０℃
【００９９】実施例２０１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４−ヒドロキシベ
ンゾシクロブタン 実施例１の工程Ｃに記載の操作条件により処理した、実
施例１９で得られた化合物は予想生成物の産生を可能に
した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２２２−２２５℃
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４−ヒドロキシベ
ンゾシクロブタン 実施例１の工程Ｃに記載の操作条件により処理した、実
施例１９で得られた化合物は予想生成物の産生を可能に
した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２２２−２２５℃
【０１００】実施例２１１−アミノメチル−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサ
−１−イル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブタン 手順は実施例１９に対するのと同様であり、１−シアノ
−５−ヒドロキシベンゾシクロブタンを出発基質として
使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１８５−１９０℃
−１−イル）−５−ヒドロキシベンゾシクロブタン 手順は実施例１９に対するのと同様であり、１−シアノ
−５−ヒドロキシベンゾシクロブタンを出発基質として
使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１８５−１９０℃
【０１０１】実施例２２１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５−ヒドロキシベ
ンゾシクロブタン 実施例１の工程Ｃに記載の操作条件により処理した、実
施例２１で得られた化合物は予想生成物の産生を可能に
した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１７７−１８２℃
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５−ヒドロキシベ
ンゾシクロブタン 実施例１の工程Ｃに記載の操作条件により処理した、実
施例２１で得られた化合物は予想生成物の産生を可能に
した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１７７−１８２℃
【０１０２】実施例２３１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４，５−ジクロロ
ベンゾシクロブタン 手順は実施例１に対するのと同様であり、４，５−ジク
ロロ−１−シアノベンゾシクロブタンを工程Ａにおける
基質として使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１３５−１３７℃
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４，５−ジクロロ
ベンゾシクロブタン 手順は実施例１に対するのと同様であり、４，５−ジク
ロロ−１−シアノベンゾシクロブタンを工程Ａにおける
基質として使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１３５−１３７℃
【０１０３】実施例２４１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−６−クロロベンゾ
シクロブタン塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
６−クロロベンゾシクロブタンを工程Ａにおける基質と
して使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９５−２０５℃
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−６−クロロベンゾ
シクロブタン塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
６−クロロベンゾシクロブタンを工程Ａにおける基質と
して使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９５−２０５℃
【０１０４】実施例２５１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（４−te
rt−ブチル−１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）
−５−メトキシベンゾシクロブタン塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
５−メトキシベンゾシクロブタン及び４−tert−ブチル
−シクロヘキサノンをそれぞれ工程Ａにおける基質とし
て使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２０６−２２０℃
rt−ブチル−１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）
−５−メトキシベンゾシクロブタン塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
５−メトキシベンゾシクロブタン及び４−tert−ブチル
−シクロヘキサノンをそれぞれ工程Ａにおける基質とし
て使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：２０６−２２０℃
【０１０５】実施例２６１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（４，４
−ジメチル−１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）
−５−メトキシベンゾシクロブタン塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
５−メトキシベンゾシクロブタン及び４，４−ジメチル
シクロヘキサノンをそれぞれ工程Ａにおける基質として
使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１８０−２１５℃（２１０〜２１２
℃で昇華）
−ジメチル−１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）
−５−メトキシベンゾシクロブタン塩酸塩 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
５−メトキシベンゾシクロブタン及び４，４−ジメチル
シクロヘキサノンをそれぞれ工程Ａにおける基質として
使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１８０−２１５℃（２１０〜２１２
℃で昇華）
【０１０６】実施例２７１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−ヒ
ドロキシ−４−セレノシクロヘキサ−１−イル）−５−
