JPH11322721A - 環式４―オキソアミジンの製造方法 - Google Patents

環式４―オキソアミジンの製造方法

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JPH11322721A
JPH11322721A JP11081939A JP8193999A JPH11322721A JP H11322721 A JPH11322721 A JP H11322721A JP 11081939 A JP11081939 A JP 11081939A JP 8193999 A JP8193999 A JP 8193999A JP H11322721 A JPH11322721 A JP H11322721A
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Karlheinz Drauz
ドラウツ カールハインツ
Rolf Dr Hoffmann
ホフマン ロルフ
Ivan Pelgrims
ペルグリムス イヴァン
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 一般式Ｉの化合物を製造するための新規の方
法を提供すること。 【解決手段】 一般式Ｉ： 【化１】 で示される環式４−オキソアミジン又はその塩を製造す
るために、一般式ＩＩ： 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化３】
【０００３】の環式４−オキソアミジンの製造方法に関
する。
【０００４】
【従来の技術】この種の化合物は、生物活性作用物質、
例えば血圧低下剤又は農薬を合成するための重要な中間
生成物である。
【０００５】今まで、一般式Ｉの化合物は、アシル化さ
れたα−アミノニトリルから出発し、そのニトリル基を
カルバモイル基へ加水分解し、引き続き塩基性接触環化
することにより得られていた（米国特許第５４２４４５
０号明細書）。
【０００６】最近公開された欧州特許出願公開第０７８
９０１９号明細書中には、相応するアシル化されたα−
アミノニトリルを、アルコールの存在で、酸性条件下で
即座に環化して相応する４−オキソイミダゾリニウム塩
にしている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、一般
式Ｉの化合物を製造するための他の方法を提供すること
である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】一般式Ｉ：
【０００９】
【化４】
【００１０】［式中、同じ又は異なるインデックスｎに
対するＲ1、Ｒ2は相互に独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ8アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜
Ｃ8アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ8アルコキシアルキル、これら
は場合により線状又は分枝鎖状であってもよく、１個以
上のハロゲン、Ｎ−、Ｏ−、Ｐ−原子含有基で置換され
ていてもよく、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、これは飽和及
び／又は不飽和で、並びに１個以上の線状又は分枝鎖の
Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アル
コキシ、Ｃ2〜Ｃ8アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｎ
−、Ｏ−、Ｐ−原子含有基で置換されていてもよいか又
は環中にＮ、Ｏ、Ｐのようなヘテロ原子を含有していて
も良く、アリール、例えばフェニル及び／又はナフチ
ル、アラルキル、例えばベンジル及び／又はフェネチ
ル、ヘテロアリール、例えばフリル、ピロリル、ピリジ
ル、ヘテロアラルキル、例えばフルフリル、ピロリルメ
チル、ピリジルメチル、フリルエチル、ピロリルエチ
ル、ピリジルエチル、この場合、前記の環は場合により
１個以上の線状又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜
Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ8アルコ
キシアルキル、ハロゲン、Ｎ−、Ｏ−、Ｐ−原子含有基
で置換されていてもよい、を表すか、又はＲ1及びＲ2は
結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の炭素環式又
は複素環式の、飽和又は不飽和の環を形成していてもよ
く、この環は場合により１個以上の線状又は分枝鎖のＣ
1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコ
キシ、Ｃ2〜Ｃ8アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｎ−、
