JPH11319072A - ステント、医用デバイス、インプラント、およびソースにラジオアイソトープを固定化する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 コーティングされたラジオアイソトープの非
常に低速の溶脱を示し、そして医学適用での使用に適切
であるコーティングされた基板を生成する方法を提供す
ること。 【解決手段】 基板をラジオアイソトープでコーティン
グするための方法であって、ａ）γ、β⁺、α、または
β^-放出ラジオアイソトープを含む溶液内に該基板を浸
漬する工程；ｂ）該基板を整調振動キャビテーションに
曝露して、コーティングされた基板を生産する工程；
ｃ）該コーティングされた基板を、該基板の再結晶温度
を下回る温度で焼成する工程；ｄ）該コーティングされ
た基板をリンスする工程；およびｅ）該コーティングさ
れた基板を乾燥する工程、を包含する、方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、デバイスの表面に
ラジオアイソトープの均一分布を生成する方法に関す
る。さらに、本発明は、開示された方法を使用して調製
されたコーティングされた製品に関する。さらに詳細に
は、本発明は、医用デバイスの表面に目的のラジオアイ
ソトープを持続的に固定化することに関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、放射能で処理された移植可能なデ
バイスを使用する医学的病気の処置は、医学界全体を通
して顕著になってきた。これは、ガン細胞増殖を含む増
殖性細胞増殖を減少させるために、電離放射線の抗増殖
効果が認識され、そして使用されたからである。放射性
治療処置を適用するために放射性デバイスを使用するこ
との有利点は、放射能の用量が局在化され、そして患者
に投与される総投与量を最少にすることである。例え
ば、放射用量の９５％を超えて移植部位の５〜６ｍｍ内
に送達されることが提案されている（Ｆｉｓｃｈｅｌｌ
ら， １９９６、これは参考として本明細書に援用され
る）。放射活性であるように処理された医用デバイスの
代表的な適用には、放射性インプラント、ステント、お
よび／または近接照射療法ワイヤを使用する局在病変の
処置、または例えば、放射能処理されたカテーテル、も
しくは放射性インサートを受容し得るカテーテルを使用
する異常細胞増殖の処置が含まれる（米国特許第５，２
１３，５６１号；米国特許第５，４８４，３８４号；米
国特許第５，４９８，２２７号；米国特許第５，５７
５，７４９号；国際特許出願ＷＯ ９３／０４７３５；
Ｖｉｏｌａｒｉｓら １９９７；Ｃａｒｔｅｒら １９
９６；Ｆｉｓｃｈｅｌｌら １９９６；Ｈｅｈｒｌｅｉ
ｎら １９９５；ＷｏｎｇおよびＬｅｏｎ １９９５、
これらは参考として本明細書に援用される）。ガンなど
の処置に有用である他の医用デバイスには、シードなど
のような移植可能な放射性ソースが含まれる（米国特許
第４，８１５，４４９号；米国特許第４，９９４，０１
３号；米国特許第５，３４２，２８３号；米国特許第
５，４０５，３０９号、これらは参考として本明細書に
援用される）。

【０００３】放射能処理された医用デバイスについての
いくつかの重要な基準が、同定されている。一般的に、
放射能で処理された医用デバイスが、デバイスの長さお
よび幅にわたってラジオアイソトープの均一で均質な分
布を示すこと、ならびにラジオアイソトープがデバイス
に持続的に固定化されそしてデバイスが移植される場合
にまわりの組織に溶脱および夾雑しないことが、当該技
術分野内で所望される。カプセル化された放射性ソース
を含む放射性シードの生成（米国特許第４，８１５，４
４９号；米国特許第４，９９４，０１３号；米国特許第
５，１６３，８９６号；米国特許第５，５７５，７４９
号；国際特許出願ＷＯ ９３／０４７３５を参考のこ
と、これらは参考として本明細書に援用される）は、イ
ンビボ使用の間にアイソトープが溶脱する可能性を減少
させるための基準に合うが、これらのデバイスは、イン
プラント内の放射性シードの位置に高レベルの放射の微
小局在化放出を生じる。したがって、このようなデバイ
スの重要な欠点は、電離放射線の不均質送達である。無
視できる溶脱および均一なアイソトープ分布を示すデバ
イスを生成するために、アイソトープがステンレス鋼ま
たは金属デバイスの構造内に埋められるイオン移植の方
法が探求されている（米国特許第５，０５９，１６６
号；Ｆｉｓｃｈｅｌｌら １９９６；Ｖｉｏｌａｒｉｓ
ら １９９７）。さらに、収量は低く、そして制御する
ことが困難である。より重い元素は、イオン化すること
がより困難であり、非常に特殊化された低い信頼性のイ
オンソースを必要とする。さらに、イオンソースの放射
性夾雑物は、維持を安全性ハザードにする。放射能処理
された医用デバイスの調製のための代表的方法には、非
放射性金属性基板を放射性イオンで衝撃を与える工程、
または内部でラジオアイソトープを生成するプロトンま
たはニュートロンでベース物質を変換する工程が含まれ
る（例えば、米国特許第４，７０２，２２８号；米国特
許第５，４０５，３０９号）。この様式で生成されたス
テントのパイロットスケール製造方法の公開研究が開示
されている（Ｆｅｈｓｅｎｆｅｌｄら １９９１）が、
放射性デバイスの調製のためのこれらのアプローチは、
１つずつのプロセスであるかまたはかなり特殊化された
装備を含むので、制限される。さらに、移植技法に適合
可能であり、それによってラジオアイソトープ処理デバ
イスの調製のために使用され得る物質の選択を制限す
る、ある範囲の基板のみが、使用され得る。例えば、パ
ラジウム−１０２に富むパラジウムは、パラジウム−１
０３を生成するために、中性子束への曝露による変換の
ために使用され得る（例えば、米国特許第４，７０２，
２２８号）。プロトンまたはニュートロンを利用する変
換技法はまた、あまり望ましくないアイソトープおよび
インビボでの患者への関連した放射線曝露を生じる。さ
らに、変換方法についての回収コストは高い。

【０００４】放射能処理した医用デバイスの使用の適用
についての主要な障壁は、当該技術分野内で必要とされ
る低溶脱基準に合う医用デバイスにラジオアイソトープ
を固定化させるための商業的に実行可能な方法がないこ
とである。

【０００５】いくつかの報告が、目的のラジオアイソト
ープを有するステントのような医用デバイスの表面をコ
ーティングすることの選択をコメントし、またはついで
に言及している（例えば、米国特許第５，２１３，５６
１号；Ｈｅｈｒｌｅｉｎ １９９５）。しかし、このよ
うなコーティングされたデバイスの調製のための方法は
提供されず、そして医学適用に適切であるコーティング
されたデバイスの調製に使用され得る方法もまた提供さ
れない。むしろ、放射性デバイスからのアイソトープ溶
脱が無視できるまたは全くないストリンジェントな必要
性のため（例えば、Ｆｉｓｃｈｅｌｌら １９９６）、
コーティングされた医用デバイスは、インビボ移植され
る間にコーティングされたラジオアイソトープが溶脱す
ることが予測されるので、当該技術分野内でほとんど受
容されていない。例えば、Ｈｅｈｒｌｅｉｎ（１９９
５）は、それらが医学適用についての研究内で特徴づけ
る用途である、イオン移植を使用して生成される放射性
ステントを、特に医用デバイスが何らかの方法で曲げる
必要がある場合、予測される溶脱の程度のために適用可
能でなく医学的有用性がないと考えられるコーティング
されたステントと区別している。コーティングがデバイ
スの表面から簡単に剥離し、そしておそらく循環系に入
るという概念がある。

【０００６】デバイスの外部を処理するための代わりの
解決法として、例えば、金−１９８でデバイスを電気め
っきする工程を包含することも提案されている（米国特
許第５，０５９，１６６号；米国特許第５，１６７，６
１７号）。この後者の方法は、限定された範囲のアイソ
トープおよびめっきされ得る基板に適用される。したが
って、ラジオアイソトープでデバイスをコーティングす
る現在の方法は、放射線療法での使用のためのデバイス
の調製に不十分であることが当該技術分野で十分に認識
される。

