JPH11318444A - ラクトシルセラミド合成酵素阻害剤 - Google Patents
ラクトシルセラミド合成酵素阻害剤Info
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- JPH11318444A JPH11318444A JP13857698A JP13857698A JPH11318444A JP H11318444 A JPH11318444 A JP H11318444A JP 13857698 A JP13857698 A JP 13857698A JP 13857698 A JP13857698 A JP 13857698A JP H11318444 A JPH11318444 A JP H11318444A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ラクトシルセラミド合成酵素の特異的な阻害
剤の提供。 【解決手段】 Ｎ−ドデシルデオキシノジリマイシン、
ノジリマイシン亜硫酸付加物、ノジリマイシン亜硫酸付
加物疎水性誘導体及びこれらの塩からなる群より選ばれ
る１種または２種以上を有効成分とするラクトシルセラ
ミド合成酵素阻害剤。
剤の提供。 【解決手段】 Ｎ−ドデシルデオキシノジリマイシン、
ノジリマイシン亜硫酸付加物、ノジリマイシン亜硫酸付
加物疎水性誘導体及びこれらの塩からなる群より選ばれ
る１種または２種以上を有効成分とするラクトシルセラ
ミド合成酵素阻害剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、動脈硬化症の発症
や炎症、癌転移、血管新生及び感染に関与する細菌、ウ
イルス、毒素と細胞との接着、糖脂質代謝異常を起こす
遺伝病、白内障などに関与すると考えられているラクト
シルセラミド合成酵素の特異的な阻害剤に関する。
や炎症、癌転移、血管新生及び感染に関与する細菌、ウ
イルス、毒素と細胞との接着、糖脂質代謝異常を起こす
遺伝病、白内障などに関与すると考えられているラクト
シルセラミド合成酵素の特異的な阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ラクトシルセラミド合成酵素は、細胞の
種々の認識機構に関与するといわれるスフィンゴ糖脂質
の生合成に作用する。すなわちラクトシルセラミド合成
酵素が、ＵＤＰ−ガラクトースからガラクトースをグル
コシルセラミドに転移させてラクトシルセラミドを生成
することにより、スフィンゴ糖脂質の生成が始まるとい
われている。このため近年ラクトシルセラミド合成酵素
の探索、研究が行われるようになった。
種々の認識機構に関与するといわれるスフィンゴ糖脂質
の生合成に作用する。すなわちラクトシルセラミド合成
酵素が、ＵＤＰ−ガラクトースからガラクトースをグル
コシルセラミドに転移させてラクトシルセラミドを生成
することにより、スフィンゴ糖脂質の生成が始まるとい
われている。このため近年ラクトシルセラミド合成酵素
の探索、研究が行われるようになった。
【０００３】一方動脈硬化症は、高血圧、内分泌機能異
常及び脂質代謝異常等に起因し、動脈が硬化又は攣縮す
る症状であるが、ラクトシルセラミド合成酵素は、この
動脈硬化症の発症に関与することが近年明らかになりつ
つある。
常及び脂質代謝異常等に起因し、動脈が硬化又は攣縮す
る症状であるが、ラクトシルセラミド合成酵素は、この
動脈硬化症の発症に関与することが近年明らかになりつ
つある。
【０００４】また、細胞表面の糖脂質が癌細胞の転移に
関与していることが近年明らかにされつつある。たとえ
ば、グルコシルセラミドの合成を阻害するＤ−スレオ−
１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−モルフォリ
ノ−１−プロパノール（Ｄ−ＰＤＭＰ）は、癌細胞にお
けるグルコシルセラミドの合成を阻害することにより更
に複雑な糖脂質の生合成を阻害し、その結果、ルイス肺
癌細胞（３ＬＬ細胞）の肺への転移を阻害することなど
が知られている（Ｊ．Ｉｎｏｋｕｃｈｉ ｅｔａｌ Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５０，６７３１−３
７，１９９０）。更に、白血球の細胞膜由来のシアリル
ルイスＸ糖鎖は白血球のローリング、内皮細胞への細胞
接着、組織浸潤などの過程に関与していることが明らか
になりつつある。従って、これらの細胞表面の糖鎖の合
成を阻害することにより、癌の転移抑制や局所組織炎症
反応過程の初期の段階、すなわち白血球の血管内皮細胞
膜上でのローリング、接着血管外組織への浸潤を阻害す
ることが期待されている。
関与していることが近年明らかにされつつある。たとえ
ば、グルコシルセラミドの合成を阻害するＤ−スレオ−
１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−モルフォリ
ノ−１−プロパノール（Ｄ−ＰＤＭＰ）は、癌細胞にお
けるグルコシルセラミドの合成を阻害することにより更
に複雑な糖脂質の生合成を阻害し、その結果、ルイス肺
癌細胞（３ＬＬ細胞）の肺への転移を阻害することなど
が知られている（Ｊ．Ｉｎｏｋｕｃｈｉ ｅｔａｌ Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５０，６７３１−３
７，１９９０）。更に、白血球の細胞膜由来のシアリル
ルイスＸ糖鎖は白血球のローリング、内皮細胞への細胞
接着、組織浸潤などの過程に関与していることが明らか
になりつつある。従って、これらの細胞表面の糖鎖の合