Ｏ−、Ｐ−原子含有基で置換されていてもよく、Ｒ3、
Ｒ4、Ｒ5は相互に独立して、Ｒ1についての基の意味を
表すことができ、ただし、Ｒ3及びＲ5は少なくともどち
らか一方はＨを表し、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5のグループの基
は相互に結合して１個の環を形成することはなく、ｎは
１〜３の整数を表す］で示されるアミジン又はその塩
を、一般式ＩＩ：
【００１１】
【化５】
【００１２】［式中、基Ｒ1〜Ｒ5及びｎは前記の意味を
表す］で示される環状化合物の酸化により製造すること
によって、有利に、良好からきわめて良好な収率で、き
わめて純粋な一般式Ｉの化合物が得られ、それにより前
記課題は解決された。
【００１３】一般式ＩＩの化合物は、自体公知の方法
（Journal fuer prakt. Chemie Band32b, Heft 2, 198
4, p. 279-86; Bull. Chem. Soc. Jpn., 1971, 44, 344
5-50）により製造することができる。もちろんこの種の
環状化合物はα−アミノニトリル又はα−アミノ酸アミ
ドとアルデヒドとの縮合によって製造するのが有利であ
る。必要なアミノニトリルは、シュトレッカー合成（St
reckersynthese）と同様に得ることができ、α−アミノ
酸アミドは相応するα−アミノニトリルから加水分解に
より得られる。
【００１４】次のアミナールの酸化は当業者に周知の方
法により行うことができる。酸化剤としてハロゲン又は
ハロゲン誘導体を使用するのが有利である。ハロゲンと
して酸化のために有利に化合物、塩素、臭素及びヨウ素
が使用される。適当なハロゲン誘導体は、例えば次亜塩
素酸塩、亜塩素酸塩、ジクロロオキシド、次亜塩素酸ｔ
−ブチル、次亜塩素酸メチル、トリクロロイソシアヌレ
ート、ジクロロイソシアヌレート、クロロアミン−Ｔ、
Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５
−ジメチルヒダントイン、１−クロロ−３−ブロモ−
５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−クロロスクシンイ
ミド、次亜臭素酸塩、臭素酸塩／臭化物、ブロモクロリ
ド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイ
ン、１−クロロ−３−ブロモジメチルヒダントイン、Ｎ
−ブロモスクシンイミド、次亜臭素酸メチルである。特
に単体の塩素が有利である。活性酸素含有化合物のグル
ープからの薬剤を用いて一般式ＩＩの化合物を酸化する
ことも有利である。このような物質として、特に過酸化
水素、カロー酸等が挙げられる。Ｈ2Ｏ2又はその酸化作
用する誘導体、例えばＮａ2Ｏ2、ｔ−ＢｕＯＯＨ、ＲＣ
Ｏ3Ｈ等を使用するのが特に有利である。
【００１５】例えば、Tetrahedron 1989, 45, 1691ffか
ら公知の電気化学的酸化方法も、相応する環式４−オキ
ソアミナールを酸化して４−オキソアミジンにすること
ができる。メディエータによって、電圧をかける際に分
子中の窒素原子は置換される。最終的な除去により所望
のアミジンが得られる。この目的のために使用可能な電
気化学的セルは先行技術から引用することができる。メ
ディエータとして、一般に当業者に周知の全てのメディ
エータが挙げられる。クロリドイオンを使用することが
特に有利である。
【００１６】同様に、酸化のために貴金属のＶＩＩＩ
族、例えばＲｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔからの
薬剤を使用することができる。有利に通常の担体材料
（例えば、炭素、Ａｌ2Ｏ3、ＳｉＯ2、カーボネート又
は酸化物）上で不足化学量論的量（substoechometrisch
e Mengen）で使用すべき金属は、一般式ＩＩの化合物の
脱水素を行う。脱水素のためにパラジウムを使用するの
が特に有利である。アミンの同様の脱水素は、Murahash
i et al. (J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5002-5011）
によりすでに記載されている。
【００１７】ｎ＝１であり、基Ｒ1及びＲ2は結合した炭
素原子と一緒に、５員の炭素環を形成し、Ｒ3もしくは
Ｒ5は両方とも同じくＨであり、Ｒ4は線状ブチル基であ
る化合物を酸化もしくは脱水素するのが有利である。こ
の種の分子は、アンジオテンシン−ＩＩ−アンタゴニス
トのIrbesartan(R)（Drugs of the Future 1997, 22,48
1-491）の製造のための前駆体を構成する。
【００１８】この脱水素は、有利に、ケトン、エーテ
ル、エステル、カルボン酸アミド（ＤＭＦ、Ｎ−メチル
ピロリジノン）、アルカン、シクロアルカン、ハロゲン
化炭化水素又はこれらの混合物のグループからの有機溶
剤中で実施され、さらに有利なのはケトン系列からなる