【０００７】放射化学的コーティングデバイスに付随す
る多くの有益性がある。例えば、このプロセスは商業的
に測定可能であり、そして高純度ラジオアイソトープの
バッチ加工を可能にする。このようなプロセスは、イン
ビボ使用のための均一固定および無発熱原性属性を合わ
せる。このことは、高容量生産に特に重要である。大き
な範囲の放射能およびアイソトープは、均一に固定化さ
れ得、デバイス上への均質なコーティングを生成しそし
て生産物のカスタマイズを可能にする。このプロセス
は、アイソトープの高い利用を有し、他の固定化方法と
比較してそれを清浄および効率的にする。さらに、デバ
イスの放射化学的コーティングは、イオン移植または変
換方法によって調製されたデバイスにおいて他には利用
可能でないアイソトープを利用し得る。同様に、合成物
または他の生体適合性材料を含むある範囲の表面および
非金属性物質は、使用のための目的のラジオアイソトー
プでコーティングされ得る。したがって、放射化学的コ
ーティングが、テスト溶液中でまたは移植された場合
に、アイソトープの溶脱が無視できるまたは全くないこ
とを示すように、放射能処理した医用デバイスを調製す
るための簡単な方法を開発する必要がある。

【０００８】１つの研究は、ある範囲のアイソトープへ
の曝露の後のこれらの表面の夾雑の程度を決定するため
に、ガラスおよびプラスチック表面上への希釈水溶液中
のイオンの相対吸着を検査した（Ｅｉｃｈｈｏｌｚら
１９６５）。この方法は、硬水または蒸留水に所望のラ
ジオアイソトープを添加する工程、および種々の長さの
時間でこの溶液内のガラスまたはプラスチック基板を浸
漬する工程を用いた。蒸留水を使用するリンス工程の
後、基板を１００℃で乾燥しそして基板の残りの放射能
を測定した。水−アイソトープ混合物におけるイオン濃
度を上昇させると基板表面のアイソトープの夾雑が減少
すること、およびこの混合物のｐＨを低下させることも
夾雑を減少させることに留意する。ラジオアイソトープ
での基板のコーティングを最適にしようとする方法は開
示されておらず、アイソトープコーティングしたデバイ
スの調製および使用のためのこのような方法の使用の何
らかの示唆または開示もない。さらに、基板のコーティ
ングを永続させる方法の教示はなく、コーティングされ
た基板からのアイソトープの溶脱の程度についての情報
もない。むしろ、Ｅｉｃｈｈｏｌｚらは、ガラス製品の
放射性夾雑を減少または排除することに関心を持った
が、本発明の方法は、医用デバイスの表面上にラジオア
イソトープの均一分布を生成すること、ならびに収量を
最大にすることおよび医用デバイスの表面上にラジオア
イソトープを持続的に固定化することに関する。

【０００９】本発明の方法に従えば、コーティングされ
たデバイスは、これが所望であるならば、均一方法で適
用されたコーティングで、高収量で生産され得ることが
観察された。さらに、コーティングされた基板の表面か
らのアイソトープの溶脱は、基板の表面をコーティング
するための他のプロセスよりも顕著に減少し、例えば、
デバイスの表面上へラジオアイソトープを固定化させる
ために乾燥するまで加熱する工程を包含する。最後に、
本発明の方法は、コーティングされるデバイスのバッチ
加工に容易に適用され、コーティングされた基板がバッ
チ内およびバッチ間の両方で一定のコーティングで生産
されることを確実にする。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、コーティン
グされたラジオアイソトープの非常に低速の溶脱を示
し、そして医学適用での使用に適切であるコーティング
された基板を生成する方法を提供することを目的とす
る。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明は、基板を放射性
成分でコーティングさせるために基板を化学的に覆うた
めのラジオアイソトープ固定化プロセスに関する。本発
明はまた、Ｐ−３２およびＹ−９０でコーティングされ
た心臓ステントおよび一般的ステントに関する。

【００１２】本発明によれば、基板をラジオアイソトー
プでコーティングするための方法が提供され、この方法
は、γ、β⁺、α、またはβ^-放出ラジオアイソトープを
含む溶液内に基板を浸漬する工程、基板を整調振動キャ
ビテーションに曝露して、コーティングされた基板を生
産する工程、このコーティングされた基板を基板の再結
晶温度を下回る温度で焼成する工程、このコーティング
された基板をリンスする工程、およびこのコーティング
された基板を乾燥する工程を包含する。

【００１３】本発明はまた、ラジオアイソトープが以下
の群から選択される上記の方法に関する： 非金属性：Ｐ−３２、Ｐ−３３、Ｃ−１４、Ｓ−３５、
Ｃｌ−３６、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｉ−１２３、Ｉ
−１２４、 金属性：Ｙ−９０、Ｐｄ−１０３、Ｐｄ−１１２、Ｃｏ
−５５、Ｃｏ−５７、Ｃｏ−６０、Ａｇ−１１０、Ａｇ
−１１１、Ａｇ−１１２、Ａｇ−１１３、Ａｕ−１９
９、Ｃｕ−６４、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｉｒ−
１９２、Ｉｒ−１９４、Ｍｏ−９９、Ｎｉ−６３、Ｉｎ
−１１１、Ｔｃ−９９ｍ、 希土類：Ｈｏ−１６６、Ｇｄ−１５９、Ｐｍ−１４２、 アクチニド：Ａｍ−２４１ ここで、好ましくは、ラジオアイソトープは、Ｐ−３
２、Ｙ−９０、Ａｇ−１１０、Ａｇ−１１１、Ａｇ−１
１２、またはＡｇ−１１３から選択され、そしてより好
ましくは、アイソトープはＰ−３２またはＹ−９０であ
る。

【００１４】本発明はまた、γ、β⁺、α、またはβ^-放
出ラジオアイソトープを含む溶液中に基板を浸漬する工
程が、基板のコーティングを増強するために適切な浸漬
マトリクスを包含する上記方法を含む。さらに、上記方
法の焼成工程は、１００℃を上回る温度を包含し得る。
温度は、約２５０℃〜約４２０℃の範囲であり得ること
も意図される。

【００１５】本発明はまた、リンス工程後に調製された
コーティングされた基板からのアイソトープ溶脱の速度
が１５分当たり０．２％未満である、上記のような方法
に関する。

【００１６】上記の方法が手動でまたは自動化プロセス
を使用して行われ得ることも意図される。さらに、本発
明はまた、基板が医用デバイスである、基板のコーティ
ングを包含する。

【００１７】本発明はまた、整調振動キャビテーション
の工程が超音波浴を包含する上記の方法を包含する。本
発明の実施態様はまた、適切な浸漬マトリクスが水性塩
溶液である上記の方法を含み得ることが、さらに意図さ
れる。

【００１８】本発明の方法は、金属性または非金属性基
板で使用され得る。

【００１９】本発明は、さらに、放射能コーティングが
１５分当たり約０．０５％未満の基板からのアイソトー
プの溶脱速度を示すことで特徴づけられる放射能コーテ
ィングされた医用デバイスに関する。より好ましくは、
溶脱の速度は、１５分当たり約０．００７％未満であ
る。

【００２０】本発明が、上記のようなコーティングされ
た放射性デバイスを投与する工程を包含する、その必要
のある患者を処置する方法に関することも意図される。
さらに、本発明は、細胞増殖の処理のための上記のコー
ティングされた放射性デバイスの使用に関する。

【００２１】本発明の方法を使用してコーティングされ
た基板は均一コーティングで生産され、これは、ラジオ
アイソトープを乾燥するまでエバポレートすることを単
に用いる方法よりも改良する。さらに、これらのコーテ
ィングされたデバイスは、高収量のラジオアイソトープ
で生産され得、そして無視できる、工業的または医学的
に受容可能な速度の、コーティングされたアイソトープ
の溶脱を示す。最後に、本発明の方法は、バッチ加工デ
バイスに対して容易に使用され、それによってコーティ
ングされた基板が、バッチ内およびバッチ間の両方で一
定のコーティングで生産されることを確実にする。

【００２２】本発明は、基板をラジオアイソトープでコ
ーティングするための方法であって、 ａ）γ、β⁺、α、またはβ^-放出ラジオアイソトープを
含む溶液内に該基板を浸漬する工程； ｂ）該基板を整調振動キャビテーションに曝露して、コ
ーティングされた基板を生産する工程； ｃ）該コーティングされた基板を、該基板の再結晶温度
を下回る温度で焼成する工程； ｄ）該コーティングされた基板をリンスする工程；およ
び ｅ）該コーティングされた基板を乾燥する工程、を包含
する、方法を提供する。

【００２３】本発明の方法の一実施態様では、上記ラジ
オアイソトープが、Ｐ−３２、Ｙ−９０、Ａｇ−１１
０、Ａｇ−１１１、Ａｇ−１１２、およびＡｇ−１１３
から選択される。