成を阻害することにより、癌の転移抑制や局所組織炎症
反応過程の初期の段階、すなわち白血球の血管内皮細胞
膜上でのローリング、接着血管外組織への浸潤を阻害す
ることが期待されている。
【０００５】このため、今後ラクトシルセラミド合成酵
素を阻害する物質、特に同様にＵＤＰ−ガラクトースか
らガラクトースを転移させる点で共通するガラクトース
転移酵素（ガラクトースを糖蛋白質の糖鎖に転移する。
Ｙａｄａｖ Ｓ．Ｐ． ａｎｄ Ｂｒｅｗ Ｋ． Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． Ｊａｎ． １９９１，２６６
（２）ｐ．６９８−７０３）の活性を阻害せず、ラクト
シルセラミド合成酵素の活性のみを特異的に阻害する物
質の研究が必要になると考えられるが、これまでラクト
シルセラミド合成酵素を特異的に阻害する物質はほとん
ど見出されていないのが現状である。
素を阻害する物質、特に同様にＵＤＰ−ガラクトースか
らガラクトースを転移させる点で共通するガラクトース
転移酵素（ガラクトースを糖蛋白質の糖鎖に転移する。
Ｙａｄａｖ Ｓ．Ｐ． ａｎｄ Ｂｒｅｗ Ｋ． Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． Ｊａｎ． １９９１，２６６
（２）ｐ．６９８−７０３）の活性を阻害せず、ラクト
シルセラミド合成酵素の活性のみを特異的に阻害する物
質の研究が必要になると考えられるが、これまでラクト
シルセラミド合成酵素を特異的に阻害する物質はほとん
ど見出されていないのが現状である。
【０００６】したがって本発明は、ラクトシルセラミド
合成酵素の特異的な阻害剤を提供することを目的とす
る。
合成酵素の特異的な阻害剤を提供することを目的とす
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成すべく鋭意研究した結果意外にも、グルコシダーゼ
阻害作用等を有することが知られているＮ−ドデシルデ
オキシノジリマイシン、ノジリマイシン亜硫酸付加物、
ノジリマイシン亜硫酸付加物疎水性誘導体及びこれらの
塩が、特異的にラクトシルセラミド合成酵素の阻害作用
を有することを見出し、本発明を完成させた。
達成すべく鋭意研究した結果意外にも、グルコシダーゼ
阻害作用等を有することが知られているＮ−ドデシルデ
オキシノジリマイシン、ノジリマイシン亜硫酸付加物、
ノジリマイシン亜硫酸付加物疎水性誘導体及びこれらの
塩が、特異的にラクトシルセラミド合成酵素の阻害作用
を有することを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】すなわち本発明は、Ｎ−ドデシルデオキシ
ノジリマイシン、ノジリマイシン亜硫酸付加物、ノジリ
マイシン亜硫酸付加物疎水性誘導体及びこれらの塩から
なる群より選ばれる１種または２種以上を有効成分とす
るラクトシルセラミド合成酵素阻害剤を提供するもので
ある。
ノジリマイシン、ノジリマイシン亜硫酸付加物、ノジリ
マイシン亜硫酸付加物疎水性誘導体及びこれらの塩から
なる群より選ばれる１種または２種以上を有効成分とす
るラクトシルセラミド合成酵素阻害剤を提供するもので
ある。
【０００９】
【発明の実施の形態】ノジリマイシンは、Ｄ−グルコー
スのピラノース環を構成する酸素原子がＮＨで置換され
た構造を有するものである。かかるノジリマイシン及び
その誘導体は、従来抗生物質として知られている（Ｉｓ
ｈｉｄａ Ｎ．， ＫｕｍａｇａｉＫ．， Ｎｉｉｄａ
Ｔ．， Ｈａｋｏｍｏｔｏ Ｋ．， Ｓｈｏｍｕｒａ
Ｔ． Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ． Ｍａｒ．１９６７，
２０（２）ｐ．６２−６５、及びＩｓｈｉｄａ Ｎ．，
Ｋｕｍａｇａｉ Ｋ．， Ｎｉｉｄａ Ｔ．， Ｔｓ
ｕｒｕｏｋａ Ｔ．， Ｙｕｍｏｔｏ Ｈ． Ｊ．Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔ． Ｍａｒ．１９６７，２０（２）ｐ．６
６−７１）。
スのピラノース環を構成する酸素原子がＮＨで置換され
た構造を有するものである。かかるノジリマイシン及び
その誘導体は、従来抗生物質として知られている（Ｉｓ
ｈｉｄａ Ｎ．， ＫｕｍａｇａｉＫ．， Ｎｉｉｄａ
Ｔ．， Ｈａｋｏｍｏｔｏ Ｋ．， Ｓｈｏｍｕｒａ
Ｔ． Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ． Ｍａｒ．１９６７，
２０（２）ｐ．６２−６５、及びＩｓｈｉｄａ Ｎ．，
Ｋｕｍａｇａｉ Ｋ．， Ｎｉｉｄａ Ｔ．， Ｔｓ
ｕｒｕｏｋａ Ｔ．， Ｙｕｍｏｔｏ Ｈ． Ｊ．Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔ． Ｍａｒ．１９６７，２０（２）ｐ．６
６−７１）。
【００１０】ノジリマイシン及びその誘導体は、種々の
グリコシダーゼ阻害剤としても知られている。例えばノ
ジリマイシンＡは、α，β−グルコシダーゼを阻害する
ことにより、癌の転移を抑制することが知られている
（Ｔｓｕｒｕｏｋａ Ｔ．，Ｆｕｋｕｙａｓｕ Ｈ．，
Ｉｓｈｉｉ Ｍ．， Ｕｓｕｉ Ｔ．， Ｓｈｉｂａ
ｈａｒａ Ｓ．， Ｉｎｏｕｙｅ Ｓ． Ｊ．Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔ． Ｆｅｂ．１９９６，４９（２）１５５−１
６１）。またカスタノスペルミンは、α−グルコシダー
ゼを阻害することにより、血管新生を阻止し腫瘍の増殖
を抑制することが知られている（Ｐｉｌｉ Ｒ．， Ｃ