溶剤、特に有利なのはＭＩＢＫである。
【００１９】反応の温度範囲は５０℃〜２５０℃、有利
に９０℃〜１８０℃、特に有利に１００〜１４０℃であ
る。
【００２０】脱水素のために必要な金属は、脱水素すべ
き化合物に対して、０．１重量％〜１０重量％、有利に
０．５重量％〜７重量％の範囲内で、特に有利に３重量
％で使用される。担体、有利に活性炭上の金属が使用さ
れる。
【００２１】一般式Ｉの化合物の製造は、有利に塩とし
て晶出させることにより行われる。塩を形成させるため
に、原則として、当業者に公知の全ての無機酸又は有機
酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＲＳＯ3Ｈ、ＨＣＯ2Ｈ、
（ＨＯＯＣ）2、ＨＣｌＯ4、Ｈ 2ＳＯ4、ＨＢＦ4、Ｈ3Ｐ
Ｏ4、ＣＦ3ＣＯ2４、ｐ−ＴｏｓＯＨを使用することが
できる。ヒドロクロリドとして晶出させるのが有利であ
る。
【００２２】次の反応式は化合物（ｎ＝１及びＲ3、Ｒ5
＝Ｈ）についての環式４−オキソアミジンの製造を記載
する。
【００２３】
【化６】
【００２４】高い同族体の環系の製造のために、当業者
はβ−又はγ−アミノニトリルから出発する。これらは
同様に当業者により公知の方法により製造される（Li
t.: J.prakt. Chem. 1984, 326, 279-86）。
【００２５】線状又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ8アルキル基とし
て、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルがそれらの
全ての結合異性体と共に挙げられる。線状又は分枝鎖の
Ｃ2〜Ｃ8アルケニル基は、メチル基を除いてＣ1〜Ｃ8ア
ルキル基の場合に挙げられたと同様の全ての置換基を包
含し、その際、この基中で少なくとも１個の二重結合が
存在する。Ｃ2〜Ｃ8アルキニルの意味は、Ｃ2〜Ｃ8アル
ケニルに相当するが、その際、少なくとも１個の三重結
合が存在しなければならない。基Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ
は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル基に相当するが、ただし酸素原子
を介して環と結合している。Ｃ2〜Ｃ8アルコキシアルキ
ルとしては、アルキル鎖が少なくとも１個の酸素官能基
により中断されており、その際２個の酸素原子が相互に
結合していない基を表す。炭素原子の数は基中に含まれ
る炭素原子の総数を表す。Ｎ−、Ｏ−、Ｐ−原子含有基
は、特に、鎖中に１個以上のこれらのヘテロ原子を有す
るかもしくはこれらのヘテロ原子の一つを介してアミジ
ンと結合している前記した種類のアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基である。Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル
は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基もしくはシクロヘプチル基であ
る。
【００２６】
【実施例】次の実施例は本発明を詳説するが、本発明を
制限するものではない。
【００２７】例１ａ： １−アミノシクロペンチルニトリル（ＡＣＣＮ）の製
造：ＮＨ3（２５％；３．６７モル）２５０ｇの溶液
に、４５分間に１５℃で冷却しながらシクロペンタノン
シアンヒドリン（最大１．７４モル）１９３ｇを滴加し
た。この反応混合物を４５分間に５０℃に加熱し、この
温度で５．５時間保持した。この混合物を２５〜３０℃
に冷却し、引き続きＭＴＢＥ３００ｍｌで抽出した。有
機相を分離し、溶剤を５０℃（２５〜３０ｍｂａｒ）で
蒸発させた。１−アミノシクロペンチルニトリル（９０
％；ＧＣ）１４７ｇが得られた。理論値の６９％の収率
に相当。
【００２８】例１ｂ：ＮＨ3（２５％、２．９４モル）
２００ｇ中のＮＨ4Ｃｌ ４５ｇの溶液に、３５℃で４
５分間で、シクロペンタノンシアンヒドリン（最大１．
３５モル）１５０ｇを添加した。引き続き、さらにＮＨ
4Ｃｌ ４３ｇを添加し、この反応混合物を１．５時間
４５℃で攪拌した。引き続き室温に冷却し、有機相を分
離した。１−アミノシクロペンチルニトリル（８６％滴
定；９４％ＧＣ）１２０ｇが得られた。理論値の６９％
の収率に相当。
【００２９】例２： １−アミノシクロペンチルカルボキサミド（ＡＣＣＡ）
の製造：硫酸（９６〜９８％）２１５ｍｌを装入し、６
０℃に予熱した。これに６０分間で１−アミノシクロペ
ンタンニトリル（８５％；０．９６５モル）１２５ｇを
添加した。この反応混合物を、６０℃で６０分間、さら
に８０℃で６０分間攪拌した。この反応混合物を４０〜
４５℃でＮＨ3（２５％）５００ｇ及びＨ2Ｏ ３００ｇ
中に添加した。引き続き、この混合物をＭＩＢＫそれぞ
れ５００ｍｌで６回抽出し、集めた有機相を回転蒸発機
中でさらに濃縮した。この溶液を４℃に冷却し、結晶を
