JPH11322585A - 固形投与形の製造法、該投与形及び結合剤としてのグラフトコポリマ―の使用 - Google Patents
固形投与形の製造法、該投与形及び結合剤としてのグラフトコポリマ―の使用Info
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- JPH11322585A JPH11322585A JP11078680A JP7868099A JPH11322585A JP H11322585 A JPH11322585 A JP H11322585A JP 11078680 A JP11078680 A JP 11078680A JP 7868099 A JP7868099 A JP 7868099A JP H11322585 A JPH11322585 A JP H11322585A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 溶融押出しによって製造することができ、か
つ作用物質を緩徐に放出する状態である投与形。 【解決手段】 高分子量結合剤として、水膨潤可能なグ
ラフトコポリマー又は該グラフトコポリマーの混合物を
使用する。 【効果】 簡単かつ安価な方法で、作用物質を極めて緩
徐に放出する固形投与形が製造できる。
つ作用物質を緩徐に放出する状態である投与形。 【解決手段】 高分子量結合剤として、水膨潤可能なグ
ラフトコポリマー又は該グラフトコポリマーの混合物を
使用する。 【効果】 簡単かつ安価な方法で、作用物質を極めて緩
徐に放出する固形投与形が製造できる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、熱可塑性混合物の
形成下での少なくとも１種の高分子量結合剤及び場合に
より少なくとも１種の作用物質及び場合により通常の添
加剤の混合及び成形による固形投与形の製造法に関する
ものである。殊に、本発明は、固形医薬形の製造法に関
するものである。
形成下での少なくとも１種の高分子量結合剤及び場合に
より少なくとも１種の作用物質及び場合により通常の添
加剤の混合及び成形による固形投与形の製造法に関する
ものである。殊に、本発明は、固形医薬形の製造法に関
するものである。
【０００２】
【従来の技術】固形医薬形、殊に錠剤の製造のための従
来の方法は、非連続的に実施されており、複数の工程を
含むものである。この場合、医薬用粒状物は、重要な中
間生成物である。従って、医薬形を、溶融液から乾燥造
粒を経て取得することができることは、例えば書籍“Ph
armazeutische Technologie”Prof. Bauer、Froemmig及
びFuehrer著、Thieme Verlag、第２９２頁以降により明
らかである。溶融凝固粒状物は、溶融及び衝撃凝固、注
型及び粉砕又は噴霧塔中での噴霧凝固によって製造でき
ることが記載されている。これらの方法の場合の問題
は、医薬形の製造に必要とされる精密な成形である。し
ばしば不規則な粒子又は断片が製造されるので、意図さ
れた形態が決して通常の医薬形に相応することはなく、
従って、粒状物は、独立した医薬形としてのみ僅かな意
味を有するにすぎない。所望の固形医薬形の製造は、他
の処理工程、例えば錠剤成形機を用いる圧縮の使用を必
要とする。これには、時間及び費用がかかる。
来の方法は、非連続的に実施されており、複数の工程を
含むものである。この場合、医薬用粒状物は、重要な中
間生成物である。従って、医薬形を、溶融液から乾燥造
粒を経て取得することができることは、例えば書籍“Ph
armazeutische Technologie”Prof. Bauer、Froemmig及
びFuehrer著、Thieme Verlag、第２９２頁以降により明
らかである。溶融凝固粒状物は、溶融及び衝撃凝固、注
型及び粉砕又は噴霧塔中での噴霧凝固によって製造でき
ることが記載されている。これらの方法の場合の問題
は、医薬形の製造に必要とされる精密な成形である。し
ばしば不規則な粒子又は断片が製造されるので、意図さ
れた形態が決して通常の医薬形に相応することはなく、
従って、粒状物は、独立した医薬形としてのみ僅かな意
味を有するにすぎない。所望の固形医薬形の製造は、他
の処理工程、例えば錠剤成形機を用いる圧縮の使用を必
要とする。これには、時間及び費用がかかる。
【０００３】数年前から、作用物質を含有し溶剤不含の
溶融物を作用物質を含有する高分子量結合剤から押し出
し、押し出したストランドを、例えば成形ローラーを有
するカレンダー中で成形して所望の医薬形にする、固形
医薬形の製造のための実質的により簡単な連続的方法は
公知であるが、これについては、欧州特許出願公開第２
４０９０４号、同第２４０９０６号、同第３３７２５６
号、米国特許第４８８０５８５号及び欧州特許出願公開
第３５８１０５号を見よ。これにより、意図された成形
を達成できる。高分子量結合剤としては、殊にＮ−ビニ
ルピロリドンのポリマー又は例えば酢酸ビニルとの該ポ
リマーのコポリマーが使用される。
溶融物を作用物質を含有する高分子量結合剤から押し出
し、押し出したストランドを、例えば成形ローラーを有
するカレンダー中で成形して所望の医薬形にする、固形
医薬形の製造のための実質的により簡単な連続的方法は
公知であるが、これについては、欧州特許出願公開第２
４０９０４号、同第２４０９０６号、同第３３７２５６
号、米国特許第４８８０５８５号及び欧州特許出願公開
第３５８１０５号を見よ。これにより、意図された成形
を達成できる。高分子量結合剤としては、殊にＮ−ビニ
ルピロリドンのポリマー又は例えば酢酸ビニルとの該ポ
リマーのコポリマーが使用される。
【０００４】前記ポリマーを基剤とする投与形には、該
投与形が作用物質を相対的に迅速に放出するという欠点
がある。従って、付加的な手段、例えば放出を制御する
被覆の施与を用いずに徐放性の投与形を製造することは
不可能である。
投与形が作用物質を相対的に迅速に放出するという欠点
がある。従って、付加的な手段、例えば放出を制御する
被覆の施与を用いずに徐放性の投与形を製造することは
不可能である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明には、
溶融押出しによって製造することができ、かつ作用物質
を緩徐に放出する状態である投与形を提供するという課
題が課されている。
溶融押出しによって製造することができ、かつ作用物質
を緩徐に放出する状態である投与形を提供するという課
題が課されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】驚異的なことに、高分子
量結合剤として生理学的に認容性の水膨潤可能なグラフ
トコポリマーを使用する場合に、前記課題は解決される
ことが見いだされた。
量結合剤として生理学的に認容性の水膨潤可能なグラフ
トコポリマーを使用する場合に、前記課題は解決される
ことが見いだされた。
【０００７】従って、本発明の対象は、熱可塑性の混合
物の形成下で少なくとも１種の高分子量結合剤、少なく
とも１種の作用物質及び場合により通常の助剤の混合及
び成形による固形投与形の製造法であるが、この方法
は、高分子量結合剤として、１種の殊に生理学的に認容
性で水膨潤可能なグラフトコポリマー又はこれらのグラ
フトコポリマーの混合物を使用することによって特徴付
けられる。
物の形成下で少なくとも１種の高分子量結合剤、少なく
とも１種の作用物質及び場合により通常の助剤の混合及
び成形による固形投与形の製造法であるが、この方法
は、高分子量結合剤として、１種の殊に生理学的に認容
性で水膨潤可能なグラフトコポリマー又はこれらのグラ
フトコポリマーの混合物を使用することによって特徴付
けられる。
【０００８】本発明による方法は、簡単かつ安価な方法
で、作用物質を極めて緩徐に放出（「持効性」、「除放
性」）する固形投与形の製造を可能にする。本発明によ
る方法のもう１つの驚異的な利点は、使用可能なグラフ
トコポリマーのガラス転移温度が低いので（＜９０
℃）、温度感受性の作用物質の製剤も穏和に調合するこ
とができるということにある。その上更に、放出速度
は、迅速に放出するポリマー、例えばポリビニルピロリ
ドン；ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマ
ー；セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルセ
ルロース又はヒドロキシエチルセルロース；ポリエチレ
ングリコール又は酸化エチレン／酸化プロピレン−ブロ
ックコポリマー（例えばBASF社のPluronic-Marken）；
ポリビニルアルコール；部分的に鹸化したポリビニルア
ルコール又は適当な低分子量の物質、例えば糖アルコー
ル、糖又は塩の混合によって広い範囲委で使用できる。
で、作用物質を極めて緩徐に放出（「持効性」、「除放
性」）する固形投与形の製造を可能にする。本発明によ
る方法のもう１つの驚異的な利点は、使用可能なグラフ
トコポリマーのガラス転移温度が低いので（＜９０
℃）、温度感受性の作用物質の製剤も穏和に調合するこ
とができるということにある。その上更に、放出速度
は、迅速に放出するポリマー、例えばポリビニルピロリ
ドン；ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマ
ー；セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルセ
ルロース又はヒドロキシエチルセルロース；ポリエチレ
ングリコール又は酸化エチレン／酸化プロピレン−ブロ
ックコポリマー（例えばBASF社のPluronic-Marken）；
ポリビニルアルコール；部分的に鹸化したポリビニルア
ルコール又は適当な低分子量の物質、例えば糖アルコー
ル、糖又は塩の混合によって広い範囲委で使用できる。
【０００９】本発明において、投与形とは、医薬品、植
物処理剤、飼料及び食料品としての使用並びに香料及び
香油の放出に適する全ての形のことである。前記の形に
は、例えば殊に飼料又は食料品として使用できる立方
体、種々の形態の錠剤、ペレット、粒状物あるいはまた
より大きな形、例えばブロック（平行六面体）又は円筒
状の形が含まれる。
物処理剤、飼料及び食料品としての使用並びに香料及び
香油の放出に適する全ての形のことである。前記の形に
は、例えば殊に飼料又は食料品として使用できる立方
体、種々の形態の錠剤、ペレット、粒状物あるいはまた
より大きな形、例えばブロック（平行六面体）又は円筒
状の形が含まれる。
【００１０】本発明により得られる投与形には、一般
に、 Ｉ 作用物質（投与形の全重量に対して）０〜９０
重量％、殊に０．１〜６０重量％、 ＩＩ 高分子量結合剤１０〜１００重量％、殊に４０
〜９９．９重量％及び ＩＩＩ 場合による添加剤が含まれる。
に、 Ｉ 作用物質（投与形の全重量に対して）０〜９０
重量％、殊に０．１〜６０重量％、 ＩＩ 高分子量結合剤１０〜１００重量％、殊に４０
〜９９．９重量％及び ＩＩＩ 場合による添加剤が含まれる。
【００１１】本発明により結合剤として使用したポリマ
ーは、自体公知の方法で、ラジカル重合によって入手さ
れる。この製造は、例えば溶液重合、沈殿重合、懸濁重