【００２４】本発明の方法の別の実施態様では、工程
ｃ）の上記コーティングされた基板が、１００℃を上回
る温度で焼成される。

【００２５】本発明の方法の別の実施態様では、工程
ｄ）の上記コーティングされた基板からの上記アイソト
ープの溶脱の速度が、１５分当たり０．２％未満であ
る。

【００２６】本発明の方法の別の実施態様では、上記溶
液が、ほぼ中性のｐＨに緩衝化された生理食塩溶液であ
る。

【００２７】本発明の方法の別の実施態様では、上記基
板が、金属性、非金属性、ステンレス鋼、ガラス、プラ
スチック、およびＴＥＦＬＯＮ（登録商標）からなる群
より選択される。

【００２８】本発明の方法の別の実施態様では、上記基
板が、種々の表面幾何学を含み得、そしてステント、伸
張性ステント、カテーテル、シード、補綴物、弁、およ
びステープル、または他の創傷閉合デバイスからなる群
より選択される。

【００２９】本発明の方法の一実施態様では、工程にお
いて、 ａ）上記基板が、Ｙ−９０、ＮＨ₄ＯＨ、およびＥｔＯ
Ｈを含む溶液内に浸漬され； ｂ）工程ａ）の該浸漬された基板が超音波処理されて、
コーティングされた基板を生産し； ｃ）該コーティングされた基板が、約２５０〜６００℃
の間の温度で焼成され； ｄ）該コーティングされた基板がリンスされ；そして ｅ）乾燥される。

【００３０】本発明の方法の一実施態様では、工程にお
いて、 ａ）上記基板が、Ｐ−３２および硝酸アンモニウムを含
む溶液内に浸漬され； ｂ）工程ａ）の該浸漬された基板が超音波処理されて、
コーティングされた基板を生産し； ｃ）該コーティングされた基板が、約２５０〜６００℃
の間の温度で焼成され； ｄ）該コーティングされた基板がリンスされ；そして ｅ）乾燥される。

【００３１】本発明はまた、放射能コーティングが、３
７℃にて１５分当たり０．０５％を下回る基板からのア
イソトープの溶脱速度を示すことで特徴づけられる、放
射能コーティングされた医用デバイスを提供する。

【００３２】本発明の放射能コーティングされた医用デ
バイスの一実施態様では、医用デバイスがステントであ
る。

【００３３】本発明はまた、上記コーティングされた医
用デバイスを投与する工程を包含する、処置の必要があ
る患者の処置方法を提供する。

【００３４】本発明はまた、細胞増殖の処置のための、
上記コーティングされた放射性デバイスの使用を提供す
る。

【００３５】従って、基板をラジオアイソトープ含有物
でコーティングするための方法が開示される。この方法
は、γ、β⁺、α、またはβ^-放出ラジオアイソトープを
含む溶液内に基板を浸漬する工程、次いでコーティング
された基板を生産するために浸漬した基板を整調振動キ
ャビテーション（すなわち、超音波）に曝露する工程、
次いでコーティングされた基板をこの基板の再結晶温度
を下回る温度で焼成する工程を包含する。この工程の
後、基板は、リンスされそして乾燥される。本発明の方
法を使用してコーティングされた基板は、コーティング
されたラジオアイソトープの非常に低速の溶脱を示し、
そして医学適用での使用に適切である。

【００３６】本発明のこれらのおよび他の特徴は、その
参考は添付の図面で行われる説明から、より明らかにな
る。

【００３７】

【発明の実施の形態】本発明は、医用デバイス上に放射
能コーティングを生産することに関する。より詳細に
は、本発明は、目的の少なくとも１つのラジオアイソト
ープでの医学的処置での使用のための、ステント、カテ
ーテル、放射性シードなどのような移植可能な医用デバ
イスのコーティングを包含する。

【００３８】本発明の方法は、代表的にはγ、β⁺、
α、またはβ^-放出ラジオアイソトープ、またはその組
み合わせから選択される目的のラジオアイソトープを使
用して放射性とする多くの医用デバイス、インプラン
ト、およびソースを提供する。以下のリストのラジオア
イソトープは、本発明の方法に従って使用され得るが、
限定することを意図しない： 非金属性：Ｐ−３２、Ｐ−３３、Ｃ−１４、Ｓ−３５、
Ｃｌ−３６、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｉ−１２３、Ｉ
−１２４、 金属性：Ｙ−９０、Ｐｄ−１０３、Ｐｄ−１１２、Ｃｏ
−５５、Ｃｏ−５７、Ｃｏ−６０、Ａｇ−１１０、Ａｇ
−１１１、Ａｇ−１１２、Ａｇ−１１３、Ａｕ−１９
９、Ｃｕ−６４、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｉｒ−
１９２、Ｉｒ−１９４、Ｍｏ−９９、Ｎｉ−６３、Ｉｎ
−１１１、Ｔｃ−９９ｍ、 希土類：Ｈｏ−１６６、Ｇｄ−１５９、Ｐｍ−１４２、 アクチニド：Ａｍ−２４１ ここで、好ましくは、ラジオアイソトープは、Ｐ−３
２、Ｙ−９０、Ａｇ−１１０、Ａｇ−１１１、Ａｇ−１
１２、またはＡｇ−１１３から選択され、そしてより好
ましくは、アイソトープはＰ−３２またはＹ−９０であ
る。

【００３９】上記のアイソトープのいずれかの混合物も
本発明の方法で使用され得、そのためある範囲の放射線
量を放出（すなわち、電離放射線の強度を変化）し得
る、または時間の長さを変化するための、いくつかのア
イソトープでコーティングされた医用デバイスが生産さ
れ得ることもまた意図される。

【００４０】「医用デバイス」とは、医学的病気の処置
に使用され、そしてこのような処置を必要とする部位で
電離放射線を送達するような方法で処理され得る任意の
装置を意味する。医用デバイスの基板は、コーティング
プロセスに使用される放射性化学物質に対して基質のい
くらかの親和性がある限り、事実上、金属性または非金
属性であり得る。金属性基板には、亜鉛、チタン、白
金、タンタル、パラジウム、ステンレス鋼、ジルコニウ
ムが挙げられるが、これらに限定されない。非金属性基
板には、ナイロン、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）などのよ
うなプラスチック、または他の適切なポリマー材料、お
よびガラスが挙げられるが、これらに限定されない。さ
らに、伸張性デバイスは、デバイスの形状を変化した後
の溶脱の、非伸張性デバイスと同じ速度で本発明の方法
を使用して、ラジオアイソトープでうまくロードされて
いる。

【００４１】代表的には、医用デバイスは移植される
が、これはまた、カテーテルのような既に移植されてい
るデバイス内に可逆的に挿入され得、そしてその長さを
動き回る（例えば、国際特許出願ＷＯ ９３／０４７３
５、これは参考として本明細書に援用される）。さら
に、これらのデバイスは、このような必要性が生じるべ
き処置を必要とする部位の外部に適用され得る。いかな
るようにも限定されることを望まないが、本発明の方法
を使用してコーティングされ得る医用デバイスには、ス
テント、伸張性ステント、カテーテル、シード、補綴
物、弁、ステープル、または当業者に認識されるような
他の創傷閉合デバイスが含まれ得る。これらのデバイス
は、任意の形状であり得、そして放射能処理された医用
デバイスの使用を必要とする何らかの目的のためであり
得る。さらに、「医用デバイス」はまた、目的のラジオ
アイソトープまたはその組合せでコーティングされ得、
そして当業者に周知のシード（例えば、米国特許第５，
１６３，８９６号；米国特許第４，９９４，０１３号；
米国特許第４，８１５，４４９号；米国特許第５，４０
５，３０９号；米国特許第４，７０２，２２８号、これ
らは参考として本明細書に援用される）、送達ワイヤ
（例えば、米国特許第５，５７５，７４９号）などのよ
うなカプセル化された構造内で放射性ソースとして使用
され得る基板を含むことが意図される。これらのカプセ
ル化された構造もまた、医用デバイスであると考えられ
る。

【００４２】「浸漬マトリクス」とは、医用デバイス
が、コーティング手順の前に、または手順中に内部に配
置される溶液を意味する。浸漬マトリクスは、目的のラ
ジオアイソトープを受容するための医用デバイスの表面
の親和性を上昇させることに関するある範囲の成分を含
み得るか、または浸漬マトリクスはまた、目的の選択さ
れたラジオアイソトープでの医用デバイスのコーティン
グを増強するために選択され得るか、またはその両方で
ある。浸漬マトリクスはまた、溶液から、そして医用デ
バイスの表面上にラジオアイソトープを誘導することを
助けるように選択され得る。

