JPH03287567A - 光学活性四級アンモニウム塩の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は光学活性四級アンモニウム塩の製造法に関し、
詳しくは光学活性３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル
トリメチルアンモニウムクロライトの新規な製造法に関
する。光学活性３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルト
リメチルアンモニウムクロライドは光学活性カルニチン
の合成のための中間原料となり得るものである。

［従来の技術］ 一般的な方法で合成されるカルニチン（３〜ヒドロキシ
−４−トリメチルアミノ酢酸）は、光学的に不活性なラ
セミ体のＤＬ−力ルニチンテ得うれる。これは食欲増進
剤等の効力が認められている。

しかし、自然界に存在する光学活性カルニチンはＬ−カ
ルニチンであり、別名ビタミンＢｙとも称されており、
生物の各組織に広く存在している。

生理活性としては、生体中で脂質代謝を促進する機能を
有し、心疾患の治療剤として注目されるようになった。

合成法によるカルニチンには２種の光学異性体が存在す
るが、Ｄ体は拮抗阻害作用を有することから、近年り一
カルニチンのみ使用する方が効果があることが明らかに
なってきた。

従来のＬ−カルニチンの製造法としては、ＤＬ−カルニ
チンのラセミ分割、あるいは、遊離のカルニチンのラセ
ミ分割は遊離酸の安定性が低いため相応する前駆物質の
ＤＬ−カルニチンニトリルのラセミ分割を経由して行わ
れている（特公昭４３−８２４８、特開昭５９−１９９
６６６、同５９−２３１０４８各号公報）。これらのラ
セミ分割を利用する方法の欠点は、再利用が不可能なエ
ナンチオマーが同時に生成されることである。

ところでカルニチンニトリルは３−クロル−２ヒドロキ
シプロピルトリメチルアンモニウムクロライドのニトリ
ル化により得られ、この工程ではラセミ化は起こらない
ので、この３−クロル２−ヒドロキシプロピルトリメチ
ルアンモニウムクロライドの段階で（Ｃ）体一体のみを
製造できておれば、ラセミ分割という煩雑な工程を要し
ないためより好都合である。且つまた、次のＬ−カルニ
チンまでの製造工程に於いて、不所望のエナンチオマー
が存在しないので、製造が簡易化される点でも有利であ
る。

３−クロル−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウ
ムクロライドの一般的製法としては、エビハロゲンヒド
リンとトリメチルアミン誘導体とを反応させる公知技術
がある（特公昭３７−１７０８号公報）が、この方法で
はラセミ体が得られる。

光学活性３−クロル−２−ヒドロキシプロピルトリメチ
ルアンモニウムクロライトの製法としては、特開昭６０
−２３１６３２号公報に酒石酸を分割剤として所望の化
合物を得る方法が提案されている。しかしながら、製造
工程に於いて多量の有機溶媒を使用すること、また晶出
や濾過、溶媒の回収、酒石酸の回収も行わねばならず、
非常に煩雑である。

また、特開平］−１３５７４７号公報では分割剤として
、Ｄ−（Ｉ）−３−ホルミル−２，２，５゜５−テトラ
メチル−チアゾリン−４−カルボキシレートを用いて分
割を行っている。この製造方法も汎用されていない原料
を用いること、晶出や濾過を必要とするため、溶媒の回
収、分割剤の回収など操作が多いことなどの難点がある
。

［発明が解決しようとする課題〕 本発明の目的は、上記した従来技術の有する諸欠点を解
消して、単一反応工程だけで光学活性な３−クロル−２
−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライ
トを得ることができ、製造工程が簡単で、しかも副資材
の回収を必要としない新規且つ工業的に有利な光学活姓
四級アンモニウム塩の製造方法を提供するところにある
。

本発明の更なる目的は、Ｌ−カルニチン合成の中間原料
として有利な（Ｃ）−３−２−クロル−２ヒドロキシプ
ロピルトリメチルアンモニウムクロライドのみを単一反
応工程で合成できる製造方法を提供することにある。