合又は乳化重合により、重合条件下にラジカルを形成す
る化合物の使用下に行われる。本発明による方法では、
グラフトコポリマーが使用されるが、これは、 ａ）ａ１）α，β−モノエチレン系不飽和Ｃ3〜Ｃ30−
モノ−もしくはジカルボン酸のＣ1〜Ｃ30−アルキルエ
ステル、有利に、前記の酸のＣ1〜Ｃ18−アルキルエス
テル、殊にＣ1〜Ｃ8−アルキルエステルであり、前記の
酸の中では、Ｃ3〜Ｃ8−モノ−もしくはジカルボン酸、
例えばアクリル酸、メタクリル酸、ジメチルアクリル
酸、エタクリル酸、マレイン酸、シトラコン酸、メチレ
ンマロン酸、クロトン酸、フマル酸、メサコン酸及びイ
タコン酸が有利であるが、この場合、アクリル酸及びメ
タクリル酸が特に有利であり、 ａ２）ａ１）で記載した酸のＣ2〜Ｃ4−ヒドロキシアル
キルエステル、 ａ３）ａ１）で記載したカルボン酸のアミド、モノ−も
しくはジ−Ｃ1〜Ｃ4 −アルキルアミド及びニトリル、 ａ４）Ｃ1〜Ｃ18−モノカルボン酸のビニルエステル及
び ａ５）ビニル芳香族化合物、殊にスチロールから選択さ
れる成分、 ｂ）グラフトベースとしての酸素を有し、有利にヒドロ
キシ基を有し、殊にアルキレンオキシド単位も有するポ
リマー ｃ）少なくとも２個のエチレン系不飽和で非共役二重結
合を有する、場合によるモノマーのラジカル開始した重
合によって得られる。
ーは、自体公知の方法で、ラジカル重合によって入手さ
れる。この製造は、例えば溶液重合、沈殿重合、懸濁重
合又は乳化重合により、重合条件下にラジカルを形成す
る化合物の使用下に行われる。本発明による方法では、
グラフトコポリマーが使用されるが、これは、 ａ）ａ１）α，β−モノエチレン系不飽和Ｃ3〜Ｃ30−
モノ−もしくはジカルボン酸のＣ1〜Ｃ30−アルキルエ
ステル、有利に、前記の酸のＣ1〜Ｃ18−アルキルエス
テル、殊にＣ1〜Ｃ8−アルキルエステルであり、前記の
酸の中では、Ｃ3〜Ｃ8−モノ−もしくはジカルボン酸、
例えばアクリル酸、メタクリル酸、ジメチルアクリル
酸、エタクリル酸、マレイン酸、シトラコン酸、メチレ
ンマロン酸、クロトン酸、フマル酸、メサコン酸及びイ
タコン酸が有利であるが、この場合、アクリル酸及びメ
タクリル酸が特に有利であり、 ａ２）ａ１）で記載した酸のＣ2〜Ｃ4−ヒドロキシアル
キルエステル、 ａ３）ａ１）で記載したカルボン酸のアミド、モノ−も
しくはジ−Ｃ1〜Ｃ4 −アルキルアミド及びニトリル、 ａ４）Ｃ1〜Ｃ18−モノカルボン酸のビニルエステル及
び ａ５）ビニル芳香族化合物、殊にスチロールから選択さ
れる成分、 ｂ）グラフトベースとしての酸素を有し、有利にヒドロ
キシ基を有し、殊にアルキレンオキシド単位も有するポ
リマー ｃ）少なくとも２個のエチレン系不飽和で非共役二重結
合を有する、場合によるモノマーのラジカル開始した重
合によって得られる。
【００１２】グラフトコポリマーの製造のために、モノ
マーａ）としては、殊にアクリル酸メチルエステル、ア
クリル酸エチルエステル、メタクリル酸メチルエステ
ル、メタクリル酸エチルエステル、ヒドロキシエチルア
クリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、ヒドロ
キシブチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレ
ート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシ
イソブチルアクリレート、ヒドロキシイソブチルメタク
リレート、マレイン酸モノメチルエステル、マレイン酸
ジメチルエステル、マレイン酸モノエチルエステル、マ
レイン酸ジエチルエステル、２−エチルヘキシルアクリ
レート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ステアリ
ルアクリレート、ステアリルメタクリレート、ベヘニル
アクリレート、ベヘニルメタクリレート、オクチルアク
リレート、オクチルメタクリレート、アクリルアミド、
メタクリルアミド、Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−
第三ブチルアクリルアミド、アクリルニトリル、メタク
リルニトリル並びに酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル及
びスチロール又はこれらの混合物が使用可能である。特
に有利な成分ａ）は、アクリル酸メチルエステル、アク
リル酸エチルエステル、メタクリル酸メチルエステル、
メタクリル酸エチルエステル、アクリル酸−ｎ−ブチル
エステル、アクリル酸−第三ブチルエステル又はこれら
の混合物である。
マーａ）としては、殊にアクリル酸メチルエステル、ア
クリル酸エチルエステル、メタクリル酸メチルエステ
ル、メタクリル酸エチルエステル、ヒドロキシエチルア
クリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、ヒドロ
キシブチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレ
ート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシ
イソブチルアクリレート、ヒドロキシイソブチルメタク
リレート、マレイン酸モノメチルエステル、マレイン酸
ジメチルエステル、マレイン酸モノエチルエステル、マ
レイン酸ジエチルエステル、２−エチルヘキシルアクリ
レート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ステアリ
ルアクリレート、ステアリルメタクリレート、ベヘニル
アクリレート、ベヘニルメタクリレート、オクチルアク
リレート、オクチルメタクリレート、アクリルアミド、
メタクリルアミド、Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−
第三ブチルアクリルアミド、アクリルニトリル、メタク
リルニトリル並びに酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル及
びスチロール又はこれらの混合物が使用可能である。特
に有利な成分ａ）は、アクリル酸メチルエステル、アク
リル酸エチルエステル、メタクリル酸メチルエステル、
メタクリル酸エチルエステル、アクリル酸−ｎ−ブチル
エステル、アクリル酸−第三ブチルエステル又はこれら
の混合物である。
【００１３】グラフトベースは、有利に以下のものから
選択される： ｂ１）アルキレンオキシド単位を有するポリマー。これ
には、Ｃ2〜Ｃ4−アルキレンオキシドのホモポリマー及
びコポリマー、ポリテトラヒドロフラン、Ｃ2〜Ｃ4−ア
ルキレンオキシドとＣ1〜Ｃ30−アルコールとの反応生
成物、脂肪酸、Ｃ1〜Ｃ12−アルキルフェノール、第一
級もしくは第二級脂肪族Ｃ2〜Ｃ30−アミンまたはこれ
らの混合物が含まれる； ｂ２）ポリビニルアルコール又は有利に重量比ＰＶＡ：
ＶＡ＝９５：５〜１０：９０でのポリビニルアルコール
（ＰＶＡ）と酢酸ビニル（ＶＡ）（部分的に鹸化したポ
リビニルアセテート）とのコポリマー； ｂ３）デンプン、セルロース及びこれらの誘導体、例え
ばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシメチ
ルセルロース。
選択される： ｂ１）アルキレンオキシド単位を有するポリマー。これ
には、Ｃ2〜Ｃ4−アルキレンオキシドのホモポリマー及
びコポリマー、ポリテトラヒドロフラン、Ｃ2〜Ｃ4−ア
ルキレンオキシドとＣ1〜Ｃ30−アルコールとの反応生
成物、脂肪酸、Ｃ1〜Ｃ12−アルキルフェノール、第一
級もしくは第二級脂肪族Ｃ2〜Ｃ30−アミンまたはこれ
らの混合物が含まれる； ｂ２）ポリビニルアルコール又は有利に重量比ＰＶＡ：
ＶＡ＝９５：５〜１０：９０でのポリビニルアルコール
（ＰＶＡ）と酢酸ビニル（ＶＡ）（部分的に鹸化したポ
リビニルアセテート）とのコポリマー； ｂ３）デンプン、セルロース及びこれらの誘導体、例え
ばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシメチ
ルセルロース。
【００１４】Ｃ2〜Ｃ4−アルキレンオキシドのコポリマ
ーの場合、少なくとも２種のアルキレンオキシドからな
る混合物を重合させる場合には、ランダムコポリマーの
ことであるか又はまずアルキレンオキシド、例えばエチ
レンオキシドを重合させ、次に別のアルキレンオキシ
ド、例えばプロピレンオキシドを重合させる場合にはブ
ロックコポリマーのことであってもよい。ブロックコポ
リマーには、例えばタイプＡＢ、ＡＢＡ又はＢＡＢが含
まれることもあるが、この場合、Ａは、例えばポリエチ
レンオキシドブロックであってもよく、Ｂは、ポリプロ
ピレンオキシドからなるブロックであってもよい。前記
コポリマーは、場合によっては更にｎ−ブチレンオキシ
ド及び／又はイソブチレンオキシドを共重合して含有し
ていることがある。このポリアルキレンオキシドは、少
なくとも３個のアルキレンオキシド単位を分子中に有し
ている。ポリアルキレンオキシドは、例えば分子中にア
ルキレンオキシド単位５００００個までを有していても
よい。ポリテトラヒドロフランは、例えばテトラメチレ
ンオキシド単位３〜２００個、有利に３〜１００個を有
している。
ーの場合、少なくとも２種のアルキレンオキシドからな
る混合物を重合させる場合には、ランダムコポリマーの
ことであるか又はまずアルキレンオキシド、例えばエチ
レンオキシドを重合させ、次に別のアルキレンオキシ
ド、例えばプロピレンオキシドを重合させる場合にはブ
ロックコポリマーのことであってもよい。ブロックコポ
リマーには、例えばタイプＡＢ、ＡＢＡ又はＢＡＢが含
まれることもあるが、この場合、Ａは、例えばポリエチ
レンオキシドブロックであってもよく、Ｂは、ポリプロ
ピレンオキシドからなるブロックであってもよい。前記
コポリマーは、場合によっては更にｎ−ブチレンオキシ
ド及び／又はイソブチレンオキシドを共重合して含有し
ていることがある。このポリアルキレンオキシドは、少
なくとも３個のアルキレンオキシド単位を分子中に有し
ている。ポリアルキレンオキシドは、例えば分子中にア
ルキレンオキシド単位５００００個までを有していても
よい。ポリテトラヒドロフランは、例えばテトラメチレ
ンオキシド単位３〜２００個、有利に３〜１００個を有
している。
【００１５】特に有利に使用される化合物ｂ）は、既に
挙げたエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのホモ
ポリマー又はブロックコポリマーとともに、ランダムに
形成されたエチレンオキシドプロピレンオキシドコポリ
マー及びポリビニルアルコールである。
挙げたエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのホモ
ポリマー又はブロックコポリマーとともに、ランダムに
形成されたエチレンオキシドプロピレンオキシドコポリ
マー及びポリビニルアルコールである。
【００１６】アルキレンオキシドとアルコール（Ｃ1〜
Ｃ30−アルコール）との反応生成物のためのアルコール