【００４３】浸漬マトリクスが含み得る組成をいかなる
ようにも限定することを望まないが、浸漬マトリクス
が、水、または塩もしくは塩の組み合わせを含む水、お
よび必要に応じて緩衝液からなり得ること、あるいは浸
漬マトリクスが、アルコールのような他の試薬を含み得
ることが意図される。しかし、浸漬マトリクスは、必要
と思われるような他の成分を含み得る。浸漬マトリクス
の組成は、基板または放射性化学薬品のいずれかと攻撃
的様式で化学反応しないならば、整調振動キャビテーシ
ョンのために安全に使用され得る任意の成分を含み得
る。いくつかの場合、塩の添加が、水単独よりもコート
されたアイソトープの収量を増強することに効果的であ
るが、他の組成の選択もまた全体の収量を増加させるた
めに効果的であることを示し得ることが注目されてい
る。塩が浸漬マトリクスの成分として選択されるなら
ば、ある範囲の濃度が、医用デバイスのコーティングを
増強させるために使用され得る。いかなるようにも限定
することを望まないが、約０．０５〜２０％（ｗ／ｖ）
の範囲の塩濃度が、またはより好ましくは約０．１〜５
％（ｗ／ｖ）の範囲が意図される。超純粋化学薬品の使
用がコーティングプロセスを補助することもまた観察さ
れている。

【００４４】浸漬マトリクスのｐＨが、コーティングプ
ロセスの効率を増加させるように選択されることも意図
される。ある範囲のｐＨが使用され得るが、本方法の実
施態様は、約ｐＨ ４．０〜１１の範囲を利用し、そし
て使用されるラジオアイソトープに依存する。例えば、
Ｙ−９０については、効果的な範囲のｐＨは、約５．５
〜１０．５の間である（図２を参照のこと）。

【００４５】浸漬マトリクスはまた、溶液の表面張力を
変更するための薬剤を含み得る。例えば、このような薬
剤の選択をいかなるようにも限定することを望まない
が、薬剤には、イオン性または非イオン性の界面活性
剤、あるいはアルコールが含まれ得る。

【００４６】「収量」とは、本発明の方法を使用して調
製した医用デバイスまたは基板の表面に残存するラジオ
アイソトープの量を意味する。収量は、浸漬マトリクス
に添加されたラジオアイソトープの量から決定される。
以下に記載の方法に従えば、約８０％の収量が日常的に
得られている。この値は、Ｅｉｃｈｈｏｌｚらの方法と
比較されるべきであり、これは約５％の収量でコーティ
ングされた基板を生産する（以下を参照のこと）。代表
的には、浸漬マトリクスにより多くのラジオアイソトー
プを添加することによってより高い量のラジオアイソト
ープコーティングが得られ得るが、収量は、浸漬マトリ
クス内のアイソトープの濃度が増加すると減少する（図
３）。なお、図３は、浸漬マトリクス内に存在するラジ
オアイソトープの濃度の範囲にわたるステンレス鋼ステ
ントの表面に吸着した（浸漬マトリクスに付加した総ア
イソトープの）放射能のパーセントを示すグラフであ
る。ラジオアイソトープ濃度の上昇につれて、放射能の
パーセント（すなわち、％収量）は減少するが、基板を
コーティングするラジオアイソトープの量（この図に示
されていない）は増加する。この分析で使用されたアイ
ソトープはＹ−９０である。８０％の収量が日常的に得
られ得る場合でさえも、基板のより均一なコーティング
は約４０〜６０％の収量で観察される。

【００４７】本発明の方法に従えば、収量に関係なく、
非常に低速の溶脱しか検出されないことが観察されてい
る。すなわち、本発明の方法を使用すれば、収量が約４
０〜６０％であろうが、または８０％であろうが、コー
ティングされた基板からのアイソトープの溶脱の受容可
能な速度が得られる。

【００４８】代表的には、医用デバイスは、目的のラジ
オアイソトープの添加の前に浸漬マトリクス内に浸漬さ
れる。次いで、アイソトープは、浸漬マトリクスの交換
なしに、浸漬マトリクスに添加される。しかし、１つよ
り多くの浸漬マトリクスがコーティングプロセスのため
に使用され得ること、および医用デバイスが目的のラジ
オアイソトープを含む浸漬マトリクスへの曝露の前に１
つ以上の浸漬マトリクス溶液内に配置され得ることが意
図される。

【００４９】「整調振動キャビテーション」とは、浸漬
マトリクス内に、崩壊し得、それによって医用デバイス
の表面上にアイソトープを誘導することを助けるための
浸漬マトリクス内に衝撃波を与える、種々のサイズおよ
び状態の泡を形成するように、浸漬マトリクスを活性化
する任意の方法を意味する。整調振動キャビテーション
は、浸漬マトリクスに対してある範囲の衝撃波形態を与
え得る。矩形波または正弦波形態が本発明の方法で効果
的に使用され得ることが観察されている。しかし、医用
デバイスの表面上に目的のアイソトープを誘導すること
を補助する、種々の波形、周波数、振幅、または複雑
度、あるいは周波数、振幅、または波形の混合の波動関
数を含む整調振動キャビテーションは、本発明の方法で
使用され得る。整調振動キャビテーションを誘起するこ
との例としては、浸漬マトリクスのレーザー同調（これ
は分子を振動および励起するように使用され得る、例え
ば、Ｗｉｚｅｍａｎｎら １９９７；Ａｒｌｉｎｇｈａ
ｕｓら １９９７）マイクロ波または超音波処理が挙げ
られるが、これらに限定されない。しかし、浸漬マトリ
クス内に衝撃波を与える他の手段も使用され得、例え
ば、高温、改変された圧力などである。超音波処理が整
調振動キャビテーションのソースとして用いられる場
合、矩形波関数が医用デバイスのコーティングを増強す
ることが観察されているので、このような波形がコーテ
ィング工程のために選択され得る。いかなる理論に束縛
されることも望まないが、矩形波関数を使用して生産さ
れる衝撃波は、正弦波によって生産される衝撃波と比較
した場合、浸漬マトリクスおよび目的のラジオアイソト
ープに対して、より高いエネルギーを与える。正弦波
は、本発明のコーティング方法のリンス段階で有用であ
り得る。しかし、正弦波関数が医用デバイスをコーティ
ングするために使用され得る適用があり得る。例とし
て、約８のｐＨ、および１％生理食塩水を維持する穏和
な緩衝化溶液を含む浸漬マトリクスで、１０分の超音波
処理が、Ｙ−９０でステンレス鋼ステント上に高収量コ
ーティング（＞８０％）を生産するために十分であるこ
とが分かっている。

【００５０】代表的には、コーティングされる基板が、
基板に所望されるコーティングに依存して、ラジオアイ
ソトープの存在下で、約５分から３時間まで、整調振動
キャビテーションに曝露される。超音波工程の時間を変
化させることがコーティングされた基板の収量を得る１
つの変数であることが見いだされている。しかし、高収
量が整調振動キャビテーションへの短い（５〜１０分）
曝露で観察されているので、この時間変数は、適切な浸
漬マトリクスが選択されるならば、収量にほとんど影響
を及ぼし得ない。コーティング手順の速度は、整調振動
キャビテーションの工程の間モニターされ得る。例え
ば、図４は、浸漬されたデバイスの表面に沈着されるに
つれての、超音波処理中の浸漬マトリクスからの放射性
アイソトープの除去の速度を示す。データは、Ｙ−９０
でコーティングされた、１％ＮａＣｌ、０．１％ＮａＨ
ＣＯ₃超音波処理に浸漬した１５ｍｍステンレス鋼ステ
ントについてである。

【００５１】整調振動キャビテーションを使用してコー
ティングされる基板の沈着の速度と、ステントの長さに
沿ったコーティングの均一性との間には、ある関係があ
る。例えば、縦と放射状の両方の均一性（以下に定義さ
れる）は、沈着速度が遅くなるにつれて増加することが
観察されている。しかし、より高い速度の沈着を使用す
ることによって、鞍形状のステントコーティングが得ら
れ得る（例えば、図１０Ｃを参照のこと）。ステントの
末端がより高いラジオアイソトープローディングを組み
込むことが所望されるならば、このようにしてコーティ
ングされたステントは、適用を有し得ることが意図され
る。沈着の速度は、溶液のｐＨおよび温度によって、な
らびに（基板の）表面積対（溶液の）容量の比、および
超音波処理の強度によって、影響される。本発明の方法
をいかなるようにも限定することを望まないが、発明者
らは、４０％の程度（order）の収量でのステント上の
均一コーティングが、１５ｍｍステント：２ｍｌ容量の
浸漬マトリクス比をｐＨ６で使用すること、および５０
℃にて１０分の超音波処理でインキュベートすることに
よって、得られ得ることを見いだした。