ｈａｎｇ Ｊ．， Ｐａｒｔｉｓ Ｒ．Ａ．， Ｍｕｅ
ｌｌｅｒ Ｒ．Ａ．， Ｃｈｒｅｓｔ Ｆ．Ｊ．， Ｐ
ａａｓｓａｎｉｔｉ Ａ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．
Ｊｕｌｙ １９９５，５５（１３）ｐ．２９２０−２９
２６）。
グリコシダーゼ阻害剤としても知られている。例えばノ
ジリマイシンＡは、α，β−グルコシダーゼを阻害する
ことにより、癌の転移を抑制することが知られている
（Ｔｓｕｒｕｏｋａ Ｔ．，Ｆｕｋｕｙａｓｕ Ｈ．，
Ｉｓｈｉｉ Ｍ．， Ｕｓｕｉ Ｔ．， Ｓｈｉｂａ
ｈａｒａ Ｓ．， Ｉｎｏｕｙｅ Ｓ． Ｊ．Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔ． Ｆｅｂ．１９９６，４９（２）１５５−１
６１）。またカスタノスペルミンは、α−グルコシダー
ゼを阻害することにより、血管新生を阻止し腫瘍の増殖
を抑制することが知られている（Ｐｉｌｉ Ｒ．， Ｃ
ｈａｎｇ Ｊ．， Ｐａｒｔｉｓ Ｒ．Ａ．， Ｍｕｅ
ｌｌｅｒ Ｒ．Ａ．， Ｃｈｒｅｓｔ Ｆ．Ｊ．， Ｐ
ａａｓｓａｎｉｔｉ Ａ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．
Ｊｕｌｙ １９９５，５５（１３）ｐ．２９２０−２９
２６）。
【００１１】またＮ−ブチルデオキシノジリマイシン
は、糖脂質の生合成の阻害剤であることが最近明らかに
なった（Ｐｌａｔｔ Ｆ．Ｍ．， Ｎｅｉｓｅｓ Ｇ．
Ｒ．，Ｄｗｅｋ Ｒ．Ａ．， ａｎｄ Ｂｕｔｔｅｒｓ
Ｔ．Ｄ． Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． Ｍａｒ．１９
９４，２６９（１１），ｐ．８３６２−８３６５）。す
なわちラットの脳の破砕物をグルコシルセラミド合成酵
素の酵素源とした場合、０．４５ｍＭ及び４．５ｍＭの
Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシンは、それぞれ２１％
及び５７％のグルコシルセラミド合成酵素阻害作用を示
した。かかる阻害作用を利用してテイ−サックス病等の
遺伝病治療への応用が報告されている（Ｐｌａｔｔ
Ｆ．Ｍ．， Ｎｉｅｓｅｓ Ｇ．Ｒ．， Ｒｅｉｎｋｅ
ｎｓｍｅｉｅｒ Ｇ．， Ｔｏｗｎｓｅｎｄ Ｍ．
Ｊ．， Ｐｅｒｒｙ Ｖ．Ｈ．， Ｂｕｔｔｅｒｓ
Ｔ．Ｄ． Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ａｐｒ．１９９７，２７
６（１８）ｐ．４２８−４３１）。
は、糖脂質の生合成の阻害剤であることが最近明らかに
なった（Ｐｌａｔｔ Ｆ．Ｍ．， Ｎｅｉｓｅｓ Ｇ．
Ｒ．，Ｄｗｅｋ Ｒ．Ａ．， ａｎｄ Ｂｕｔｔｅｒｓ
Ｔ．Ｄ． Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． Ｍａｒ．１９
９４，２６９（１１），ｐ．８３６２−８３６５）。す
なわちラットの脳の破砕物をグルコシルセラミド合成酵
素の酵素源とした場合、０．４５ｍＭ及び４．５ｍＭの
Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシンは、それぞれ２１％
及び５７％のグルコシルセラミド合成酵素阻害作用を示
した。かかる阻害作用を利用してテイ−サックス病等の
遺伝病治療への応用が報告されている（Ｐｌａｔｔ
Ｆ．Ｍ．， Ｎｉｅｓｅｓ Ｇ．Ｒ．， Ｒｅｉｎｋｅ
ｎｓｍｅｉｅｒ Ｇ．， Ｔｏｗｎｓｅｎｄ Ｍ．
Ｊ．， Ｐｅｒｒｙ Ｖ．Ｈ．， Ｂｕｔｔｅｒｓ
Ｔ．Ｄ． Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ａｐｒ．１９９７，２７
６（１８）ｐ．４２８−４３１）。
【００１２】さらにＮ−（ｎ−ブチル）−デオキシガラ
クトノジリマイシンはα−Ｄ−ガラクトシダーゼ阻害作
用、デオキシフコノジリマイシン塩酸塩はα−Ｌ−フコ
シダーゼ阻害作用、デオキシガラクトノジリマイシン塩
酸塩はα−Ｄ−ガラクトシダーゼ阻害作用、Ｎ−ドデシ
ルデオキシノジリマイシン塩酸塩はグルコシダーゼ阻害
作用、Ｎ−メチルデオキシノジリマイシンはグルコシダ
ーゼ活性を阻害することによるＮ−結合グリコプロテイ
ンの切断阻害作用、ノジリマイシン亜硫酸付加物は数種
のグルコシダーゼ阻害作用を有することが知られてい
る。
クトノジリマイシンはα−Ｄ−ガラクトシダーゼ阻害作
用、デオキシフコノジリマイシン塩酸塩はα−Ｌ−フコ
シダーゼ阻害作用、デオキシガラクトノジリマイシン塩
酸塩はα−Ｄ−ガラクトシダーゼ阻害作用、Ｎ−ドデシ
ルデオキシノジリマイシン塩酸塩はグルコシダーゼ阻害
作用、Ｎ−メチルデオキシノジリマイシンはグルコシダ
ーゼ活性を阻害することによるＮ−結合グリコプロテイ
ンの切断阻害作用、ノジリマイシン亜硫酸付加物は数種
のグルコシダーゼ阻害作用を有することが知られてい
る。
【００１３】しかしながら、Ｎ−ドデシルデオキシノジ
リマイシン、ノジリマイシン亜硫酸付加物、ノジリマイ
シン亜硫酸付加物疎水性誘導体及びこれらの塩が、ガラ
クトース転移酵素を阻害せず、ラクトシルセラミド合成
酵素を特異的に阻害することは全く知られていなかっ
た。
リマイシン、ノジリマイシン亜硫酸付加物、ノジリマイ
シン亜硫酸付加物疎水性誘導体及びこれらの塩が、ガラ
クトース転移酵素を阻害せず、ラクトシルセラミド合成
酵素を特異的に阻害することは全く知られていなかっ
た。
【００１４】ノジリマイシン亜硫酸付加物は、ノジリマ
イシンの１位の炭素原子の水酸基（α，βのいずれでも