としては、例えば脂肪族モノアルコール、例えばメタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、ｎ−オクタノル、２−エチルヘキ
サノール、デカノール、ドデカノール、パルミチルアル
コール、セチルアルコール及びステアリルアルコールが
該当する。あるいはまた、２価又は多価の脂肪族アルコ
ール、例えばグリコール、グリセリン、エリトリット、
ペンタエリトリット及びソルビットを使用することもで
きる。これらのアルコールは、１：３〜１：２００のモ
ル比で少なくとも１種のＣ2〜Ｃ4−アルキレンオキシド
と反応させられる。
Ｃ30−アルコール）との反応生成物のためのアルコール
としては、例えば脂肪族モノアルコール、例えばメタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、ｎ−オクタノル、２−エチルヘキ
サノール、デカノール、ドデカノール、パルミチルアル
コール、セチルアルコール及びステアリルアルコールが
該当する。あるいはまた、２価又は多価の脂肪族アルコ
ール、例えばグリコール、グリセリン、エリトリット、
ペンタエリトリット及びソルビットを使用することもで
きる。これらのアルコールは、１：３〜１：２００のモ
ル比で少なくとも１種のＣ2〜Ｃ4−アルキレンオキシド
と反応させられる。
【００１７】他の適当なアルキレンオキシド単位を有す
るポリマーｂ１）は、脂肪酸とアルキレンオキシドとの
反応生成物である。脂肪酸の中では、殊に分子中にＣ原
子８〜１０個を有するもの、例えばラウリン酸、ミリス
チン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ココス脂肪酸、
タルク脂肪酸及びオレイン酸が該当する。
るポリマーｂ１）は、脂肪酸とアルキレンオキシドとの
反応生成物である。脂肪酸の中では、殊に分子中にＣ原
子８〜１０個を有するもの、例えばラウリン酸、ミリス
チン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ココス脂肪酸、
タルク脂肪酸及びオレイン酸が該当する。
【００１８】アルキレンオキシド単位を有するポリマー
ｂ１）は、更に、Ｃ1〜Ｃ12−アルキルフェノールへの
Ｃ2〜Ｃ4−アルキレンオキシドの付加反応生成物、例え
ばｎ−セチルフェノール、ｎ−オクチルフェノール、イ
ソブチルフェノール及びメチルフェノールである。更
に、グラフトポリマーの製造のための成分ｂ）として
は、第一級又は第二級Ｃ2〜Ｃ30−アミンへのＣ2〜Ｃ4
−アルキレンオキシドの付加生成物、例えばジ−ｎ−ブ
チルアミン、ジ−ｎ−オクチルアミン、ジメチルアミン
及びジステアリルアミンが適している。アミン対アルキ
レンオキシドのモル比は、１：３〜１：２００であり、
有利に１：３〜１：１００の範囲内である。
ｂ１）は、更に、Ｃ1〜Ｃ12−アルキルフェノールへの
Ｃ2〜Ｃ4−アルキレンオキシドの付加反応生成物、例え
ばｎ−セチルフェノール、ｎ−オクチルフェノール、イ
ソブチルフェノール及びメチルフェノールである。更
に、グラフトポリマーの製造のための成分ｂ）として
は、第一級又は第二級Ｃ2〜Ｃ30−アミンへのＣ2〜Ｃ4
−アルキレンオキシドの付加生成物、例えばジ−ｎ−ブ
チルアミン、ジ−ｎ−オクチルアミン、ジメチルアミン
及びジステアリルアミンが適している。アミン対アルキ
レンオキシドのモル比は、１：３〜１：２００であり、
有利に１：３〜１：１００の範囲内である。
【００１９】アルコール、フェノール、酸又はアミンへ
のアルキレンオキシドの付加反応生成物の製造のため
に、アルキレンオキシドを公知の方法で、前記の化合物
に同次又は順次付加反応させてもよい。アルキレンオキ
シドの順次行う付加反応の際には、ブロックコポリマー
が生じる。多くの場合、更にアルコキシル化生成物の遊
離ＯＨ基を末端基で閉鎖することはなお有利なことがあ
る。末端基閉鎖は、例えばエーテル基の形成下にアルキ
ル基を用いて行うことができる。例えばアルコキシル化
生成物をアルキル化剤、例えばジメチルスルフェートと
反応させることができる。末端のＯＨ基は、場合により
カルボン酸、例えば酢酸又はステアリン酸との反応によ
ってエステル化させることができる。
のアルキレンオキシドの付加反応生成物の製造のため
に、アルキレンオキシドを公知の方法で、前記の化合物
に同次又は順次付加反応させてもよい。アルキレンオキ
シドの順次行う付加反応の際には、ブロックコポリマー
が生じる。多くの場合、更にアルコキシル化生成物の遊
離ＯＨ基を末端基で閉鎖することはなお有利なことがあ
る。末端基閉鎖は、例えばエーテル基の形成下にアルキ
ル基を用いて行うことができる。例えばアルコキシル化
生成物をアルキル化剤、例えばジメチルスルフェートと
反応させることができる。末端のＯＨ基は、場合により
カルボン酸、例えば酢酸又はステアリン酸との反応によ
ってエステル化させることができる。
【００２０】ブロックコポリマーの変性は、成分ａ）の
モノマー又は成分ａ）と、１個又は複数、少なくとも２
個のエチレン系不飽和非共役二重結合を分子中に有す
る、成分ｃ）のモノマー５重量％まで、有利に０．０５
〜２重量％とのモノマー混合物とを成分ｂ）の存在下で
共重合させることによって達成することができる。通
常、成分ｃ）は、共重合の際には架橋剤として使用され
る。適当な成分ｃ）は、例えばメチレンビスアクリルア
ミド、ジビニルエチレン尿素、アクリル酸及びメタクリ
ル酸と多価アルコールとのエステル、例えばグリコール
ジアクリレート、グリセリントリアクリレート、グリコ
ールジメタクリレート、グリセリントリメタクリレート
並びに少なくとも２回アクリル酸又はメタクリル酸でエ
ステル化されたポリオール、例えばペンタエリトリット
及びグルコースである。成分ｃ）として使用可能な適当
な架橋剤は、更に、ジビニルベンゾール、ジビニルジオ
キサン、ペンタエリトリットトリアリルエーテル及びペ
ンタアリルスクロースである。
モノマー又は成分ａ）と、１個又は複数、少なくとも２
個のエチレン系不飽和非共役二重結合を分子中に有す
る、成分ｃ）のモノマー５重量％まで、有利に０．０５
〜２重量％とのモノマー混合物とを成分ｂ）の存在下で
共重合させることによって達成することができる。通
常、成分ｃ）は、共重合の際には架橋剤として使用され
る。適当な成分ｃ）は、例えばメチレンビスアクリルア
ミド、ジビニルエチレン尿素、アクリル酸及びメタクリ
ル酸と多価アルコールとのエステル、例えばグリコール
ジアクリレート、グリセリントリアクリレート、グリコ
ールジメタクリレート、グリセリントリメタクリレート
並びに少なくとも２回アクリル酸又はメタクリル酸でエ
ステル化されたポリオール、例えばペンタエリトリット
及びグルコースである。成分ｃ）として使用可能な適当
な架橋剤は、更に、ジビニルベンゾール、ジビニルジオ
キサン、ペンタエリトリットトリアリルエーテル及びペ
ンタアリルスクロースである。
【００２１】有利に、成分ａ）及びｂ）を９５〜１０：
５〜９０、殊に８５〜５５：１５〜４５の範囲内の重量
比で使用する。
５〜９０、殊に８５〜５５：１５〜４５の範囲内の重量
比で使用する。
【００２２】本発明により使用可能なグラフトコポリマ
ーの製造の際の重合温度は、通常３０〜２００℃、有利
に４０〜１１０℃の範囲内である。適当な開始剤は、例
えば通常のアゾ化合物及びペルオキシ化合物並びに通常
の酸化還元開始剤系、例えば過酸化水素及び還元作用の
化合物、例えば亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウ
ム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート及び
ヒドラジンからの組合せ物である。
ーの製造の際の重合温度は、通常３０〜２００℃、有利
に４０〜１１０℃の範囲内である。適当な開始剤は、例
えば通常のアゾ化合物及びペルオキシ化合物並びに通常
の酸化還元開始剤系、例えば過酸化水素及び還元作用の
化合物、例えば亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウ
ム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート及び
ヒドラジンからの組合せ物である。
【００２３】あるいはまた、グラフト重合は、紫外線の
作用によって、場合によってはＵＶ開始剤の存在下で実
施することもできる。ＵＶ線の作用下での重合のために
は、このために通常該当する光開始剤もしくは感応剤
（Sensibilisator）、例えばベンゾイン及びベンゾイン
エーテル、α−メチルベンゾイン又はα−フェニルベン
ゾインが使用される。また、いわゆるトリプレット感応
剤、例えばベンジルジケタールを使用することもでき
る。ＵＶ線源としては、例えば高エネルギーＵＶ灯、例
えば炭素アーク灯、水銀蒸気灯又はキセノン灯ととも
に、低ＵＶ光源、例えば高い青色分を有する蛍光管も使
用される。
作用によって、場合によってはＵＶ開始剤の存在下で実
施することもできる。ＵＶ線の作用下での重合のために
は、このために通常該当する光開始剤もしくは感応剤
（Sensibilisator）、例えばベンゾイン及びベンゾイン
エーテル、α−メチルベンゾイン又はα−フェニルベン
ゾインが使用される。また、いわゆるトリプレット感応
剤、例えばベンジルジケタールを使用することもでき
る。ＵＶ線源としては、例えば高エネルギーＵＶ灯、例
えば炭素アーク灯、水銀蒸気灯又はキセノン灯ととも
に、低ＵＶ光源、例えば高い青色分を有する蛍光管も使
用される。
【００２４】低い分子量の達成のためには、通常の調整
剤、例えば結合した形で硫黄を含有する化合物、例えば
アルキルメルカプタンを使用することができる。
剤、例えば結合した形で硫黄を含有する化合物、例えば
アルキルメルカプタンを使用することができる。
【００２５】ホモポリマー及びコポリマーは、一般に、
少なくとも７、有利に１０〜１００、殊に２０〜１０
０、特に有利に２０〜３５のＫ値を有している。Ｋ値の
測定は、H. Fikentscher、Cellulosechemie、第１３
巻、第５８〜６４頁及び第７１〜７４頁（１９３２年）
により、水溶液又は有機溶剤中で、２５℃及びそれぞれ
のＫ値範囲が０．１％〜５％であるような濃度で行って
いる。
少なくとも７、有利に１０〜１００、殊に２０〜１０
０、特に有利に２０〜３５のＫ値を有している。Ｋ値の
測定は、H. Fikentscher、Cellulosechemie、第１３
巻、第５８〜６４頁及び第７１〜７４頁（１９３２年）
により、水溶液又は有機溶剤中で、２５℃及びそれぞれ
のＫ値範囲が０．１％〜５％であるような濃度で行って
いる。
【００２６】上記の本発明により使用可能な高分子量結
合剤とともに、殊に結合剤の全重量に対して３０重量％
まで、他の結合剤、例えばポリマー、コポリマー、セル
ロース誘導体、デンプン及びデンプン誘導体を使用する
ことができる。例えば以下のものが適している：ポリビ
ニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドン（Ｎ
ＶＰ）とビニルエステル、殊に酢酸ビニルとのコポリマ
ー、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマー、部分的に