［課題を解決するための手段・作用］ 本発明者らはトリメチルアミン塩と光学活性エピクロル
ヒドリンを一定の条件で反応させることにより、ラセミ
化等の不都合な変化を伴うことなく光学活性３−クロロ
−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロ
ライトが得られることを見出し本発明に至った。

本発明は下記−数式（１） ％式％（１） ［上記式（］）中Ａは無機酸基または有機酸基を表す］ て表されるトリメチルアミン塩゛と光学活性エピクロル
ヒドリンとを、水溶液中又は低級アルコール溶液中で、
１０〜６０°Ｃの温度で反応させることにより、下記−
数式（ＩＴ）で表される光学活性３クロロ−２−ヒドロ
キシプロピルトリメチルアンモニウム塩を得ることを特
徴とする光学活性四級アンモニウム塩の製造法である。

本発明においては、上記式（１）のＨＡがハロゲン化水
素酸、硫酸、硝酸、酒石酸、リンゴ酸からなる群より選
ばれる１種であることが特に好ましい。

本発明において、上記式（１）のトリメチルアミン塩と
　（Ｓ）−エピクロルヒドリンを反応させることにより
（ｌ）−３−クロル−２−ヒドロキシプロピルトリメチ
ルアンモニウム塩を得ることは、特に好ましい実施態様
である。

（Ｒ３）−エピクロルヒドリンと式（１）のトリメチル
アミン塩を反応させる方法は、前記した特公昭３７−１
７０８や、特公昭４６−２５８７５、同６１−２０５３
５各号公報等に報告されているが、これらの方法では光
学的に不活性な３−クロル−２−ヒドロキシプロピルト
リメチルアンモニウム塩しか得られない。

これに対し本発明では、下記の反応式に示すように光学
活性なエピクロルヒドリンのみを、ラセミ化等の起こら
ない条件で反応させるので、光学活性な３−クロル−２
−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム塩を得る
ことができ、特に（Ｓ）−エピクロルヒドリンを用いる
と　（１２）−３−クロル−２−ヒドロキンプロピルト
リメチルアンモニウム塩を得ることができるので、生理
作用の大な（Ｌ）−力ルニチンを簡単に、かつエナンチ
オマーの生成なく製造することができる。

本発明者らか行った光学活性エピクロルヒドリンを用い
た製法は概ね次のよっである。

本発明に用いる式（１）で示されるトリメチルアミン塩
は、トリメチルアミンの有機酸塩、無機酸塩のいずれて
もよく、該有機酸としては例えば酒石酸、リンゴ酸、ジ
ベンゾイル酒石酸、アセチルグルタミン酸、マンデル酸
等が挙げられ、特に好ましくは酒石酸塩、リンゴ酸塩で
ある。また、該無機酸としＣは例えばハロゲン化水素酸
（ハロケンとしては塩素、臭素等）、硫酸、硝酸、リン
酸等か挙げられ、特に好ましくはハロケン化水素酸、硫
酸、硝酸である。

本発明に用いる光学活性エピクロルヒドリンのモル比は
トリメチルアミン塩に対して０，８〜１．３倍が好まし
い。０．８　倍未満では未反応物か多く、精製すること
が容易でない。１．３　倍を越えると副生成物が多くな
り、精製に時間かかかる。該光学活性エピクロルヒドリ
ンは、光学活性な２．３−ジクロロ−１−プロパツール
より製造する方法（特開昭６０−１２６２８０、同６１
１３２１９６各号公報）、３−クロロ−２−アセトキン
−１−Ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンのラセミ
体を酵素的に不斉加水分解し光学活性エピクロルヒドリ
ンを得る方法（特開昭６２１５８２５０号公報、特開平
１−９６１７６号公報）等の公知技術により製造するこ
とか可能である。

本発明の反応に用いる溶媒は、水、例えばメタノール、
エタノール等の低級アルコール、さらにはこれらの混合
溶媒か好ましく、該溶媒はトリメチルアミン塩に対し０
４〜８．０倍（以下重量比）の割合で用いられる。０．
４倍未満ては溶質軒゛析出して不均一反応となり、また
８、０倍を越えると容積効率か悪くなるので不都合であ
る。