よい）の酸素原子にＨＳＯ3−が結合したものである。
ノジリマイシン亜硫酸付加物疎水性誘導体としては、Ｎ
−アルキルノジリマイシン亜硫酸付加物が挙げられる
が、このうちＮ−Ｃ1−Ｃ12アルキルノジリマイシン亜
硫酸付加物が好ましい。
イシンの１位の炭素原子の水酸基（α，βのいずれでも
よい）の酸素原子にＨＳＯ3−が結合したものである。
ノジリマイシン亜硫酸付加物疎水性誘導体としては、Ｎ
−アルキルノジリマイシン亜硫酸付加物が挙げられる
が、このうちＮ−Ｃ1−Ｃ12アルキルノジリマイシン亜
硫酸付加物が好ましい。
【００１５】また、これらの塩としては、ナトリウム、
カリウム、アンモニウム、トリエタノールアミン、カル
シウム、リチウム塩等が挙げられるが、それらには限定
されない。
カリウム、アンモニウム、トリエタノールアミン、カル
シウム、リチウム塩等が挙げられるが、それらには限定
されない。
【００１６】かかるＮ−ドデシルデオキシノジリマイシ
ン及びノジリマイシン亜硫酸付加物は、常法にしたがっ
て合成することができる（例えばＩｎｏｕｙｅ Ｓ．，
Ｔｓｕｒｕｏｋａ Ｔ．， Ｉｔｏ Ｔ．， Ｎｉｉ
ｄａ Ｔ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｍａｒ．１９６
８，２４（５）ｐ．２１２５−２１４４参照）。また市
販品を用いることもできる。またノジリマイシン亜硫酸
付加物疎水性誘導体は、例えばノジリマイシン亜硫酸付
加物に、常法にしたがいアルキルハライド等の疎水基を
付加または置換することにより得ることができる。
ン及びノジリマイシン亜硫酸付加物は、常法にしたがっ
て合成することができる（例えばＩｎｏｕｙｅ Ｓ．，
Ｔｓｕｒｕｏｋａ Ｔ．， Ｉｔｏ Ｔ．， Ｎｉｉ
ｄａ Ｔ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｍａｒ．１９６
８，２４（５）ｐ．２１２５−２１４４参照）。また市
販品を用いることもできる。またノジリマイシン亜硫酸
付加物疎水性誘導体は、例えばノジリマイシン亜硫酸付
加物に、常法にしたがいアルキルハライド等の疎水基を
付加または置換することにより得ることができる。
【００１７】これらのラクトシルセラミド合成酵素阻害
剤は、他のガラクトース転移酵素を阻害せず、ラクトシ
ルセラミド合成酵素を特異的に阻害する。従って、動脈
硬化症治療剤、癌転移阻害、抗炎症剤、遺伝病治療剤、
白内障予防剤等の医薬、その他の試薬として有用であ
る。
剤は、他のガラクトース転移酵素を阻害せず、ラクトシ
ルセラミド合成酵素を特異的に阻害する。従って、動脈
硬化症治療剤、癌転移阻害、抗炎症剤、遺伝病治療剤、
白内障予防剤等の医薬、その他の試薬として有用であ
る。
【００１８】本発明のラクトシルセラミド合成酵素阻害
剤を医薬として使用する場合、Ｎ−ドデシルデオキシノ
ジリマイシン、ノジリマイシン亜硫酸付加物、ノジリマ
イシン亜硫酸付加物疎水性誘導体又はこれらの塩の成人
１人当たりの１日の投与量は、例えば１００〜１０００
０ｍｇ、特に５００〜３０００ｍｇであることが好まし
い。
剤を医薬として使用する場合、Ｎ−ドデシルデオキシノ
ジリマイシン、ノジリマイシン亜硫酸付加物、ノジリマ
イシン亜硫酸付加物疎水性誘導体又はこれらの塩の成人
１人当たりの１日の投与量は、例えば１００〜１０００
０ｍｇ、特に５００〜３０００ｍｇであることが好まし
い。
【００１９】本発明のラクトシルセラミド合成酵素阻害
剤を配合する医薬は、外用及び内服のいずれの方法でも
投与可能であるが、内服剤として用いることが好まし
い。本発明のラクトシルセラミド合成酵素阻害剤は、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤等の固形製剤、ま
たは水剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等に製剤化することが
できる。製剤化にあたっては、一般的に用いられる、賦
形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、基
剤、懸濁化剤、乳化剤、保湿剤、保存剤、安定剤、界面
活性剤、矯味剤等を添加し、常法にしたがって製造する
ことができる。
剤を配合する医薬は、外用及び内服のいずれの方法でも
投与可能であるが、内服剤として用いることが好まし
い。本発明のラクトシルセラミド合成酵素阻害剤は、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤等の固形製剤、ま
たは水剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等に製剤化することが
できる。製剤化にあたっては、一般的に用いられる、賦
形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、基
剤、懸濁化剤、乳化剤、保湿剤、保存剤、安定剤、界面
活性剤、矯味剤等を添加し、常法にしたがって製造する
ことができる。
【００２０】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものでは
ない。
明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものでは
ない。
【００２１】参考例１ ラクトシルセラミド合成酵素の製造法 （１）ラットの脳膜画分の調製方法：全ての操作は０〜
４℃で行った。２〜３週齢のウイスター系ラット（雄雌
混合）を頸椎脱臼により屠殺した後、脳を摘出した。摘
出した脳は使用まで−８０℃で保存した。ラット脳膜画