メトキシベンゾシクロブタン 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
５−メトキシベンゾシクロブタン及び４−セレノシクロ
ヘキサノンをそれぞれ工程Ａにおける基質として使用し
た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１１３−１２０℃
ドロキシ−４−セレノシクロヘキサ−１−イル）−５−
メトキシベンゾシクロブタン 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
５−メトキシベンゾシクロブタン及び４−セレノシクロ
ヘキサノンをそれぞれ工程Ａにおける基質として使用し
た。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１１３−１２０℃
【０１０７】実施例２８１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（４−ヒ
ドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−
メトキシベンゾシクロブタン 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
５−メトキシベンゾシクロブタン及び１−メチル−４−
ピペリジノンをそれぞれ工程Ａにおける基質として使用
した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１１３−１１６℃
ドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−
メトキシベンゾシクロブタン 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
５−メトキシベンゾシクロブタン及び１−メチル−４−
ピペリジノンをそれぞれ工程Ａにおける基質として使用
した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１１３−１１６℃
【０１０８】実施例２９１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５−（トリフルオ
ロメチルスルホネート）ベンゾシクロブタン フマレー
ト 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
５−（トリフルオロメチルスルホネート）ベンゾシクロ
ブタンを工程Ａにおける基質として使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：７２−７７℃
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５−（トリフルオ
ロメチルスルホネート）ベンゾシクロブタン フマレー
ト 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
５−（トリフルオロメチルスルホネート）ベンゾシクロ
ブタンを工程Ａにおける基質として使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：７２−７７℃
【０１０９】実施例３０１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−６−ブロモベンゾ
シクロブタン 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
６−ブロモベンゾシクロブタンを工程Ａにおける基質と
して使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９６−２００℃
ドロキシシクロヘキサ−１−イル）−６−ブロモベンゾ
シクロブタン 手順は実施例１に対するのと同様であり、１−シアノ−
６−ブロモベンゾシクロブタンを工程Ａにおける基質と
して使用した。 融点（Ｍ．Ｋ．）：１９６−２００℃
【０１１０】実施例３１１−（Ｎ−イミダゾリン−２−イル−アミノメチル）−
１−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４−
メトキシベンゾシクロブタン 実施例５の化合物２ｇをトリエチルアミン１．１６ml、
イミダゾリン−２−イルスルホン酸１．２ｇ及びアセト
ニトリル１６mlを含む溶液に溶解し、混合物を３時間還
流した。混合物を塩化メチレンで希釈し、ノルマルの水
酸化ナトリウム溶液、次いで水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上
で乾燥し、蒸発した。エーテルからの結晶化を行い、予
想生成物に相当する固体６００mgを得た。
１−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４−
メトキシベンゾシクロブタン 実施例５の化合物２ｇをトリエチルアミン１．１６ml、
イミダゾリン−２−イルスルホン酸１．２ｇ及びアセト
ニトリル１６mlを含む溶液に溶解し、混合物を３時間還
流した。混合物を塩化メチレンで希釈し、ノルマルの水
酸化ナトリウム溶液、次いで水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上
で乾燥し、蒸発した。エーテルからの結晶化を行い、予
想生成物に相当する固体６００mgを得た。
【０１１１】実施例３２１−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−１−
（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５−メト
キシベンゾシクロブタン 工程１：１−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
ル〕−１−シアノ−５−メトキシベンゾシクロブタン テトラヒドロフラン５５ml中のジイソプロピルアミン１
０．５mlの溶液を−７８℃に冷却し、次いでシクロヘキ
サン中のｎ−ブチルリチウム１．６M溶液４７mlを滴下
添加した。−７８℃で１５分間撹拌し、次いで２−クロ
ロエチルジメチルアミン塩酸塩１０．８ｇを速やかに加
えた。−７８℃で３０分間撹拌した。
（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５−メト
キシベンゾシクロブタン 工程１：１−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
ル〕−１−シアノ−５−メトキシベンゾシクロブタン テトラヒドロフラン５５ml中のジイソプロピルアミン１
０．５mlの溶液を−７８℃に冷却し、次いでシクロヘキ
サン中のｎ−ブチルリチウム１．６M溶液４７mlを滴下
添加した。−７８℃で１５分間撹拌し、次いで２−クロ
ロエチルジメチルアミン塩酸塩１０．８ｇを速やかに加
えた。−７８℃で３０分間撹拌した。
【０１１２】テトラヒドロフラン７５ml中のジイソプロ
ピルアミン８．８mlの−２５℃に冷却した溶液を第２の
３つ口フラスコの中で製造した。シクロヘキサン中のｎ
−ブチルリチウム１．６M溶液３９．２mlをこの溶液に
添加した。−２５℃で１５分後、テトラヒドロフラン７
５ml中の１−シアノ−５−メトキシベンゾシクロブタン
１０ｇの溶液を反応混合物に添加した。−２５℃で３０
分間撹拌した。
ピルアミン８．８mlの−２５℃に冷却した溶液を第２の