濾別した。乾燥後に、１−アミノシクロペンチルカルボ
キサミド（９８．２％；ＨＰＬＣ）９６ｇが得られた。
理論値の７６．２％の収率に相当。
【００３０】例３： ２−ブチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン
−４−オン（ＤＳＰＣ）の製造 １−アミノシクロペンタンカルボキサミド（＞９８％、
０．９８モル）１２６ｇの水１５０ｇ中の溶液に、アン
モニア溶液（２０％；２０ｇ、０．３０モル）を添加し
た。引き続き、１５℃でバレルアルデヒド（０．９９モ
ル）８６ｇを添加した。その際、温度は３２℃にまで上
昇した。この反応混合物を７０℃に加熱し、７時間この
温度で攪拌した。このエマルションにＭＩＢＫ３５０ｍ
ｌを添加し、この混合物を攪拌しながら冷却し、有機相
を分離した。抽出物をさらに濃縮（２００ｇ）し、ｎ−
ヘキサン２００ｇを添加し、結晶を濾別した。乾燥した
後に、２−ブチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］
ノナン−４−オン（ＨＰＬＣ：９８．６％）１２５ｇが
残留した。
【００３１】このヘキサン相を約２／３にまで濃縮し、
１５℃に冷却した。さらに生成物２２ｇが単離された。
理論値の７３％の収率に相当。
【００３２】1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ6）：δ＝０．９０ｐｐｍ（ｔ，３−Ｈ）、１．２０
−１．７０（ｍ，１４−Ｈ）、１．８０−１．９５
（ｍ，１−Ｈ）、４．３０（ｔ，１−Ｈ）、８．２０
（ｓ，１−Ｈ）。
【００３３】13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ6）：δ＝１８．８ｐｐｍ、２２．０、２４．７、２
６．４、３６．０、３６．２、３６．９、６７．５、６
８．１、１７９．９。
【００３４】Ｍ+＝１９７ 例４： ２−ブチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン
−４−オン（ＤＳＰＣ）の製造 ＡＣＣＮ（２４．６ｇ；０．２２３モル）１０重量％を
有するＮＨ3（１７．８重量％、２．５６モル）の溶液
２４５ｇの溶液に、シクロペンタノンシアンヒドリン
（最大０．９０モル）１００ｇを３５℃の温度でＮＨ3
を供給しながら添加した。この混合物を１時間４０℃で
攪拌し、引き続き水相（２６４ｇ）を分離した。有機相
をＭｅＯＨ２００ｍｌ中に溶かし、１０〜２０℃でＮａ
ＯＨ（５０％）１．６ｍｌを添加した。引き続き、バレ
ルアルデヒド（１．０３モル）９０ｇ及びＮａＯＨ（５
０％）２×０．８ｍｌを添加し、その際、温度は１０〜
２０℃に保持した。引き続き温度を６０℃に高め、混合
物を２時間この温度で攪拌した。ＤＳＰＣ（ＨＰＬＣ、
１４１．５ｇ、０．７２１モル）４０．２重量％を含有
する反応混合物３５２ｇが得られた。シクロペンタノン
シアンヒドリンに対して８０．２％の収率に相当。
【００３５】例５： ２−ブチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネン
−４−オン×ＨＣｌ（ＳＰＣ）の製造（Ｐｄ／Ｃで脱水
素）：メタノール中の２−ブチル−１，３−ジアザ−ス
ピロ［４．４］ノナン−４−オン（０．１５１モル）２
９．６ｇを有する反応混合物１３０ｇを、ＭＩＢＫ８０
ｇで希釈し、９０℃で３０分間イソプロパノール中のＨ
Ｃｌ（１５．４％、０．２０４ｍｏｌ）４７ｇを添加し
た。この懸濁液を３０℃に冷却し、濾過し、ＭＩＢＫで
洗浄した。濾過ーケークをＭＩＢＫ１００ｇ中に懸濁さ
せ、９０℃でＮＨ3−溶液（２５％；０．１６６モル）
１４ｍｌでｐＨ７．５に調節した。水相を分離し、有機
相を共沸脱水した（留出物７ｇ）。
【００３６】このＭＩＢＫ溶液にＰｄ／Ｃ１０ｇを添加
し、１２時間加熱還流させた。この触媒を温かいうちに
濾別し、濾液に９０℃でイソプロパノール（１５．４
％；０．２０４ｍｏｌ）中のＨＣｌ ４７ｇの溶液を添
加した。この懸濁液を２５℃に冷却し、ＭＩＢＫ約４０
ｇで洗浄し、乾燥した。理論値の７４％の収率に相当す
る２６ｇ（９９％；ＨＰＬＣ；＞９５％ＮＭＲ）が得ら
れた。
【００３７】1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ6）：δ＝０．９０ｐｐｍ（ｔ，３−Ｈ）、１．３２
（ｓｅｘ，２−Ｈ）、１．６５−２．０５（ｍ，１０−
Ｈ）、２．７８（ｔ，２−Ｈ）、１３．１−１４．０
（ｍ，２−Ｈ）。
【００３８】13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ6）：δ＝１３．２８ｐｐｍ、２１．３５、２４．８
８、２６．５４、２７．２３、３６．４３、７２．０
３、１７３．１８、１７９．４９。
【００３９】例６： ２−ブチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネン
−４−オン×ＨＣｌ（ＳＰＣ）の製造（塩素で酸化）： ａ） ＭｅＯＨ中のＤＳＰＣ３６ｇ（０．８１モル）の