鹸化したポリビニルアセテート、ポリビニルアルコー
ル、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポリヒドロ
キシアルキルメタクリレート、ポリアクリレート及びポ
リメタクリレート（ユードラギットタイプ（Eudragit-T
ypen））、メチルメタクリレートとアクリル酸とのコポ
リマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコー
ル、セルロースエステル、セルロースエーテル、殊にメ
チルセルロース及びエチルセルロース、ヒドロキシアル
キルセルロース、殊にヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシアルキル−アルキルセルロース、殊にヒドロ
キシプロピルエチルセルロース、セルロースフタレー
ト、殊にセルロースアセテートフタレート及びヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート及びマンナン、
殊にガラクトマンナン。これらの中では、ポリビニルピ
ロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンとビニルエステルとの
コポリマー、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポ
リヒドロキシアルキルメタクリレート、ポリアクリレー
ト、ポリメタクリレート、アルキルセルロース及びヒド
ロキシアルキルセルロースが特に有利である。
合剤とともに、殊に結合剤の全重量に対して３０重量％
まで、他の結合剤、例えばポリマー、コポリマー、セル
ロース誘導体、デンプン及びデンプン誘導体を使用する
ことができる。例えば以下のものが適している：ポリビ
ニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドン（Ｎ
ＶＰ）とビニルエステル、殊に酢酸ビニルとのコポリマ
ー、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマー、部分的に
鹸化したポリビニルアセテート、ポリビニルアルコー
ル、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポリヒドロ
キシアルキルメタクリレート、ポリアクリレート及びポ
リメタクリレート（ユードラギットタイプ（Eudragit-T
ypen））、メチルメタクリレートとアクリル酸とのコポ
リマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコー
ル、セルロースエステル、セルロースエーテル、殊にメ
チルセルロース及びエチルセルロース、ヒドロキシアル
キルセルロース、殊にヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシアルキル−アルキルセルロース、殊にヒドロ
キシプロピルエチルセルロース、セルロースフタレー
ト、殊にセルロースアセテートフタレート及びヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート及びマンナン、
殊にガラクトマンナン。これらの中では、ポリビニルピ
ロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンとビニルエステルとの
コポリマー、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポ
リヒドロキシアルキルメタクリレート、ポリアクリレー
ト、ポリメタクリレート、アルキルセルロース及びヒド
ロキシアルキルセルロースが特に有利である。
【００２７】本発明により使用可能な高分子量の結合剤
は、全ての成分の全混合物の場合に５０〜１８０℃、有
利に６０〜１３０℃の範囲内で軟化又は溶融しなければ
ならない。従って、前記混合物のガラス転移温度は、１
８０℃未満、有利に１３０℃未満、殊に９０℃未満でな
ければならない。必要な場合には、ガラス転移温度を、
通常の薬理学的に認容性の可塑化助剤によって低下させ
られる。可塑化剤の量は、結合剤と可塑化剤との全重量
に対して多くとも３０重量％であり、これにより、低温
流れを示さない貯蔵安定性の医薬形が形成される。しか
し、この混合物は、有利に可塑化剤を含有していない。
は、全ての成分の全混合物の場合に５０〜１８０℃、有
利に６０〜１３０℃の範囲内で軟化又は溶融しなければ
ならない。従って、前記混合物のガラス転移温度は、１
８０℃未満、有利に１３０℃未満、殊に９０℃未満でな
ければならない。必要な場合には、ガラス転移温度を、
通常の薬理学的に認容性の可塑化助剤によって低下させ
られる。可塑化剤の量は、結合剤と可塑化剤との全重量
に対して多くとも３０重量％であり、これにより、低温
流れを示さない貯蔵安定性の医薬形が形成される。しか
し、この混合物は、有利に可塑化剤を含有していない。
【００２８】前記可塑化剤の例は、以下のものである：
長鎖状アルコール、エチレングリコール、プロピレング
リコール、グリセリン、トリメチロールプロパン、トリ
エチレングリコール、ブタンジオール、ペンタノール、
例えばペンタエリトリット、ヘキサノール、ポリエチレ
ングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレ
ン−プロピレングリコール、シリコン、芳香族炭酸エス
テル（例えばジアルキルフタレート、トリメリト酸エス
テル、安息香酸エステル、テトラフタル酸エステル）又
は脂肪族ジカルボン酸エステル（例えばジアルキルアジ
パート、セバシン酸エステル、アゼラインエステル、ク
エン酸エステル及び酒石酸エステル）、脂肪酸エステ
ル、例えばグリセリンモノ−、グリセリンジ−もしくは
グリセリントリアセテート又はナトリウムジエチルスル
ホスクシネート。可塑化剤の濃度は、一般に、混合物の
全重量に対して、０．５〜１５重量％、有利に０．５〜
５重量％である。
長鎖状アルコール、エチレングリコール、プロピレング
リコール、グリセリン、トリメチロールプロパン、トリ
エチレングリコール、ブタンジオール、ペンタノール、
例えばペンタエリトリット、ヘキサノール、ポリエチレ
ングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレ
ン−プロピレングリコール、シリコン、芳香族炭酸エス
テル（例えばジアルキルフタレート、トリメリト酸エス
テル、安息香酸エステル、テトラフタル酸エステル）又
は脂肪族ジカルボン酸エステル（例えばジアルキルアジ
パート、セバシン酸エステル、アゼラインエステル、ク
エン酸エステル及び酒石酸エステル）、脂肪酸エステ
ル、例えばグリセリンモノ−、グリセリンジ−もしくは
グリセリントリアセテート又はナトリウムジエチルスル
ホスクシネート。可塑化剤の濃度は、一般に、混合物の
全重量に対して、０．５〜１５重量％、有利に０．５〜
５重量％である。
【００２９】ポリマーに対して全重量が１００重量％で
あってもよい通常の製剤学的助剤は、例えば増量剤もし
くは充填剤、例えば珪酸塩又は珪藻土類、酸化マグネシ
ウム、酸化アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸又
はこれらの塩、例えばマグネシウム塩又はカルシウム
塩、メチルセルロース、ナトリウム−カルボキシメチル
セルロース、タルク、サッカロース、ラクトース、穀類
デンプン又はトウモロコシデンプン、ジャガイモ粉、殊
に混合物の全重量に対して０．０２〜５０重量％、有利
に０．２０〜２０重量％の濃度でのポリビニルアルコー
ルである。
あってもよい通常の製剤学的助剤は、例えば増量剤もし
くは充填剤、例えば珪酸塩又は珪藻土類、酸化マグネシ
ウム、酸化アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸又
はこれらの塩、例えばマグネシウム塩又はカルシウム
塩、メチルセルロース、ナトリウム−カルボキシメチル
セルロース、タルク、サッカロース、ラクトース、穀類
デンプン又はトウモロコシデンプン、ジャガイモ粉、殊
に混合物の全重量に対して０．０２〜５０重量％、有利
に０．２０〜２０重量％の濃度でのポリビニルアルコー
ルである。
【００３０】滑剤、例えばステアリン酸アルミニウム及
びステアリン酸カルシウム、タルク及びシリコンは、混
合物の全重量に対して、０．１〜５重量％、有利に０．
１〜３重量％の濃度である。
びステアリン酸カルシウム、タルク及びシリコンは、混
合物の全重量に対して、０．１〜５重量％、有利に０．
１〜３重量％の濃度である。
【００３１】流動剤は、例えば動物性もしくは植物性の
脂肪、殊に水素化された形及び室温で固形であるもの。
これらの脂肪は、有利に５０℃又はそれ以上の融点を有
している。有利にＣ12−脂肪酸、Ｃ14−脂肪酸、Ｃ16−
脂肪酸及びＣ18脂肪酸のトリグリセリドである。ワック
ス、例えばカルナウバワックスも使用可能である。これ
らの脂肪及びワックスは、単独又はモノグリセリド及び
／又はジグリセリド又はホスファチド、殊にレシチンと
一緒に混合することができる。モノグリセリド及びジグ
リセリドは、有利に、上記の脂肪酸のタイプから誘導さ
れる。脂肪、ワックス、モノグリセリド、ジグリセリド
及び／又はレシチンの全体量は、それぞれの層の材料の
全重量に対して０．１〜３０重量％、有利に０．１〜５
重量％であり；染料、例えばアゾ染料、有機顔料又は無
機顔料又は天然由来の染料、この場合、無機顔料は、混
合物の全重量に対して、０．００１〜１０重量％、有利
に０．５〜３重量％の濃度であり；安定剤、例えば酸化
防止剤、光安定剤、過酸化水素破壊剤、ラジカルスカベ
ンジャー、微生物の攻撃に対する安定剤。
脂肪、殊に水素化された形及び室温で固形であるもの。
これらの脂肪は、有利に５０℃又はそれ以上の融点を有
している。有利にＣ12−脂肪酸、Ｃ14−脂肪酸、Ｃ16−
脂肪酸及びＣ18脂肪酸のトリグリセリドである。ワック
ス、例えばカルナウバワックスも使用可能である。これ
らの脂肪及びワックスは、単独又はモノグリセリド及び
／又はジグリセリド又はホスファチド、殊にレシチンと
一緒に混合することができる。モノグリセリド及びジグ
リセリドは、有利に、上記の脂肪酸のタイプから誘導さ
れる。脂肪、ワックス、モノグリセリド、ジグリセリド
及び／又はレシチンの全体量は、それぞれの層の材料の
全重量に対して０．１〜３０重量％、有利に０．１〜５
重量％であり；染料、例えばアゾ染料、有機顔料又は無
機顔料又は天然由来の染料、この場合、無機顔料は、混
合物の全重量に対して、０．００１〜１０重量％、有利
に０．５〜３重量％の濃度であり；安定剤、例えば酸化
防止剤、光安定剤、過酸化水素破壊剤、ラジカルスカベ
ンジャー、微生物の攻撃に対する安定剤。
【００３２】更に、湿潤剤、保存剤、崩壊剤、吸着剤、
放出剤及び推進剤を添加することもできる（例えば、H.
Sucker他、Pharmazeutische Technologie、Tieme-Verla
g、Stuttgart、１９７８を参照のこと）。
放出剤及び推進剤を添加することもできる（例えば、H.