３つ口フラスコの中で製造した。シクロヘキサン中のｎ
−ブチルリチウム１．６M溶液３９．２mlをこの溶液に
添加した。−２５℃で１５分後、テトラヒドロフラン７
５ml中の１−シアノ−５−メトキシベンゾシクロブタン
１０ｇの溶液を反応混合物に添加した。−２５℃で３０
分間撹拌した。
【０１１３】カニューレを用いて、第１溶液を−７８℃
で第２溶液中に移した。−７８℃で１時間撹拌を行い、
次いで混合物を室温で一夜放置した。０℃で塩化アンモ
ニウムを用いて加水分解を行った。エーテルでの抽出を
行い、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾
固した。得られた残渣をＨＣｌ（１N）２５０ml中に採
り、エーテルで洗浄し、次いで水性相を２０％水酸化ナ
トリウム溶液でpH１２に調整した。塩化メチレンで抽出
し、水で洗浄後、溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発し
た。予想生成物１２．９ｇが淡黄色油状で得られた。
で第２溶液中に移した。−７８℃で１時間撹拌を行い、
次いで混合物を室温で一夜放置した。０℃で塩化アンモ
ニウムを用いて加水分解を行った。エーテルでの抽出を
行い、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾
固した。得られた残渣をＨＣｌ（１N）２５０ml中に採
り、エーテルで洗浄し、次いで水性相を２０％水酸化ナ
トリウム溶液でpH１２に調整した。塩化メチレンで抽出
し、水で洗浄後、溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発し
た。予想生成物１２．９ｇが淡黄色油状で得られた。
【０１１４】工程２：１−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）エチル〕−１−メトキシカルボニル−５−メトキ
シベンゾシクロブタン 先行工程で得られた生成物６ｇをメタノール１００ml及
び塩化メチレン１００ml中に可溶化した。溶液を０℃に
冷却し、塩化水素ガスを１５分間吹き込んだ。混合物を
室温で３日間放置した。減圧下に濃縮後、残渣を水に溶
解し、冷却しながら、水中の１０％炭酸水素ナトリウム
溶液で中和した。シリカゲル上のクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／メタノール：９０／１０）により予
想生成物を単離した。
ミノ）エチル〕−１−メトキシカルボニル−５−メトキ
シベンゾシクロブタン 先行工程で得られた生成物６ｇをメタノール１００ml及
び塩化メチレン１００ml中に可溶化した。溶液を０℃に
冷却し、塩化水素ガスを１５分間吹き込んだ。混合物を
室温で３日間放置した。減圧下に濃縮後、残渣を水に溶
解し、冷却しながら、水中の１０％炭酸水素ナトリウム
溶液で中和した。シリカゲル上のクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／メタノール：９０／１０）により予
想生成物を単離した。
【０１１５】工程３：１−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）エチル〕−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−
１−イル）−５−メトキシベンゾシクロブタン テトラヒドロフラン５０ml中に溶解した先行工程で得ら
れた生成物５ｇを、温度を０℃に保持しながら、テトラ
ヒドロフラン中のペンタン−１，５−ジ（臭化マグネシ
ウム）の０．５M溶液４５．２mlにゆっくり添加した。
０℃で１５分間、次いで室温で１時間撹拌した。混合物
を水性飽和塩化アンモニウム溶液に注入した。エーテル
で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、蒸発乾固した。シリカゲル上のクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／エタノール：９０／１０）により予
想生成物を単離した。
ミノ）エチル〕−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−
１−イル）−５−メトキシベンゾシクロブタン テトラヒドロフラン５０ml中に溶解した先行工程で得ら
れた生成物５ｇを、温度を０℃に保持しながら、テトラ
ヒドロフラン中のペンタン−１，５−ジ（臭化マグネシ
ウム）の０．５M溶液４５．２mlにゆっくり添加した。
０℃で１５分間、次いで室温で１時間撹拌した。混合物
を水性飽和塩化アンモニウム溶液に注入した。エーテル
で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、蒸発乾固した。シリカゲル上のクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／エタノール：９０／１０）により予
想生成物を単離した。
【０１１６】本発明の化合物の薬理学的研究Ａ．インビトロ研究
【０１１７】実施例３３セロトニン再取り込み部位に対する親和性の決定 親和性を、〔3Ｈ〕−パロキセチン（paroxetine）（Ｎ
ＥＮ、Les Ulis，フランス）を用いた競合実験によって
決定した。膜をラットの前頭皮質から調製し、これを、
３重で、最終容量０．４mlの１．０nMの〔3Ｈ〕−パロ
キセチン及び冷リガンドとともに２５℃で２時間インキ
ュベートした。インキュベーション緩衝液は５０nMトリ
ス−塩酸（pH７．４）、１２０mMＮａＣｌ及び５mMＫＣ
ｌを含有した。非選択的結合は１０μMシタロプラム（c
italopram）を用いて測定した。インキュベーションの
最後に、インキュベーション媒質を濾過し、５mlの冷却
緩衝液で３回洗浄した。フィルター上に残存した放射能
を液体シンチレーション計測により決定した。結合等温
式を非線形回帰により分析し、ＩＣ50値を決定した。こ
れらの値をチェン−プルソフ方程式： Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd） （式中、Ｌは〔3Ｈ〕−パロキセチン濃度であり、Ｋdは
セロトニン再取り込み部位に対する〔3Ｈ〕−パロキセ
チンの解離定数（０．１３nM）である）を用いて解離定
数（Ｋｉ）に変換した。結果をｐＫｉ（−ｌｏｇＫｉ）
で示した。
ＥＮ、Les Ulis，フランス）を用いた競合実験によって
決定した。膜をラットの前頭皮質から調製し、これを、
３重で、最終容量０．４mlの１．０nMの〔3Ｈ〕−パロ
キセチン及び冷リガンドとともに２５℃で２時間インキ
ュベートした。インキュベーション緩衝液は５０nMトリ
ス−塩酸（pH７．４）、１２０mMＮａＣｌ及び５mMＫＣ
ｌを含有した。非選択的結合は１０μMシタロプラム（c
italopram）を用いて測定した。インキュベーションの
最後に、インキュベーション媒質を濾過し、５mlの冷却
緩衝液で３回洗浄した。フィルター上に残存した放射能
を液体シンチレーション計測により決定した。結合等温
式を非線形回帰により分析し、ＩＣ50値を決定した。こ
れらの値をチェン−プルソフ方程式： Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd） （式中、Ｌは〔3Ｈ〕−パロキセチン濃度であり、Ｋdは
セロトニン再取り込み部位に対する〔3Ｈ〕−パロキセ
チンの解離定数（０．１３nM）である）を用いて解離定