分の採取に当たり脳をはさみで細断し９倍容のホモジナ
イズ用バッファー（０．３２Ｍの蔗糖、０．２５mMのＤ
ＴＴ、１mMのＥＤＴＡ）を加えホモジナイズした。ホモ
ジネートを８００×ｇで遠心分離した上清を更に１０，
０００×ｇで３０分遠心分離して得られた沈澱をサスペ
ンジョン用バッファー（０．２５Ｍの蔗糖、１mMのＤＴ
Ｔ、０．０２％のアジ化ナトリウム、プロテアーゼイン
ヒビター（ＰＭＳＦ）を含む５０mMトリス−塩酸バッフ
ァー、pH７．４）に懸濁してラット脳膜画分とした。実
験に使用するまで−１４５℃にて保存した。
４℃で行った。２〜３週齢のウイスター系ラット（雄雌
混合）を頸椎脱臼により屠殺した後、脳を摘出した。摘
出した脳は使用まで−８０℃で保存した。ラット脳膜画
分の採取に当たり脳をはさみで細断し９倍容のホモジナ
イズ用バッファー（０．３２Ｍの蔗糖、０．２５mMのＤ
ＴＴ、１mMのＥＤＴＡ）を加えホモジナイズした。ホモ
ジネートを８００×ｇで遠心分離した上清を更に１０，
０００×ｇで３０分遠心分離して得られた沈澱をサスペ
ンジョン用バッファー（０．２５Ｍの蔗糖、１mMのＤＴ
Ｔ、０．０２％のアジ化ナトリウム、プロテアーゼイン
ヒビター（ＰＭＳＦ）を含む５０mMトリス−塩酸バッフ
ァー、pH７．４）に懸濁してラット脳膜画分とした。実
験に使用するまで−１４５℃にて保存した。
【００２２】（２）酵素の可溶化：懸濁した脳膜画分に
蛋白の最終濃度が４mg／ml、トライトンＸ−１００が１
％になるようにトライトンＸ−１００を加え、０℃で２
時間放置した後１００，０００×ｇで遠心分離し、得ら
れた上清を可溶化画分とした。
蛋白の最終濃度が４mg／ml、トライトンＸ−１００が１
％になるようにトライトンＸ−１００を加え、０℃で２
時間放置した後１００，０００×ｇで遠心分離し、得ら
れた上清を可溶化画分とした。
【００２３】（３）ＷＧＡ（小麦胚芽レクチン）−アガ
ロースによるアフィニティクロマトグラフィー：５００
mMの塩化ナトリウム、１％のトライトンＸ−１００、１
mMのＤＴＴ、０．０２％のアジ化ナトリウム、１００μ
Ｍのペファブロック（プロテアーゼインヒビター）を含
む１０mMトリス−塩酸バッファーpH７．４で平衡化され
た小麦胚芽レクチン−アガロースのカラム（１５０ml）
に約１５０個のラット脳から調製した可溶化画分をアプ
ライした後、カラム容量の約１０倍量の同バッファーで
カラムを洗浄し、２００mMのＧｌｃＮＡｃを含む同バッ
ファーで酵素を溶出した。
ロースによるアフィニティクロマトグラフィー：５００
mMの塩化ナトリウム、１％のトライトンＸ−１００、１
mMのＤＴＴ、０．０２％のアジ化ナトリウム、１００μ
Ｍのペファブロック（プロテアーゼインヒビター）を含
む１０mMトリス−塩酸バッファーpH７．４で平衡化され
た小麦胚芽レクチン−アガロースのカラム（１５０ml）
に約１５０個のラット脳から調製した可溶化画分をアプ
ライした後、カラム容量の約１０倍量の同バッファーで
カラムを洗浄し、２００mMのＧｌｃＮＡｃを含む同バッ
ファーで酵素を溶出した。
【００２４】（４）ＵＤＰ−ヘキサノールアミンアガロ
ースによるアフィニティクロマトグラフィー：ＷＧＡ−
アガロースから特異的に溶出された酵素サンプルにＭｎ
Ｃｌ2を１０mMになるように添加した後、５００mMの塩
化ナトリウム、１０mMのＭｎＣｌ2、１％のトライトン
Ｘ−１００、１mMのＤＴＴ、０．０２％のアジ化ナトリ
ウム、１００μＭのペファブロックを含む１０mMトリス
−塩酸バッファーpH７．４で平衡化したＵＤＰ−ヘキサ
ノールアミンアガロースのカラム（４０ml）にアプライ
した。非吸着画分を洗浄して除いた後１mMのＵＤＰを含
む同バッファーで酵素を溶出した。
ースによるアフィニティクロマトグラフィー：ＷＧＡ−
アガロースから特異的に溶出された酵素サンプルにＭｎ
Ｃｌ2を１０mMになるように添加した後、５００mMの塩
化ナトリウム、１０mMのＭｎＣｌ2、１％のトライトン
Ｘ−１００、１mMのＤＴＴ、０．０２％のアジ化ナトリ
ウム、１００μＭのペファブロックを含む１０mMトリス
−塩酸バッファーpH７．４で平衡化したＵＤＰ−ヘキサ
ノールアミンアガロースのカラム（４０ml）にアプライ
した。非吸着画分を洗浄して除いた後１mMのＵＤＰを含
む同バッファーで酵素を溶出した。
【００２５】（５）ヒドロキシアパタイトカラムクロマ
トグラフィー：（４）のサンプルのバッファーをリン酸
バッファーに交換するためにＵＤＰ−ヘキサノールアミ
ンアガロースのカラムから溶出されたサンプルを１％の
トライトンＸ−１００、１mMのＤＴＴ、０．０２％のア
ジ化ナトリウム、１００μＭのペファブロックを含む１
０mMリン酸ナトリウムpH６．８で平衡化したＰＤ−１０
カラムにアプライし同バッファーで溶出し、蛋白画分を
得た。これを同バッファーで平衡化したヒドロキシアパ
タイトのカラム（０．５ml）にアプライし、酵素活性を
有する非吸着画分を次のステップに用いた。
トグラフィー：（４）のサンプルのバッファーをリン酸
バッファーに交換するためにＵＤＰ−ヘキサノールアミ
ンアガロースのカラムから溶出されたサンプルを１％の
トライトンＸ−１００、１mMのＤＴＴ、０．０２％のア
ジ化ナトリウム、１００μＭのペファブロックを含む１
０mMリン酸ナトリウムpH６．８で平衡化したＰＤ−１０
カラムにアプライし同バッファーで溶出し、蛋白画分を
得た。これを同バッファーで平衡化したヒドロキシアパ
タイトのカラム（０．５ml）にアプライし、酵素活性を
有する非吸着画分を次のステップに用いた。
【００２６】（６）ミニＱによるイオン交換クロマトグ