Sucker他、Pharmazeutische Technologie、Tieme-Verla
g、Stuttgart、１９７８を参照のこと）。
【００３３】本発明の範囲内での助剤とは、作用物質の
固溶液の製造のための物質のことでもある。これらの助
剤は、例えばペンタエリトリット及びペンタエリトリッ
ト−テトラアセテート、ポリマー、例えばポリエチレン
オキシドもしくはポリプロピレンオキシド及びこれらの
ブロックコポリマー（ポロキサマー）、ホスファチド、
例えばレシチン、ビニルピロリドンのホモポリマー及び
コポリマー、界面活性剤、例えばポリオキシエチレン−
４０−ステアレート並びにクエン酸及び琥珀酸、胆汁
酸、ステリン及び例えばJ. L. Ford、Pharm. Acta Hel
v．６１、第６９〜８８頁（１９８６年）に記載されて
いるものである。
固溶液の製造のための物質のことでもある。これらの助
剤は、例えばペンタエリトリット及びペンタエリトリッ
ト−テトラアセテート、ポリマー、例えばポリエチレン
オキシドもしくはポリプロピレンオキシド及びこれらの
ブロックコポリマー（ポロキサマー）、ホスファチド、
例えばレシチン、ビニルピロリドンのホモポリマー及び
コポリマー、界面活性剤、例えばポリオキシエチレン−
４０−ステアレート並びにクエン酸及び琥珀酸、胆汁
酸、ステリン及び例えばJ. L. Ford、Pharm. Acta Hel
v．６１、第６９〜８８頁（１９８６年）に記載されて
いるものである。
【００３４】作用物質の溶解度の制御のための塩基及び
酸の添加剤も助剤と見なされる（例えば、K．Thoma他、
Pharm．Ind．５１、第９８〜１０１頁（１９８９年）を
見よ）。
酸の添加剤も助剤と見なされる（例えば、K．Thoma他、
Pharm．Ind．５１、第９８〜１０１頁（１９８９年）を
見よ）。
【００３５】助剤の適性の唯一の前提条件は、十分な温
度安定性である。
度安定性である。
【００３６】本発明の範囲内での作用物質とは、作業条
件下で分解しない限り、生理学的作用を有するすべての
物質のことである。殊に（ヒト及び動物のための）製薬
学的作用物質、植物処理のための作用物質、殺虫剤、飼
料作用物質及び食料品作用物質、香料及び香油のことで
ある。１単位投与量当たりの作用物質量及び濃度は、有
効性及び放出速度に応じて広い範囲で変動することがで
きる。所望の作用の達成のために十分であることが唯一
の条件である。従って、作用物質濃度は、０．１〜９５
重量％、有利に２０〜８０重量％、殊に３０〜７０重量
％の範囲内であってもよい。また、作用物質組み合わせ
物を使用することもできる。また、本発明の範囲内での
作用物質は、ビタミン及びミネラル分である。ビタミン
には、Ａ群、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ6及びＢ12並びにニコチン酸
及びニコチンアミドとともに、ビタミンＢ性質を有する
化合物、例えばアデニン、コリン、パントテン酸、ビオ
チン、アデニル酸、葉酸、オロト酸、パンガム酸、カル
ニチン、ｐ−アミノ安息香酸、ミオ−イノシトール及び
リポン酸のことでもあるＢ群のビタミン並びにビタミン
Ｃ、Ｄ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｈ群、Ｉ群及びＪ群、Ｋ群及び
Ｐ群のビタミンが含まれる。本発明の範囲内の作用物質
には、ペプチド治療薬も含まれる。植物処理剤には、例
えばビンクロゾリン、エポキシコナゾール及びキンメラ
クが含まれる。
件下で分解しない限り、生理学的作用を有するすべての
物質のことである。殊に（ヒト及び動物のための）製薬
学的作用物質、植物処理のための作用物質、殺虫剤、飼
料作用物質及び食料品作用物質、香料及び香油のことで
ある。１単位投与量当たりの作用物質量及び濃度は、有
効性及び放出速度に応じて広い範囲で変動することがで
きる。所望の作用の達成のために十分であることが唯一
の条件である。従って、作用物質濃度は、０．１〜９５
重量％、有利に２０〜８０重量％、殊に３０〜７０重量
％の範囲内であってもよい。また、作用物質組み合わせ
物を使用することもできる。また、本発明の範囲内での
作用物質は、ビタミン及びミネラル分である。ビタミン
には、Ａ群、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ6及びＢ12並びにニコチン酸
及びニコチンアミドとともに、ビタミンＢ性質を有する
化合物、例えばアデニン、コリン、パントテン酸、ビオ
チン、アデニル酸、葉酸、オロト酸、パンガム酸、カル
ニチン、ｐ−アミノ安息香酸、ミオ−イノシトール及び
リポン酸のことでもあるＢ群のビタミン並びにビタミン
Ｃ、Ｄ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｈ群、Ｉ群及びＪ群、Ｋ群及び
Ｐ群のビタミンが含まれる。本発明の範囲内の作用物質
には、ペプチド治療薬も含まれる。植物処理剤には、例
えばビンクロゾリン、エポキシコナゾール及びキンメラ
クが含まれる。
【００３７】本発明による方法は、例えば以下の作用物
質の処理に適している：アセブトロール、アセチルシス
テイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、α−カル
チドール、アラントイン、アロプリノール、アルプラゾ
ラム、アンブロキソール、アミカチン、アミロリド、ア
ミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジ
ピン、アモキシリン、アムピシリン、アスコルビン酸、
アスパルタム、アステミゾール、アテノロール、ベクロ
メエタソン、ベンセラジド、ベンザルコニウム−ヒドロ
クロリド、ベンゾカイン、安息香酸、β―メタソン、ベ
ザフィブラート、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロー
ル、ブロムアゼパム、ブロムヘキシン、ブルモクリプチ
ン、ブデソニド、ブフェキサマク、ブフロメジル、ブス
ピロン、コフェイン、カンフェル、カプトプリル、カル
バムアゼピン、カルビドーパ、カルボプラチン、セファ
クロル、セファレキシン、セファドロキシル、セファゾ
リン、セフィキシム、セフォタキシム、セフタジジム、
セフトリアキソン、セフロキシム、クロロアンフェニコ
ール、クロロヘキシジン、クロロ−フェニラミン、クロ
ロタリドン、コリン、シクロスポリン、シラスタチン、
シメチジン、シプロフロキサシン、シスアプリド、シス
プラチン、クラリトロマイシン、クラブラン酸、クロミ
プラミン、クロンアゼパム、クロニジン、クロトリマゾ
ール、コデイン、コレスチルアミン、クロモグリシン
酸、シアノコバルアミン、シプトロテロン、デソゲスト
レル、デキサメタソン、デキスパンテノール、デキスト
ロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼ
パム、ジクロフェナック、ジゴキシン、ジヒドロコデイ
ン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、
ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、
ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドーパミン、
ドキシシクリン、エナルアプリル、エフェドリン、エピ
ネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エ
リトロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラ
ジオール、エトポシド、ユーカリプトス、グロブルス、
ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フ
ェノテロール、フェンタニル、フラビン−モノヌクレエ
オチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラ
シル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フォリン
酸、フロセミド、ガロパミル、ゲムフィブロジル、ゲン
タミシン、ギングコ・ビローバ、グリベンクラミド、グ
リピジド、クロザピン、グリシルリザ・グラブラ、グリ
セオフルビン、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘ
パリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロ
コドン、ヒドロコルチソン、ヒドロモルフォン、イプラ
トロピウム−ヒドロキシド、イブプロフェン、イミペネ
ム、イミプラミン、インドメタシン、イオヘキソール、
イオパミドール、イソソルビド−ジニトラート、イソソ
ルビド−モノニトラート、イソトレチノイン、イトラコ
ナゾール、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフ
ェン、ケトロラック、ラベタロール、ラクツロース、レ
シチン、レボカルニチン、レボドーパ、レボグルタミ
ド、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイ
ン、リパーゼ、リシノプリル、ロペルアミド、ロラゼパ
ム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メント
ール、メトトレキサート、メチルドーパ、メチルプレド
ニソロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナ
ゾール、ミダゾラム、ミノシクリン、ミノキシジル、ミ
ソプロストール、モルフィン、マルチビタミン−混合物
又はマルチビタミン組合せ物及びミネラル塩、Ｎ−メチ
ルエフェドリン、ナフチドロフリル、ナプロキセン、ネ
オマイシン、ニカルヂピン、ニセルゴリン、ニコチンア
ミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェヂピン、ニモジピ
ン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニザチジン、ノル
エチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノ
ルトリプチリン、ニスタチン、オフロキサシン、オメプ
ラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテ
ノール、パントテン酸、パラセタモオール、ペニシリン
Ｇ、ペニシリンＶ、フェノバルビタール、ペントキシフ
ィリン、フェノキシメチルペニシリン、フェニルエフリ
ン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロ
キシカム、ポリミキシンＢ、ポビドン−ヨード、プラバ
シタチン、プラゼパム、プラゾシン、プレドニソロン、
プレドニソン、プロパフェノン、プロプラノロール、プ
ロキシフィリン、シュードエフェドリン、ピリドキシ
ン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、
レチノール、リボフラビン、リファンピシン、ルトシ
ド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン、サリ
チル酸、セレギリン、シムバスタチン、ソマトロピン、
ソタロール、スピロノラクトン、スクラルフェート、ス
ルバクタム、スルファメトキサゾール、スルファサラジ
ン、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレ
ノン、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テ
トラシクリン、テオフィリン、チアミン、チクロピジ
ン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリ
アムシノロン−アセトニド、トリアムテレン、トリメト
プリム、トロキセルチン、ウラシル、バルプロイン酸、
バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンＥ、ジドブジ
ン。
質の処理に適している：アセブトロール、アセチルシス
テイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、α−カル
チドール、アラントイン、アロプリノール、アルプラゾ
ラム、アンブロキソール、アミカチン、アミロリド、ア
ミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジ
ピン、アモキシリン、アムピシリン、アスコルビン酸、
アスパルタム、アステミゾール、アテノロール、ベクロ
メエタソン、ベンセラジド、ベンザルコニウム−ヒドロ
クロリド、ベンゾカイン、安息香酸、β―メタソン、ベ