数（Ｋｉ）に変換した。結果をｐＫｉ（−ｌｏｇＫｉ）
で示した。
【０１１８】本発明の化合物はセロトニン再取り込み部
位に対して極めて良好な親和性を示した。例えば、実施
例８の化合物のｐＫｉは８．７であった。比較として、
フルオキセチンのｐＫｉはこのテストで８であった。
位に対して極めて良好な親和性を示した。例えば、実施
例８の化合物のｐＫｉは８．７であった。比較として、
フルオキセチンのｐＫｉはこのテストで８であった。
【０１１９】実施例３４ノルアドレナリン再取り込み部位に対する親和性の決定 親和性を、〔3Ｈ〕−ニソキセチン（nisoxetine）（Ame
rsham、les Ulis，フランス）を用いた競合実験によっ
て決定した。膜をラットの前頭皮質から調製し、これ
を、３重で、最終容量０．５mlの２nMの〔3Ｈ〕−ニソ
キセチン及び冷リガンドとともに４℃で４時間インキュ
ベートした。インキュベーション緩衝液は５０mMトリス
−塩酸（pH７．４）、３００mMＮａＣｌ及び５mMＫＣｌ
を含有した。非選択的結合は１０μMのデシプラミン（d
esipramine）を用いて測定した。インキュベーションの
最後に、インキュベーション媒質を濾過し、５mlの冷却
濾過緩衝液（５０mMトリス−塩酸、pH７．４、３００mM
ＮａＣｌ及び５mMＫＣｌ）で３回洗浄した。フィルター
上に残存した放射能を液体シンチレーション計測により
決定した。結合等温式を非線形回帰により分析し、ＩＣ
50値を決定した。これらの値をチェン−プルソフ方程
式： Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd） （式中、Ｌは〔3Ｈ〕−ニソキセチン濃度であり、Ｋdは
ノルアドレナリン再取り込み部位に対する〔3Ｈ〕−ニ
ソキセチンの解離定数（１．２３nM）である）を用いて
解離定数（Ｋｉ）に変換した。結果をｐＫｉ（−ｌｏｇ
Ｋｉ）で示した。例えば、実施例９の化合物のｐＫｉは
７．２５であった。
rsham、les Ulis，フランス）を用いた競合実験によっ
て決定した。膜をラットの前頭皮質から調製し、これ
を、３重で、最終容量０．５mlの２nMの〔3Ｈ〕−ニソ
キセチン及び冷リガンドとともに４℃で４時間インキュ
ベートした。インキュベーション緩衝液は５０mMトリス
−塩酸（pH７．４）、３００mMＮａＣｌ及び５mMＫＣｌ
を含有した。非選択的結合は１０μMのデシプラミン（d
esipramine）を用いて測定した。インキュベーションの
最後に、インキュベーション媒質を濾過し、５mlの冷却
濾過緩衝液（５０mMトリス−塩酸、pH７．４、３００mM
ＮａＣｌ及び５mMＫＣｌ）で３回洗浄した。フィルター
上に残存した放射能を液体シンチレーション計測により
決定した。結合等温式を非線形回帰により分析し、ＩＣ
50値を決定した。これらの値をチェン−プルソフ方程
式： Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd） （式中、Ｌは〔3Ｈ〕−ニソキセチン濃度であり、Ｋdは
ノルアドレナリン再取り込み部位に対する〔3Ｈ〕−ニ
ソキセチンの解離定数（１．２３nM）である）を用いて
解離定数（Ｋｉ）に変換した。結果をｐＫｉ（−ｌｏｇ
Ｋｉ）で示した。例えば、実施例９の化合物のｐＫｉは
７．２５であった。
【０１２０】Ｂ．インビボ研究
【０１２１】実施例３５マウスにおける強制水泳テスト（Porsoltら、1977） マウスにおける強制水泳テストは、水で満たした、マウ
スが逃げられない円筒中にマウスを６分間置くことによ
って動物に失望状態を誘導することからなった。ナイー
ブな動物はテストの最初の数分間激しくもがき、次いで
最後の数分間は不動の姿勢をとった。抗うつ剤生成物は
このテスト中の動物の不動期間を減少した。動物はオス
ＣＤ（ＩＦＦＡ−ＣＲＥＤＯ）マウス（２２−２６ｇ）
であり、これらはそれぞれ、テストの１日前に、透明プ
ラスチックかご（２５×１５×１４cm）中のおがぐず上
に入れ、望むままに食物及び飲料を与えた。テストの
日、処置（生成物又は溶媒、皮下投与）の３０分後に、
各マウスを２４±０．５℃に保った水で６cmの高さまで
充満したガラス円筒（高さ２３．５cm、直径１１．５c
m）に６分間（Ｔ０−Ｔ６）押し込んだ。テストの最後
の４分間（Ｔ２−Ｔ４）の動物の全不動期間（秒）を観
察した。マウスが水に浮かんでおり、水から頭を出すた
めにわずかに動くだけの場合、このマウスは不動とし
た。
スが逃げられない円筒中にマウスを６分間置くことによ
って動物に失望状態を誘導することからなった。ナイー
ブな動物はテストの最初の数分間激しくもがき、次いで
最後の数分間は不動の姿勢をとった。抗うつ剤生成物は
このテスト中の動物の不動期間を減少した。動物はオス
ＣＤ（ＩＦＦＡ−ＣＲＥＤＯ）マウス（２２−２６ｇ）
であり、これらはそれぞれ、テストの１日前に、透明プ
ラスチックかご（２５×１５×１４cm）中のおがぐず上
に入れ、望むままに食物及び飲料を与えた。テストの
日、処置（生成物又は溶媒、皮下投与）の３０分後に、
各マウスを２４±０．５℃に保った水で６cmの高さまで
充満したガラス円筒（高さ２３．５cm、直径１１．５c
m）に６分間（Ｔ０−Ｔ６）押し込んだ。テストの最後
の４分間（Ｔ２−Ｔ４）の動物の全不動期間（秒）を観
察した。マウスが水に浮かんでおり、水から頭を出すた
めにわずかに動くだけの場合、このマウスは不動とし
た。
【０１２２】処置群（生成物）及び対照群（溶媒）の差
をダンネットテストに基く変動分析（ｐ＜０．０５）に
より統計的に評価した。本発明の化合物の効果を示すた
め、例示として、実施例４の化合物に対する結果を次の
表に示す。
をダンネットテストに基く変動分析（ｐ＜０．０５）に
より統計的に評価した。本発明の化合物の効果を示すた
め、例示として、実施例４の化合物に対する結果を次の
表に示す。
【０１２３】
【表５】
【０１２４】実施例３６マウスにおける尾懸吊テスト 強制水泳テストのこの変形では、頭を下にしてマウスを
尾により懸吊することによりマウスに失望状態を誘導し
た。このような不安な状況に置かれると、動物は当初激
しくもがき、次いで不動の姿勢をとった。抗うつ剤生成
物は動物の不動期間を減少した。動物はオスＮＭＲＩ
（ＩＦＦＡ−ＣＲＥＤＯ）マウス（２２−２６ｇ）であ
り、これらは２０匹の群で、透明プラスチックかご（５
９×３８×２０cm）中のおがぐず上に入れ、望むままに
食物及び飲料を与えた。テストの日に、各マウスを生成
物又は溶媒で処置（経皮的に）したらすぐに別々のかご
に入れた。３０分後に、動物を、尾に取り付けた接着テ
ープを用いて、フックから尾により懸吊した。フック
を、中央プロセッサー（ＩＴＥＭＡＴＩＣ−ＴＳＴ１シ
ステム、ＩＴＥＭ−ＬＡＢＯ、フランス）に動物の全て
の動きを伝達する張力センサーに接続した。テストの６
分間に動物の全不動期間（秒）を自動的に記録した。
尾により懸吊することによりマウスに失望状態を誘導し
た。このような不安な状況に置かれると、動物は当初激
しくもがき、次いで不動の姿勢をとった。抗うつ剤生成
物は動物の不動期間を減少した。動物はオスＮＭＲＩ
（ＩＦＦＡ−ＣＲＥＤＯ）マウス（２２−２６ｇ）であ
り、これらは２０匹の群で、透明プラスチックかご（５
９×３８×２０cm）中のおがぐず上に入れ、望むままに
食物及び飲料を与えた。テストの日に、各マウスを生成
物又は溶媒で処置（経皮的に）したらすぐに別々のかご
に入れた。３０分後に、動物を、尾に取り付けた接着テ