ラフィー：（５）のサンプルを１％のトライトンＸ−１
００、１mMのＤＴＴ、０．０２％のアジ化ナトリウム、
１００μＭのペファブロックを含む１０mMリン酸ナトリ
ウムpH６．８で平衡化したミニＱカラム（ファルマシア
社製）にアプライし０から２Ｍの塩化ナトリウムの直線
濃度勾配法で酵素を溶出し、酵素活性を有する画分を回
収した。
ラフィー：（５）のサンプルを１％のトライトンＸ−１
００、１mMのＤＴＴ、０．０２％のアジ化ナトリウム、
１００μＭのペファブロックを含む１０mMリン酸ナトリ
ウムpH６．８で平衡化したミニＱカラム（ファルマシア
社製）にアプライし０から２Ｍの塩化ナトリウムの直線
濃度勾配法で酵素を溶出し、酵素活性を有する画分を回
収した。
【００２７】得られたラクトシルセラミド合成酵素は、
下記の酵素学的性質を有していた。 （１）作用 ウリジンジホスフェート−ガラクトースからガラクトー
スをグルコシルセラミドに転移させ、ラクトシルセラミ
ドを合成する。 （２）基質特異性 グルコシルセラミドに強く作用し、グロボシドに弱く作
用し、セラミド、ラクトシルセラミド、ＧＡ２及びＧＭ
２にほとんど作用しない。 （３）金属要求性 マンガン、マグネシウム、カルシウムを要求する。 （４）至適pH pH６．４〜７．４付近 （５）分子量 ５４，０００〜６８，０００（ＳＤＳ−ＰＡＧＥによ
る）
下記の酵素学的性質を有していた。 （１）作用 ウリジンジホスフェート−ガラクトースからガラクトー
スをグルコシルセラミドに転移させ、ラクトシルセラミ
ドを合成する。 （２）基質特異性 グルコシルセラミドに強く作用し、グロボシドに弱く作
用し、セラミド、ラクトシルセラミド、ＧＡ２及びＧＭ
２にほとんど作用しない。 （３）金属要求性 マンガン、マグネシウム、カルシウムを要求する。 （４）至適pH pH６．４〜７．４付近 （５）分子量 ５４，０００〜６８，０００（ＳＤＳ−ＰＡＧＥによ
る）
【００２８】試験例１ 以下に示すＴｒｉｎｃｈｅｒａらの方法（Ｔｒｉｎｃｈ
ｅｒａ Ｍ．ｅｔ ａｌ．：Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
３０，２７１９−２７２４（１９９１））を改変した
方法により、ノジリマイシン亜硫酸付加物、そのアセチ
ル化誘導体、及びＮ−ドデシルデオキシノジリマイシン
のラクトシルセラミド合成酵素阻害効果を測定した。す
なわち５本の試験管に、ノジリマイシン亜硫酸付加物を
最終濃度がそれぞれ０ｍＭ、０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、
１ｍＭ、及び５ｍＭとなる量、有機溶媒（クロロホル
ム：メタノール＝２：１）に溶解したグルコシルセラミ
ド２０μｇ、並びにメタノールに溶解したＴｒｉｔｏｎ
Ｘ−１００を最終濃度が０．４％となる量をとり、よく
混合した。次いで窒素気流下で有機溶媒を除去し、脂質
膜を作成した後、これを真空減圧下で１時間以上放置し
た。これにＭｎＣｌ2を１．０μｍｏｌ、ＣＤＰ−コリ
ンを７５０ｎｍｏｌ、緩衝剤としてカコジル酸ナトリウ
ム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｃａｃｏｄｙｌａｔｅ、ｐＨ７．
２）を２０．０μｍｏｌ加えて撹拌、超音波処理した。
さらに前記で得られた精製ラット脳ラクトシルセラミド
合成酵素（約０．４ｐｍｏｌ／分のラクトシルセラミド
合成活性）、ＤＯＰＣを０．１５ｍｇ、及びＵＤＰ−
［Ｕ−14Ｃ］ガラクトースを２．１ｎｍｏｌ（２３ｋＢ
ｑ）を加えて最終容量を１００μｌとした。ＵＤＰ−
［Ｕ−14Ｃ］ガラクトースを添加してから３０分間、３
７℃でインキュベーションした。その後メタノールを１
ｍｌ添加して反応を停止した。これに蒸留水を０．３ｍ
ｌ及びクロロホルムを０．５ｍｌ添加し、Ｂｌｉｇｈ及
びＤｙｅｒ法により反応溶液中の総脂質を抽出した。パ
ッカード社製トップカウントを用いて放射活性を測定す
ることにより、かかる総脂質画分中の放射標識されたラ
クトシルセラミド量を測定し、ラクトシルセラミド合成
酵素活性を算出した。結果を図１に示す。図１は、ノジ
リマイシン亜硫酸付加物濃度及びそのアセチル化誘導体
が０ｍＭ、０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、１ｍＭ、及び５ｍ
Ｍの場合の、また、Ｎ−ドデシルデオキシノジリマイシ
ンの濃度が５ｍＭの場合のラクトシルセラミド合成酵素
の活性を示したものである。
ｅｒａ Ｍ．ｅｔ ａｌ．：Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
３０，２７１９−２７２４（１９９１））を改変した
方法により、ノジリマイシン亜硫酸付加物、そのアセチ
ル化誘導体、及びＮ−ドデシルデオキシノジリマイシン
のラクトシルセラミド合成酵素阻害効果を測定した。す
なわち５本の試験管に、ノジリマイシン亜硫酸付加物を
最終濃度がそれぞれ０ｍＭ、０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、
１ｍＭ、及び５ｍＭとなる量、有機溶媒（クロロホル
ム：メタノール＝２：１）に溶解したグルコシルセラミ
ド２０μｇ、並びにメタノールに溶解したＴｒｉｔｏｎ
Ｘ−１００を最終濃度が０．４％となる量をとり、よく
混合した。次いで窒素気流下で有機溶媒を除去し、脂質
膜を作成した後、これを真空減圧下で１時間以上放置し
た。これにＭｎＣｌ2を１．０μｍｏｌ、ＣＤＰ−コリ
ンを７５０ｎｍｏｌ、緩衝剤としてカコジル酸ナトリウ