ザフィブラート、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロー
ル、ブロムアゼパム、ブロムヘキシン、ブルモクリプチ
ン、ブデソニド、ブフェキサマク、ブフロメジル、ブス
ピロン、コフェイン、カンフェル、カプトプリル、カル
バムアゼピン、カルビドーパ、カルボプラチン、セファ
クロル、セファレキシン、セファドロキシル、セファゾ
リン、セフィキシム、セフォタキシム、セフタジジム、
セフトリアキソン、セフロキシム、クロロアンフェニコ
ール、クロロヘキシジン、クロロ−フェニラミン、クロ
ロタリドン、コリン、シクロスポリン、シラスタチン、
シメチジン、シプロフロキサシン、シスアプリド、シス
プラチン、クラリトロマイシン、クラブラン酸、クロミ
プラミン、クロンアゼパム、クロニジン、クロトリマゾ
ール、コデイン、コレスチルアミン、クロモグリシン
酸、シアノコバルアミン、シプトロテロン、デソゲスト
レル、デキサメタソン、デキスパンテノール、デキスト
ロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼ
パム、ジクロフェナック、ジゴキシン、ジヒドロコデイ
ン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、
ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、
ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドーパミン、
ドキシシクリン、エナルアプリル、エフェドリン、エピ
ネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エ
リトロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラ
ジオール、エトポシド、ユーカリプトス、グロブルス、
ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フ
ェノテロール、フェンタニル、フラビン−モノヌクレエ
オチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラ
シル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フォリン
酸、フロセミド、ガロパミル、ゲムフィブロジル、ゲン
タミシン、ギングコ・ビローバ、グリベンクラミド、グ
リピジド、クロザピン、グリシルリザ・グラブラ、グリ
セオフルビン、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘ
パリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロ
コドン、ヒドロコルチソン、ヒドロモルフォン、イプラ
トロピウム−ヒドロキシド、イブプロフェン、イミペネ
ム、イミプラミン、インドメタシン、イオヘキソール、
イオパミドール、イソソルビド−ジニトラート、イソソ
ルビド−モノニトラート、イソトレチノイン、イトラコ
ナゾール、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフ
ェン、ケトロラック、ラベタロール、ラクツロース、レ
シチン、レボカルニチン、レボドーパ、レボグルタミ
ド、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイ
ン、リパーゼ、リシノプリル、ロペルアミド、ロラゼパ
ム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メント
ール、メトトレキサート、メチルドーパ、メチルプレド
ニソロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナ
ゾール、ミダゾラム、ミノシクリン、ミノキシジル、ミ
ソプロストール、モルフィン、マルチビタミン−混合物
又はマルチビタミン組合せ物及びミネラル塩、Ｎ−メチ
ルエフェドリン、ナフチドロフリル、ナプロキセン、ネ
オマイシン、ニカルヂピン、ニセルゴリン、ニコチンア
ミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェヂピン、ニモジピ
ン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニザチジン、ノル
エチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノ
ルトリプチリン、ニスタチン、オフロキサシン、オメプ
ラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテ
ノール、パントテン酸、パラセタモオール、ペニシリン
Ｇ、ペニシリンＶ、フェノバルビタール、ペントキシフ
ィリン、フェノキシメチルペニシリン、フェニルエフリ
ン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロ
キシカム、ポリミキシンＢ、ポビドン−ヨード、プラバ
シタチン、プラゼパム、プラゾシン、プレドニソロン、
プレドニソン、プロパフェノン、プロプラノロール、プ
ロキシフィリン、シュードエフェドリン、ピリドキシ
ン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、
レチノール、リボフラビン、リファンピシン、ルトシ
ド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン、サリ
チル酸、セレギリン、シムバスタチン、ソマトロピン、
ソタロール、スピロノラクトン、スクラルフェート、ス
ルバクタム、スルファメトキサゾール、スルファサラジ
ン、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレ
ノン、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テ
トラシクリン、テオフィリン、チアミン、チクロピジ
ン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリ
アムシノロン−アセトニド、トリアムテレン、トリメト
プリム、トロキセルチン、ウラシル、バルプロイン酸、
バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンＥ、ジドブジ
ン。
【００３８】有利な作用物質は、イブプロフェン（ラセ
ミ体、エナンチオマー又は濃縮エナンチオマー）、ケト
プロフェン、フルルビプロフェン、アセチルサリチル
酸、ベラパミル、パラセタモール、ニフェジピン又はカ
プトプリルである。
ミ体、エナンチオマー又は濃縮エナンチオマー）、ケト
プロフェン、フルルビプロフェン、アセチルサリチル
酸、ベラパミル、パラセタモール、ニフェジピン又はカ
プトプリルである。
【００３９】固形投与形の製造のためには、各成分（溶
融液）の熱可塑性の混合物を準備し、これに引き続き成
形工程を施す。各成分の混合及び溶融液の成形は、種々
の方法で行うことができる。混合を、溶融液の形成の
前、間及び／又は後に行うことができる。例えば各成分
をまず混合し、次に溶融させるか又は同時に混合し、か
つ溶融させることができる。しばしば、作用物質の高分
散分布を得るために、更に熱可塑性の混合物の均一化が
行われる。
融液）の熱可塑性の混合物を準備し、これに引き続き成
形工程を施す。各成分の混合及び溶融液の成形は、種々
の方法で行うことができる。混合を、溶融液の形成の
前、間及び／又は後に行うことができる。例えば各成分
をまず混合し、次に溶融させるか又は同時に混合し、か
つ溶融させることができる。しばしば、作用物質の高分
散分布を得るために、更に熱可塑性の混合物の均一化が
行われる。
【００４０】しかし殊に、感応性の作用物質の使用の際
には、まず高分子量の結合剤を、場合により通常の製薬
学的添加剤と一緒に溶融し、かつ予備混合し、次に感応
性の作用物質を、強力混合機中で熱可塑性の段階で極め
て短い滞留時間で混合する（均一化する）ことは有利で
あることが判明した。この場合、作用物質を固形又は溶
液又は分散液として使用することができる。
には、まず高分子量の結合剤を、場合により通常の製薬
学的添加剤と一緒に溶融し、かつ予備混合し、次に感応
性の作用物質を、強力混合機中で熱可塑性の段階で極め
て短い滞留時間で混合する（均一化する）ことは有利で
あることが判明した。この場合、作用物質を固形又は溶
液又は分散液として使用することができる。
【００４１】一般に、各成分をそれだけで製造工程で使
用する。しかしながら、各成分は、液体形、即ち、溶
液、懸濁液又は分散液として使用することもできる。
用する。しかしながら、各成分は、液体形、即ち、溶
液、懸濁液又は分散液として使用することもできる。
【００４２】各成分の液体形のための溶剤としては、第
一に水又は水と混合可能な有機溶剤又は該有機溶剤と密
との混合物が該当する。あるいはまた、使用可能な溶剤
は、水と混合不可能であるか又は混合可能な有機溶剤で
ある。適当な水と混合可能な溶剤は、殊にＣ1〜Ｃ4−ア
ルカノール、例えばエタノール、イソプロパノール又は
ｎ−プロパノール、ポリオール、例えばエチレングリコ
ール、グリセリン及びポリエチレングリコールである。
適当な水と混合不可能な溶剤は、アルカン、例えばペン
タン又はヘキサン、エステル、例えばエチルアセテート
又はブチルアセテート、塩素化した炭化水素、例えば塩
化メチレン及び芳香族炭化水素、例えばトルオール及び
キシロールである。もう１種の使用可能な溶剤は、液体
ＣＯ2である。
一に水又は水と混合可能な有機溶剤又は該有機溶剤と密
との混合物が該当する。あるいはまた、使用可能な溶剤
は、水と混合不可能であるか又は混合可能な有機溶剤で
ある。適当な水と混合可能な溶剤は、殊にＣ1〜Ｃ4−ア
ルカノール、例えばエタノール、イソプロパノール又は
ｎ−プロパノール、ポリオール、例えばエチレングリコ
ール、グリセリン及びポリエチレングリコールである。
適当な水と混合不可能な溶剤は、アルカン、例えばペン
タン又はヘキサン、エステル、例えばエチルアセテート
又はブチルアセテート、塩素化した炭化水素、例えば塩
化メチレン及び芳香族炭化水素、例えばトルオール及び
キシロールである。もう１種の使用可能な溶剤は、液体
ＣＯ2である。
【００４３】個々のケースでどの溶剤を使用するかとい
うことは、収容すべき成分及びその性質に左右される。
例えば、製薬学的作用物質は、しばしば、一般に水溶性
の塩の形で使用される。従って、水溶性の作用物質は、
水溶液として使用できるか又は有利に結合剤の水溶液又
は分散液に収容することができる。相応して、使用すべ
き成分の液体形が有機溶剤をベースとする場合には、前
記の溶剤中に溶解する作用物質が該当する。
うことは、収容すべき成分及びその性質に左右される。
例えば、製薬学的作用物質は、しばしば、一般に水溶性
の塩の形で使用される。従って、水溶性の作用物質は、
水溶液として使用できるか又は有利に結合剤の水溶液又
は分散液に収容することができる。相応して、使用すべ
き成分の液体形が有機溶剤をベースとする場合には、前
記の溶剤中に溶解する作用物質が該当する。
【００４４】場合によっては、溶融の代わりに、適当な
助剤、例えば乳化剤の添加下に望ましい及び／又は必要
な場合に、上記の溶剤中に、溶解、懸濁又は分散させる
こともできる。一般にこの後、該溶剤を適当な装置、例
えば押出し機中で溶融液の形成下に除去する。以下、こ
れは混合の概念に含むことにする。
助剤、例えば乳化剤の添加下に望ましい及び／又は必要
な場合に、上記の溶剤中に、溶解、懸濁又は分散させる
こともできる。一般にこの後、該溶剤を適当な装置、例
えば押出し機中で溶融液の形成下に除去する。以下、こ
れは混合の概念に含むことにする。
【００４５】溶融及び／又は混合は、前記の目的にとっ
て通常の装置中で行われる。押出し機又は場合によって
は加熱可能で攪拌機、例えば混練機（以下に更に記載さ
れた種類と同様のもの）を有する容器が特に有利であ
る。
て通常の装置中で行われる。押出し機又は場合によって
は加熱可能で攪拌機、例えば混練機（以下に更に記載さ
れた種類と同様のもの）を有する容器が特に有利であ
る。
【００４６】混合装置としては、殊にプラスチック工業
において混合のために使用されている装置が使用可能で
ある。適当な装置は、例えば“Mischen beim Herstelle
n und Verarbeiten von Kunststoffen”，H. Pahl, VDI
-Verlag，１９８６中に記載されている。特に適当な混
合装置は、押出し機及び動的及び静的混合機並びに攪拌
釜、剥離装置を有する一軸攪拌機、殊にいわゆるペース
ト攪拌機、多軸攪拌機、殊にＰＤＳＭ−ミキサー、固体
ミキサー並びに有利に混合混練反応器（例えばList社の
ＯＲＰ、ＣＲＰ、ＡＰ、ＤＴＢ、Krauss-Maffei社のRea
ctotherm又はFa. Buss社の同時混練機）、二重槽形混練