【００５２】本発明の方法に従えば、（例えば、Ｅｉｃ
ｈｈｏｌｚら、１９６５に由来するような）他のコーテ
ィング技法と比較した場合、コーティングされた基板の
表面からのラジオアイソトープの溶脱の速度において、
別の改良点が観察される。例えば、整調振動キャビテー
ションを使用して基板の表面上にアイソトープを「ロー
ディング」する工程を、基板を（等しい長さの時間の浸
漬マトリクスへの曝露後）２００℃で、乾燥するまで加
熱する工程を包含する工程と置き換えれば、溶脱速度の
顕著な増加が注目される（Ｙ−９０については図６Ａ、
およびＰ−３２については図６Ｂを参照のこと）。

【００５３】「医用デバイスを含む材料の再結晶を下回
る温度、または軟化温度」とは、医用デバイスの機能ま
たは他の所望の特徴に影響を与えるように医用デバイス
の物理学的特性を変更しない温度を意味する。いかなる
選択された温度もまた、選択されたラジオアイソトープ
の特性に有害に作用してはいけない。この温度は、コー
ティングされる基板に依存して１，５００℃以上に達し
得る。例えば、放射能コーティングされたガラスは、基
板−アイソトープコーティングに有害作用を及ぼさず
に、ガラスの溶融温度を上回って焼成されている。代表
的には、最大焼成温度は、コーティングに使用されるラ
ジオアイソトープよりもむしろ、医用デバイスの基板に
よって決定される。コーティングされた医用デバイスを
焼成するために意図される温度には、約１５０℃〜約
１，５００℃、および代表的には約２００℃〜約６００
℃の範囲、より好ましくは約２５０℃〜約４５０℃が含
まれる。本発明の方法を使用してコーティングされたが
焼成工程の使用に関して異なる、ステントの溶脱の速度
の比較を、図５に示し得る。理論によって束縛されるこ
とを望まないが、この工程は、医用デバイスの基板の表
面でのコーティングされたラジオアイソトープの硬化を
補助し、そしてアイソトープと医用デバイスの表面との
間の結合の形成を確実にすることを助ける。

【００５４】「コーティングされた医用デバイス」と
は、本発明の方法を使用してコーティングされる医用デ
バイスを意味する。コーティングされた医用デバイスが
インビボ適用のために直接的に使用される場合、３７℃
で正常生理食塩水中の１５分の超音波溶脱後のリンス溶
液のサンプリングによって決定されるような、医用デバ
イスの表面からのラジオアイソトープの溶脱の速度は、
１５分当たり、適用された総量の０．１％未満でなけれ
ばならず、好ましくは約０．０５％未満、そしてより好
ましくは０．０１％未満である。ステンレス鋼ステント
のようなコーティングされた医用デバイスは、Ｙ−９０
を使用して、０．０１％未満の最終溶脱テストにおける
除去可能な夾雑レベルを有する現在のプロセスによっ
て、繰り返して生産されている（図６Ａを参照のこ
と）。しかし、コーティングされた医用デバイスはま
た、シードの形態に、当該技術分野で公知のような何ら
かの様式でカプセル化され得ることもまた意図される。
この適用では、コーティングされたデバイスは、直接的
移植適用に使用されるコーティングされた医用デバイス
に所望されるのと同様のストリンジェントな程度の溶脱
を必要としなくてもよい。デバイスのコーティングに適
切と考えられる溶脱の速度は、約０．１％〜０．００１
％の範囲である。

【００５５】コーティングされた表面の「均一性」と
は、長さに沿って検出可能な放射能放出の一貫性（縦の
均一性）を意味し、そして必要に応じて、コーティング
される基板の形状に依存して、均一性はまた二次元で決
定され得る。例えば、ステントでは、日常的な均一性分
析は、縦の均一性（図９および１０を参照のこと）なら
びに放射状の均一性（図８を参照のこと）の評価を含
む。

【００５６】コーティングされた医用デバイスの放射能
のレベルは、浸漬マトリクスに供給される量を変化させ
ることによってある範囲の治療用量を達成するように適
合され得る。

【００５７】図１を参照にすると、本発明の方法の実施
態様の１つの局面が概説される。代表的には、この方法
は、以下を包含する： １）コーティング手順を開始する前に、医用デバイスを
コーティングするために使用される反応容器、ならびに
医用デバイス自体を調製する工程。この工程の目的は、
何らかの不純物を除去することによってコーティングプ
ロセスに対して基板の表面の最大量を曝露することであ
る。反応容器または医用デバイスの処理の任意の方法
は、この工程内に包含され得て、基板と清浄物質との間
の適合性を確実にする。この処理は、容器の表面、およ
び図１に示されるような医用デバイスを脱脂する工程お
よび／または脱酸素する工程を包含し得る。このような
処理に適切な組成には、硝酸、クエン酸、またはクロム
酸が含まれるが、これらに限定されない。理想的には、
選択された清浄物質は、コーティングされる基板に適用
されるものであり、そしてこのような選択は当業者に公
知である； ２）適切な浸漬マトリクス中に医用デバイスを浸漬する
工程； ３）浸漬マトリクスに目的のアイソトープを添加する工
程； ４）医用デバイスの表面上に目的のアイソトープを十分
に誘導するための時間にわたって、整調振動キャビテー
ションに、浸漬した医用デバイスを曝露する工程。この
工程は、医用デバイスのコーティングを最適化するため
に、周囲温度から顕著に逸脱する温度で行い得る； ５）必要に応じて、新しい浸漬マトリクス中に医用デバ
イスを再浸漬する工程。新しい浸漬は、最初の浸漬マト
リクス中と同じ放射性アイソトープをさらに含み得る
か、または代わりのラジオアイソトープを含みそして整
調振動キャビテーションへの曝露を繰り返す新しい浸漬
マトリクス組成物を含み得る； ６）コーティングされたデバイスを水でリンスして、医
用デバイスを含む物質の再結晶を下回る温度、または軟
化温度で焼成する工程； ７）医用デバイスの表面に持続的には固定化されていな
いラジオアイソトープを除去するために、医用デバイス
をリンスする工程。リンス溶液は、浸漬マトリクスと同
じであり得るかまたは異なり得る。この工程は、必要に
応じて、整調振動キャビテーションの使用を包含し、そ
してラジオアイソトープの最少の溶脱を有するか、また
は溶脱が全くないコーティングされた医用デバイスを生
産するために、必要とされる場合繰り返され得る；およ
び ８）デバイスを乾燥する工程。

【００５８】浸漬マトリクスまたはリンス溶液内の特定
の化学薬品の使用、整調振動キャビテーション中に医用
デバイスを曝露する温度、焼成またはリンスする工程、
およびこれらの工程のそれぞれの期間は、改変され得、
そしてラジオアイソトープ、医用デバイスの基板材料、
ならびにコーティングされる医用デバイスの幾何学の関
数であることが、認識されるべきである。上記のプロセ
スは、コーティングされた医用デバイスを得るために使
用される条件へのガイドと考えられる。

【００５９】上記の概説された方法とＥｉｃｈｈｏｌｚ
ら （１９６５）によって開示された方法との間には、
大きな差異がある。本発明の固定化プロセスは、Ｅｉｃ
ｈｈｏｌｚらに記載されたプロセスとは実質的に異なる
結果を生じる。この差異は、Ｅｉｃｈｈｏｌｚらの方法
を使用して調製されたコーティングされた基板が、浸漬
マトリクスに最初に添加されたラジオアイソトープの５
％のコーティング効率を生じるという事実によって強調
される。しかし、本発明の方法を使用して得られたコー
ティング効率は、７０％より大きい効率を得るコーティ
ングされた基板を生産し、そして日常的に、浸漬マトリ
クスに添加されたラジオアイソトープの約８０％を含む
基板が調製される。さらに、Ｅｉｃｈｈｏｌｚらの方法
によって生産されたコーティングされた基板の溶脱の実
質的な速度（例えば、０．２％を上回る）が、３回以上
のリンス工程後に観察されるが、上記のように、本発明
の方法によっては、０．０５％未満の溶脱の速度が得ら
れる。