ム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｃａｃｏｄｙｌａｔｅ、ｐＨ７．
２）を２０．０μｍｏｌ加えて撹拌、超音波処理した。
さらに前記で得られた精製ラット脳ラクトシルセラミド
合成酵素（約０．４ｐｍｏｌ／分のラクトシルセラミド
合成活性）、ＤＯＰＣを０．１５ｍｇ、及びＵＤＰ−
［Ｕ−14Ｃ］ガラクトースを２．１ｎｍｏｌ（２３ｋＢ
ｑ）を加えて最終容量を１００μｌとした。ＵＤＰ−
［Ｕ−14Ｃ］ガラクトースを添加してから３０分間、３
７℃でインキュベーションした。その後メタノールを１
ｍｌ添加して反応を停止した。これに蒸留水を０．３ｍ
ｌ及びクロロホルムを０．５ｍｌ添加し、Ｂｌｉｇｈ及
びＤｙｅｒ法により反応溶液中の総脂質を抽出した。パ
ッカード社製トップカウントを用いて放射活性を測定す
ることにより、かかる総脂質画分中の放射標識されたラ
クトシルセラミド量を測定し、ラクトシルセラミド合成
酵素活性を算出した。結果を図１に示す。図１は、ノジ
リマイシン亜硫酸付加物濃度及びそのアセチル化誘導体
が０ｍＭ、０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、１ｍＭ、及び５ｍ
Ｍの場合の、また、Ｎ−ドデシルデオキシノジリマイシ
ンの濃度が５ｍＭの場合のラクトシルセラミド合成酵素
の活性を示したものである。
【００２９】図１より、ノジリマイシン亜硫酸付加物及
びその疎水性誘導体、Ｎ−ドデシルデオキシノジリマイ
シンの添加により、ラクトシルセラミド合成酵素活性が
阻害されることが確認された。
びその疎水性誘導体、Ｎ−ドデシルデオキシノジリマイ
シンの添加により、ラクトシルセラミド合成酵素活性が
阻害されることが確認された。
【００３０】試験例２ 本発明のラクトシルセラミド合成酵素阻害剤の阻害作用
が、ラクトシルセラミド合成酵素に特異的であることの
試験を、Ｈｉｌｌらの方法に準じて行った（Ｔｒａｙｅ
ｒ Ｉ．Ｐ． ａｎｄ Ｈｉｌｌ Ｒ．Ｌ． Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ． Ｎｏｖ．１９７１，２４６（２
１），ｐ．６６６６−６６７５）。すなわち２本の試験
管に、０ｍＭまたは５ｍＭノジリマイシン亜硫酸付加
物、０．２Ｍカコジル酸緩衝液（ｐＨ７．２）、アクセ
プターとして１００μＭグルコース、０．５ｍｇ／ｍｌ
α−ラクトアルブミン、０．３ｍｇ／ｍｌウシ血清アル
ブミン、２０μＭ ＭｎＣｌ2 、２３ｋＢｑ 14Ｃ−Ｕ
ＰＤ−ガラクトース（１１．３ＧＢｑ／ｍｍｏｌ）、及
び２０ｍｕｎｉｔウシミルク由来ガラクトース転移酵素
（１ｕｎｉｔは１μｍｏｌ／分に相当）を添加し、最終
容量を１００μｌとして３７℃で１０分間反応させた。
未反応の14Ｃ−ＵＰＤ−ガラクトースをＤｏｗｅｘ１−
Ｘ８の小カラムを用いて除去し、生成物の放射活性を液
体シンチレーションカウンターを用いて測定した。結果
を図２に示す。図２は、ノジリマイシン亜硫酸付加物濃
度が０ｍＭ及び５ｍＭの場合のガラクトース転移酵素の
活性を示したものである。
が、ラクトシルセラミド合成酵素に特異的であることの
試験を、Ｈｉｌｌらの方法に準じて行った（Ｔｒａｙｅ
ｒ Ｉ．Ｐ． ａｎｄ Ｈｉｌｌ Ｒ．Ｌ． Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ． Ｎｏｖ．１９７１，２４６（２
１），ｐ．６６６６−６６７５）。すなわち２本の試験
管に、０ｍＭまたは５ｍＭノジリマイシン亜硫酸付加
物、０．２Ｍカコジル酸緩衝液（ｐＨ７．２）、アクセ
プターとして１００μＭグルコース、０．５ｍｇ／ｍｌ
α−ラクトアルブミン、０．３ｍｇ／ｍｌウシ血清アル
ブミン、２０μＭ ＭｎＣｌ2 、２３ｋＢｑ 14Ｃ−Ｕ
ＰＤ−ガラクトース（１１．３ＧＢｑ／ｍｍｏｌ）、及
び２０ｍｕｎｉｔウシミルク由来ガラクトース転移酵素
（１ｕｎｉｔは１μｍｏｌ／分に相当）を添加し、最終
容量を１００μｌとして３７℃で１０分間反応させた。
未反応の14Ｃ−ＵＰＤ−ガラクトースをＤｏｗｅｘ１−
Ｘ８の小カラムを用いて除去し、生成物の放射活性を液
体シンチレーションカウンターを用いて測定した。結果
を図２に示す。図２は、ノジリマイシン亜硫酸付加物濃
度が０ｍＭ及び５ｍＭの場合のガラクトース転移酵素の
活性を示したものである。
【００３１】図２より、ノジリマイシン亜硫酸付加物は
５ｍＭの濃度でウシミルク由来のガラクトース転移酵素
の活性を全く阻害せず、本発明のラクトシルセラミド合
成酵素阻害剤はラクトシルセラミド合成酵素を特異的に
阻害するものであることが確認された。
５ｍＭの濃度でウシミルク由来のガラクトース転移酵素
の活性を全く阻害せず、本発明のラクトシルセラミド合
成酵素阻害剤はラクトシルセラミド合成酵素を特異的に
阻害するものであることが確認された。
【００３２】
【発明の効果】本発明のラクトシルセラミド合成酵素阻
害剤は、基質類似性を有する他の酵素の活性を阻害する
ことなく、ラクトシルセラミド合成酵素の活性を特異的
に阻害することができる。
害剤は、基質類似性を有する他の酵素の活性を阻害する
ことなく、ラクトシルセラミド合成酵素の活性を特異的
に阻害することができる。
【図１】ノジリマイシン亜硫酸付加物及びそのアセチル
化誘導体濃度が０ｍＭ、０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、１ｍ
Ｍ、及び５ｍＭの場合の、またＮ−ドデシルデオキシノ
ジリマイシンの濃度が５ｍＭの場合のラクトシルセラミ
ド合成酵素の活性を示したものである。