機（トラフミキサー）及びスタンプ式混練機（密閉式ミ
キサー）又はローター／スターターシステム（例えばIK
A社のDispax）である。
において混合のために使用されている装置が使用可能で
ある。適当な装置は、例えば“Mischen beim Herstelle
n und Verarbeiten von Kunststoffen”，H. Pahl, VDI
-Verlag，１９８６中に記載されている。特に適当な混
合装置は、押出し機及び動的及び静的混合機並びに攪拌
釜、剥離装置を有する一軸攪拌機、殊にいわゆるペース
ト攪拌機、多軸攪拌機、殊にＰＤＳＭ−ミキサー、固体
ミキサー並びに有利に混合混練反応器（例えばList社の
ＯＲＰ、ＣＲＰ、ＡＰ、ＤＴＢ、Krauss-Maffei社のRea
ctotherm又はFa. Buss社の同時混練機）、二重槽形混練
機（トラフミキサー）及びスタンプ式混練機（密閉式ミ
キサー）又はローター／スターターシステム（例えばIK
A社のDispax）である。
【００４７】感応性作用物質の場合、有利にまず押出し
機中で高分子量結合剤の溶融を行い、引き続き混合混練
反応器中でさよう物質の混合を行う。これとは異なり、
作用物質の強力な分散のためにローター／スターターシ
ステムを使用することができる。
機中で高分子量結合剤の溶融を行い、引き続き混合混練
反応器中でさよう物質の混合を行う。これとは異なり、
作用物質の強力な分散のためにローター／スターターシ
ステムを使用することができる。
【００４８】混合装置は、常法により、その設計に応じ
て連続的又は非連続的に装入される。粉末状の各成分
を、自由な供給管中で、例えば差動計量供給機を介して
供給することができる。熱可塑性の材料を、押出し機か
ら直接供給することができるか、又は殊に高い粘度及び
高い圧力で有利であるが歯車ポンプを介して供給するこ
とができる。液状媒体を適当なポンプユニットを介して
供給することができる。
て連続的又は非連続的に装入される。粉末状の各成分
を、自由な供給管中で、例えば差動計量供給機を介して
供給することができる。熱可塑性の材料を、押出し機か
ら直接供給することができるか、又は殊に高い粘度及び
高い圧力で有利であるが歯車ポンプを介して供給するこ
とができる。液状媒体を適当なポンプユニットを介して
供給することができる。
【００４９】結合剤、作用物質及び場合により１種添加
剤又は複数の添加剤の混合及び／又は溶融によって得ら
れた混合物は、ペースト状から粘性（熱可塑性）又は液
状であり、従って押出し可能である。該混合物のガラス
転移温度は、混合物中に含有されている全ての成分の分
解温度を下回っている。結合剤は、有利に生理学的環境
で可溶性であるか又は膨潤可能でなければならない。
剤又は複数の添加剤の混合及び／又は溶融によって得ら
れた混合物は、ペースト状から粘性（熱可塑性）又は液
状であり、従って押出し可能である。該混合物のガラス
転移温度は、混合物中に含有されている全ての成分の分
解温度を下回っている。結合剤は、有利に生理学的環境
で可溶性であるか又は膨潤可能でなければならない。
【００５０】混合及び溶融の処理工程は、同じ装置中で
か又は２つ以上の別個に作業する装置中で実施すること
ができる。予備混合物の調製は、上記の常用の混合装置
の１種の中で実施することができる。この後、この種の
予備混合物を、直接、例えば押出し機中に供給し、引き
続き、場合により他の成分の添加下に押し出すことがで
きる。
か又は２つ以上の別個に作業する装置中で実施すること
ができる。予備混合物の調製は、上記の常用の混合装置
の１種の中で実施することができる。この後、この種の
予備混合物を、直接、例えば押出し機中に供給し、引き
続き、場合により他の成分の添加下に押し出すことがで
きる。
【００５１】本発明による方法は、押出し機として一軸
装置、櫛形多軸装置又は多軸押出し機、殊に同じ方向又
は反対方向に回転し、かつ場合により混練ディスクを備
えている二軸押出し機を使用することができる。押出し
の際に、溶剤を蒸発させなければならない場合には、押
出し機は、一般に蒸発部材を備えている。Werner & Pfl
eidererのＺＳＫ−シリーズの押出し機は、特に有利で
ある。
装置、櫛形多軸装置又は多軸押出し機、殊に同じ方向又
は反対方向に回転し、かつ場合により混練ディスクを備
えている二軸押出し機を使用することができる。押出し
の際に、溶剤を蒸発させなければならない場合には、押
出し機は、一般に蒸発部材を備えている。Werner & Pfl
eidererのＺＳＫ−シリーズの押出し機は、特に有利で
ある。
【００５２】本発明によれば、多層製剤形を同時押出し
によって製造することもできるが、この場合、上記の成
分からなる複数の混合物を、押出しの際に、多層製剤形
の所望の層構造が生じる工作部材の中に一緒に供給す
る。有利に、異なる層のために異なる結合剤が使用され
る。
によって製造することもできるが、この場合、上記の成
分からなる複数の混合物を、押出しの際に、多層製剤形
の所望の層構造が生じる工作部材の中に一緒に供給す
る。有利に、異なる層のために異なる結合剤が使用され
る。
【００５３】多層医薬形には、有利に２つ又は３つの層
が含まれる。これらは、開放形又は閉鎖形、殊に開放又
は閉鎖した多層錠剤形として存在していてもよい。
が含まれる。これらは、開放形又は閉鎖形、殊に開放又
は閉鎖した多層錠剤形として存在していてもよい。
【００５４】層の少なくとも１つは、少なくとも１種の
製薬学的作用物質を含有している。また、少なくとも１
種の作用物質を１つの別の層中に収容することもでき
る。これには、２種の互いに不認容性の作用物質を処理
することができるか又は作用物質の放出特性を制御でき
るという利点がある。
製薬学的作用物質を含有している。また、少なくとも１
種の作用物質を１つの別の層中に収容することもでき
る。これには、２種の互いに不認容性の作用物質を処理
することができるか又は作用物質の放出特性を制御でき
るという利点がある。
【００５５】成形は、同時押出しによって行われるが、
この場合、個々の押出し物又は別のユニットからなる混
合物が、共通の同時押出し工作部材中に供給され、かつ
搬出される。同時押出し工作部材の形は、所望の製剤形
に左右される。例えば、平坦な搬出間隙を有する工作部
材、いわゆる幅広スリット工作部材及び円環間隙状の搬
出断面を有する工作部材が適している。この場合、ノズ
ルの設計は、使用すべき高分子量結合剤及び所望の製剤
形に応じて行われる。
この場合、個々の押出し物又は別のユニットからなる混
合物が、共通の同時押出し工作部材中に供給され、かつ
搬出される。同時押出し工作部材の形は、所望の製剤形
に左右される。例えば、平坦な搬出間隙を有する工作部
材、いわゆる幅広スリット工作部材及び円環間隙状の搬
出断面を有する工作部材が適している。この場合、ノズ
ルの設計は、使用すべき高分子量結合剤及び所望の製剤
形に応じて行われる。
【００５６】得られた混合物は、有利に溶剤不含であ
り、即ち、水も溶剤も含有していない。
り、即ち、水も溶剤も含有していない。
【００５７】この熱可塑性の混合物には、通常、最後の
成形が施される。この場合、多数の成形品を、工作部材
及び成形の種類に応じて製造できる。例えば、押出し機
の使用の際には、押し出されたストランドがベルト及び
ローラーの間、欧州特許出願公開第３５８１０５号中に
記載されているように２つのベルト又は２つのローラー
の間又は２つの成形ローラーを有するカレンダー中での
カレンダー処理（欧州特許出願公開第２４０９０４号を
見よ）によって成形される。ストランドの押出し及び加
熱又は冷間カットによって、他の成形品、例えば微粒状
かつ均一に成形された粒状物を得ることができる。加熱
造粒は、通常、１〜１０ｍｍの直径を有するレンズ状の
投与形（錠剤形）を生じるが、他方、冷間造粒は、通
常、長さ対直径の比１〜１０及び０．５〜１０ｍｍの直
径を有する円筒状の生成物を生じる。従って、単層投与
形、同時押出しの使用の際に開放又は閉鎖した多層投与
形、例えば楕円形錠剤形、糖衣錠、トローチ剤及びペレ
ット剤を製造することができる。得られた粒状物を、引
き続き粉砕して粉末にし、かつ常法により圧縮して錠剤
形にすることもできる。微小トローチ剤は、ロトフォル
ム・サンドヴィク（Rotoform-Sandvik）法によって製造
することができる。前記投与形には、後接続された処理
工程で常法により、丸みをつけ及び／又はコーティング
を施すことができる。薄膜被覆のための適当な材料は、
例えばポリアクリレート、例えばユードラギットタイ
プ、セルロースエステル、例えばヒドロキシプロピルセ
ルロースフタレート並びにセルロースエーテル、例えば
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス又はヒドロキシプロピルセルロースである。
成形が施される。この場合、多数の成形品を、工作部材
及び成形の種類に応じて製造できる。例えば、押出し機
の使用の際には、押し出されたストランドがベルト及び
ローラーの間、欧州特許出願公開第３５８１０５号中に
記載されているように２つのベルト又は２つのローラー
の間又は２つの成形ローラーを有するカレンダー中での
カレンダー処理（欧州特許出願公開第２４０９０４号を
見よ）によって成形される。ストランドの押出し及び加
熱又は冷間カットによって、他の成形品、例えば微粒状
かつ均一に成形された粒状物を得ることができる。加熱
造粒は、通常、１〜１０ｍｍの直径を有するレンズ状の
投与形（錠剤形）を生じるが、他方、冷間造粒は、通
常、長さ対直径の比１〜１０及び０．５〜１０ｍｍの直
径を有する円筒状の生成物を生じる。従って、単層投与
形、同時押出しの使用の際に開放又は閉鎖した多層投与
形、例えば楕円形錠剤形、糖衣錠、トローチ剤及びペレ
ット剤を製造することができる。得られた粒状物を、引
き続き粉砕して粉末にし、かつ常法により圧縮して錠剤
形にすることもできる。微小トローチ剤は、ロトフォル
ム・サンドヴィク（Rotoform-Sandvik）法によって製造
することができる。前記投与形には、後接続された処理
工程で常法により、丸みをつけ及び／又はコーティング
を施すことができる。薄膜被覆のための適当な材料は、
例えばポリアクリレート、例えばユードラギットタイ
プ、セルロースエステル、例えばヒドロキシプロピルセ
ルロースフタレート並びにセルロースエーテル、例えば
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス又はヒドロキシプロピルセルロースである。
【００５８】詳細には、固溶液を製造することができ
る。「固溶液」の概念は、例えば冒頭で引用した文献か
ら当業者には周知である。ポリマー中の作用物質の固溶
液中には、作用物質が分子分散してポリマー中に存在し
ている。
る。「固溶液」の概念は、例えば冒頭で引用した文献か
ら当業者には周知である。ポリマー中の作用物質の固溶
液中には、作用物質が分子分散してポリマー中に存在し
ている。
【００５９】以下の実施例は、本発明による方法を詳細
に説明するものであるが、本発明は、それによって制限
されることはない。
に説明するものであるが、本発明は、それによって制限
されることはない。
【００６０】
【実施例】例 １：酸素を有するブロックコポリマー
（グラフトベース）４０重量％とメタクリル酸メチルエ
ステル（グラフトしたモノマー）６０重量％とからなる
グラフトコポリマーの合成 ＡＢＡ−ブロックコポリマー（ポロキサマー１８８；Ａ
＝ポリエチレンオキシドブロック、Ｂ＝ポリプロピレン
オキシドブロック）２４０ｇとｎ−プロパノール４４０
ｇとからなる混合物を、撹拌下に窒素雰囲気下で９２℃
にまで加熱した。９２℃の内部温度に到達後に、メタク
リル酸メチルエステル７０ｇ及び第三ブチルペルオクト
エート３ｇとｎ−プロパノール１２０ｇとからなる混合
物２１ｇを添加した。引き続き、９２℃および連続撹拌
で、メタクリル酸メチルエステル２９０ｇを２時間で供
給し、かつ第三ブチルペルオクトエート３ｇとｎ−プロ
パノール１２０ｇとからなる残りの混合物を２．５時間
で供給した。開始剤供給の終了後に、還流下に２時間沸
騰するまで加熱し、更に第三ブチルペルオクトエート
０．６ｇの添加後に還流下に後重合させた。水６００ｇ
を添加し、かつ反応混合物を一晩冷却した。翌朝、ｎ−
プロパノールを水と交換し（水蒸気蒸留）、沈殿した生
成物を濾別し（吸引濾過）、かつ大量の水で洗浄した。
白色の粉末が得られた。Ｋ値（アセトン中１％のも
の）：２２．９；ＤＳＣ：ガラス転移温度５８℃で１
（２．の加熱サイクル）。
（グラフトベース）４０重量％とメタクリル酸メチルエ
ステル（グラフトしたモノマー）６０重量％とからなる
グラフトコポリマーの合成 ＡＢＡ−ブロックコポリマー（ポロキサマー１８８；Ａ
＝ポリエチレンオキシドブロック、Ｂ＝ポリプロピレン
オキシドブロック）２４０ｇとｎ−プロパノール４４０
ｇとからなる混合物を、撹拌下に窒素雰囲気下で９２℃
にまで加熱した。９２℃の内部温度に到達後に、メタク
リル酸メチルエステル７０ｇ及び第三ブチルペルオクト