【００６０】このような異なる特性を有するコーティン
グされた基板を生産する、本発明の方法とＥｉｃｈｈｏ
ｌｚらの方法との差異は、以下を包含する： ａ）適切な浸漬マトリクスを選択することは、アイソト
ープの均一分布および高収量を有するコーティングされ
た基板を得ることに重要である。本明細書に記載される
プロセスを使用して、ステント上の放射性Ｐ−３２およ
びＹ−９０基板コーティングは、少なくとも±１５％の
縦の均一性、および少なくとも±１０％の放射状均一性
を日常的に達成している。Ｅｉｃｈｈｏｌｚらは、硬水
または塩の使用がガラス製品の放射性夾雑物を劇的に減
少させることを開示している。例えば、Ｅｉｃｈｈｏｌ
ｚらは、０．２％（ｗ／ｖ；０．０２Ｎに等価）ＣａＣ
ｌ ₂の添加が、ガラス上のＣｓ−１３７の吸収を無効に
することに効果的であったことを報告している（例え
ば、Ｅｉｃｈｈｏｌｚらの図２を参照のこと）。しか
し、本発明の方法を使用すると、塩（約０．０５〜２０
％（ｗ／ｖ）、または約０．１〜５％（ｗ／ｖ）、また
はより好ましくは約０．５％〜３％（ｗ／ｖ））および
緩衝剤（所望のｐＨを維持するために十分な量）の添加
が、目的のラジオアイソトープのコーティングの収量を
劇的に増加させることが見いだされている。浸漬マトリ
クスとして１％生理食塩水を使用すると、７〜１０のｐ
Ｈで、７０％の程度のコーティングされた基板の収量が
日常的に得られる。さらに、生理食塩水浸漬マトリクス
への緩衝剤の添加は、約９０％の収量を増加させた。し
たがって、本発明の方法によれば、適切な塩および緩衝
剤組成物の選択は、高いコーティング効率を達成するこ
とに重要である。しかし、浸漬マトリクス内に何らかの
添加塩または緩衝剤の不在においてでさえも、約３５％
の収量が、本発明の方法および水を使用して（水のｐＨ
に依存して）得られることに留意すべきである。

【００６１】ｂ）整調振動キャビテーションの使用は、
本発明の方法を使用して調製された基板の表面における
アイソトープの収量を劇的に増加させることが観察され
ている。Ｅｉｃｈｈｏｌｚらの方法が５％のリンスした
コーティングされた表面（ステンレス鋼など）で収量を
得るが、同じ基板が浸漬マトリクスとして水とともに調
製される場合、整調振動キャビテーションの工程および
一定を保っている本発明の他の工程の追加によって、少
なくとも３５％の収量が日常的に観察されることが観察
されている。理論によって束縛されることを望まない
が、整調振動キャビテーションの工程は、核生成を増強
すると考えられ、すなわち、この工程が基板の表面上へ
のラジオアイソトープの沈殿を増強すると考えられる。

【００６２】ｃ）焼成工程もまた、基板へのラジオアイ
ソトープの付着を増加させる。比較すると、Ｅｉｃｈｈ
ｏｌｚらの１００℃焼成工程は、テスト下でガラス製品
の乾燥の速度を増加させるために使用され、そして持続
的に固定化されたコーティングを生産またはテストする
ために開示されるパラメータはない。焼成工程なしで
は、コーティングの溶脱は生理食塩水リンス溶液で増強
される。本明細書に記載されるプロセスのために、３５
％より大きい収量が、焼成工程後に超音波浴中で放射能
コーティングされた基板をリンスした後、浸漬マトリク
スとして水を使用して日常的に達成されている。理論に
よって束縛されることなく、化学結合を形成するために
ならびに酸化物層形成を促進するために、放射性分子が
基板分子構造に入ることを可能にするエネルギーを高い
焼成温度が提供することが提案される。これらの特性
（基板との結合を形成することおよび酸化物層を促進す
ること）の両方とも、コーティングされたラジオアイソ
トープが基板に固定化されたままであることを確実にす
ることによって、本発明の方法の収量およびコーティン
グ効率を増強する。一般的に、整調振動キャビテーショ
ンは、基板をコーティングおよび透過し得るラジオアイ
ソトープの量を増加させるが、焼成工程は、アイソトー
プコーティングが基板に結合することを確実にすること
が観察されている。

【００６３】本発明の方法の工程は、手動または自動化
のいずれかで行われ得、そしてある範囲の放射能をカバ
ーし得ることが意図される。

【００６４】以下の実施例は、コーティング医用デバイ
スの方法および調製を例示するが、コーティングされ得
るデバイスの基板、形状、または有用性の範囲として限
定することを意図するものではない。

【００６５】

【実施例】［実施例１］ （種々の浸漬溶液を使用する基板のコーティング）種々
の基板を、Ｙ−９０を含む種々の浸漬溶液に曝露した。
この溶液を５０℃から加熱し、そして１〜３時間超音波
処理した。ステントの表面に残存するアイソトープの量
を、浸漬マトリクスに適用した総量から算出した。結果
を表１に示す：

【００６６】

【表１】

【００６７】表１のデータは、Ｙ−９０が、生理食塩水
の存在下、ステンレス鋼、タンタル、ジルコニウム、白
金、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）、およびガラスを含む、
種々の基板に適用され得ることを示す。しかし、浸漬マ
トリクスの改変は、アイソトープと基板との間の相互作
用に劇的な影響を有し得る（例えば、ＮＨ₄ＯＨ対ＮＨ₄
ＮＯ₃を比較する）。

【００６８】さらに、等価な収量が、ピンおよびボタン
形状の基板、あるいは球状または平坦な表面の基板を含
む、種々の表面幾何学を使用して得られることが観察さ
れている。

【００６９】［実施例２］（ラジオアイソトープでの基
板のコーティングの最適化） ステントの清浄：ステンレス鋼ステントを、クエン酸お
よびクエン酸ナトリウムまたはＨＮＯ₃清浄溶液を使用
することによって調製した。

【００７０】浸漬マトリクス：清浄したステントを、ス
テントを全体的に浸漬するようにバイアル内の浸漬マト
リクスに入れ、次いでラジオアイソトープを添加した。
浸漬マトリクスは、アンモニア（約０．００１〜１Ｎ
ＮＨ₄ＯＨ）、重炭酸ナトリウムを伴うＮａＣｌ、炭酸
ナトリウム、または生理食塩水（ｐＨ ８）（Ｙ−９０
について）、硝酸ナトリウム、または硝酸アンモニウム
（ｐＨ ６〜８）（Ｐ−３２について）のいずれか、お
よびエタノール（１０％）または生理食塩水（１％）で
あり、酸形態で存在するラジオアイソトープ（Ｙ−９０
についてはＨＣｌまたはＰ−３２についてはＨ₃ＰＯ₄の
いずれか）を伴った。

【００７１】超音波処理：ロードされたバイアルを、約
４０〜８０℃で超音波タンク内に入れ、そして５分から
３時間まで整調振動キャビテーションに曝露した。比較
として、ステントもまた、超音波処理の代わりに熱誘導
したエバポレーションに曝露した。この処理について、
ステントを、乾燥するまでの時間ホットプレート（約２
００℃）の上に置いた。

【００７２】焼成：浸漬マトリクスをデカントし、そし
て必要に応じて、ステントをリンスし、乾燥し、新しい
バイアルに入れ、そして焼成した。焼成温度は、３００
〜４２０℃の範囲であり、そして焼成時間は約３０分〜
１時間の範囲であった。ステントを含むバイアルを取り
出し、そして冷却した。

【００７３】洗浄：生理食塩水（１％）をバイアルに加
え、そしてバイアルを５０℃にて１５分間超音波タンク
に入れた。代表的には、プロトコルは、以下に概説する
ように、１回の洗浄工程、次いで３回の溶脱工程を包含
する。

【００７４】溶脱：生理食塩水をバイアルに加え、そし
てバイアルを超音波タンク内に入れた。超音波処理は３
７℃にて１５分間続けた。この処理を、代表的には、３
回繰り返した。溶脱溶液のアリコートを、液体シンチレ
ーション測定デバイスを使用してラジオアイソトープ夾
雑についてアッセイした（図５、６Ａ、および６Ｂを参
照のこと）。