ープを用いて、フックから尾により懸吊した。フック
を、中央プロセッサー（ＩＴＥＭＡＴＩＣ−ＴＳＴ１シ
ステム、ＩＴＥＭ−ＬＡＢＯ、フランス）に動物の全て
の動きを伝達する張力センサーに接続した。テストの６
分間に動物の全不動期間（秒）を自動的に記録した。
【０１２５】処置群（生成物）及び対照群（溶媒）の差
をダンネットテストに基くＡＮＯＶＡ（ｐ＜０．０５）
により統計的に分析した。本発明の化合物の効果を示す
ため、例示として、実施例３の化合物に対する結果を次
の表に示す。
をダンネットテストに基くＡＮＯＶＡ（ｐ＜０．０５）
により統計的に分析した。本発明の化合物の効果を示す
ため、例示として、実施例３の化合物に対する結果を次
の表に示す。
【０１２６】
【表６】
【０１２７】上記手テストの結果は、特に参照化合物と
の比較において、本発明の化合物の優れた活性を示して
いる。
の比較において、本発明の化合物の優れた活性を示して
いる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３ Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ 31/135 31/135 31/33 31/33 31/35 ６０１ 31/35 ６０１ 31/38 ６０２ 31/38 ６０２ 31/415 ６０８ 31/415 ６０８ 31/445 31/445 Ｃ０７Ｃ 217/58 Ｃ０７Ｃ 217/58 Ｃ０７Ｄ 211/44 Ｃ０７Ｄ 211/44 233/50 233/50 263/28 263/28 309/10 309/10 335/02 335/02 345/00 345/00 (72)発明者 ジャン−クリストフ・アルマンジュ アメリカ合衆国、マサチューセッツ 01810、アンドバー、ウィリアム・ストリ ート、57 (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、エフ−78230 ル・ペック、 リュ・デュ・プレジダン・ウィルソン、19 (72)発明者 アドリアン・ニューマン−タンクレディ フランス国、エフ−78230 ル・ペック、 リュ・デュ・プレジダン・ウィルソン、34 (72)発明者 モリセット・ブロッコ フランス国、エフ−75003 パリ、リュ・ デュ・タンプル、178
Claims (11)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4は同一でも異なっていて
もよく、それぞれが水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は
分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ2
−Ｃ6）アルケニル基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ2−Ｃ6）ア
ルキニル基、〔（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル〕−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基（ここでこの基のアルキル部分は直
鎖又は分岐鎖である）、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐鎖
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、ベンジルオキシ−（Ｃ2−
Ｃ6）アルケノキシ基（ここでこの基のアルケニル部分
は直鎖又は分岐鎖である）、直鎖又は分岐鎖（Ｃ2−
Ｃ6）アルキノキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル
基、トリフルオロメトキシ基、ニトロ基、式−ＯＳＯ2
ＣＦ3、−ＯＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯ
ＣＦ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3又は 【化２】 の基、あるいは式： 【化３】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、そ
れぞれが水素原子、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル基、直鎖又は分岐鎖（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基、直鎖
又は分岐鎖（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基、アリール−（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル基（ここでこの基のアルキル部分は直
鎖又は分岐鎖である）又は〔（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキ
ル〕−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（ここでこの基のアルキ
ル部分は直鎖又は分岐鎖である）を示す〕の基を示し、
Ｘは −酸素原子、 −式：Ｓ（Ｏ)p（式中、ｐは０〜２の整数を表す）の
基、 −式：−（ＣＨ2)n−（式中、ｎは１〜４の整数を表
す）の基、又は −式：−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−〔式中、Ｙは酸素原子、セ
レン原子、基：＞Ｓ（Ｏ)p（式中、ｐは上記の定義どお
りである）、基：＞Ｎ−Ｒ1又は 【化４】 （式中、Ｒ1及びＲ2は上記の定義どおりである）〕の基
を表す）を示し、Ａは式： 【化５】 （式中、Ｒ1及びＲ2は上記の定義どおりであり、ｍは１
〜６の整数を表し、Ｇは酸素原子又は基：ＮＨを表す）
の基を表す｝の化合物、その異性体又はそれと医薬的に
許容可能な酸との付加塩。 - 【請求項２】 Ａが、式： 【化６】 （式中、ｍ、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）に対する定義どおり
である）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そ
の異性体又はそれと医薬的に許容可能な酸との付加塩。 - 【請求項３】 Ｘが、式：−（ＣＨ2)n−（式中、ｎは
式（Ｉ）に対する定義どおりである）の基を表す、請求
項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又はそれと医
薬的に許容可能な酸との付加塩。 - 【請求項４】 Ａが、式： 【化７】 （式中、Ｒ1及びＲ2は上記の定義どおりであり、ｍが１
である）であり、Ｘが式：−（ＣＨ2)n−（式中、ｎは
３である）の基を表す、請求項１〜３のいずれか１項記
載の式（Ｉ）の化合物、その異性体又はそれと医薬的に
許容可能な酸との付加塩。 - 【請求項５】 Ｘが、式：−（ＣＨ2）−Ｙ−（ＣＨ2）
−（式中、Ｙは式（Ｉ）に対する定義どおりである）の
基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性
体又はそれと医薬的に許容可能な酸との付加塩。 - 【請求項６】 １−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）