エート３ｇとｎ−プロパノール１２０ｇとからなる混合
物２１ｇを添加した。引き続き、９２℃および連続撹拌
で、メタクリル酸メチルエステル２９０ｇを２時間で供
給し、かつ第三ブチルペルオクトエート３ｇとｎ−プロ
パノール１２０ｇとからなる残りの混合物を２．５時間
で供給した。開始剤供給の終了後に、還流下に２時間沸
騰するまで加熱し、更に第三ブチルペルオクトエート
０．６ｇの添加後に還流下に後重合させた。水６００ｇ
を添加し、かつ反応混合物を一晩冷却した。翌朝、ｎ−
プロパノールを水と交換し（水蒸気蒸留）、沈殿した生
成物を濾別し（吸引濾過）、かつ大量の水で洗浄した。
白色の粉末が得られた。Ｋ値（アセトン中１％のも
の）：２２．９；ＤＳＣ：ガラス転移温度５８℃で１
（２．の加熱サイクル）。
【００６１】例 ２：酸素を有するブロックコポリマー
（グラフトベース）３０重量％とメタクリル酸メチルエ
ステル（グラフトしたモノマー）７０重量％とからなる
グラフトコポリマーの合成 ＡＢＡ−ブロックコポリマー（ポロキサマー１８８；Ａ
＝ポリエチレンオキシドブロック、Ｂ＝ポリプロピレン
オキシドブロック）１８０ｇとｎ−プロパノール４４０
ｇとからなる混合物を、撹拌下に、窒素雰囲気下で９２
℃にまで加熱した。９２℃の内部温度に到達後に、メタ
クリル酸メチルエステル７０ｇ及び第三ブチルペルオク
トエート３ｇとｎ−プロパノール１２０ｇとからなる混
合物２１ｇを添加した。引き続き、９２℃及び連続的攪
拌で、メタクリル酸メチルエステル３５０ｇを２時間で
供給し、第三ブチルペルオクトエート３ｇとｎ−プロパ
ノール１２０ｇとからなる残りの混合物を２．５時間で
供給した。開始剤供給の終了後に、沸騰するまで還流下
に２時間加熱し、かつ更に第三ブチルペルオクトエート
０．６ｇの添加後に還流下に３時間、後重合させた。水
６００ｇを添加し、かつこの反応混合物を一晩にわたっ
て冷却させた。翌朝、ｎ−プロパノールを水と交換し
（水蒸気蒸留）、沈殿した生成物を濾別し（吸引濾
過）、かつ大量の水で洗浄した。白色の粉末が得られ
た。Ｋ値（アセトン中１％のもの）：２９．１；ＤＳ
Ｃ：６７℃でのガラス転移段階で１（第２の加熱周
期）。
（グラフトベース）３０重量％とメタクリル酸メチルエ
ステル（グラフトしたモノマー）７０重量％とからなる
グラフトコポリマーの合成 ＡＢＡ−ブロックコポリマー（ポロキサマー１８８；Ａ
＝ポリエチレンオキシドブロック、Ｂ＝ポリプロピレン
オキシドブロック）１８０ｇとｎ−プロパノール４４０
ｇとからなる混合物を、撹拌下に、窒素雰囲気下で９２
℃にまで加熱した。９２℃の内部温度に到達後に、メタ
クリル酸メチルエステル７０ｇ及び第三ブチルペルオク
トエート３ｇとｎ−プロパノール１２０ｇとからなる混
合物２１ｇを添加した。引き続き、９２℃及び連続的攪
拌で、メタクリル酸メチルエステル３５０ｇを２時間で
供給し、第三ブチルペルオクトエート３ｇとｎ−プロパ
ノール１２０ｇとからなる残りの混合物を２．５時間で
供給した。開始剤供給の終了後に、沸騰するまで還流下
に２時間加熱し、かつ更に第三ブチルペルオクトエート
０．６ｇの添加後に還流下に３時間、後重合させた。水
６００ｇを添加し、かつこの反応混合物を一晩にわたっ
て冷却させた。翌朝、ｎ−プロパノールを水と交換し
（水蒸気蒸留）、沈殿した生成物を濾別し（吸引濾
過）、かつ大量の水で洗浄した。白色の粉末が得られ
た。Ｋ値（アセトン中１％のもの）：２９．１；ＤＳ
Ｃ：６７℃でのガラス転移段階で１（第２の加熱周
期）。
【００６２】例 ３：酸素を有するブロックコポリマー
（グラフトベース）２０重量％とメタクリル酸メチルエ
ステル（グラフトしたモノマー）８０重量％とからなる
グラフトコポリマーの合成 例１からのＡＢＡブロックコポリマー（Ａ＝ポリエチレ
ンオキシドブロック、Ｂ＝ポリプロピレンオキシドブロ
ック）１２０ｇとｎ−プロパノール４４０ｇとからなる
混合物を、攪拌下に、窒素雰囲気下で９２℃にまで加熱
した。９２℃の内部温度の到達後に、メタクリル酸メチ
ルエステル７０ｇ及び第三ブチルペルオクトエート３ｇ
とｎ−プロパノール１２０ｇとからなる混合物２１ｇを
添加した。引き続き、９２℃及び連続攪拌で、メタクリ
ル酸メチルエステル４１０ｇを２時間で供給し、かつ第
三ブチルペルオクトエート３ｇとｎ−プロパノール１２
０ｇとからなる残りの混合物を２．５時間で供給した。
開始剤供給の終了後に、沸騰するまで還流下に２時間加
熱し、かつ更に第三ブチルペルオクトエート０．６ｇの
添加後に還流下に３時間、後重合させた。水６００ｇを
添加し、かつこの反応混合物を一晩にわたって冷却し
た。翌朝、ｎ−プロパノールを水と交換し（水蒸気蒸
留）、沈殿した生成物を濾別し（吸引濾過）、かつ大量
の水で洗浄した。白色の粉末が得られた。Ｋ値（アセト
ン中で１％のもの）：３０．２；ＤＳＣ：７８℃でのガ
ラス転移段階で１（第２の加熱周期）。
（グラフトベース）２０重量％とメタクリル酸メチルエ
ステル（グラフトしたモノマー）８０重量％とからなる
グラフトコポリマーの合成 例１からのＡＢＡブロックコポリマー（Ａ＝ポリエチレ
ンオキシドブロック、Ｂ＝ポリプロピレンオキシドブロ
ック）１２０ｇとｎ−プロパノール４４０ｇとからなる
混合物を、攪拌下に、窒素雰囲気下で９２℃にまで加熱
した。９２℃の内部温度の到達後に、メタクリル酸メチ
ルエステル７０ｇ及び第三ブチルペルオクトエート３ｇ
とｎ−プロパノール１２０ｇとからなる混合物２１ｇを
添加した。引き続き、９２℃及び連続攪拌で、メタクリ
ル酸メチルエステル４１０ｇを２時間で供給し、かつ第
三ブチルペルオクトエート３ｇとｎ−プロパノール１２
０ｇとからなる残りの混合物を２．５時間で供給した。
開始剤供給の終了後に、沸騰するまで還流下に２時間加
熱し、かつ更に第三ブチルペルオクトエート０．６ｇの
添加後に還流下に３時間、後重合させた。水６００ｇを
添加し、かつこの反応混合物を一晩にわたって冷却し
た。翌朝、ｎ−プロパノールを水と交換し（水蒸気蒸
留）、沈殿した生成物を濾別し（吸引濾過）、かつ大量
の水で洗浄した。白色の粉末が得られた。Ｋ値（アセト
ン中で１％のもの）：３０．２；ＤＳＣ：７８℃でのガ
ラス転移段階で１（第２の加熱周期）。
【００６３】例 ４：例１からのグラフトコポリマー５
２０ｇを、ベラパミル−ヒドロクロリド４８０ｇと一緒
に以下の条件下で押出し、かつカレンダー処理して１０
００ｍｇの楕円形の錠剤形にした。
２０ｇを、ベラパミル−ヒドロクロリド４８０ｇと一緒
に以下の条件下で押出し、かつカレンダー処理して１０
００ｍｇの楕円形の錠剤形にした。
【００６４】 第１部 ６７℃ 第２部 ９８℃ 第３部 １３１℃ 第４部 １１１℃ 第５部 ９７℃ ノズル ８１℃ ８時間後の放出率は、４０％であった（ＵＳＰによるパ
ドル法（ｐＨ変化））。
ドル法（ｐＨ変化））。
【００６５】例 ５：例２からのグラフトコポリマー５
２０ｇを、ベラパミル−ヒドロクロリド４８０ｇと一緒
に以下の条件下で押出し、かつカレンダー処理して１０
００ｍｇの楕円形の錠剤形にした。
２０ｇを、ベラパミル−ヒドロクロリド４８０ｇと一緒
に以下の条件下で押出し、かつカレンダー処理して１０
００ｍｇの楕円形の錠剤形にした。
【００６６】 第１部 ６３℃ 第２部 ９６℃ 第３部 １３１℃ 第４部 １１０℃ 第５部 ９７℃ ノズル ９０℃ ８時間後の放出率は、４５％であった（ＵＳＰによるパ
ドル法（ｐＨ変化））。
ドル法（ｐＨ変化））。
【００６７】例 ６：例３からのグラフトコポリマー５
２０ｇを、ベラパミル−ヒドロクロリド４８０ｇと一緒
に以下の条件下で押出し、かつカレンダー処理して１０
００ｍｇの楕円形の錠剤形にした。
２０ｇを、ベラパミル−ヒドロクロリド４８０ｇと一緒
に以下の条件下で押出し、かつカレンダー処理して１０
００ｍｇの楕円形の錠剤形にした。
【００６８】 第１部 ５６℃ 第２部 ９２℃ 第３部 １３０℃ 第４部 １１２℃ 第５部 １００℃ ノズル ９０℃ ８時間後の放出率は、４７％であった（ＵＳＰによるパ
ドル法（ｐＨ変化））。
ドル法（ｐＨ変化））。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グンター ベルントル ドイツ連邦共和国 ヘルクスハイム アム デルリング ７ (72)発明者 ディルク ジーモン ドイツ連邦共和国 ムターシュタット ビ ルケンシュトラーセ 13 (72)発明者 アクセル ザネル ドイツ連邦共和国 フランケンタール ロ ルシャー リング ２ツェー
Claims (10)
- 【請求項１】 可塑性混合物の形成下での少なくとも１
種の高分子量結合剤、少なくとも１種の作用物質及び場
合により通常の添加剤の混合及び成形による固形投与形
を製造するための方法において、高分子量結合剤とし
て、水膨潤可能なグラフトコポリマー又は該グラフトコ
ポリマーの混合物を使用することを特徴とする、固形投
与形の製造法。 - 【請求項２】 Ｃ1〜Ｃ30−アルキルエステル、ヒドロ
キシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルキルエステル、アミド、モノ−Ｃ
1〜Ｃ4−アルキルアミドもしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ルアミド又はモノエチレン系不飽和Ｃ3〜Ｃ30−モノカ
ルボン酸もしくはジカルボン酸のニトリル又はこれらの
混合物ａ）を、グラフトベースとしての酸素含有ポリマ
ーｂ）、場合により、１種以上、少なくとも２種のエチ
レン系不飽和非共役二重結合を有するモノマーｃ）の存
在下にラジカル重合させることによって得られるグラフ
トコポリマーを使用する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 Ｃ1〜Ｃ8−アルカノールを有するアクリ
ル酸もしくはメタクリル酸のエステルまたはこれらの混
合物を成分ａ）として使用する、請求項２に記載の方
法。 - 【請求項４】 Ｃ2〜Ｃ4−アルキレンオキシド、殊にエ
チレンオキシド、プロピレンオキシド、ｎ−ブチレンオ
キシドまたはイソブチレンオキシドのホモポリマーもし
くはコポリマーを成分ｂ）として使用する、請求項２ま
たは３に記載の方法。 - 【請求項５】 成分ａ）およびｂ）を９５〜１０：５〜
９０の範囲内の重量比で使用する、請求項２から４まで
のいずれか２項に記載の方法。 - 【請求項６】 グラフトコポリマーがフィッケンチャー
によるＫ値７〜１００を有する、請求項１から５までの
いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】 可塑性混合物の形成、押出機中での成分
の混合及び／又は溶融によって行う、請求項１から６ま
でのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項８】 医薬投与形、香料調剤、植物処理剤、飼
料添加物質および飼料添加剤および食料品添加剤の製造
のための請求項１から７までのいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項９】 高分子量結合剤として、請求項１から６
までのいずれか１項の定義による架橋コポリマーを含有
する、固形投与形。 - 【請求項１０】 請求項１から８までのいずれか１項に
記載の方法における結合剤としての請求項１から６まで
のいずれか１項の定義によるグラフトコポリマーの使
用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19812688.3 | 1998-03-23 | ||
| DE19812688A DE19812688A1 (de) | 1998-03-23 | 1998-03-23 | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11322585A true JPH11322585A (ja) | 1999-11-24 |
| JPH11322585A5 JPH11322585A5 (ja) | 2006-03-02 |
| JP4813634B2 JP4813634B2 (ja) | 2011-11-09 |
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ID=7861972
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07868099A Expired - Lifetime JP4813634B2 (ja) | 1998-03-23 | 1999-03-23 | 固形投与形の製造法、該投与形及び結合剤としてのグラフトコポリマーの使用 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7022344B1 (ja) |
| EP (1) | EP0950404B1 (ja) |
| JP (1) | JP4813634B2 (ja) |
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