【００７５】均一性：基板のラジオコーティングの均一
性は、任意の適切な検出器を使用して検出され得る。以
下の実施例の目的のため、放射能コーティングされたス
テントの放射状および縦の正確なスキャンが得られ得る
ように改変されたＢｉｏｓｃａｎ Ｆｌｏｗ−Ｃｏｕｎ
ｔラジオクロマトグラフィー検出システムを使用した。
この検出器は、本質的には、種々のシンチレーション結
晶を含む。放射状均一性については、検出器を、放射状
に空間の開いたスリット（１０；図７を参照のこと）を
含むシールドデバイス（２０）の外部に据え付け、そし
てステントを、このデバイス内の中心（３０）に置く。
シールドされたデバイスが回転するにつれて、シールド
されたデバイスからスリットを通って逃げる何らかの放
射能放出は、固定された位置検出器によって記録される
（図８）。図８は、コーティングされたステントの放射
能放出の放射均一性を分析する均一性スキャンのデータ
を示すグラフである。このグラフにおける７つのピーク
は、図７の装置を使用して検出した場合のステントから
の放射能放出の検出を示す。同様に、縦の均一性は、ス
テントの長さに沿った放射能放出が検出され得るような
縦スリットを含むシールドされたデバイス内に、コーテ
ィングされたステントを置くことによって分析される
（図９）。図９は、コーティングされたステントの放射
能放出の縦均一性を分析する均一性スキャンのデータを
示すグラフである。プロフィルは、検出器がステントの
長さに沿って通過する場合の、ステントからの放射能放
出の検出を示す。２つの鉛直の実線はステントの長さを
示し、水平な実線は検出された平均放出を示し、水平な
破線および点線は、検出された平均放出からの偏差（そ
れぞれ、合計、または３標準偏差）を示す。ステント
は、整調振動キャビテーションを含む本発明の方法によ
ってコーティングされ、ここでラジオアイソトープの収
量は約４０〜６０％であり、コーティングは縦および放
射状の両方とも均一である（図８、９、および１０
Ａ）。図１０は、３つのコーティングされたステントに
ついての３つの別々の縦の均一性スキャンを示すグラフ
である。ここで、Ａは、均一にコーティングされたステ
ントを示し；Ｂは、ステントの他端からの一方の末端で
のアイソトープのより大きなローディングでの不均一に
コーティングされたステントを示し；Ｃは、ラジオアイ
ソトープの鞍成形されたローディングを示す他のコーテ
ィングされたステントを示す。浸漬マトリクスに添加さ
れたラジオアイソトープの濃度が高いほど、および／ま
たは整調振動キャビテーションへの曝露が短いほど、均
一性からの偏差が観察される（図１０ＢおよびＣを参照
のこと）。コーティング均一性におけるこれらの変動が
観察される場合でさえも、より高い放出がステントの両
方または一端で所望される場合、このような改変された
コーティングを有するステントの種々の適用が有用であ
り得る。

【００７６】Ａ）Ｙ−９０ （超音波、乾燥するまでの加熱、または潅流処理の効
果）ステンレス鋼ステントを、超音波または潅流処理に
対して、キャリアフリーのＹ−９０を含む１Ｎ ＮＨ₄
ＯＨ／１０％ＥｔＯＨ中で１時間曝露し、あるいはどち
らでもないが、同じ浸漬マトリクスに１時間曝露した
後、乾燥するまで加熱した。この曝露後、すべてのステ
ントを３８０℃で焼成した。超音波処理に曝露したステ
ントは４０％収量を示したが、潅流したステントの収量
は３０％であり、そしてエバポレーションの工程で処理
したステントは１０〜３０％の変動形態であった。超音
波処理したステントは、エバポレーションまで加熱する
ことによってロードされたステントと比較して、ラジオ
アイソトープコーティングにおいて非常により均一性を
示した。さらに、超音波処理したステントの溶脱の速度
は、潅流またはエバポレーションまで加熱されたステン
トよりも１０倍低いことに留意される。

【００７７】（焼成の効果）予め清浄したステンレス鋼
ステントを、加熱された表面（浸漬マトリクス５０〜６
０℃）に低容量の水性形態のキャリアフリーのＹ−９０
（ＮＨ₄ＯＨ）中に２５分間浸漬した。次いで、得られ
た標識されたステントを、水でリンスし、ガラスバイア
ル中で乾燥し、そしてオーブン中で３５０℃にて１時間
焼成した。多数の繰り返し洗浄（加熱された生理食塩水
および超音波、上記の通り）の後、ステントを乾燥させ
た。結果を図５に示す。図５は、Ｙ−９０でコーティン
グした場合の、３００℃で３０分間焼成したステント
（黒菱形）と、非焼成ステント（黒四角）との間の溶脱
の速度の比較を示す。

【００７８】（超音波処理の効果）予め清浄したステン
レス鋼ステントを、超音波処理の存在または不在下で、
加熱された表面（浸漬マトリクス５０〜６０℃）で低容
量の水性形態のＹ−９０（アンモニウム）中に２５分間
浸漬した。超音波処理に曝露されなかったステントを、
ホットプレート（２００℃）上で乾燥した。次いで、得
られた標識されたステントを、水でリンスし、ガラスバ
イアル中で乾燥し、そしてオーブン中で３５０℃にて１
時間焼成した。多くの繰り返し洗浄（生理食塩水／加熱
／超音波、上記の通り）の後、ステントを乾燥した。結
果を図６Ａに示す。図６Ａは、Ｙ−９０（Ａ）について
の、整調振動キャビテーションの工程（黒菱形）、また
は熱エバポレーションを包含する工程（黒四角）のいず
れかを包含する本発明の方法を使用してコーティングさ
れた表面からのラジオアイソトープの溶脱の速度間の比
較を示す。

【００７９】超音波処理の工程に曝したステントは、±
１０％放射状および縦の均一性で、１７０μＣｉまでの
固定化されたアイソトープを持続した。

【００８０】Ｂ）Ｐ−３２ （清浄溶液の効果）ステンレス鋼ステントを、硝酸また
はクエン酸のいずれかを使用して清浄し、そしてキャリ
アフリーのＰ−３２を含む硝酸アンモニウム浸漬マトリ
クス内で５０℃にて１時間の超音波処理に曝露した。ク
エン酸で清浄したステントは、１５％収量を得たが、硝
酸で清浄したステントは４０％収量を示した。

【００８１】実験の別のセットを、ステンレス鋼ステン
トをクエン酸で清浄し、そしてキャリアフリーのＰ−３
２の存在下で硝酸アンモニウム浸漬マトリクス内で１時
間超音波処理または潅流のいずれかを行い、次いで３８
０℃にて１時間焼成することによって行った。いずれの
場合も、収量は５％であった。

【００８２】これは、清浄溶液がラジオアイソトープと
基板との間の相互作用に対して効果を有し得ることを示
す。さらなる分析のために、ステントを硝酸で清浄し
た。

【００８３】超音波、エバポレーションまでの加熱、ま
たは潅流処理の収量に対する効果：ステントを、硝酸を
使用して清浄し、そして超音波曝露の存在または不在下
で、７０℃にて１時間、硝酸アンモニウム浸漬マトリク
ス（０．５ｇ Ｈ₂Ｏに対して０．０５ｇ硝酸アンモニ
ウム）およびキャリアフリーのＰ−３２に曝露した。超
音波処理に曝露していないステントを、１時間潅流、ま
たはホットプレート（２００℃）上で乾燥する前に１時
間７０℃にて浸漬するかのいずれかを行った。すべての
ステントを３５０℃で焼成した。

【００８４】潅流または加熱してエバポレーションした
ステントは１０％収量を得たが、超音波処理に曝露した
ステントは２０％収量を得た。さらに、超音波処理され
たステントの均一性は、加熱されたステントよりも非常
に大きかった。したがって、一定を保持するすべての他
のパラメータとともに、超音波処理は、コーティングさ
れた基板の収量および均一性を著しく増加する。

【００８５】超音波処理対エバポレーションまでの加熱
のアイソトープ溶脱における効果：予め清浄したステン
トを、硝酸アンモニウムを含む低容量（０．５〜１．５
ｍｌ）浸漬マトリクス中の水性形態Ｐ−３２（キャリア
フリー）中に浸漬し、そして６０〜６５℃にて２５分間
超音波振動に曝露するか、または同じ温度で同じ長さの
時間浸漬マトリクス中に放置したかのいずれかであっ
た。超音波処理に曝露されなかったステントを、加熱さ
れた表面（約２００℃）上に置き、そして乾燥するまで
エバポレートした。次いで、得られたＰ−３２標識され
たステントを、水（２ｍｌ）でリンスし、そしてオーブ
ンで焼成した（３５０〜３８０℃にて１時間）。多くの
繰り返し洗浄後、ステントを乾燥した。これらのステン
トの溶脱速度を、図６Ｂに示す。図６Ｂは、Ｐ−３２
（Ｂ）についての、整調振動キャビテーションの工程
（黒菱形）、または熱エバポレーションを包含する工程
（黒四角）のいずれかを包含する本発明の方法を使用し
てコーティングされた表面からのラジオアイソトープの
溶脱の速度間の比較を示す。