−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−５
−メトキシベンゾシクロブタンである、請求項１〜４の
いずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又はそれの医薬的
に許容可能な酸との付加塩。 - 【請求項７】 １−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）
−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−４
−メトキシベンゾシクロブタンである、請求項１〜４の
いずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又はそれの医薬的
に許容可能な酸との付加塩。 - 【請求項８】 （−）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
メチル）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イ
ル）−５−メトキシベンゾシクロブタンである、請求項
１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又はそれ
の医薬的に許容可能な酸との付加塩。 - 【請求項９】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
方法であって、出発原料として： イ）式（II）： 【化８】 （式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＸは式（Ｉ）に対する
定義どおりである）の化合物を用い、これをエーテル又
はテトラヒドロフラン中、水素化物で処理し、式（Ｉ）
の化合物の特定な場合である式（Ｉ／ａ）： 【化９】 （式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＸは上記の定義どおり
である）の化合物を生成し、この式（Ｉ／ａ）の化合物
を有機化学の慣用方法、例えば−シアノホウ水素化ナト
リウム又はトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在
下で、対応するアルデヒド又はケトンから出発する還元
的アミノ化、ないしは−式（III）： Ｒ′1Ｚ （III） （式中、Ｒ′1は水素を意味することを除き、Ｒ1に対し
て与えられた意味を有し、Ｚは例えばＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、 【化１０】 等の脱離基である）の化合物の求核置換を用いて置換し
て、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／
ｂ）： 【化１１】 （式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｘ及びＲ′1は上記の定
義どおりである）の２級アミンを生成し、この式（Ｉ／
ｂ）の化合物を上記と同じ方法を用いて再度置換し、化
合物（Ｉ）の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）： 【化１２】 （式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＸは上記の定義どおり
であり、Ｒ′1及びＲ′２は各々、水素を意味すること
を除き、Ｒ１及びＲ2に対して与えられた意味を有す
る）の３級アミンを生成するが、ただし、Ｒ′1及び
Ｒ′2が同一でありかつ水素以外である場合には、式
（Ｉ／ｃ）の３級アミンは２級アミン（Ｉ／ｂ）を単離
する必要なく、アミン（Ｉ／ａ）から直接得るか、又は ロ）式（IV）： 【化１３】 （式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は式（Ｉ）に対する定義ど
おりである）の化合物を用いて、これを強塩基の存在下
に、式（Ｖ）： 【化１４】 （式中、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）に対する定義どおりであ
り、ｍｌは２〜６の整数であり、Ｌはハロゲン原子、メ
シレート、トシレート又はトリフルオロメタンスルホネ
ート基のような脱離基を表す）のアミンで置換して、式
（VI）： 【化１５】 （式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｒ1、Ｒ2及びｍｌは上記
の定義どおりである）の化合物を生成し、この式（VI）
の化合物を式（VII）： Ｇ−ＯＨ （VII） （式中、Ｇは直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を
表す）の化合物の存在下に、アルコール性酸加水分解条
件下で処理して、式（VIII）： 【化１６】 （式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｇ及びｍｌは
上記の定義どおりである）の化合物を生成し、この式
（VIII）の化合物を式（IX）： Ｚ′−Ｍｇ−ＣＨ2−Ｘ−ＣＨ2−Ｍｇ−Ｚ′ （IX） （式中、Ｘは式（Ｉ）に対する定義どおりであり、Ｚ′
はハロゲン原子を示す）のジマグネシウム化合物で処理
して、式（Ｉ）の化合物の特定な場合である式（Ｉ／
ｄ）： 【化１７】 （式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びｍｌは
上記の定義どおりである）の化合物を生成し、ここでＲ
1及びＲ2が同時に水素原子を表す特定の場合には、式
（Ｉ／ａ）及び式（Ｉ／ｄ）の化合物全体が式（Ｉ／
ｅ）： 【化１８】 （式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｘ及びｍは式（Ｉ）に対
する定義どおりである）を構成し、この式（Ｉ／ｅ）の
化合物を −トリエチルアミンの存在下、アセトニトリル中、イソ
シアン酸２−クロロエチルで処理して、式（Ｉ）の化合
物の特定な場合である式（Ｉ／ｆ）： 【化１９】 （式中、Ｚ1、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｘ及びｍは上記の定
義どおりである）の化合物を得るか、又は −アルコール又はアセトニトリル中の有機ないしは無機
塩基の存在下、イミダゾリン−２−イルスルホン酸で処
理して、式（Ｉ）の化合物の特定な場合である式（Ｉ／
ｇ）： 【化２０】 （式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｘ及びｍは上記の定義ど
おりである）の化合物を得、化合物（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／
ｇ）は本発明の化合物全体を構成し、これらの化合物
を、場合により慣用精製技術により精製し、場合により
慣用分離技術により各種異性体に単離し、及び、場合に
より医薬的に許容可能な酸との付加塩に転化することを
含む方法。 - 【請求項１０】 活性成分として、請求項１〜８のいず
れか１項記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物自
身、あるいは１つ以上の不活性で無毒な医薬的に許容可