本発明の反応温度は１０〜６０’Ｃ，好ましくは２０〜
３０’Ｃであり、反応時間は５〜１００時間である。温
度が１０℃未満では反応の進行が遅くなあり、６０’Ｃ
を越えると副生成物が増加し、また光学活性エピクロル
ヒドリンのラセミ化も起こりてくる。

「実施例］ 以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。

なお、実施例２及び３で用いられる酒石酸及びリンゴ酸
は最終的にカルシウム塩として反応系外に除く操作を行
っている。また、本発明はその主旨を越えない限り、以
下の実施例に制約されるものではない。

実施例１ 撹拌機、滴下ロート、温度計を備えつけた１００−密閉
反応容器に３６．０％塩酸を２０．２ｇを仕込み、室温
に保ちながら撹拌下トリメチルアミン　１１．７ｇを加
える。次に、撹拌下、温度を２５〜３０℃に保ちながら
、（Ｓ）−エピクロルヒドリン［［α］　Ｄ”＝＋２８
．５°　（Ｃ＝１．０メタノール）］　　２０．Ｏｇｆ
ｅ１時間かけて滴下した。その後、同温度で数時間撹拌
した。この後塩酸を加えて反応液を酸性として、水蒸気
蒸留によって不純物を除いた。更に水分を除くと、３６
．６ｇ（収率トリメチルアミンに対し９８．１％）の固
形物を得た。この物質の有機性塩素含有量は１７．５３
％（計算値１８．８５％）で、比旋光度は［α］、”＝
−２３，４°（Ｃ＝　１．０　　水）であった。水で再
結晶を行うと２７．１ｇ（収率トリメチルアミンに対し
７２．７％）の結晶が得られた。

この結晶の有機性塩素含有量は１８．４７％で、［α］
Ｄ黛’＝−２８，３°（Ｃ＝１．０　　水）であった。

再結晶を繰り返した精製品は［α］Ｄ″５＝−３０，１
°（Ｃ＝１．０　　水）、融点は２１５．５〜２１５．
９℃であった。この精製品の塩素イオン含有量　１８．
８％（計算値１８．８５％）、有機性塩素含有量　１８
．８％、窒素含有量　７．４％（計算値７．４５％）で
あった。赤外吸収スペクトルを第１図に示す。

実施例２ 撹拌機、滴下ロート、温度計を備えつけた３００ｍＱ密
閉反応容器にメタノール１５０．０　ｇ、酒石酸１７．
０ｇを仕込む。次いで撹拌下、室温に保ちながらトリメ
チルアミン１２．８ｇを加える。温度を２５〜３０℃に
保ちながら（Ｓ）−エピクロルヒドリン２０．０　ｇを
２時間かけて加え、同温度で２０時間反応を続ける。水
冷した後結晶を濾過し、減圧乾燥すると、４１．２ｇの
白色結晶が得られる。［αコ♂’−−７．３°（Ｃ＝１
．０水）、融点１４８〜１５１°Ｃであった。この結晶
を水１３０ｇに溶かす。塩化カルシウム・２水塩１４４
ｇを水３３ｇに溶かした溶液を加え、冷却した後、沈澱
した酒石酸カルシウムを吸引濾過により除去する。濾液
を５０°Ｃに加熱し減圧乾燥すると３３．４ｇ（収率ト
リメチルアミンに対して８１．８％）の固形物を得る。

　　［α］　Ｄｔ６＝−２５，６°　（Ｃ＝　１．０　
　水）であった。水により再結晶を繰り返した精製品は
、融点２１４℃、［α］　Ｄ”＝−２９，５°　（Ｃ＝
１．０　　水）、窒素含有量７．４％、有機性塩素含有
量１８．５％であった。