溶液を、Ｎａ2ＣＯ3 ２２ｇ（０．２１モル）と混合
し、５〜１０℃の温度で塩素３０ｇ（０．４２モル）を
添加した。引き続き１０〜１５℃で１時間後攪拌し、懸
濁液を濾過した。濾液を６０℃で２時間加熱し、引き続
き２０℃に冷却した。生じた固体を濾別し、乾燥した。
ＳＰＣ１１ｇ（９４．６％ ＨＰＬＣ）が得られた。こ
の母液をさらに濃縮し、残留物をＭＩＢＫ １５０ｇと
一緒に攪拌した。濾過し、乾燥した後、さらにＳＰＣ×
ＨＣｌ １５ｇ（９３．５％ ＨＰＬＣ）が得られた。
理論値の５１％の収率に相当。
【００４０】ｂ） ＤＳＰＣ反応溶液１７６ｇ（４６．
１重量％；０．４１モル）を真空中で７０℃（２０ｍｂ
ａｒ）で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ ３２４ｇ中に溶
かし、Ｎａ2ＣＯ3 ４５ｇ（０．４２モル）と混合し
た。引き続き、１０℃で全部で７９ｇの塩素（１．１１
モル）を導入し、この反応混合物を２０℃で１時間後攪
拌した。懸濁液から固体を濾別し、濾液を６０℃で１時
間加熱した。引き続きＭｅＯＨを真空中で留去し、ＭＩ
ＢＫ６００ｇを添加した。メタノールを蒸留により１１
５℃までで完全に留去し、生じた固体を濾別し、乾燥し
た。ＳＰＣ×ＨＣｌ８３ｇ（９１％ ＨＰＬＣ）が理論
値の７９．５％の収率で得られた。
【００４１】ｃ） ＤＳＰＣ反応溶液１５０ｇ（３５．
４％、５３ｇ、０．２７モル）を真空中で７０℃（２０
ｍｂａｒ）で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ２２０ｇ中に収
容した。Ｎａ2ＣＯ3 ５０ｇ（０．４７モル）を添加
し、１０℃の温度で塩素７５ｇ（１．０５モル）を導入
した。懸濁液を濾過し、濾液を６０℃に加熱した。さら
にＭｅＯＨ１２５ｇを添加し、この反応混合物を３時間
この温度で攪拌した。溶剤を十分に留去し、残留物にＭ
ＩＢＫ５００ｇを添加した。この懸濁液から残りのＭｅ
ＯＨを除去し（Ｔ＝１１５℃）、固体を濾別した。乾燥
の後、ＳＰＣ×ＨＣｌ ５３ｇ（８９％ ＨＰＬＣ）が
得られた。理論値の７６％の収率に相当。
【００４２】第１の工程及び第２の工程を同時に実施す
るために、さらに、この反応をより高い温度で実施し
た。
【００４３】例７： ２−ブチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネン
−４−オン×ＨＣｌ（ＳＰＣ）の製造（このプロセスを
完全に実施）：シクロペンタノン４７５ｇ（５．６４モ
ル）にトリエチルアミン１．４ｍｌを添加し、この混合
物を２０℃に冷却した。これに、冷却しながら１時間内
にＨＣＮ １５２．５ｇ（５．６４モル）を、反応温度
が＜２０℃になるように添加した。この反応混合物をさ
らに６０分間３０℃で攪拌し、室温に冷却した。引き続
きＨ2ＳＯ4（９６〜９８％）０．５ｍｌの添加によりｐ
Ｈ１に調節した。このシアンヒドリンをさらに反応させ
るためにアリコートにして使用した。
【００４４】アミン化水相２４０ｇの溶液に、ＮＨ4Ｃ
ｌ ５ｇを添加した。これに、ＮＨ3を導入しながらシ
クロペンタノンシアンヒドリン１００ｇ（最大０．９０
モル）を添加し、その際温度は３５℃に上昇した。４０
℃で９０分後に下側の水相を分離した。
【００４５】メタノール２００ｍｌ及びＮａＯＨ（５０
％）１．６ｍｌを装入し、これに同時に有機相及びバレ
ルアルデヒド９０ｇ（１．０３モル）を、反応温度が１
０〜２０℃に保持されるように添加した。バレルアルデ
ヒド４５ｇ及び９０ｇの添加の後に、さらにＮａＯＨ
（５０％）０．８ｍｌを添加した。引き続き、この反応
混合物を６０℃で２時間加熱した。２−ブチル−１，３
−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−４−オン４１．８
重量％（ＨＰＬＣ、１４９．２ｇ、０．７６０モル）を
有する溶液３５７ｇが得られた。この溶液を濃縮（７０
℃、２５ｍｂａｒ）し、残留物をＭＩＢＫ６００ｇ中に
溶解させた。ＭＩＢＫ４００ｇ中のＤＳＰＣ９９．５
（最大０．５０７モル）の溶液を、８５℃でイソプロパ
ノール（２５．５％、０．７０モル）中のＨＣｌの溶液
１００ｇ及びイソプロパノール１５０ｇで希釈した。沈
殿物を濾別し、ＭＩＢＫで洗浄した。
【００４６】濾過ケークをＭＩＢＫ７２０ｇ中に懸濁さ
せ、８５℃でＨ2Ｏ １００ｍｌ及びＮａＯＨ（５０
％、０．７０モル）５６ｇと一緒に攪拌した。水相を分
離し、有機相を共沸で脱水した。１１５℃まで留出物３
２７ｇを取った。引き続き触媒４８ｇを添加し、反応混
合物を８時間加熱還流させた。触媒を濾別し、濾液をＨ
Ｃｌ（３２％、０．７５モル）８５ｇでｐＨ７からｐＨ
０にした。
【００４７】この懸濁液を１１４℃の塔頂温度まで共沸
で脱水（Ｈ2Ｏ ７５ｇ）した。この懸濁液を濾過し、
濾過ケークを乾燥した。２−ブチル−１，３−ジアザ−
スピロ［４．４］ノナン−４−オン１０７ｇ（＞９５％
ＮＭＲ、０．４４０モル）が得られた。シクロペンタ
ノンシアンヒドリンに対して７３％の収率に相当。