化誘導体濃度が０ｍＭ、０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、１ｍ
Ｍ、及び５ｍＭの場合の、またＮ−ドデシルデオキシノ
ジリマイシンの濃度が５ｍＭの場合のラクトシルセラミ
ド合成酵素の活性を示したものである。
【図２】ノジリマイシン亜硫酸付加物濃度が０ｍＭ及び
５ｍＭの場合のガラクトース転移酵素の活性を示したも
のである。
５ｍＭの場合のガラクトース転移酵素の活性を示したも
のである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＢＸ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＢＸ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ // Ｃ０７Ｄ 211/44 Ｃ０７Ｄ 211/44 Ｃ０７Ｈ 11/00 Ｃ０７Ｈ 11/00
Claims (1)
- 【請求項１】 Ｎ−ドデシルデオキシノジリマイシン、
ノジリマイシン亜硫酸付加物、ノジリマイシン亜硫酸付
加物疎水性誘導体及びこれらの塩からなる群より選ばれ
る１種または２種以上を有効成分とするラクトシルセラ
ミド合成酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13857698A JP3545601B2 (ja) | 1998-05-20 | 1998-05-20 | ラクトシルセラミド合成酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13857698A JP3545601B2 (ja) | 1998-05-20 | 1998-05-20 | ラクトシルセラミド合成酵素阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11318444A true JPH11318444A (ja) | 1999-11-24 |
| JP3545601B2 JP3545601B2 (ja) | 2004-07-21 |
Family
ID=15225364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13857698A Expired - Fee Related JP3545601B2 (ja) | 1998-05-20 | 1998-05-20 | ラクトシルセラミド合成酵素阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3545601B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004060875A1 (ja) * | 2002-12-26 | 2004-07-22 | Carna Biosciences Inc. | アルキニル基置換アザ糖誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 |
| WO2006028241A1 (ja) * | 2004-09-08 | 2006-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 動脈硬化の予防・治療用医薬 |
| JP2023545826A (ja) * | 2020-10-20 | 2023-10-31 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 虚血状態を治療するための組成物及び方法 |
-
1998
- 1998-05-20 JP JP13857698A patent/JP3545601B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004060875A1 (ja) * | 2002-12-26 | 2004-07-22 | Carna Biosciences Inc. | アルキニル基置換アザ糖誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 |
| JPWO2004060875A1 (ja) * | 2002-12-26 | 2006-05-11 | カルナバイオサイエンス株式会社 | アルキニル基置換アザ糖誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 |
| JP4566006B2 (ja) * | 2002-12-26 | 2010-10-20 | カルナバイオサイエンス株式会社 | アルキニル基置換アザ糖誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 |
| WO2006028241A1 (ja) * | 2004-09-08 | 2006-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 動脈硬化の予防・治療用医薬 |
| JP2023545826A (ja) * | 2020-10-20 | 2023-10-31 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 虚血状態を治療するための組成物及び方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3545601B2 (ja) | 2004-07-21 |
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