【００８６】超音波処理の長さを収量について検査す
る、実験の別のセットを行い、ここで、ステントを、硝
酸アンモニウム中で１または２時間のいずれかの超音波
処理に処理し、そして３８０℃にて１時間焼成した。１
時間の処理に曝露したステントは、３０％収量を示した
が、２時間後、これらは５０％収量を示した。両方の場
合とも、均一性は±８％であった。したがって、超音波
処理への曝露は、均一のラジオアイソトープコーティン
グを得、そしてより長い処理はより高い収量を得る。

【００８７】焼成の効果：ステンレス鋼ステントを、硝
酸アンモニウム浸漬マトリクス中で５０〜６０℃にて２
５分間超音波処理に曝露し、そしていくつかのステント
を３５０℃にて１時間焼成しなかった以外は、本発明の
方法のとおりに処理した。焼成したステントは、第１お
よび第２の洗浄で２．１および０．３４％のラジオアイ
ソトープを放出するが、焼成しなかったステントは、そ
れぞれ９．５および０．７６％を放出した。

【００８８】Ｃ）Ａｇ−１１０ ステンレス鋼ステントを清浄し、そしてＡｇ−１１０
（銀標的のニュートロンボンバードメントによって調製
された、すなわち、キャリアフリーではない）を含む
０．１％ＮａＨＣＯ₃内で５０℃にて１０分間超音波処
理に曝露した。このようにしてコーティングされたステ
ントは、１０％収量を示した。

【００８９】［実施例３］本発明の方法を使用して調製
した、再狭窄に対するイオン化ステントの抗増殖効果
を、ブタ内で検査した。ステントを、１または３カ月間
標準プロトコル（Ｃａｒｔｅｒら １９９６を参照のこ
と）を使用して移植した。予備結果は、インビボでステ
ントからのコーティングされたアイソトープの溶脱の速
度が無視でき、そして医学標準内で良好であることを示
す。さらに、結果は、これらのステントが再狭窄を抑制
しそして血管収縮を阻害することを示す。

【００９０】本発明は、好ましい実施態様に関して記載
されている。しかし、多くの変更および改変が、記載さ
れる本発明の範囲から逸脱せずに行われ得ることが、当
業者に明らかである。

【００９１】すべての科学刊行物および特許文献は、参
考として本明細書に援用される。 （参考文献）

【００９２】

【化１】

【００９３】

【化２】

【００９４】

【発明の効果】本発明により、コーティングされたラジ
オアイソトープの非常に低速の溶脱を示し、そして医学
適用での使用に適切である、コーティングされた基板を
生成する方法が得られた。

【図面の簡単な説明】

【図１】医用デバイスへラジオアイソトープを固定化さ
せるいくつかの可能性のある方法の１つの概略図であ
る。

【図２】Ｙ−９０でコーティングしたステンレス鋼ステ
ントの収量に対するｐＨの効果を示すグラフである。

【図３】浸漬マトリクス内に存在するラジオアイソトー
プの濃度の範囲にわたるステンレス鋼ステントの表面に
吸着した（浸漬マトリクスに付加した総アイソトープ
の）放射能のパーセントを示すグラフである。

【図４】整調振動キャビテーションの工程の間にコーテ
ィングされる基板の表面に沈着されるにつれての浸漬マ
トリクスからのラジオアイソトープの除去の速度を示す
グラフである。

【図５】Ｙ−９０でコーティングした場合の、３００℃
で３０分間焼成したステント（黒菱形）と、非焼成ステ
ント（黒四角）との間の溶脱の速度の比較を示すグラフ
である。

【図６Ａ】Ｙ−９０（Ａ）についての、整調振動キャビ
テーションの工程（黒菱形）、または熱エバポレーショ
ンを包含する工程（黒四角）のいずれかを包含する本発
明の方法を使用してコーティングされた表面からのラジ
オアイソトープの溶脱の速度間の比較を示すグラフであ
る。

【図６Ｂ】Ｐ−３２（Ｂ）についての、整調振動キャビ
テーションの工程（黒菱形）、または熱エバポレーショ
ンを包含する工程（黒四角）のいずれかを包含する本発
明の方法を使用してコーティングされた表面からのラジ
オアイソトープの溶脱の速度間の比較を示すグラフであ
る。

【図７】放射均一性についてステントをテストするため
に使用される装置を示す概略図である。

【図８】コーティングされたステントの放射能放出の放
射均一性を分析する均一性スキャンのデータを示すグラ
フである。

【図９】コーティングされたステントの放射能放出の縦
均一性を分析する均一性スキャンのデータを示すグラフ
である。

【図１０】３つのコーティングされたステントについて
の３つの別々の縦の均一性スキャンを示すグラフであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 598176547 447 Ｍａｒｃｈ Ｒｏａｄ， ＫＡＮＡ ＴＡ， ＯＮＴＡＲＩＯ Ｋ２Ｋ １Ｘ８ Ｃａｎａｄａ (72)発明者 スティーブン エム． オエルスナー カナダ国 ケイ０エイ ３エル０ オンタ リオ， ホワイト レイク， ボックス 214 （番地なし) (72)発明者 トーマス ジェイ． シンプソン カナダ国 ケイ２ジェイ ２イー３ オン タリオ， ネペアン， ティーブンス ド ライブ 11

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 基板をラジオアイソトープでコーティン
   グするための方法であって、 ａ）γ、β⁺、α、またはβ^-放出ラジオアイソトープを
   含む溶液内に該基板を浸漬する工程； ｂ）該基板を整調振動キャビテーションに曝露して、コ
   ーティングされた基板を生産する工程； ｃ）該コーティングされた基板を、該基板の再結晶温度
   を下回る温度で焼成する工程； ｄ）該コーティングされた基板をリンスする工程；およ
   び ｅ）該コーティングされた基板を乾燥する工程、を包含
   する、方法。
2. 【請求項２】 前記ラジオアイソトープが、Ｐ−３２、
   Ｙ−９０、Ａｇ−１１０、Ａｇ−１１１、Ａｇ−１１
   ２、およびＡｇ−１１３から選択される、請求項１に記
   載の方法。
3. 【請求項３】 工程ｃ）の前記コーティングされた基板
   が、１００℃を上回る温度で焼成される、請求項１に記
   載の方法。
4. 【請求項４】 工程ｄ）の前記コーティングされた基板
   からの前記アイソトープの溶脱の速度が、１５分当たり
   ０．２％未満である、請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記溶液が、ほぼ中性のｐＨに緩衝化さ
   れた生理食塩溶液である、請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記基板が、金属性、非金属性、ステン
   レス鋼、ガラス、プラスチック、およびＴＥＦＬＯＮ
   （登録商標）からなる群より選択される、請求項１に記
   載の方法。
7. 【請求項７】 前記基板が、種々の表面幾何学を含み
   得、そしてステント、伸張性ステント、カテーテル、シ
   ード、補綴物、弁、およびステープル、または他の創傷
   閉合デバイスからなる群より選択される、請求項１に記
   載の方法。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の方法であって、ここ
   で、工程において、 ａ）前記基板が、Ｙ−９０、ＮＨ₄ＯＨ、およびＥｔＯ
   Ｈを含む溶液内に浸漬され； ｂ）工程ａ）の該浸漬された基板が超音波処理されて、
   コーティングされた基板を生産し； ｃ）該コーティングされた基板が、約２５０〜６００℃
   の間の温度で焼成され； ｄ）該コーティングされた基板がリンスされ；そして ｅ）乾燥される、方法。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の方法であって、ここ
   で、工程において、 ａ）前記基板が、Ｐ−３２および硝酸アンモニウムを含
   む溶液内に浸漬され； ｂ）工程ａ）の該浸漬された基板が超音波処理されて、
   コーティングされた基板を生産し； ｃ）該コーティングされた基板が、約２５０〜６００℃
   の間の温度で焼成され； ｄ）該コーティングされた基板がリンスされ；そして ｅ）乾燥される、方法。
10. 【請求項１０】 放射能コーティングが、３７℃にて１
    ５分当たり０．０５％を下回る基板からのアイソトープ
    の溶脱速度を示すことで特徴づけられる、放射能コーテ
    ィングされた医用デバイス。
11. 【請求項１１】 前記医用デバイスがステントである、
    請求項１０に記載の放射能コーティングされた医用デバ
    イス。
12. 【請求項１２】 請求項１０に記載のコーティングされ
    た医用デバイスを投与する工程を包含する、処置の必要
    がある患者の処置方法。
13. 【請求項１３】 細胞増殖の処置のための、請求項１１
    に記載のコーティングされた放射性デバイスの使用。