【００４８】例８： ２−ブチル−４−メチル−４−（２−メチルエチル）−
イミダゾリジン−５−オンの製造：２−アミノ−２，３
−ジメチルブチルアミド（＞９６％、０．１４７モル）
２０．０ｇを室温でＨ2Ｏ １００ｍｌ及びメタノール
５０ｍｌ中に溶かし、バレルアルデヒド１３．２ｇ
（０．１５２モル）と混合した。この混合物を２．５時
間７０℃で加熱した。二相混合物を室温でＭＩＢＫ２０
０ｍｌでそれぞれ３回抽出し、合わせた有機相を真空中
で濃縮した。白色の固体２５．３ｇ（９７．８％シス／
トランス−混合物：２５：７２；関連なし）が得られ
た。理論値の８２％の収率に相当。
【００４９】例９： ２−ブチル−４−メチル−４−（メチルエチル）−１Ｈ
−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン×ＨＣｌの製造 ＭＩＢＫ中の２−ブチル−４−メチル−４−（２−メチ
ルエチル）−イミダゾリジン−５−オンの２０％溶液を
Ｐｄ／Ｃと混合し、１２時間加熱還流させた。引き続き
触媒を濾別し、濾液をイソプロパノール中のＨＣｌと反
応させた。生じた固体を濾別し、乾燥した（純度＞９５
％ ＮＭＲ）。
【００５０】1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ6）：δ＝０．８２ｐｐｍ（ｄ，３−Ｈ）、０．９２
（ｔ，３−Ｈ）、１．００（ｄ，３−Ｈ）、１．３５
（ｓｅｘ，２−Ｈ）、１．４２（ｓ，３−Ｈ）、２．８
０〜２．９５（ｍ，２−Ｈ）、１３．２〜１４．０
（ｍ，２−Ｈ）。
【００５１】例１０： ２−ブチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネン
−４−オン（ＳＰＣ）の製造（塩素を用いて反応溶液を
酸化） ＤＳＰＣ反応溶液（４６．１重量％；０．４１モル）１
７６ｇを真空中で７０℃（２０ｍｂａｒ）で濃縮した。
残留物をＭｅＯＨ３２４ｇ中に溶かし、Ｎａ2ＣＯ3 ４
５ｇ（０．４２モル）と混合した。引き続き１０℃で全
部で７９ｇの塩素（１．１１モル）を導入し、この反応
混合物を２０℃で１時間後攪拌した。この懸濁液から固
体を濾別し、濾液を６０℃で１時間加熱した。引き続き
ＭｅＯＨを真空中で留去し、ＭＩＢＫ６００ｇを添加し
た。メタノールを１１５℃まででの蒸留により完全に留
去し、生じた固体を濾別し、乾燥させた。理論値の７
９．５％の収率にあたるＳＰＣ８３ｇ（９１％ ＨＰＬ
Ｃ）が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イヴァン ペルグリムス ベルギー国 コンティッヒ ヴィルト ヴ ェルト ９

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、同じ又は異なるインデックスｎに対するＲ1、
    Ｒ2は相互に独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8
    アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキ
    シ、Ｃ2〜Ｃ8アルコキシアルキル、これらは場合により
    線状又は分枝鎖状であってもよく、１個以上のハロゲ
    ン、Ｎ−、Ｏ−、Ｐ−原子含有基で置換されていてもよ
    く、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、これは飽和及び／又は不
    飽和で、並びに１個以上の線状又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ8ア
    ルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ
    2〜Ｃ8アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｎ−、Ｏ−、Ｐ
    −原子含有基で置換されていてもよいか又は環中にＮ、
    Ｏ、Ｐのようなヘテロ原子を含有していても良く、アリ
    ール、例えばフェニル及び／又はナフチル、アラルキ
    ル、例えばベンジル及び／又はフェネチル、ヘテロアリ
    ール、例えばフリル、ピロリル、ピリジル、ヘテロアラ
    ルキル、例えばフルフリル、ピロリルメチル、ピリジル
    メチル、フリルエチル、ピロリルエチル、ピリジルエチ
    ル、この場合、前記の環は場合により１個以上の線状又
    は分枝鎖のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ
    1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ8アルコキシアルキル、ハロ
    ゲン、Ｎ−、Ｏ−、Ｐ−原子含有基で置換されていても
    よい、を表すか、又はＲ1及びＲ2は結合する炭素原子と
    一緒になって３〜７員の炭素環式又は複素環式の、飽和
    又は不飽和の環を形成していてもよく、この環は場合に