能な賦形剤又は担体との組み合せで含む医薬組成物。 - 【請求項１１】 うつ病、不安発作、妄想脅迫障害、恐
怖症、衝動疾患、薬物乱用及び不安の治療で使用するた
めの、請求項１〜８のいずれか１項記載の少なくとも１
つの活性成分を含む請求項１０記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9802585A FR2775687B1 (fr) | 1998-03-04 | 1998-03-04 | Nouveaux composes du benzocyclobutane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR9802585 | 1998-04-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11310557A true JPH11310557A (ja) | 1999-11-09 |
| JP3676110B2 JP3676110B2 (ja) | 2005-07-27 |
Family
ID=9523607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05510299A Expired - Fee Related JP3676110B2 (ja) | 1998-03-04 | 1999-03-03 | 新規ベンゾシクロブタン化合物、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6107345A (ja) |
| EP (1) | EP0940386B1 (ja) |
| JP (1) | JP3676110B2 (ja) |
| CN (1) | CN1137083C (ja) |
| AT (1) | ATE217861T1 (ja) |
| AU (1) | AU745808B2 (ja) |
| BR (1) | BR9900850A (ja) |
| CA (1) | CA2264372C (ja) |
| DE (1) | DE69901522T2 (ja) |
| DK (1) | DK0940386T3 (ja) |
| ES (1) | ES2178357T3 (ja) |
| FR (1) | FR2775687B1 (ja) |
| HU (1) | HU224310B1 (ja) |
| NO (1) | NO312096B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ334447A (ja) |
| PL (1) | PL331729A1 (ja) |
| PT (1) | PT940386E (ja) |
| ZA (1) | ZA991748B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100456795B1 (ko) * | 2000-04-13 | 2004-11-10 | 르 라보레또레 쎄르비에르 | 헤테로시클로알킬벤조시클로부탄 및 헤테로아릴벤조시클로부탄 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 약제 조성물 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2402765T3 (es) * | 2008-12-22 | 2013-05-08 | Krka, D.D., Novo Mesto | Procedimiento de preparación de ivabradina |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2662162B1 (fr) * | 1990-05-18 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5214055A (en) * | 1990-05-18 | 1993-05-25 | Adir Et Compagnie | Aminopiperidine 4-oxo-4H-chromen-2-yl compounds |
-
1998
- 1998-03-04 FR FR9802585A patent/FR2775687B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-03 BR BR9900850-5A patent/BR9900850A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-03 PT PT99400506T patent/PT940386E/pt unknown
- 1999-03-03 DE DE69901522T patent/DE69901522T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 EP EP99400506A patent/EP0940386B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 US US09/261,803 patent/US6107345A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 JP JP05510299A patent/JP3676110B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 HU HU9900519A patent/HU224310B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 AT AT99400506T patent/ATE217861T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 ES ES99400506T patent/ES2178357T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 NO NO19991043A patent/NO312096B1/no unknown
- 1999-03-03 NZ NZ334447A patent/NZ334447A/xx unknown
- 1999-03-03 PL PL99331729A patent/PL331729A1/xx unknown
- 1999-03-03 DK DK99400506T patent/DK0940386T3/da active
- 1999-03-04 CA CA002264372A patent/CA2264372C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-04 CN CNB991024915A patent/CN1137083C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-04 ZA ZA9901748A patent/ZA991748B/xx unknown
- 1999-03-04 AU AU18618/99A patent/AU745808B2/en not_active Ceased