実施例３ 撹拌機、滴下ロート、温度計を備えつけた３００ｍ＆密
閉反応容器にメタノール５０．０ｇ、Ｄ（Ｉ）−リンゴ
酸１５．３　ｇを仕込む。次に、撹拌下室温に保ちなが
らトリメチルアミン１２．２ｇを加える。温度を２５〜
３０℃に保ちなから（Ｓ）−エピクロルヒドリン１９．
、Ｉｇを１時間かけて加え、同温度で４０時間反応を続
ける。反応後、減圧下６８．０　ｇに濃縮し、これにア
セトンを濁りが生じるまで約１５０ｇ加え、放置して晶
出させる。３日後、晶出している結晶を濾別し、乾燥す
ると白色結晶３１．７ｇを得た。　融点１２０．８〜１
３０．５°Ｃ１［α］♂’−−１０．８２゜（Ｃ＝　１
．０　　水）てあった。この結晶を水８８ｇに溶解し、
塩化力ルンウム・２水塩１０．７ｇを水２７ｇに溶解し
た液を加え、生成した沈澱のリンゴ酸カルシウムを濾別
する。濾液を減圧下乾燥させ、メタノール１００ｇに溶
解し、濁りを濾別除去し、メタノールを留去すると白色
粉体２８．９ｇ（収率トリメチルアミンに対し７４．３
％〉、融点１９０．０〜２０３．０℃、［α］Ｄ″＝−
２３，０°　（Ｃ＝１．０　　水）を得た。この白色粉
体をメタノールで再結晶する。融点２１０．０〜２１４
．４℃、［α］、”−−２５，４°（Ｃ−１０水）であ
り、赤外分光分析の結果、この結晶は実施例１で得られ
た結晶と一致していることが確認できた。

実施例４ 撹拌機、滴下ロート、温度計を備えつけた１００−密閉
反応容器に３６．０％塩酸１２．１　ｇを仕込み、室温
に保ちながら撹拌下トリメチルアミン　７．００　ｇを
加える。次に、撹拌子温度を２５〜３０°Ｃに保ちなが
ら、（Ｒ）−エピクロルヒドリン［「α］　Ｄ”−−２
８，３°　（Ｃ＝１．０　　メタノール）］１２．Ｏｇ
を４０分間かけて滴下した。

以下実施例１と同様の操作を行い、２１．６ｇ（収率ト
リメチルアミンに対して９６．８％）の固形物を得た。

この物質の有機性塩素含有量は　　１７．５３％（計算
値１８．８５％）、〔α］♂５＝＋２３．２°　＜ｃ＝
　ｉ、ｏ　　水〕であった。水で再結晶を繰り返し、［
α］♂’＝＋２９．５°（Ｃ１，０水）の精製品の融点
は　２１０．０〜２１４．５℃であった。赤外吸収スペ
クトルを第２図に示す。

［発明の効果］ 以上のように、本発明によれば、光学活性３−クロル−
２−オキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド
を容易に製造でき、特に生理活性の大なＬ−カルニチン
をエナンチオマー等の生成なく合成できる原料となる（
Ｃ）−３−クロル−２オキシプロピルトリメチルアンモ
ニウムクロライドを効率よく製造できる。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は本発明の実施例で得られた３−クロ
ル−２−オキシプロピルトリメチルアンモニウムクロラ
イドの赤外吸収スペクトルを示し、第１図はくの体、第
２図は（ｄ）体のそれである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［上記式（ I ）中Ａは無機酸基または有機酸基を表す
   ］ で表されるトリメチルアミン塩と光学活性エピクロルヒ
   ドリンとを、水溶液中又は低級アルコール溶液中で、１
   ０〜６０℃の温度で反応させることにより、下記一般式
   （IIで表される光学活性３−クロロ−２−ヒドロキシプ
   ロピルトリメチルアンモニウム塩を得ることを特徴とす
   る光学活性四級アンモニウム塩の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）
2. （２）ＨＡがハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、酒石酸、
   リンゴ酸からなる群より選ばれる１種であることを特徴
   とする請求項（１）記載の光学活性四級アンモニウム塩
   の製造法。
3. （３）上記式（ I ）のトリメチルアミン塩と（Ｓ）−
   エピクロルヒドリンとを反応させて（ｌ）−３−クロロ
   −２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム塩を
   得ることを特徴とする請求項（１）記載の光学活性四級
   アンモニウム塩の製造法。