    より１個以上の線状又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ
    2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ8アル
    コキシアルキル、ハロゲン、Ｎ−、Ｏ−、Ｐ−原子含有
    基で置換されていてもよく、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は相互に独
    立して、Ｒ1についての基の意味を表すことができ、た
    だし、Ｒ3及びＲ5は同時にＨでないものを表すことはな
    く、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5のグループの基は相互に結合して
    １個の環を形成することはなくｎは１〜３の整数を表
    す］で示される環式４−オキソアミジン又はその塩の製
    造方法において、一般式ＩＩ： 【化２】 の環状化合物又はその塩を酸化もしくは脱水素して式Ｉ
    の化合物にすることを特徴とする環式４−オキソアミジ
    ンの製造方法。
  2. 【請求項２】 一般式ＩＩの化合物を、α−アミノニト
    リルとアルデヒドとの反応又はα−アミノ酸アミドとア
    ルデヒドとの反応により製造する、請求項１記載の方
    法。
  3. 【請求項３】 ハロゲン又はハロゲン誘導体のグループ
    からの薬剤を用いて酸化を実施する、請求項１記載の方
    法。
  4. 【請求項４】 酸化剤としてＣｌ2を使用する、請求項
    ３記載の方法。
  5. 【請求項５】 酸化のために、活性酸素含有化合物のグ
    ループからの薬剤を使用する、請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ｈ2Ｏ2又はその酸化作用する誘導体を使
    用する、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 酸化を電気化学的に実施する、請求項１
    記載の方法。
  8. 【請求項８】 メディエータとしてクロリドイオンを使
    用する、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 脱水素のために、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｏ
    ｓ、Ｉｒ、Ｐｔのグループからの薬剤を使用する、請求
    項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 一般式ＩＩの化合物を、パラジウムの
    存在で脱水素する、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 式中のＲ1、Ｒ2は結合する炭素原子と
    一緒になって１個の５員の炭素環を形成し、Ｒ3、Ｒ5は
    両方とも同じくＨを表し、Ｒ4は線状のブチル基を表
    す、一般式ＩＩの化合物を酸化もしくは脱水素する、請
    求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 脱水素を有機溶剤又は溶剤混合物中で
    実施する、請求項９記載の方法。
  13. 【請求項１３】 ケトン中で脱水素を行う、請求項１２
    記載の方法。
  14. 【請求項１４】 ＭＩＢＫ中で脱水素を行う、請求項１
    ３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 ５０℃〜２５０℃の温度範囲で作業す
    る、請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 ９０℃〜１８０℃の温度範囲で作業す
    る、請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 脱水素すべき化合物に対して、０．１
    重量％〜１０重量％の金属を使用する、請求項９記載の
    方法。
  18. 【請求項１８】 ５重量％〜７重量％の触媒を使用す
    る、請求項１７記載の方法。
  19. 【請求項１９】 環式４−オキソアミジンをそのヒドロ
    クロリドとして製造する、請求項１記載の方法。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU218681B (hu) * 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
HU218680B (hu) * 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro[4,4]non-1-én-4-on-származékok előállítására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
US7023345B2 (en) * 2004-05-03 2006-04-04 Sensormatic Electronics Corporation Enhancing magneto-impedance modulation using magnetomechanical resonance
GB2420214A (en) 2004-11-12 2006-05-17 Daniel Grant A conveyor system incoprorating display means
US8168667B2 (en) 2006-05-31 2012-05-01 Galapagos Nv Imidazolidine derivatives, uses therefor, preparation thereof and compositions comprising such
JP5595267B2 (ja) * 2007-05-22 2014-09-24 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム 活性アルデヒド又はケトンを放出することができる３〜７員の１，３−ジアザ−４−オキソ−複素環式誘導体
GB2463514C (en) 2008-09-11 2018-09-26 Galapagos Nv Imidazolidine compounds and uses therefor
CZ302407B6 (cs) * 2009-03-12 2011-05-04 Univerzita Pardubice Zpusob prípravy 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3964507A1 (en) 2013-10-04 2022-03-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN106456628A (zh) 2014-03-19 2017-02-22 无限药品股份有限公司 用于治疗PI3K‑γ介导的障碍的杂环化合物
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN114230571B (zh) 2015-09-14 2025-07-08 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN108976170B (zh) * 2018-08-14 2022-04-22 华南理工大学 一种5-三氟甲基-4h-咪唑啉-4-酮衍生物及合成方法
CN119874677B (zh) * 2025-03-26 2025-06-13 四川大学 咪唑烷酮类化合物、多孔有机聚合物凝胶及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2602799A (en) * 1952-02-06 1952-07-08 Hoffmann La Roche Imidazolones and method for producing the same
US3645965A (en) * 1967-10-23 1972-02-29 Sankyo Co Stabilization of synthetic polymers with imidazolidine compounds
US4280008A (en) * 1976-12-24 1981-07-21 Basf Aktiengesellschaft Chirally substituted 2-imidazolin-5-ones
ATE37182T1 (de) * 1983-08-02 1988-09-15 American Cyanamid Co Imidazolinone und imidazolidinthione, verfahren zu deren herstellung und verwendung dieser verbindungen als herbizide.
CZ36294A3 (en) * 1991-08-19 1994-07-13 Du Pont Substituted imidazilonone derivatives and pharmaceutical preparations based thereon
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
CA2196263C (en) * 1996-02-09 2004-10-26 Barry Jackson Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts
US5910595A (en) * 1998-06-26 1999-06-08 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing oximidazoles

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