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100456795B1 (ko) * | 2000-04-13 | 2004-11-10 | 르 라보레또레 쎄르비에르 | 헤테로시클로알킬벤조시클로부탄 및 헤테로아릴벤조시클로부탄 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 약제 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69901522T2 (de) | 2003-01-09 |
| PT940386E (pt) | 2002-09-30 |
| HK1021895A1 (en) | 2000-07-14 |
| HU9900519D0 (en) | 1999-04-28 |
| EP0940386B1 (fr) | 2002-05-22 |
| FR2775687B1 (fr) | 2000-04-14 |
| NO991043D0 (no) | 1999-03-03 |
| ES2178357T3 (es) | 2002-12-16 |
| NO312096B1 (no) | 2002-03-18 |
| DE69901522D1 (de) | 2002-06-27 |
| NO991043L (no) | 1999-09-06 |
| HUP9900519A1 (hu) | 2000-08-28 |
| AU745808B2 (en) | 2002-04-11 |
| EP0940386A1 (fr) | 1999-09-08 |
| CN1228414A (zh) | 1999-09-15 |
| JP3676110B2 (ja) | 2005-07-27 |
| FR2775687A1 (fr) | 1999-09-10 |
| ZA991748B (en) | 1999-09-16 |
| HU224310B1 (hu) | 2005-07-28 |
| PL331729A1 (en) | 1999-09-13 |
| CA2264372C (fr) | 2003-07-08 |
| DK0940386T3 (da) | 2002-09-16 |
| CN1137083C (zh) | 2004-02-04 |
| AU1861899A (en) | 2000-06-08 |
| CA2264372A1 (fr) | 1999-09-04 |
| US6107345A (en) | 2000-08-22 |
| ATE217861T1 (de) | 2002-06-15 |
| NZ334447A (en) | 2000-01-28 |
| BR9900850A (pt) | 2000-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7005432B2 (en) | Substituted imidazol-pyridazine derivatives | |
| JP4822707B2 (ja) | ４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルの製造方法 | |
| AU734218B2 (en) | Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists | |
| JPH05213890A (ja) | 新規（ベンゾシクロアルキル）アルキルアミン化合物 | |
| US5607961A (en) | Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives | |
| HU204767B (en) | Process for producing 1-phenyl-3-naphthyloxy propylamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| DE60130766T2 (de) | Serotoninwiederaufnahme-inhibitoren | |
| JPH06500076A (ja) | ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法 | |
| JPWO2002006231A1 (ja) | セロトニン再取り込み阻害剤 | |
| US7776880B2 (en) | Derivatives of pyrrolizine, indolizine and quinolizine, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| CA2124306C (en) | Quinazolinone derivatives | |
| JPS63156763A (ja) | 塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤 | |
| JPH093068A (ja) | ベンズイソチアゾリル置換アミノメチルクロマン | |
| JPH07133273A (ja) | 光学活性イミダゾリジノン誘導体とその製造方法 | |
| IE55315B1 (en) | Benzothiopyranopyridinones | |
| JP3676110B2 (ja) | 新規ベンゾシクロブタン化合物、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH05255302A (ja) | 新規なクロマニルオキシアルキルアミン誘導体 | |
| CH638784A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane. | |
| US4705807A (en) | Amine derivatives | |
| JPH037280A (ja) | 新規ベンゾチオピラニルアミン | |
| US3894051A (en) | N-methylenedioxyphenylalkyl)-{62 -(alkyl)-disubstituted phenethylamines | |
| EP1124805B1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-[(2',5'-diamino-6'-halogenpyrimidin-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enylmethanolen | |
| US4022792A (en) | Methylidenepiperidines | |
| KR100245981B1 (ko) | 항종양제 내성의 저해 효과를 가지는 화합물, 이의 제조방법 및이를 함유하는 항종양제 내성 저해용 약학적 조성물 | |
| JPWO2003053928A1 (ja) | セロトニン再取り込み阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041012 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041216 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050419 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050427 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |