JPH11322737A - 抗腫瘍化合物及びその調製方法 - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
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-
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- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 化学療法薬剤又はその前駆体として有益
な新規なタキサン類を提供すること。 【解決手段】 塩基存在下、式(IV)のバカチンと式
(V)のβ-ラクタムのカップリング反応を含む調整方法に
より、式(II)の化合物を調整することにより達成され
る。 【化１】
な新規なタキサン類を提供すること。 【解決手段】 塩基存在下、式(IV)のバカチンと式
(V)のβ-ラクタムのカップリング反応を含む調整方法に
より、式(II)の化合物を調整することにより達成され
る。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は強い抗腫瘍活性を有
する新規なタキサン(taxanes)、これらの化合物の前駆
体、これらの化合物を含む組成物、及びこれらの化合物
の合成方法並びにこれらの新規化合物を使用することに
よる腫瘍の治療方法に関する。
する新規なタキサン(taxanes)、これらの化合物の前駆
体、これらの化合物を含む組成物、及びこれらの化合物
の合成方法並びにこれらの新規化合物を使用することに
よる腫瘍の治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】タクソールは癌化学療法において最も興
味深い“先導の”化合物であると現在考えられている。
タクソールはタクサス・ブレビフォリア（Taxus Brevif
olia)（イチイ属の一種(Pacific Yew))の樹皮から単離
された複雑なジテルペンである。タクソールは、高い細
胞毒性と、既存の抗腫瘍薬により有効に治療されなかっ
た異なる癌に対する強い抗腫瘍活性とを有する。例え
ば、タクソールは進行した卵巣癌の治療につき1992年後
半にFDAにより認可されており、そして現在乳癌及び肺
癌のフェーズII臨床試験中である。タクソールは癌化学
療法において重要な“先導の”化合物であるが、タクソ
ールは水性媒体中の制限された溶解性を有し、その使用
に重大な制限を生じる。また、更に良好な薬剤が天然産
の“先導の”化合物から誘導し得ることは普通である。
実際に、フランスの研究者らは、タクソールのC-13側鎖
を修飾することにより新規な抗癌剤を発見した。“タク
ソテール”と命名された、この非天然化合物は、C-13位
にある(2R,3S)-フェニルイソセリン部分のアミノ基にあ
るベンゾイルに代えてt-ブトキシカルボニルを有し、ま
たC-10にあるアセトキシ基に代えてヒドロキシル基を有
する。タクソテールは良好な生物学的利用能によりタク
ソールより優れた抗腫瘍活性を有する。タクソテール
は、現在、米国、ヨーロッパ、及び日本でフェーズII臨
床試験中である。タクソール及びタクソテールは下記の
化学構造を有する。
味深い“先導の”化合物であると現在考えられている。
タクソールはタクサス・ブレビフォリア（Taxus Brevif
olia)（イチイ属の一種(Pacific Yew))の樹皮から単離
された複雑なジテルペンである。タクソールは、高い細
胞毒性と、既存の抗腫瘍薬により有効に治療されなかっ
た異なる癌に対する強い抗腫瘍活性とを有する。例え
ば、タクソールは進行した卵巣癌の治療につき1992年後
半にFDAにより認可されており、そして現在乳癌及び肺
癌のフェーズII臨床試験中である。タクソールは癌化学
療法において重要な“先導の”化合物であるが、タクソ
ールは水性媒体中の制限された溶解性を有し、その使用
に重大な制限を生じる。また、更に良好な薬剤が天然産
の“先導の”化合物から誘導し得ることは普通である。
実際に、フランスの研究者らは、タクソールのC-13側鎖
を修飾することにより新規な抗癌剤を発見した。“タク
ソテール”と命名された、この非天然化合物は、C-13位
にある(2R,3S)-フェニルイソセリン部分のアミノ基にあ
るベンゾイルに代えてt-ブトキシカルボニルを有し、ま
たC-10にあるアセトキシ基に代えてヒドロキシル基を有
する。タクソテールは良好な生物学的利用能によりタク
ソールより優れた抗腫瘍活性を有する。タクソテール
は、現在、米国、ヨーロッパ、及び日本でフェーズII臨
床試験中である。タクソール及びタクソテールは下記の
化学構造を有する。
【０００３】
【化４】
【０００４】タクソール及びタクソテールの臨床試験に
関する最近の論文は、タクソールが神経損傷、筋肉痛ま
たは心臓の鼓動の乱れの如き副作用を有することを開示
していた。また、タクソテールも副作用を有する。例え
ば、タクソテールは口のただれ及び白血球数の低下をひ
き起こす。これらの２種の薬剤につきその他の小さな副
作用がある。タクソールの不十分な水溶解性はその医薬
用途において実用上の問題を生じる。例えば、タクソー
ルを含む医薬製剤は特別な担体を必要とすることがあ
る。タクソール薬剤の最大投薬量はまたタクソールの溶
解性により制限される。一方、タクソテールは若干改良
された水溶解性を有し、こうしてタクソールよりも良好
な薬理学的性質を有するが、この抗腫瘍薬はまた溶解性
の問題を有する。14−ヒドロキシ−10−デアセチルバカ
チンIII(14-OH-DAB)、
関する最近の論文は、タクソールが神経損傷、筋肉痛ま
たは心臓の鼓動の乱れの如き副作用を有することを開示
していた。また、タクソテールも副作用を有する。例え
ば、タクソテールは口のただれ及び白血球数の低下をひ
き起こす。これらの２種の薬剤につきその他の小さな副
作用がある。タクソールの不十分な水溶解性はその医薬
用途において実用上の問題を生じる。例えば、タクソー
ルを含む医薬製剤は特別な担体を必要とすることがあ
る。タクソール薬剤の最大投薬量はまたタクソールの溶
解性により制限される。一方、タクソテールは若干改良
された水溶解性を有し、こうしてタクソールよりも良好
な薬理学的性質を有するが、この抗腫瘍薬はまた溶解性
の問題を有する。14−ヒドロキシ−10−デアセチルバカ
チンIII(14-OH-DAB)、
【０００５】
【化５】
【０００６】は通常の10−デアセチルバカチンIIIより
も極めて高い水溶解性を有することがわかった。現在、
10−デアセチルバカチンIIIはタクソール及びタクソテ
ールの製造に使用されている。14-OH-DABのこの高い溶
解性はC-14位にある余分のヒドロキシル基のためであ
る。それ故、14-OH-DABから誘導された新規な抗腫瘍タ
キサンは治療薬としてかなり改良された水溶解性及び薬
理学的性質を有するものと予想される。改良された薬理
学的性質は毒性及び異なる型の癌に対する活性スペクト
ルの改良に関係するものと考えられる。
も極めて高い水溶解性を有することがわかった。現在、
10−デアセチルバカチンIIIはタクソール及びタクソテ
ールの製造に使用されている。14-OH-DABのこの高い溶
解性はC-14位にある余分のヒドロキシル基のためであ
る。それ故、14-OH-DABから誘導された新規な抗腫瘍タ
キサンは治療薬としてかなり改良された水溶解性及び薬
理学的性質を有するものと予想される。改良された薬理
学的性質は毒性及び異なる型の癌に対する活性スペクト
ルの改良に関係するものと考えられる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】それ故、本発明の目的
は、溶解性を高める明瞭な構造の相違を有するタクソー
ルまたはタクソテールクラスの新規な抗腫瘍薬を開発す
ることである。本発明の別の目的は、良好な治療プロフ
ィールと共に強い抗腫瘍活性を有する14-OH-DABから誘
導された一連の新規なタキサンを提供することである。
本発明の更に別の目的は、最小数の合成工程で高収率で
新規なタキサンを合成することである。
は、溶解性を高める明瞭な構造の相違を有するタクソー
ルまたはタクソテールクラスの新規な抗腫瘍薬を開発す
ることである。本発明の別の目的は、良好な治療プロフ
ィールと共に強い抗腫瘍活性を有する14-OH-DABから誘
導された一連の新規なタキサンを提供することである。
本発明の更に別の目的は、最小数の合成工程で高収率で
新規なタキサンを合成することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】式(I)の化合物
【０００９】
【化６】
【００１０】または式(II)の化合物
【００１１】
【化７】
【００１２】は抗腫瘍薬またはそれらの前駆体として有
益である。これらの化合物において、Ｒ1は未置換また
は置換、直鎖または分岐アルキル、アルケニルまたはア
ルキニル、未置換または置換アリール基またはヘテロア
リール基、未置換または置換シクロアルキル基、ヘテロ
シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはヘテロシ
クロアルケニル基を表し、Ｒ2は未置換または置換、直
鎖または分岐アルキル、アルケニルまたはアルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケ
ニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロ
アリールであり、またはＲ2はまたＲＯ−、ＲＳ−また
はＲＲ’Ｎ−（式中、Ｒは未置換または置換、直鎖また
は分岐アルキル、アルケニルまたはアルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、
ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリー
ルを表し、Ｒ’は水素であり、またはＲは先に定義され
たとおりであり、Ｒ及びＲ’は連結されて環状構造を形
成してもよい）であってもよく、Ｒ3は水素またはアシ
ルもしくはアルキルまたはアルケニルもしくはアルキニ
ルあるいは未置換または置換シクロアルキル基、ヘテロ
シクロアルキル基、シクロアルケニル基もしくはヘテロ
シクロアルケニル基、または未置換または置換アリール
基もしくはヘテロアリール基あるいはヒドロキシル保護
基を表し、Ｒ4は水素またはアシル基あるいはアルキル
基、アルケニル基またはアルキニル基、未置換または置
換シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロ
アルケニル基もしくはヘテロシクロアルケニル基、未置
換または置換アリール基もしくはヘテロアリール基、あ
るいはヒドロキシル保護基を表し、Ｒ5は水素またはア
シル基あるいはアルキル基、アルケニル基またはアルキ
ニル基、未置換または置換シクロアルキル基、ヘテロシ
クロアルキル基、シクロアルケニル基もしくはヘテロシ
クロアルケニル基、未置換または置換アリール基もしく
はヘテロアリール基、あるいはヒドロキシル保護基を表
し、Ｒ6は水素またはアシル基あるいはアルキル基、ア
ルケニル基またはアルキニル基、未置換または置換シク
ロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基もしくはヘテロシクロアルケニル基、未置換また
は置換アリール基もしくはヘテロアリール基、あるいは
ヒドロキシル保護基を表し、Ｒ5及びＲ6は連結されて環
状構造を形成してもよく、Ｒ7はアシル基を表し、Ｒ8は
水素またはヒドロキシル保護基を表す。新規タキサン
(I)及び(II)は、塩基の存在下の、式(III)
益である。これらの化合物において、Ｒ1は未置換また
は置換、直鎖または分岐アルキル、アルケニルまたはア
ルキニル、未置換または置換アリール基またはヘテロア
リール基、未置換または置換シクロアルキル基、ヘテロ
シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはヘテロシ
クロアルケニル基を表し、Ｒ2は未置換または置換、直
鎖または分岐アルキル、アルケニルまたはアルキニル、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケ
ニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロ
アリールであり、またはＲ2はまたＲＯ−、ＲＳ−また
はＲＲ’Ｎ−（式中、Ｒは未置換または置換、直鎖また
は分岐アルキル、アルケニルまたはアルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、
ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリー
ルを表し、Ｒ’は水素であり、またはＲは先に定義され
たとおりであり、Ｒ及びＲ’は連結されて環状構造を形
成してもよい）であってもよく、Ｒ3は水素またはアシ
ルもしくはアルキルまたはアルケニルもしくはアルキニ
ルあるいは未置換または置換シクロアルキル基、ヘテロ
シクロアルキル基、シクロアルケニル基もしくはヘテロ
シクロアルケニル基、または未置換または置換アリール
基もしくはヘテロアリール基あるいはヒドロキシル保護
基を表し、Ｒ4は水素またはアシル基あるいはアルキル
基、アルケニル基またはアルキニル基、未置換または置
換シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロ
アルケニル基もしくはヘテロシクロアルケニル基、未置
換または置換アリール基もしくはヘテロアリール基、あ
るいはヒドロキシル保護基を表し、Ｒ5は水素またはア
シル基あるいはアルキル基、アルケニル基またはアルキ
ニル基、未置換または置換シクロアルキル基、ヘテロシ
クロアルキル基、シクロアルケニル基もしくはヘテロシ
クロアルケニル基、未置換または置換アリール基もしく
はヘテロアリール基、あるいはヒドロキシル保護基を表
し、Ｒ6は水素またはアシル基あるいはアルキル基、ア
ルケニル基またはアルキニル基、未置換または置換シク
ロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基もしくはヘテロシクロアルケニル基、未置換また
は置換アリール基もしくはヘテロアリール基、あるいは
ヒドロキシル保護基を表し、Ｒ5及びＲ6は連結されて環
状構造を形成してもよく、Ｒ7はアシル基を表し、Ｒ8は
水素またはヒドロキシル保護基を表す。新規タキサン
(I)及び(II)は、塩基の存在下の、式(III)
【００１３】
【化８】
【００１４】（式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3及びＧ4はヒドロキ
シル保護基またはアシルあるいはアルキルもしくはアル
ケニルもしくはアルキニルまたは未置換または置換シク
ロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基もしくはヘテロシクロアルケニル基、または未置
換または置換アリール基もしくはヘテロアリール基を表
し、Ｇ3及びＧ4は連結されて環状構造を形成してもよ
く、Ｒ6は先に定義されたとおりである）または式(IV)
シル保護基またはアシルあるいはアルキルもしくはアル
ケニルもしくはアルキニルまたは未置換または置換シク
ロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基もしくはヘテロシクロアルケニル基、または未置
換または置換アリール基もしくはヘテロアリール基を表
し、Ｇ3及びＧ4は連結されて環状構造を形成してもよ
く、Ｒ6は先に定義されたとおりである）または式(IV)
【００１５】
【化９】
【００１６】（式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ4、及びＲ6は先に定
義されたとおりである）のバカチンと式(V)
義されたとおりである）のバカチンと式(V)
【００１７】
【化１０】
【００１８】（式中、Ｇはヒドロキシル保護基、例え
ば、エトキシエチル(EE)、トリエチルシリル(TES)及び
ジメチル(tert-ブチル）シリル(TBDMS)であり、かつＲ1
及びＲ2は先に定義された）のβ−ラクタムとのカップ
リング反応を含む方法により合成される。
ば、エトキシエチル(EE)、トリエチルシリル(TES)及び
ジメチル(tert-ブチル）シリル(TBDMS)であり、かつＲ1
及びＲ2は先に定義された）のβ−ラクタムとのカップ
リング反応を含む方法により合成される。
【００１９】本発明の新規なタキサンは、ヒトの乳癌細
胞、非小細胞（non-small cell)肺癌細胞、卵巣癌細
胞、及び結腸癌細胞に対し強い抗腫瘍活性を示した。そ
れ故、少ない望ましくない副作用、良好な薬理学的性
質、及び／またはタクソール及びタクソテールの両方と
は異なる種々の腫瘍型に対する活性スペクトルを有する
新規な抗癌薬を開発することは非常に重要である。本発
明を更に良く理解するために、その他の目的及び更なる
目的と一緒に、以下の説明が参考にされ、またその範囲
が請求の範囲に指摘されるであろう。
胞、非小細胞（non-small cell)肺癌細胞、卵巣癌細
胞、及び結腸癌細胞に対し強い抗腫瘍活性を示した。そ
れ故、少ない望ましくない副作用、良好な薬理学的性
質、及び／またはタクソール及びタクソテールの両方と
は異なる種々の腫瘍型に対する活性スペクトルを有する
新規な抗癌薬を開発することは非常に重要である。本発
明を更に良く理解するために、その他の目的及び更なる
目的と一緒に、以下の説明が参考にされ、またその範囲
が請求の範囲に指摘されるであろう。
【００２０】
【発明の実施の形態】先に示された式(I)または(II)の
新規なタキサンは抗腫瘍薬またはそれらの前駆体として
有益である。本発明のタキサンは、ヒトの乳癌細胞、非
小細胞肺癌細胞、卵巣癌細胞、及び結腸癌細胞に対し強
い抗腫瘍活性を有する。式(I)の新規なタキサンは式(II
I)(式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、及びＲ7は先に定義され
ている）のバカチンを修飾することにより合成される。
新規なタキサンは抗腫瘍薬またはそれらの前駆体として
有益である。本発明のタキサンは、ヒトの乳癌細胞、非
小細胞肺癌細胞、卵巣癌細胞、及び結腸癌細胞に対し強
い抗腫瘍活性を有する。式(I)の新規なタキサンは式(II
I)(式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、及びＲ7は先に定義され
ている）のバカチンを修飾することにより合成される。
【００２１】
【化１１】
【００２２】式(II)の新規なタキサンは式(IV)(式中、
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ4、及びＲ7は先に定義されている）のバカ
チンを修飾することにより合成される。
Ｇ1、Ｇ2、Ｇ4、及びＲ7は先に定義されている）のバカ
チンを修飾することにより合成される。
【００２３】
【化１２】
【００２４】(III)及び(IV)の前駆体は容易に入手し得
る。バカチン(III)及び(IV)の両方は、ヒマラヤ・イチ
イ中に見られる天然産の化合物である14β−ヒドロキシ
−10−デアセチルバカチン(14-OH-DAB)を化学修飾する
ことにより調製し得る。14-OH-DABの単離方法がAppendi
noらにより“ヒマラヤ・イチイからの新規なタキサンで
ある14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバカチンIII"J.
Chem.Soc.Perkin TransI, 2525-2529 (1992)に記載され
ており、その内容が参考として本明細書に含まれる。バ
カチン(III)及び(IV)は夫々式(V)のβ−ラクタム
る。バカチン(III)及び(IV)の両方は、ヒマラヤ・イチ
イ中に見られる天然産の化合物である14β−ヒドロキシ
−10−デアセチルバカチン(14-OH-DAB)を化学修飾する
ことにより調製し得る。14-OH-DABの単離方法がAppendi
noらにより“ヒマラヤ・イチイからの新規なタキサンで
ある14β−ヒドロキシ−10−デアセチルバカチンIII"J.
Chem.Soc.Perkin TransI, 2525-2529 (1992)に記載され
ており、その内容が参考として本明細書に含まれる。バ
カチン(III)及び(IV)は夫々式(V)のβ−ラクタム
【００２５】
【化１３】
【００２６】（式中、Ｇ、Ｒ1及びＲ2は先に定義されて
いる）とカップリングされて新規なタキサン(I)及び(I
I)を生じる。β−ラクタム(V)は、スキーム１に示され
るような本発明者らの研究所の一つで開発されたキラル
エノレート−イミン縮合環化方法により容易に得られる
β−ラクタム(VI)から容易に調製される。その縮合環化
はOjimaら, Tetrahedron, 1992, 48, 6985、Ojima, I.
ら, J.Org.Chem., 56, 1681, (1991)及び1992年２月27
日に出願された米国特許出願第07/842,444号に記載され
ており、これらの内容が参考として本明細書にそのまま
含まれる。この調製において、β−ラクタム(VI)が極め
て高い鏡像体純度で高収率で得られる。スキーム１はキ
ラルβ−ラクタムの合成を示す。スキーム１において、
Ｒ*はキラル補助部分であり、これは(-)−トランス−２
−フェニル−１−シクロヘキシル、(-)−10−ジシクロ
ヘキシルスルファモイル−Ｄ−イソボルニルまたは(-)
−メンチルであってもよく、TMSはトリメチルシリル基
であり、塩基はリチウムジイソプロピルアミドまたはリ
チウムヘキサメチルジシラジドであり、かつＧ及びＲ1
は先に定義されている。Ｎ位(VI')からメトキシフェニ
ル基を除去してβ−ラクタム(VI)を得ることは、セリウ
ムアンモニウムニトレート(CAN)による処理により行わ
れる。
いる）とカップリングされて新規なタキサン(I)及び(I
I)を生じる。β−ラクタム(V)は、スキーム１に示され
るような本発明者らの研究所の一つで開発されたキラル
エノレート−イミン縮合環化方法により容易に得られる
β−ラクタム(VI)から容易に調製される。その縮合環化
はOjimaら, Tetrahedron, 1992, 48, 6985、Ojima, I.
ら, J.Org.Chem., 56, 1681, (1991)及び1992年２月27
日に出願された米国特許出願第07/842,444号に記載され
ており、これらの内容が参考として本明細書にそのまま
含まれる。この調製において、β−ラクタム(VI)が極め
て高い鏡像体純度で高収率で得られる。スキーム１はキ
ラルβ−ラクタムの合成を示す。スキーム１において、
Ｒ*はキラル補助部分であり、これは(-)−トランス−２
−フェニル−１−シクロヘキシル、(-)−10−ジシクロ
ヘキシルスルファモイル−Ｄ−イソボルニルまたは(-)
−メンチルであってもよく、TMSはトリメチルシリル基
であり、塩基はリチウムジイソプロピルアミドまたはリ
チウムヘキサメチルジシラジドであり、かつＧ及びＲ1
は先に定義されている。Ｎ位(VI')からメトキシフェニ
ル基を除去してβ−ラクタム(VI)を得ることは、セリウ
ムアンモニウムニトレート(CAN)による処理により行わ
れる。
【００２７】
【化１４】
【００２８】今、スキーム２を参照して、β−ラクタム
(VIa)(Ｇがトリイソプロピルシリル(TIPS)である）が３
−ヒドロキシ−β−ラクタム(VII)に変換され、続いて
エトキシエチル(EE)またはトリエチルシリル(TES)の如
き基で保護されてβ−ラクタム(VI)を得てもよい。保護
基は、当業者に一般に知られている方法によりβ−ラク
タム(VI)のヒドロキシル基に結合し得る。β−ラクタム
(VI)（Ｇが(tert-ブチル）−ジメチルシリル(TBDMS)で
ある）は、上記のキラルエノレート−イミン縮合環化に
より直接得られてもよい。β−ラクタム(VI)は塩基の存
在下で塩化アシル、クロロホルメート、及び塩化カルバ
モイルと反応させられてβ−ラクタム(V)を生じ得る。
β−ラクタム(V)はバカチン(III)または(IV)とカップリ
ングされてもよい。
(VIa)(Ｇがトリイソプロピルシリル(TIPS)である）が３
−ヒドロキシ−β−ラクタム(VII)に変換され、続いて
エトキシエチル(EE)またはトリエチルシリル(TES)の如
き基で保護されてβ−ラクタム(VI)を得てもよい。保護
基は、当業者に一般に知られている方法によりβ−ラク
タム(VI)のヒドロキシル基に結合し得る。β−ラクタム
(VI)（Ｇが(tert-ブチル）−ジメチルシリル(TBDMS)で
ある）は、上記のキラルエノレート−イミン縮合環化に
より直接得られてもよい。β−ラクタム(VI)は塩基の存
在下で塩化アシル、クロロホルメート、及び塩化カルバ
モイルと反応させられてβ−ラクタム(V)を生じ得る。
β−ラクタム(V)はバカチン(III)または(IV)とカップリ
ングされてもよい。
【００２９】スキーム３及び４は、夫々高収率で新規な
タキサン(I)または(II)を得るための塩基の存在下のβ
−ラクタム(V)、バカチン(III)または(IV)のカップリン
グ、続いて脱保護を示す。
タキサン(I)または(II)を得るための塩基の存在下のβ
−ラクタム(V)、バカチン(III)または(IV)のカップリン
グ、続いて脱保護を示す。
【００３０】
【化１５】
【００３１】
【化１６】
【００３２】こうして得られたタキサンは先に示された
式Ｉ及びIIにより表される。Ｒ1〜Ｒ8は一般に先に定義
されたとおりである。Ｒ1、Ｒ2及びＲは夫々独立に１〜
10個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基、２〜
10個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルケニル基、ま
たは２〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキニ
ル基、３〜10個の炭素原子を含むシクロアルキル基、３
〜10個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基、３〜
10個の炭素原子を含むシクロアルケニル基、３〜10個の
炭素原子を含むヘテロシクロアルケニル基、６〜20個の
炭素原子を含むポリシクロアルキル基、６〜20個の炭素
原子を含むアリール基、３〜15個の炭素原子を含むヘテ
ロアリール基であり、
式Ｉ及びIIにより表される。Ｒ1〜Ｒ8は一般に先に定義
されたとおりである。Ｒ1、Ｒ2及びＲは夫々独立に１〜
10個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基、２〜
10個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルケニル基、ま
たは２〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキニ
ル基、３〜10個の炭素原子を含むシクロアルキル基、３
〜10個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基、３〜
10個の炭素原子を含むシクロアルケニル基、３〜10個の
炭素原子を含むヘテロシクロアルケニル基、６〜20個の
炭素原子を含むポリシクロアルキル基、６〜20個の炭素
原子を含むアリール基、３〜15個の炭素原子を含むヘテ
ロアリール基であり、
【００３３】またはＲ2はまたＲＯ−基、ＲＳ−基また
はＲＲ’Ｎ−基（式中、Ｒは先に定義されたとおりであ
り、Ｒ’は水素であり、または先に定義されたＲであっ
てもよく、Ｒ及びＲ’は連結されて２〜10個の炭素原子
を有する環状構造を形成してもよい）であってもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6は夫々独立に水素または１〜20
個の炭素原子を有するアシル基または先に定義されたＲ
あるいはヒドロキシル保護基であり、Ｒ7は１〜20個の
炭素原子を有するアシル基であり、Ｒ8は水素またはヒ
ドロキシル保護基である。ヘテロ芳香属基はまた酸素、
窒素及び硫黄の原子を含んでいてもよい。加えて、先の
式(I)及び(II)に関して、Ｒ3はまた水素またはＧ1であ
ってもよく、Ｒ4はまた水素またはＧ2であってもよく、
Ｒ5はまた水素またはＧ3であってもよく、Ｒ6はまた水
素またはＧ4であってもよく、またＲ8はまた水素または
Ｇであってもよく、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3及びＧ4は先に定
義されている。
はＲＲ’Ｎ−基（式中、Ｒは先に定義されたとおりであ
り、Ｒ’は水素であり、または先に定義されたＲであっ
てもよく、Ｒ及びＲ’は連結されて２〜10個の炭素原子
を有する環状構造を形成してもよい）であってもよく、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6は夫々独立に水素または１〜20
個の炭素原子を有するアシル基または先に定義されたＲ
あるいはヒドロキシル保護基であり、Ｒ7は１〜20個の
炭素原子を有するアシル基であり、Ｒ8は水素またはヒ
ドロキシル保護基である。ヘテロ芳香属基はまた酸素、
窒素及び硫黄の原子を含んでいてもよい。加えて、先の
式(I)及び(II)に関して、Ｒ3はまた水素またはＧ1であ
ってもよく、Ｒ4はまた水素またはＧ2であってもよく、
Ｒ5はまた水素またはＧ3であってもよく、Ｒ6はまた水
素またはＧ4であってもよく、またＲ8はまた水素または
Ｇであってもよく、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3及びＧ4は先に定
義されている。
【００３４】先に定義されたＲ1、Ｒ2及びＲ中の夫々の
基は必要により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル基、
アミノ基、メルカプト基、シアノ基、カルボキシル基、
アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アルキルチオ基、アルコキシカルボキシル基（前記
アルキル部分は１〜15個の炭素原子を有する）、アリー
ルオキシ、アリールチオ、アリールオキシカルボニル
（前記アリール部分は６〜20個の炭素原子を有する）、
またはヘテロアリールチオ、ヘテロアリールオキシカル
ボニル（前記ヘテロアリール部分は３〜15個の炭素原子
を有する）で置換されていてもよい。
基は必要により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル基、
アミノ基、メルカプト基、シアノ基、カルボキシル基、
アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アルキルチオ基、アルコキシカルボキシル基（前記
アルキル部分は１〜15個の炭素原子を有する）、アリー
ルオキシ、アリールチオ、アリールオキシカルボニル
（前記アリール部分は６〜20個の炭素原子を有する）、
またはヘテロアリールチオ、ヘテロアリールオキシカル
ボニル（前記ヘテロアリール部分は３〜15個の炭素原子
を有する）で置換されていてもよい。
【００３５】一実施態様において、Ｒ1はまたメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチ
ル、オクチル、イソオクチル、シクロヘキシルメチル、
シクロヘキシルエチル、ベンジル、フェニルエチル、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びアダ
マンチルからなる群から選ばれたアルキル基；またはビ
ニル、アリル、２−フェニルエテニル、２−フリルエテ
ニル、２−ピロリル−エテニル、２−ピリジルエテニ
ル、２−チエニルエチルからなる群から選ばれたアルケ
ニル基；またはエチニル及びプロパルギルからなる群か
ら選ばれた未置換または置換アルキニル基またはフェニ
ル、トリル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキ
シフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロ
メチルフェニル、４−クロロフェニル、及びナフチルか
らなる群から選ばれたアリール基；またはフリル、ピロ
リル、及びピリジルからなる群から選ばれたヘテロアリ
ール基；またはシクロペンテニル基、シクロヘキセニル
及びシクロヘプテニルからなる群から選ばれたシクロア
ルケニル基またはオキシラニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、テトラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニ
ルからなる群から選ばれたヘテロシクロアルキル；また
はジヒドロフリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニ
ル、及びジヒドロピリジルからなる群から選ばれたヘテ
ロシクロアルケニル基であってもよく、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチ
ル、オクチル、イソオクチル、シクロヘキシルメチル、
シクロヘキシルエチル、ベンジル、フェニルエチル、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びアダ
マンチルからなる群から選ばれたアルキル基；またはビ
ニル、アリル、２−フェニルエテニル、２−フリルエテ
ニル、２−ピロリル−エテニル、２−ピリジルエテニ
ル、２−チエニルエチルからなる群から選ばれたアルケ
ニル基；またはエチニル及びプロパルギルからなる群か
ら選ばれた未置換または置換アルキニル基またはフェニ
ル、トリル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキ
シフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロ
メチルフェニル、４−クロロフェニル、及びナフチルか
らなる群から選ばれたアリール基；またはフリル、ピロ
リル、及びピリジルからなる群から選ばれたヘテロアリ
ール基；またはシクロペンテニル基、シクロヘキセニル
及びシクロヘプテニルからなる群から選ばれたシクロア
ルケニル基またはオキシラニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、テトラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニ
ルからなる群から選ばれたヘテロシクロアルキル；また
はジヒドロフリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニ
ル、及びジヒドロピリジルからなる群から選ばれたヘテ
ロシクロアルケニル基であってもよく、
【００３６】Ｒ2はフェニル、トリル、４−フルオロフ
ェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、
ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、イソプロピ
ル、イソブチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フ
ェニルエチル、フェニルエテニル、クロチル、アリル、
ビニル、プロパルギル、ピリジニル、フリル、チエニ
ル、ピロリジニル、及びピペリジニルからなる群から選
ばれた未置換または置換アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基であ
り、またはＲ2はＲＯ−、ＲＳ−またはＲＲ’Ｎ−であ
り、式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、
ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びアダ
マンチルからなる群から選ばれた未置換または置換アル
キル基；またはビニル及びアリルからなる群から選ばれ
たアルケニル基；またはフェニル及びナフチルからなる
群から選ばれたアリール基；またはフリル、ピロリル、
及びピリジルからなる群から選ばれたヘテロアリール
基；またはシクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシ
クロヘプテニルからなる群から選ばれたシクロアルケニ
ル基；またはオキシラニル、テトラヒドロフリル、ピロ
リジニル、ピペリジニル、及びテトラヒドロピラニルか
らなる群から選ばれたヘテロシクロアルキル基；または
ジヒドロフリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニ
ル、ジヒドロピリジルからなる群から選ばれたヘテロシ
クロアルケニル基であり、Ｒ’は水素であり、またはＲ
は先に定義されたとおりであり、環状ＲＲ’Ｎ−はアジ
リジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基
またはモルホリノ基を含む基であり、
ェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、
ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、イソプロピ
ル、イソブチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フ
ェニルエチル、フェニルエテニル、クロチル、アリル、
ビニル、プロパルギル、ピリジニル、フリル、チエニ
ル、ピロリジニル、及びピペリジニルからなる群から選
ばれた未置換または置換アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基であ
り、またはＲ2はＲＯ−、ＲＳ−またはＲＲ’Ｎ−であ
り、式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、
ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びアダ
マンチルからなる群から選ばれた未置換または置換アル
キル基；またはビニル及びアリルからなる群から選ばれ
たアルケニル基；またはフェニル及びナフチルからなる
群から選ばれたアリール基；またはフリル、ピロリル、
及びピリジルからなる群から選ばれたヘテロアリール
基；またはシクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシ
クロヘプテニルからなる群から選ばれたシクロアルケニ
ル基；またはオキシラニル、テトラヒドロフリル、ピロ
リジニル、ピペリジニル、及びテトラヒドロピラニルか
らなる群から選ばれたヘテロシクロアルキル基；または
ジヒドロフリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニ
ル、ジヒドロピリジルからなる群から選ばれたヘテロシ
クロアルケニル基であり、Ｒ’は水素であり、またはＲ
は先に定義されたとおりであり、環状ＲＲ’Ｎ−はアジ
リジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基
またはモルホリノ基を含む基であり、
【００３７】前記ヒドロキシル保護基はメトキシメチ
ル、メトキシエチル、１−エトキシエチル、ベンジルオ
キシメチル、（β−トリメチルシリル−エトキシル）メ
チル、テトラヒドロピラニル、２，２，２−トリクロロ
エトキシルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、te
rt-ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカ
ルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリ
ル、ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル）シリ
ル、ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル及
びジフェニルメチルシリルからなる群から選ばれ、前記
アシルはアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチル、プ
ロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、シクロヘキサンカルボニル、オクタ
ノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ド
デカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ナフタレ
ンカルボニル、インドールアセチル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及び
ブトキシカルボニルからなる群から選ばれ、かつＲ5及
びＲ6は前記タキサンの骨格の２個の酸素原子を有する
環状構造を形成し、前記環状構造はカーボネート、メチ
ルアセタール、エチルアセタール、プロピルアセター
ル、ブチルアセタール、フェニルアセタール、ジメチル
ケタール、ジエチルケタール、ジプロピルケタール、及
びジブチルケタールからなる群から選ばれる。
ル、メトキシエチル、１−エトキシエチル、ベンジルオ
キシメチル、（β−トリメチルシリル−エトキシル）メ
チル、テトラヒドロピラニル、２，２，２−トリクロロ
エトキシルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、te
rt-ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカ
ルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリ
ル、ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル）シリ
ル、ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル及
びジフェニルメチルシリルからなる群から選ばれ、前記
アシルはアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリクロロアセチル及びトリフルオロアセチル、プ
ロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、シクロヘキサンカルボニル、オクタ
ノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ド
デカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ナフタレ
ンカルボニル、インドールアセチル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及び
ブトキシカルボニルからなる群から選ばれ、かつＲ5及
びＲ6は前記タキサンの骨格の２個の酸素原子を有する
環状構造を形成し、前記環状構造はカーボネート、メチ
ルアセタール、エチルアセタール、プロピルアセター
ル、ブチルアセタール、フェニルアセタール、ジメチル
ケタール、ジエチルケタール、ジプロピルケタール、及
びジブチルケタールからなる群から選ばれる。
【００３８】別の実施態様において、Ｒ1はフェニル、
トリル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフ
ェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチ
ル−フェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロ
リル、Ｎ−メチルピロリル、２−フェニルエテニル、２
−フリルエテニル、２−ピリジルエテニル、２−チエニ
ルエテニル、２−フェニルエチル、２−シクロヘキシル
エチル、シクロヘキシルメチル、イソブチルまたはシク
ロヘキシルであってもよく、Ｒ2はフェニル、トリル、
４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メト
キシフェニル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチ
ル、ベンジル、フェニルエチル、及びフェニルエテニル
からなる群から選ばれ、またはＲ2はＲＯ−であり、式
中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロ
ヘキシル、フェニル、ベンジル及び９−フルオレニルメ
チルからなる群から選ばれ、
トリル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフ
ェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチ
ル−フェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロ
リル、Ｎ−メチルピロリル、２−フェニルエテニル、２
−フリルエテニル、２−ピリジルエテニル、２−チエニ
ルエテニル、２−フェニルエチル、２−シクロヘキシル
エチル、シクロヘキシルメチル、イソブチルまたはシク
ロヘキシルであってもよく、Ｒ2はフェニル、トリル、
４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メト
キシフェニル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチ
ル、ベンジル、フェニルエチル、及びフェニルエテニル
からなる群から選ばれ、またはＲ2はＲＯ−であり、式
中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロ
ヘキシル、フェニル、ベンジル及び９−フルオレニルメ
チルからなる群から選ばれ、
【００３９】またはＲ2はメチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ネオペン
チルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノま
たはベンジルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルア
ミノ、ジヘキシルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、メ
チル(tert-ブチル）アミノ、シクロヘキシル（メチル）
アミノ、メチル（フェニル）アミノ、ピロリジノ、ピペ
リジノ、またはモルホリノ基からなる群から選ばれたＲ
Ｒ’Ｎ−であり、Ｒ3及びＲ4は水素、アセチル、クロロ
アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、及
びトリフルオロアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチ
ル、アクリロイル、及びクロチル、シンナモイル、アリ
ル、ベンジル、メトキシメチル、メトキシエチル、１−
エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、２，２，２−
トリクロロエトキシルカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、tert-ブトキシカルボニル、９−フルオレニル
−メトキシカルボニル、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、(tert-ブチル）ジメチルシリルからなる群から
選ばれ、
ノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ネオペン
チルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノま
たはベンジルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルア
ミノ、ジヘキシルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、メ
チル(tert-ブチル）アミノ、シクロヘキシル（メチル）
アミノ、メチル（フェニル）アミノ、ピロリジノ、ピペ
リジノ、またはモルホリノ基からなる群から選ばれたＲ
Ｒ’Ｎ−であり、Ｒ3及びＲ4は水素、アセチル、クロロ
アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、及
びトリフルオロアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチ
ル、アクリロイル、及びクロチル、シンナモイル、アリ
ル、ベンジル、メトキシメチル、メトキシエチル、１−
エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、２，２，２−
トリクロロエトキシルカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、tert-ブトキシカルボニル、９−フルオレニル
−メトキシカルボニル、トリメチルシリル、トリエチル
シリル、(tert-ブチル）ジメチルシリルからなる群から
選ばれ、
【００４０】Ｒ5は水素、アセチル、クロロアセチル、
アリル、ベンジル、アクリロイル、クロチル、及びシン
ナモイルからなる群から選ばれ、かつＲ6は水素であ
り、Ｒ5及びＲ6は連結されてカルボニル、プロピリデ
ン、ブチリデン、ペンチリデン、フェニルメチリデン、
ジメチルメチリデン、ジエチルメチリデン、ジプロピル
メチリデン、ジブチルメチリデン、メトキシメチリデ
ン、エトキシメチリデン、メチレン、エチレン、及びプ
ロピレンからなる群から選ばれた環状構造を形成し、Ｒ
7はベンゾイル及びシクロヘキサンカルボニルからなる
群から選ばれ、Ｒ8は水素、１−エトキシエチル、２，
２，２−トリクロロエトキシルカルボニル、トリメチル
シリル、トリエチルシリル、及びtert-ブチルジメチル
シリルからなる群から選ばれる。
アリル、ベンジル、アクリロイル、クロチル、及びシン
ナモイルからなる群から選ばれ、かつＲ6は水素であ
り、Ｒ5及びＲ6は連結されてカルボニル、プロピリデ
ン、ブチリデン、ペンチリデン、フェニルメチリデン、
ジメチルメチリデン、ジエチルメチリデン、ジプロピル
メチリデン、ジブチルメチリデン、メトキシメチリデ
ン、エトキシメチリデン、メチレン、エチレン、及びプ
ロピレンからなる群から選ばれた環状構造を形成し、Ｒ
7はベンゾイル及びシクロヘキサンカルボニルからなる
群から選ばれ、Ｒ8は水素、１−エトキシエチル、２，
２，２−トリクロロエトキシルカルボニル、トリメチル
シリル、トリエチルシリル、及びtert-ブチルジメチル
シリルからなる群から選ばれる。
【００４１】代表的なヒドロキシル保護基として、メト
キシルメチル(MOM)、メトキシエチル(MEM)、１−エトキ
シエチル(EE)、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチ
ルシリルエトキシル）メチル、テトラヒドロピラニル、
２，２，２−トリクロロエトキシルカルボニル(Troc)、
ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、tert-ブトキシカルボ
ニル(t-BOC)、９−フルオレニルメトキシカルボニル(Fm
oc)、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、トリメ
チルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、
ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル）シリル、
ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル及びジ
フェニルメチルシリル、アセチル、クロロアセチル、ジ
クロロアセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオ
ロアセチルが挙げられる。
キシルメチル(MOM)、メトキシエチル(MEM)、１−エトキ
シエチル(EE)、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチ
ルシリルエトキシル）メチル、テトラヒドロピラニル、
２，２，２−トリクロロエトキシルカルボニル(Troc)、
ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、tert-ブトキシカルボ
ニル(t-BOC)、９−フルオレニルメトキシカルボニル(Fm
oc)、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、トリメ
チルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、
ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル）シリル、
ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル及びジ
フェニルメチルシリル、アセチル、クロロアセチル、ジ
クロロアセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオ
ロアセチルが挙げられる。
【００４２】スキーム３及び４に示されたような、バカ
チン(III)または(IV)とβ−ラクタム(V)のカップリング
反応は、バカチン(III)のC-13位のヒドロキシル基また
はバカチン(IV)のC-14ヒドロキシル基に位置されるアル
カリ金属アルコキシドで起こる。そのアルコキシドはバ
カチンをアルカリ金属塩基と反応させることにより容易
に生成し得る。代表的なアルキル金属塩基として、乾燥
非プロトン性有機溶媒中のナトリウムヘキサメチルジシ
ラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘ
キサメチルジシラジド、ナトリウムジイソプロピルアミ
ド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド、水素化ナトリウムが挙げられる。テトラ
ヒドロフラン(THF)、ジオキサン、エーテル、ジメトキ
シエタン(DME)、ジグライム、ジメチルホルムアミド(DM
F)、またはこれらの溶媒とヘキサン、トルエン、及びキ
シレンとの混合物が有益な非プロトン性有機溶媒であ
る。そのカップリング反応は約-100℃から約50℃まで、
更に好ましくは約-50℃から約25℃までの範囲の温度で
行われることが好ましい。
チン(III)または(IV)とβ−ラクタム(V)のカップリング
反応は、バカチン(III)のC-13位のヒドロキシル基また
はバカチン(IV)のC-14ヒドロキシル基に位置されるアル
カリ金属アルコキシドで起こる。そのアルコキシドはバ
カチンをアルカリ金属塩基と反応させることにより容易
に生成し得る。代表的なアルキル金属塩基として、乾燥
非プロトン性有機溶媒中のナトリウムヘキサメチルジシ
ラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘ
キサメチルジシラジド、ナトリウムジイソプロピルアミ
ド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド、水素化ナトリウムが挙げられる。テトラ
ヒドロフラン(THF)、ジオキサン、エーテル、ジメトキ
シエタン(DME)、ジグライム、ジメチルホルムアミド(DM
F)、またはこれらの溶媒とヘキサン、トルエン、及びキ
シレンとの混合物が有益な非プロトン性有機溶媒であ
る。そのカップリング反応は約-100℃から約50℃まで、
更に好ましくは約-50℃から約25℃までの範囲の温度で
行われることが好ましい。
【００４３】また、カップリング反応は窒素及びアルゴ
ンの如き不活性ガス雰囲気下で行われることが好まし
い。その反応に使用される塩基の量は、可溶性塩基、例
えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘ
キサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソ
プロピルアミド、リチウムジイソプロピルアミドが使用
される場合にはバカチンの量にほぼ等しいことが好まし
い。わずかに過剰の塩基の使用は、その反応に悪影響し
ない。不均一塩基、例えば、水素化ナトリウム及び水素
化カリウムが使用される場合、バカチンの量に対し５〜
10当量の塩基が使用されることが好ましい。バカチンの
金属アルコキシドにおけるカップリング反応は、典型的
には、上記の乾燥非プロトン性有機溶媒中のβ−ラクタ
ムの溶液を約-100℃から50℃まで、更に好ましくは約-5
0℃から25℃までの範囲の好ましい温度で添加すること
により行われる。反応体の混合物が15分〜24時間攪拌さ
れ、その反応の進行及び完結が薄層クロマトグラフィー
(TLC)の如き既知の方法により監視し得る。制限反応体
が完全に消費される時、その反応は冷食塩液の添加によ
り停止される。粗反応混合物が、一般に当業者に知られ
ている通常の単離操作を使用して処理されて相当するタ
キサンを生じる。β−ラクタム対バカチンの比は2:1〜
1:2の範囲である。更に好ましくは、約1:1の比が更に経
済的かつ有効であることがわかったが、この比は反応に
重要ではない。処理は生成物を反応混合物から得るのに
使用されるあらゆるルーチンの単離操作を意味する。
ンの如き不活性ガス雰囲気下で行われることが好まし
い。その反応に使用される塩基の量は、可溶性塩基、例
えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘ
キサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソ
プロピルアミド、リチウムジイソプロピルアミドが使用
される場合にはバカチンの量にほぼ等しいことが好まし
い。わずかに過剰の塩基の使用は、その反応に悪影響し
ない。不均一塩基、例えば、水素化ナトリウム及び水素
化カリウムが使用される場合、バカチンの量に対し５〜
10当量の塩基が使用されることが好ましい。バカチンの
金属アルコキシドにおけるカップリング反応は、典型的
には、上記の乾燥非プロトン性有機溶媒中のβ−ラクタ
ムの溶液を約-100℃から50℃まで、更に好ましくは約-5
0℃から25℃までの範囲の好ましい温度で添加すること
により行われる。反応体の混合物が15分〜24時間攪拌さ
れ、その反応の進行及び完結が薄層クロマトグラフィー
(TLC)の如き既知の方法により監視し得る。制限反応体
が完全に消費される時、その反応は冷食塩液の添加によ
り停止される。粗反応混合物が、一般に当業者に知られ
ている通常の単離操作を使用して処理されて相当するタ
キサンを生じる。β−ラクタム対バカチンの比は2:1〜
1:2の範囲である。更に好ましくは、約1:1の比が更に経
済的かつ有効であることがわかったが、この比は反応に
重要ではない。処理は生成物を反応混合物から得るのに
使用されるあらゆるルーチンの単離操作を意味する。
【００４４】次いでヒドロキシル保護基が、当業者に一
般に知られている通常の操作を使用することにより除去
されて所望のタキサン誘導体を得ることができる。例え
ば、１−エトキシエチル基及びトリエチルシリル基は、
0.5NのHClを室温で36時間にわたって添加することによ
り除去し得る。Troc基は、その他の官能基またはタキサ
ンの骨格を乱さないでメタノール中の亜鉛及び酢酸を60
℃で１時間にわたって添加することにより除去し得る。
脱保護の別法は、トリイソプロピルシリル(TIPS)基また
は(tert-ブチル）ジメチルシリル(TBDMS)基をフッ素イ
オンで処理することである。
般に知られている通常の操作を使用することにより除去
されて所望のタキサン誘導体を得ることができる。例え
ば、１−エトキシエチル基及びトリエチルシリル基は、
0.5NのHClを室温で36時間にわたって添加することによ
り除去し得る。Troc基は、その他の官能基またはタキサ
ンの骨格を乱さないでメタノール中の亜鉛及び酢酸を60
℃で１時間にわたって添加することにより除去し得る。
脱保護の別法は、トリイソプロピルシリル(TIPS)基また
は(tert-ブチル）ジメチルシリル(TBDMS)基をフッ素イ
オンで処理することである。
【００４５】本発明の化合物は医薬製剤中で製剤化で
き、またはその医薬上許される塩の形態で、特に、無毒
性の医薬上許される酸付加塩または許される塩基性塩と
して製剤化し得る。これらの塩は通常の化学方法に従っ
て本発明の化合物から調製し得る。通常、塩は遊離塩基
または酸を適当な溶媒または溶媒の種々の組み合わせ中
で化学量論量または過剰の所望の塩生成性の無機または
有機の酸と反応させることにより調製される。一例とし
て、遊離塩基が適当な酸の水溶液に溶解され、塩が通常
の技術、例えば、溶液の蒸発により回収し得る。また、
遊離塩基が低級アルカノール、エーテル、アルキルエス
テル、またはこれらの混合物の如き有機溶媒、例えば、
メタノール、エタノール、エーテル、酢酸エチル、酢酸
エチル−エーテル溶液、等に溶解されてもよく、その
後、それが適当な酸で処理されて相当する塩を生成す
る。塩は通常の回収技術、例えば、溶液からの自然分離
の際の所望の塩の濾過により回収され、またはそれは塩
が不溶性である溶媒の添加により沈殿されてそれから回
収し得る。
き、またはその医薬上許される塩の形態で、特に、無毒
性の医薬上許される酸付加塩または許される塩基性塩と
して製剤化し得る。これらの塩は通常の化学方法に従っ
て本発明の化合物から調製し得る。通常、塩は遊離塩基
または酸を適当な溶媒または溶媒の種々の組み合わせ中
で化学量論量または過剰の所望の塩生成性の無機または
有機の酸と反応させることにより調製される。一例とし
て、遊離塩基が適当な酸の水溶液に溶解され、塩が通常
の技術、例えば、溶液の蒸発により回収し得る。また、
遊離塩基が低級アルカノール、エーテル、アルキルエス
テル、またはこれらの混合物の如き有機溶媒、例えば、
メタノール、エタノール、エーテル、酢酸エチル、酢酸
エチル−エーテル溶液、等に溶解されてもよく、その
後、それが適当な酸で処理されて相当する塩を生成す
る。塩は通常の回収技術、例えば、溶液からの自然分離
の際の所望の塩の濾過により回収され、またはそれは塩
が不溶性である溶媒の添加により沈殿されてそれから回
収し得る。
【００４６】本発明のタキサン化合物は、それらの抗腫
瘍活性のために、癌の治療に使用し得る。新規化合物は
錠剤、ピル、粉末混合物、カプセル、注射液、溶液、座
薬、エマルション、分散液、食品プレミックスの形態、
またその他の適当な形態で投与できる。その化合物を含
む医薬製剤は通常投薬単位当たり約0.01 mg〜2500 mgあ
るいはそれ以上、好ましくは50〜500 mgの無毒性医薬有
機担体と混合されることが好都合である。医薬上許され
る担体の代表は、例えば、マニトール、尿素、デキスト
ラン、ラクトース、ジャガイモ澱粉及びトウモロコシ澱
粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリ
アルキレングリコール、エチルセルロース、ポリ（ビニ
ルピロリドン）、炭酸カルシウム、オレイン酸エチル、
ミリスチン酸イソプロピル、ベンジルベンゾエート、炭
酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、ケイ酸、及び
その他の通常使用される許される担体である。また、医
薬製剤は無毒性補助物質、例えば、乳化剤、防腐剤、湿
潤剤、等、例えば、ソルビタンモノラウレート、トリエ
タノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンモノス
テアレート、グリセリルトリパルミテート、ジオクチル
ナトリウムスルホスクシネート、等を含んでいてもよ
い。
瘍活性のために、癌の治療に使用し得る。新規化合物は
錠剤、ピル、粉末混合物、カプセル、注射液、溶液、座
薬、エマルション、分散液、食品プレミックスの形態、
またその他の適当な形態で投与できる。その化合物を含
む医薬製剤は通常投薬単位当たり約0.01 mg〜2500 mgあ
るいはそれ以上、好ましくは50〜500 mgの無毒性医薬有
機担体と混合されることが好都合である。医薬上許され
る担体の代表は、例えば、マニトール、尿素、デキスト
ラン、ラクトース、ジャガイモ澱粉及びトウモロコシ澱
粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリ
アルキレングリコール、エチルセルロース、ポリ（ビニ
ルピロリドン）、炭酸カルシウム、オレイン酸エチル、
ミリスチン酸イソプロピル、ベンジルベンゾエート、炭
酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、ケイ酸、及び
その他の通常使用される許される担体である。また、医
薬製剤は無毒性補助物質、例えば、乳化剤、防腐剤、湿
潤剤、等、例えば、ソルビタンモノラウレート、トリエ
タノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンモノス
テアレート、グリセリルトリパルミテート、ジオクチル
ナトリウムスルホスクシネート、等を含んでいてもよ
い。
【００４７】また、本発明の化合物は凍結乾燥されても
よく、所望によりその他の医薬上許される賦形剤と合わ
されて非経口の注射投与に適した製剤を調製する。この
ような投与につき、その処方物は水（通常、食塩水）、
または水と有機溶媒、例えば、プロピレングリコール、
エタノール、等との混合物中で再生し得る。投与される
投薬量（単一投与、多重投与、または毎日の投与を問わ
ない）は、勿論、化合物の種々の効力のために使用され
る本発明の特別な化合物、選択された投与の経路、レシ
ピエントのサイズ及び患者の症状の性質により変化する
であろう。投与される投薬量は有限の範囲に左右されな
いが、それは通常その所望の薬理学的作用及び生理学的
作用を得るために有効量、または活性薬剤の代謝放出の
際に投薬処方物から生成される生理学的に活性な遊離形
態のモル基準で相当量であろう。下記の非限定実施例は
本発明を説明する。本発明の全範囲は、明細書の後の請
求の範囲に指摘されるであろう。
よく、所望によりその他の医薬上許される賦形剤と合わ
されて非経口の注射投与に適した製剤を調製する。この
ような投与につき、その処方物は水（通常、食塩水）、
または水と有機溶媒、例えば、プロピレングリコール、
エタノール、等との混合物中で再生し得る。投与される
投薬量（単一投与、多重投与、または毎日の投与を問わ
ない）は、勿論、化合物の種々の効力のために使用され
る本発明の特別な化合物、選択された投与の経路、レシ
ピエントのサイズ及び患者の症状の性質により変化する
であろう。投与される投薬量は有限の範囲に左右されな
いが、それは通常その所望の薬理学的作用及び生理学的
作用を得るために有効量、または活性薬剤の代謝放出の
際に投薬処方物から生成される生理学的に活性な遊離形
態のモル基準で相当量であろう。下記の非限定実施例は
本発明を説明する。本発明の全範囲は、明細書の後の請
求の範囲に指摘されるであろう。
【００４８】実施例 β−ラクタム(VI)をキラルエノレート−イミン縮合環化
方法によりスキーム１に示されたようにして得、この方
法ではシリルオキシアセテート(A)をリチウムジイソプ
ロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドの
如き塩基の存在下でイミン(B)またはアルドイミン(B')
と反応させた。出発化合物(A)及び(B)または(B')を得る
操作を実施例１〜12に記載する。物質(A)、(B)及び(B')
の調製において実施例１〜12に使用した物質は市販され
ている。
方法によりスキーム１に示されたようにして得、この方
法ではシリルオキシアセテート(A)をリチウムジイソプ
ロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドの
如き塩基の存在下でイミン(B)またはアルドイミン(B')
と反応させた。出発化合物(A)及び(B)または(B')を得る
操作を実施例１〜12に記載する。物質(A)、(B)及び(B')
の調製において実施例１〜12に使用した物質は市販され
ている。
【００４９】実施例１ (-)−(1R,2S)−２−フェニル−１−シクロヘキシルトリ
イソプロピルシリルオキシアセテート(A)の調製 (-)−(1R,2S)−２−フェニル−１−シクロヘキシルヒド
ロキシアセテート(851 mg、3.63ミリモル)の溶液を(-)
−(1R,2S)−２−フェニル−１−シクロヘキサノールに
よるベンジルオキシアセチルクロリドのエステル化、続
いて水添分解により調製した。次いで、ジメチルホルム
アミド(DMF)(1.7 ml)中のトリイソプロピルシリルクロ
リド(840 mg、4.36ミリモル)及びイミダゾール(618 m
g、9.08ミリモル)を室温で12〜20時間攪拌した。その混
合物をペンタン(25 ml)に注ぎ、水そして食塩水で洗浄
した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空で
濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン／クロロ
ホルム(3/1)を使用して短いシリカゲルカラムによる精
製にかけて純粋な(-)−(1R,2S)−２−フェニル−１−シ
クロヘキシルトリイソプロピルシリルオキシアセテート
(1.35g、収率95％)を無色の油として得た。
イソプロピルシリルオキシアセテート(A)の調製 (-)−(1R,2S)−２−フェニル−１−シクロヘキシルヒド
ロキシアセテート(851 mg、3.63ミリモル)の溶液を(-)
−(1R,2S)−２−フェニル−１−シクロヘキサノールに
よるベンジルオキシアセチルクロリドのエステル化、続
いて水添分解により調製した。次いで、ジメチルホルム
アミド(DMF)(1.7 ml)中のトリイソプロピルシリルクロ
リド(840 mg、4.36ミリモル)及びイミダゾール(618 m
g、9.08ミリモル)を室温で12〜20時間攪拌した。その混
合物をペンタン(25 ml)に注ぎ、水そして食塩水で洗浄
した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空で
濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン／クロロ
ホルム(3/1)を使用して短いシリカゲルカラムによる精
製にかけて純粋な(-)−(1R,2S)−２−フェニル−１−シ
クロヘキシルトリイソプロピルシリルオキシアセテート
(1.35g、収率95％)を無色の油として得た。
【００５０】上記のトリイソプロピルシリルオキシアセ
テートに関する同定データを以下に示す。 ［α]D 20 -17.1o (c 3.15, CHCl3); IR(ニート) 1759,
1730 ('CO)cm-1; 1HNMR (CDCl3)δ0.93-0.99 (m, 21
H), 1.30-1.62 (m, 4H), 1.72-2.0 (m, 3H), 2.10-2.19
(m, 1H), 2.66 (dt, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 3.90
(d, J = 16.6 Hz,1H), 4.07 (d, J = 16.6Hz, 1H), 5.0
7 (dt, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H).
分析C23H38O3Siとしての計算値: C, 70.72; H, 9.81.
実測値: C, 70.79; H, 9.85.
テートに関する同定データを以下に示す。 ［α]D 20 -17.1o (c 3.15, CHCl3); IR(ニート) 1759,
1730 ('CO)cm-1; 1HNMR (CDCl3)δ0.93-0.99 (m, 21
H), 1.30-1.62 (m, 4H), 1.72-2.0 (m, 3H), 2.10-2.19
(m, 1H), 2.66 (dt, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 3.90
(d, J = 16.6 Hz,1H), 4.07 (d, J = 16.6Hz, 1H), 5.0
7 (dt, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H).
分析C23H38O3Siとしての計算値: C, 70.72; H, 9.81.
実測値: C, 70.79; H, 9.85.
【００５１】実施例 2-4 Ｎ−トリメチルシリルイミン(B)の調製 縮合環化方法に使用したＮ−トリメチルシリルアルドイ
ミンはリチウムヘキサメチルジシラジドとアルデヒドの
反応により容易に得ることができる。Ｎ−トリメチルシ
リルベンズアルドイミンの調製に典型的な操作を以下に
記載する。無水THF75 mlに、ヘキサメチルジシラザン1
7.29 ml(75ミリモル)及びN-ブチルリチウム（ヘキサン
中2.5M) 30ml(75ミリモル)を０℃で窒素雰囲気下で添加
した。１時間攪拌した後、ベンズアルデヒド7.65ml(75
ミリモル)を室温で添加し、その混合物を３時間還流さ
せた。次いで、新たに蒸留したトリメチルシリルクロリ
ド9.52ml(75ミリモル)をシリンジで添加した。その混合
物を２時間還流させた。白色沈殿がこのプロセス中に生
成した。次いでその反応混合物を室温に冷却し、液層を
窒素雰囲気下でシリンジで蒸留フラスコに移した。溶媒
を真空で蒸発させ、油状残渣を減圧(68℃／１mm Hg)で
蒸留して下記の同定データを有する純粋なＮ−トリメチ
ルシリルベンズアルドイミンを淡黄色の油(10.6g、80
％)として得た。1 H NMR (CDCl3)δ 0.18 (s, 9 H), 7.33-7.36 (m, 3H),
7.72-7.75 (m, 2H), 8.89 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3)
δ-1.25, 128.34, 128.39, 131.96, 138.70, 168.32 Ｎ−トリメチルシリル（４−メトキシ）ベンズアルドイ
ミン及びＮ−トリメチル−（３，４−ジメトキシ）ベン
ズアルドイミンを夫々４−メトキシベンズアルデヒド及
び３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから収率78〜
82％で同様の方法で調製した。これらのイミンに関する
同定データをこれらの化合物の夫々一つの次に示す。
ミンはリチウムヘキサメチルジシラジドとアルデヒドの
反応により容易に得ることができる。Ｎ−トリメチルシ
リルベンズアルドイミンの調製に典型的な操作を以下に
記載する。無水THF75 mlに、ヘキサメチルジシラザン1
7.29 ml(75ミリモル)及びN-ブチルリチウム（ヘキサン
中2.5M) 30ml(75ミリモル)を０℃で窒素雰囲気下で添加
した。１時間攪拌した後、ベンズアルデヒド7.65ml(75
ミリモル)を室温で添加し、その混合物を３時間還流さ
せた。次いで、新たに蒸留したトリメチルシリルクロリ
ド9.52ml(75ミリモル)をシリンジで添加した。その混合
物を２時間還流させた。白色沈殿がこのプロセス中に生
成した。次いでその反応混合物を室温に冷却し、液層を
窒素雰囲気下でシリンジで蒸留フラスコに移した。溶媒
を真空で蒸発させ、油状残渣を減圧(68℃／１mm Hg)で
蒸留して下記の同定データを有する純粋なＮ−トリメチ
ルシリルベンズアルドイミンを淡黄色の油(10.6g、80
％)として得た。1 H NMR (CDCl3)δ 0.18 (s, 9 H), 7.33-7.36 (m, 3H),
7.72-7.75 (m, 2H), 8.89 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3)
δ-1.25, 128.34, 128.39, 131.96, 138.70, 168.32 Ｎ−トリメチルシリル（４−メトキシ）ベンズアルドイ
ミン及びＮ−トリメチル−（３，４−ジメトキシ）ベン
ズアルドイミンを夫々４−メトキシベンズアルデヒド及
び３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから収率78〜
82％で同様の方法で調製した。これらのイミンに関する
同定データをこれらの化合物の夫々一つの次に示す。
【００５２】実施例3 Ｎ−トリメチルシリル（４−メトキシ）ベンズアルドイ
ミン 淡黄色の油; bp 105℃/0.4 mmHg;1H NMR (CDCl3)δ 0.0
0 (s, 9H), 3.60 (s,3H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H). 実施例4 Ｎ−トリメチルシリル−（３，４−ジメトキシ）ベンズ
アルドイミン 無色の油; bp 140℃/0.2 mmHg;1H NMRδ 0.00 (s, 9H),
3.67 (s, 3H), 3.71(s, 3H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1
H), 7.01 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.22(d, J = 1.
8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H).
ミン 淡黄色の油; bp 105℃/0.4 mmHg;1H NMR (CDCl3)δ 0.0
0 (s, 9H), 3.60 (s,3H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H). 実施例4 Ｎ−トリメチルシリル−（３，４−ジメトキシ）ベンズ
アルドイミン 無色の油; bp 140℃/0.2 mmHg;1H NMRδ 0.00 (s, 9H),
3.67 (s, 3H), 3.71(s, 3H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1
H), 7.01 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.22(d, J = 1.
8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H).
【００５３】実施例 5-12 Ｎ−（４−メトキシフェニル）アルドイミン(B')の調製 典型的な操作をＮ−（４−メトキシフェニル）（４−フ
ルオロ）ベンズアルドイミンの調製につき記載する。ジ
クロロメタン60ml中のｐ−アニシジン4.81g(39ミリモ
ル)の溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド4.85g(39
ミリモル)を添加した。その混合物を無水硫酸マグネシ
ウムと共に室温で15時間攪拌した。その脱水剤を濾別
し、濾液を真空で濃縮して粗イミンを得た。粗イミンを
ヘキサン／ジクロロメタンで再結晶して純粋なＮ−（４
−メトキシフェニル）（４−フルオロ）ベンズアルドイ
ミン7.69g(86％)を白色の針状体として得た。このイミ
ンに関する同定データを以下に示す。 Mp99℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.82 (s, 3H), 6.92 (d, J
= 8.7 Hz, 2H), 7.13(t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J
= 8.7 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 8.
39 (s ,1H). その他のＮ−（４−メトキシフェニル）アルドイミンを
同方法で高収率で調製した。これらのイミンに関する同
定データをこれらの化合物の夫々の一つの次に示す。
ルオロ）ベンズアルドイミンの調製につき記載する。ジ
クロロメタン60ml中のｐ−アニシジン4.81g(39ミリモ
ル)の溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド4.85g(39
ミリモル)を添加した。その混合物を無水硫酸マグネシ
ウムと共に室温で15時間攪拌した。その脱水剤を濾別
し、濾液を真空で濃縮して粗イミンを得た。粗イミンを
ヘキサン／ジクロロメタンで再結晶して純粋なＮ−（４
−メトキシフェニル）（４−フルオロ）ベンズアルドイ
ミン7.69g(86％)を白色の針状体として得た。このイミ
ンに関する同定データを以下に示す。 Mp99℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.82 (s, 3H), 6.92 (d, J
= 8.7 Hz, 2H), 7.13(t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J
= 8.7 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 8.
39 (s ,1H). その他のＮ−（４−メトキシフェニル）アルドイミンを
同方法で高収率で調製した。これらのイミンに関する同
定データをこれらの化合物の夫々の一つの次に示す。
【００５４】実施例6 Ｎ−（４−メトキシフェニル）アルドイミン 白色の固体 ; mp71-72℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.93 (s,
3H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 H
z, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.87 (m, 2H), 8.48 (s, 1H). 実施例7 Ｎ−（４−メトキシフェニル）（４−トリフルオロメチ
ル）ベンズアルドイミン 白色の針状体; mp 124℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.81 (s,
3H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 H
z, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.10 (d,J = 8.6
Hz, 2H), 8.39 (s ,1H). 実施例8 Ｎ−（４−メトキシフェニル）フルフラルドイミン 黄色のペレット; mp 68-70 ℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.8
2 (s, 3H), 6.54 (dd,J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d,
J = 3.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.26
(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.
31 (s, 1 H).
3H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 H
z, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.87 (m, 2H), 8.48 (s, 1H). 実施例7 Ｎ−（４−メトキシフェニル）（４−トリフルオロメチ
ル）ベンズアルドイミン 白色の針状体; mp 124℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.81 (s,
3H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 H
z, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.10 (d,J = 8.6
Hz, 2H), 8.39 (s ,1H). 実施例8 Ｎ−（４−メトキシフェニル）フルフラルドイミン 黄色のペレット; mp 68-70 ℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.8
2 (s, 3H), 6.54 (dd,J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d,
J = 3.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.26
(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.
31 (s, 1 H).
【００５５】実施例9 Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロペン
アルドイミン 黄色の葉状体; mp 119-121℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.81
(s, 3H), 6.90-7.60(m, 7H), 8.28 (m, 1H) (立体異性
体の約1:1の混合物). 実施例10 Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（２−フリル）プ
ロペンアルドイミン 黄色の針状体; mp 71-73℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.78
(s, 3H), 6.45 (dd, J=3.4, 1.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J=
3.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J
= 8.9 Hz, 2H), 6.98 (dd, J= 15.8, 8.7 Hz, 1H), 7.1
8 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.2
0 (d, J= 8.7 Hz, 1H).
アルドイミン 黄色の葉状体; mp 119-121℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.81
(s, 3H), 6.90-7.60(m, 7H), 8.28 (m, 1H) (立体異性
体の約1:1の混合物). 実施例10 Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（２−フリル）プ
ロペンアルドイミン 黄色の針状体; mp 71-73℃; 1H NMR (CDCl3)δ 3.78
(s, 3H), 6.45 (dd, J=3.4, 1.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J=
3.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J
= 8.9 Hz, 2H), 6.98 (dd, J= 15.8, 8.7 Hz, 1H), 7.1
8 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.2
0 (d, J= 8.7 Hz, 1H).
【００５６】実施例11 Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタンアル
ドイミン 黄色の油; 1H NMR ( CDCl3 )δ 1.02 (d, J = 6.7 Hz,
6H), 2.03 (m, 1H),2.33 (dd, J = 6.9, 5.3 Hz, 2H),
3.78 (s, 3H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J
= 8.8 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 実施例12 Ｎ−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシルアセトア
ルドイミン 黄色の油; 1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.80 (m, 11H), 2.3
4 (dd, J = 6.7, 5.4Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.86 (d,
J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.86
(t, J = 5.4 Hz, 1H); IR (ニート) 3033-2849, 1505,
1244, 1038, 803 cm-1.
ドイミン 黄色の油; 1H NMR ( CDCl3 )δ 1.02 (d, J = 6.7 Hz,
6H), 2.03 (m, 1H),2.33 (dd, J = 6.9, 5.3 Hz, 2H),
3.78 (s, 3H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J
= 8.8 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 5.3 Hz, 1H). 実施例12 Ｎ−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシルアセトア
ルドイミン 黄色の油; 1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.80 (m, 11H), 2.3
4 (dd, J = 6.7, 5.4Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.86 (d,
J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.86
(t, J = 5.4 Hz, 1H); IR (ニート) 3033-2849, 1505,
1244, 1038, 803 cm-1.
【００５７】キラルエノレート−イミン縮合環化反応を
行ってスキーム１に示された４−置換−２−アゼチジノ
ン(VI)及び(VI')を得た。Ｒ1につき異なる置換基を有す
るその他のアゼチジノンを実施例13及び15に示された同
じ操作に従うことにより調製した。これらのアゼチジノ
ンに関する同定データを夫々実施例14及び16〜20に示
す。 実施例 13-14 (3R,4S)−３−シリルオキシ−４−置換−２−アゼチジ
ノン(VI)の調製 典型的な操作を(3R,4S)−３−トリイソプロピルシリル
オキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン(VIa)の調製
につき記載する。THF 10ml中のジイソプロピルアミン64
5 μl(4.6ミリモル)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム1.85
ml(4.6ミリモル、2.5M)を０℃で添加した。その溶液を
０℃で１時間攪拌し、続いてTHF15 ml中の(-)TIPS エス
テル1.5 g(3.8ミリモル)を１時間の期間にわたって（カ
ニューレを使用して）-78℃で添加した。その反応をこ
の温度で２時間攪拌し、続いてTHF15 ml中のＮ−トリメ
チルシリルベンズアルドイミン817 mg(4.6ミリモル)を-
95℃で２時間の期間にわたって添加した。その反応をこ
の温度で一夜攪拌し、室温に徐々に温めた。その反応を
飽和NH4Clの添加により停止した。水層をエーテルで抽
出した。有機層を３％のHClそして食塩水で洗浄し、MgS
O4で乾燥させ、濃縮した。粗油を、溶離剤として1:5のE
tOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルによるクロマトグ
ラフィーにより精製して(3R,4S)−３−トリイソプロピ
ルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン(VI
a)1.03g(84％)を白色の固体として得た。(VIa)に関する
同定データを以下に示す。 Mp 76-77℃; ［α]D 20+52.7o(c 1.00, CHCl3); 1H NMR
(300 MHz, CDCl3)δ0.86-0.93 (m, 21H), 4.81 (d, J =
4.7 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 4.7, 2.6Hz, 1H), 6.18
(bs, 1H), 7.17-7.35 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl
3)δ 11.8,17.4, 17.5, 59.6, 79.9, 127.9, 128.0, 12
8.1, 136.4, 170.0; IR (KBr) 3234, 2946-2866, 1760,
1458 cm-1. 分析 C18H29N02Siとしての計算値: C 6
7.66; H 9.15; N 4.38. 実測値: C 67.64; H 9.25; N
4.44.
行ってスキーム１に示された４−置換−２−アゼチジノ
ン(VI)及び(VI')を得た。Ｒ1につき異なる置換基を有す
るその他のアゼチジノンを実施例13及び15に示された同
じ操作に従うことにより調製した。これらのアゼチジノ
ンに関する同定データを夫々実施例14及び16〜20に示
す。 実施例 13-14 (3R,4S)−３−シリルオキシ−４−置換−２−アゼチジ
ノン(VI)の調製 典型的な操作を(3R,4S)−３−トリイソプロピルシリル
オキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン(VIa)の調製
につき記載する。THF 10ml中のジイソプロピルアミン64
5 μl(4.6ミリモル)の溶液に、ｎ−ブチルリチウム1.85
ml(4.6ミリモル、2.5M)を０℃で添加した。その溶液を
０℃で１時間攪拌し、続いてTHF15 ml中の(-)TIPS エス
テル1.5 g(3.8ミリモル)を１時間の期間にわたって（カ
ニューレを使用して）-78℃で添加した。その反応をこ
の温度で２時間攪拌し、続いてTHF15 ml中のＮ−トリメ
チルシリルベンズアルドイミン817 mg(4.6ミリモル)を-
95℃で２時間の期間にわたって添加した。その反応をこ
の温度で一夜攪拌し、室温に徐々に温めた。その反応を
飽和NH4Clの添加により停止した。水層をエーテルで抽
出した。有機層を３％のHClそして食塩水で洗浄し、MgS
O4で乾燥させ、濃縮した。粗油を、溶離剤として1:5のE
tOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルによるクロマトグ
ラフィーにより精製して(3R,4S)−３−トリイソプロピ
ルシリルオキシ−４−フェニル−２−アゼチジノン(VI
a)1.03g(84％)を白色の固体として得た。(VIa)に関する
同定データを以下に示す。 Mp 76-77℃; ［α]D 20+52.7o(c 1.00, CHCl3); 1H NMR
(300 MHz, CDCl3)δ0.86-0.93 (m, 21H), 4.81 (d, J =
4.7 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 4.7, 2.6Hz, 1H), 6.18
(bs, 1H), 7.17-7.35 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl
3)δ 11.8,17.4, 17.5, 59.6, 79.9, 127.9, 128.0, 12
8.1, 136.4, 170.0; IR (KBr) 3234, 2946-2866, 1760,
1458 cm-1. 分析 C18H29N02Siとしての計算値: C 6
7.66; H 9.15; N 4.38. 実測値: C 67.64; H 9.25; N
4.44.
【００５８】実施例14 (3R,4S)−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−
（２−フェニルエテニル）−２−アゼチジノン(VIb) 72%;無色の液体; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.98-1.0
2 (m, 21H), 4.36 (dd, J = 4.6, 8.3 Hz, 1H), 5.09
(dd, J = 2.3, 4.6 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 8.3, 16.0
Hz, 1H), 6.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.83, (bs, 1
H), 7.23-7.39 (m, 5H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ1
1.79, 17.61, 17.66, 58.34, 79.86, 126.05, 126.45,
127.90, 128.56, 134.41, 136.30, 169.69; IR(ニート)
3262, 3032, 2944, 2865, 1748, 1672, 1623cm-1 分
析.C20H31NO2Siとしての計算値:C, 69.52; H, 9.04; N,
4.05. 実測値: C, 69.75; H, 9.02; N, 3.89.
（２−フェニルエテニル）−２−アゼチジノン(VIb) 72%;無色の液体; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.98-1.0
2 (m, 21H), 4.36 (dd, J = 4.6, 8.3 Hz, 1H), 5.09
(dd, J = 2.3, 4.6 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 8.3, 16.0
Hz, 1H), 6.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.83, (bs, 1
H), 7.23-7.39 (m, 5H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ1
1.79, 17.61, 17.66, 58.34, 79.86, 126.05, 126.45,
127.90, 128.56, 134.41, 136.30, 169.69; IR(ニート)
3262, 3032, 2944, 2865, 1748, 1672, 1623cm-1 分
析.C20H31NO2Siとしての計算値:C, 69.52; H, 9.04; N,
4.05. 実測値: C, 69.75; H, 9.02; N, 3.89.
【００５９】実施例 15-20 (3R,4S)−１−（４−メトキシフェニル）−３−シリル
オキシ−４−置換−２−アゼチジノン(VI')の調製 THF15 ml中のジイソプロピルアミン2.51ミリモルの溶液
に、ｎ−ブチルリチウム（THF中2.5M)2.51mlを-10℃で
添加した。30分後、リチウムジイソプロピルアミド(LD
A)を生成し、その溶液を-95℃に冷却した。THF5ml中の
キラルエステル2.17ミリモルの溶液を添加した。１時間
後、THF3ml中の適当なイミン2.5ミリモルの溶液を添加
した。その混合物を-95℃で一夜攪拌し、反応の進行をT
LCまたは1HNMRにより監視した。その反応を飽和NH4Clで
停止し、ロータリー・エバポレーターを使用してTHFを
除去した。エーテル(10 ml)を添加し、水層をエーテル
(10ml x 3)で抽出した。乾燥し、溶媒を除去して粗生成
物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル=10:1)により精製して相当する
純粋なβ−ラクタムを得た。鏡像体過剰を、溶離剤とし
てｎ−ヘキサン／イソプロピルアルコール(i-PrOH)(90/
10)を使用してキラルセルODカラムを使用してHPLCによ
り測定した。
オキシ−４−置換−２−アゼチジノン(VI')の調製 THF15 ml中のジイソプロピルアミン2.51ミリモルの溶液
に、ｎ−ブチルリチウム（THF中2.5M)2.51mlを-10℃で
添加した。30分後、リチウムジイソプロピルアミド(LD
A)を生成し、その溶液を-95℃に冷却した。THF5ml中の
キラルエステル2.17ミリモルの溶液を添加した。１時間
後、THF3ml中の適当なイミン2.5ミリモルの溶液を添加
した。その混合物を-95℃で一夜攪拌し、反応の進行をT
LCまたは1HNMRにより監視した。その反応を飽和NH4Clで
停止し、ロータリー・エバポレーターを使用してTHFを
除去した。エーテル(10 ml)を添加し、水層をエーテル
(10ml x 3)で抽出した。乾燥し、溶媒を除去して粗生成
物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル=10:1)により精製して相当する
純粋なβ−ラクタムを得た。鏡像体過剰を、溶離剤とし
てｎ−ヘキサン／イソプロピルアルコール(i-PrOH)(90/
10)を使用してキラルセルODカラムを使用してHPLCによ
り測定した。
【００６０】実施例15 (3R,4S)−４−（イソブチル）−１−（４−メトキシフ
ェニル）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−２−ア
ゼチジノン(VI'-c) 87%;淡黄色の固体; mp 59-60℃; ［α]D 20+60.46o(c 1.
26, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.96 (d, J =
6.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10-1.30
(m, 21H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.70-1.92 (m, 2H), 3.
75 (s, 3H), 4.16-4.22 (m, 1H), 5.06 (d, J = 5.1 H
z, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.0
Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ 12.34, 17.82,
17.91, 22.18, 23.37, 25.34, 35.89, 55.50, 57.33, 7
6.34, 114.52, 118.73, 131.00, 156.29, 165.58; IR
(KBr) 2946, 1742, 1513, 1458, 1249 cm-1 分析C23H
39NO3Si としての計算値: C, 68.10; H, 9.70; N, 3.4
5.実測値: C, 68.26; H, 9.85; N, 3.35.
ェニル）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−２−ア
ゼチジノン(VI'-c) 87%;淡黄色の固体; mp 59-60℃; ［α]D 20+60.46o(c 1.
26, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.96 (d, J =
6.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10-1.30
(m, 21H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.70-1.92 (m, 2H), 3.
75 (s, 3H), 4.16-4.22 (m, 1H), 5.06 (d, J = 5.1 H
z, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.0
Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ 12.34, 17.82,
17.91, 22.18, 23.37, 25.34, 35.89, 55.50, 57.33, 7
6.34, 114.52, 118.73, 131.00, 156.29, 165.58; IR
(KBr) 2946, 1742, 1513, 1458, 1249 cm-1 分析C23H
39NO3Si としての計算値: C, 68.10; H, 9.70; N, 3.4
5.実測値: C, 68.26; H, 9.85; N, 3.35.
【００６１】実施例16 (3R,4S)−４−（シクロヘキシルメチル）−１−（４−
メトキシフェニル）−３−トリイソプロピルシリルオキ
シ−２−アゼチジノン(VI'-d) 83%;低融点の固体; ［α]D 20 +43.7O(c 0.92, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.85-1.95 (m, 34H), 3.78
(s, 3H), 4.19-4.25 (m, 1H), 5.05 (d, J =5.1 Hz, 1
H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz,
2H); 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ12.15, 17.76, 17.8
3, 26.12, 26.22, 26.47, 32.84, 34.22, 34.51, 55.3
6, 56.41, 76.13, 114.30, 118.45, 130.81, 155.99, 1
65.55; IR (ニート) 2925-2865, 1749, 1513, 1464, 14
48, 1389, 1246, 1174, 1145, 1128, 939, 882, 828, 6
84cm-1 分析C26H43NO3Siとしての計算値: C, 70.06;
H,9.72; N, 3.14. 実測値: C, 69.91; H, 9.71; N,
3.02.
メトキシフェニル）−３−トリイソプロピルシリルオキ
シ−２−アゼチジノン(VI'-d) 83%;低融点の固体; ［α]D 20 +43.7O(c 0.92, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.85-1.95 (m, 34H), 3.78
(s, 3H), 4.19-4.25 (m, 1H), 5.05 (d, J =5.1 Hz, 1
H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz,
2H); 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ12.15, 17.76, 17.8
3, 26.12, 26.22, 26.47, 32.84, 34.22, 34.51, 55.3
6, 56.41, 76.13, 114.30, 118.45, 130.81, 155.99, 1
65.55; IR (ニート) 2925-2865, 1749, 1513, 1464, 14
48, 1389, 1246, 1174, 1145, 1128, 939, 882, 828, 6
84cm-1 分析C26H43NO3Siとしての計算値: C, 70.06;
H,9.72; N, 3.14. 実測値: C, 69.91; H, 9.71; N,
3.02.
【００６２】実施例17 １−（４−メトキシフェニル）−３−トリイソプロピル
シリルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−２−ア
ゼチジノン(VI'-f) 白色の固体; mp 121-122℃; ［α]D 20 +82.5o (c 0.72
4, CHCl3); 1H NMR(CDCl3) δ0.82-0.84 (m, 18H), 0.8
6-1.01 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 5.02 (d, J =4.9 Hz,
1H), 5.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 6.9 Hz,
2H), 6.96-7.25 (m, 6H); IR (CHCl3) 3050, 2974, 28
68, 1748cm-1 分析C25H34NO3FSiとしての計算値: C,
67.69; H, 7.72; N, 3.16. 実測値: C, 67.77; H, 7.
83; N, 3.19.
シリルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−２−ア
ゼチジノン(VI'-f) 白色の固体; mp 121-122℃; ［α]D 20 +82.5o (c 0.72
4, CHCl3); 1H NMR(CDCl3) δ0.82-0.84 (m, 18H), 0.8
6-1.01 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 5.02 (d, J =4.9 Hz,
1H), 5.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 6.9 Hz,
2H), 6.96-7.25 (m, 6H); IR (CHCl3) 3050, 2974, 28
68, 1748cm-1 分析C25H34NO3FSiとしての計算値: C,
67.69; H, 7.72; N, 3.16. 実測値: C, 67.77; H, 7.
83; N, 3.19.
【００６３】実施例18 １−（４−メトキシフェニル）−３−トリイソプロピル
シリルオキシ−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２−アゼチジノン(VI'-g) 白色の固体; mp 132-133℃; ［α]D 20 +89.7o (c 0.92
5, CHCl3); 1H NMR(CDCl3) δ0.87-1.15 (m, 21H), 3.7
4 (s, 3H), 5.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.27 (d, J =
4.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J
= 8.0 Hz, 2H),7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J
= 8.0 Hz, 2 H); IR (CHCl3) 3050, 2975, 2868, 175
0, 878 cm-1. 分析 C26H34NO3F3Siとしての計算値: C,
63.26; H, 6.94; N, 2.84. 実測値: C, 63.36; H,
7.13; N, 2.88.
シリルオキシ−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２−アゼチジノン(VI'-g) 白色の固体; mp 132-133℃; ［α]D 20 +89.7o (c 0.92
5, CHCl3); 1H NMR(CDCl3) δ0.87-1.15 (m, 21H), 3.7
4 (s, 3H), 5.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.27 (d, J =
4.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J
= 8.0 Hz, 2H),7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J
= 8.0 Hz, 2 H); IR (CHCl3) 3050, 2975, 2868, 175
0, 878 cm-1. 分析 C26H34NO3F3Siとしての計算値: C,
63.26; H, 6.94; N, 2.84. 実測値: C, 63.36; H,
7.13; N, 2.88.
【００６４】実施例19 １−（４−メトキシフェニル）−３−トリイソプロピル
シリルオキシ−４−（２−フリル）−２−アゼチジノン
(VI'-h) 白色の固体; mp 109-110℃; ［α]D 20 -86.2o (c 1.4,
CHCl3); 1H NMR(CDCl3) δ0.98-1.10 (m, 21H), 3.75
(s, 3H), 5.20 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d,J = 4.9
Hz, 1H), 6.35-6.40 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz,
2H), 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H); 13C
NMR (CDCl3)δ 11.96, 17.52,17.57, 55.43, 57.19, 7
8.13, 110.23, 110.63, 114.44, 118.55, 131.08, 142.
80, 148.51, 156.45, 165.27. 分析C23H33NO4Si として
の計算値: C, 66.47; H, 8.00;N, 3.37. 実測値: C,
66.56; H, 8.13; N, 3.30.
シリルオキシ−４−（２−フリル）−２−アゼチジノン
(VI'-h) 白色の固体; mp 109-110℃; ［α]D 20 -86.2o (c 1.4,
CHCl3); 1H NMR(CDCl3) δ0.98-1.10 (m, 21H), 3.75
(s, 3H), 5.20 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d,J = 4.9
Hz, 1H), 6.35-6.40 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz,
2H), 7.30 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H); 13C
NMR (CDCl3)δ 11.96, 17.52,17.57, 55.43, 57.19, 7
8.13, 110.23, 110.63, 114.44, 118.55, 131.08, 142.
80, 148.51, 156.45, 165.27. 分析C23H33NO4Si として
の計算値: C, 66.47; H, 8.00;N, 3.37. 実測値: C,
66.56; H, 8.13; N, 3.30.
【００６５】実施例20 １−（４−メトキシフェニル）−３−トリイソプロピル
シリルオキシ−４−｛２−（２−フリル）エテニル｝−
２−アゼチジノン(VI'-i) 白色の固体; mp 103.5-105.5℃; ［α]D 20-128.4o (c
2.8, CHCl3); 1H NMR (CDCl3)δ 1.05-1.09 (m, 21H),
3.76 (s, 3H), 4.69 (dd, J = 4.9, 8.6 Hz, 1H), 5.15
(d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.6, 16.0 Hz,
1H), 6.29 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 1.8,
3.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.83 (m,
2H), 7.34-7.41 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3)δ 12.11, 1
7.70, 17.74, 55.54, 61.94, 77.18, 78.45, 107.88, 1
08.42, 111.26, 114.54, 118.70,123.46, 123.82, 142.
46, 190.99; IR (KBr) 2948, 2866, 1743, 1513, 1389,
1246, 1181, 1120cm-1 分析C25H35NO4Si としての計
算値: C, 67.99; H, 7.99;N, 3.17. 実測値: C, 68.
07; H, 7.94; N, 3.10.
シリルオキシ−４−｛２−（２−フリル）エテニル｝−
２−アゼチジノン(VI'-i) 白色の固体; mp 103.5-105.5℃; ［α]D 20-128.4o (c
2.8, CHCl3); 1H NMR (CDCl3)δ 1.05-1.09 (m, 21H),
3.76 (s, 3H), 4.69 (dd, J = 4.9, 8.6 Hz, 1H), 5.15
(d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.6, 16.0 Hz,
1H), 6.29 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 1.8,
3.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.83 (m,
2H), 7.34-7.41 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3)δ 12.11, 1
7.70, 17.74, 55.54, 61.94, 77.18, 78.45, 107.88, 1
08.42, 111.26, 114.54, 118.70,123.46, 123.82, 142.
46, 190.99; IR (KBr) 2948, 2866, 1743, 1513, 1389,
1246, 1181, 1120cm-1 分析C25H35NO4Si としての計
算値: C, 67.99; H, 7.99;N, 3.17. 実測値: C, 68.
07; H, 7.94; N, 3.10.
【００６６】スキーム１に示されたようなβ−ラクタム
(VI)へのβ−ラクタム中間体(VI')の変換を実施例21〜2
3に記載された方法により行った。この方法で得られた
アゼチジノン(VIc)〜(VIj)は異なるＲ1基の好例であ
る。(VIc)〜(VIj)に関する同定データを夫々の化合物の
次に示す。 実施例 21-23 β−ラクタム(VI)へのＮ−（４−メトキシフェニル）−
β−ラクタム(VI')の変換 MeCN(20 ml)中の１−（４−メトキシフェニル）−β−
ラクタム0.24ミリモルの溶液に、CH3CN 10ml及び水20ml
中のセリウムアンモニウムニトレート(CAN)0.65ミリモ
ルを-15℃で20分で添加した。１時間攪拌した後、それ
を水(20 ml)で希釈し、次いでその混合物を酢酸エチル
(15 ml x 2)で抽出した。合わせた有機層を水(7ml)、５
％のNa2SO4(10ml x 2)、５％のNa2CO3(10 ml)そして食
塩水(5ml)で連続して洗浄した。乾燥させ、真空で溶媒
を除去し、続いて活性炭で脱色して粗生成物を得た。こ
の生成物を、3/1のヘキサン／酢酸エチル溶離剤を使用
してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精
製してＮ−脱保護β−ラクタムを得た。
(VI)へのβ−ラクタム中間体(VI')の変換を実施例21〜2
3に記載された方法により行った。この方法で得られた
アゼチジノン(VIc)〜(VIj)は異なるＲ1基の好例であ
る。(VIc)〜(VIj)に関する同定データを夫々の化合物の
次に示す。 実施例 21-23 β−ラクタム(VI)へのＮ−（４−メトキシフェニル）−
β−ラクタム(VI')の変換 MeCN(20 ml)中の１−（４−メトキシフェニル）−β−
ラクタム0.24ミリモルの溶液に、CH3CN 10ml及び水20ml
中のセリウムアンモニウムニトレート(CAN)0.65ミリモ
ルを-15℃で20分で添加した。１時間攪拌した後、それ
を水(20 ml)で希釈し、次いでその混合物を酢酸エチル
(15 ml x 2)で抽出した。合わせた有機層を水(7ml)、５
％のNa2SO4(10ml x 2)、５％のNa2CO3(10 ml)そして食
塩水(5ml)で連続して洗浄した。乾燥させ、真空で溶媒
を除去し、続いて活性炭で脱色して粗生成物を得た。こ
の生成物を、3/1のヘキサン／酢酸エチル溶離剤を使用
してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精
製してＮ−脱保護β−ラクタムを得た。
【００６７】実施例21 (3R,4S)−４−（イソブチル）−３−トリイソプロピル
シリルオキシ−２−アゼチジノン(VIc) 83%;黄色の油;［α]D 20 +35.45o (c 1.33, CHCl3); 1H
NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H),
0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.05-1.25 (m, 22H), 1.52
(m, 1H), 1.67 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.96 (dd, J
= 4.8, 2.4 Hz,1H), 6.02 (bs, 1H); 13C NMR (75 MHz,
CDCl3) δ12.12, 17.72, 17.80,22.29,23.08, 25.35,
39.08, 54.45, 78.04, 170.00; IR (ニート) 3238, 175
9, 1465, 1184cm-1 分析. C16H33NO2Siとしての計算
値: C, 64.16; H,11.1; N, 4.68.実測値: C, 64.17;
H, 10.96; N, 4.47.
シリルオキシ−２−アゼチジノン(VIc) 83%;黄色の油;［α]D 20 +35.45o (c 1.33, CHCl3); 1H
NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H),
0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.05-1.25 (m, 22H), 1.52
(m, 1H), 1.67 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.96 (dd, J
= 4.8, 2.4 Hz,1H), 6.02 (bs, 1H); 13C NMR (75 MHz,
CDCl3) δ12.12, 17.72, 17.80,22.29,23.08, 25.35,
39.08, 54.45, 78.04, 170.00; IR (ニート) 3238, 175
9, 1465, 1184cm-1 分析. C16H33NO2Siとしての計算
値: C, 64.16; H,11.1; N, 4.68.実測値: C, 64.17;
H, 10.96; N, 4.47.
【００６８】実施例22 (3R,4S)−４−（シクロヘキシルメチル）−３−トリイ
ソプロピルシリルオキシ−２−アゼチジノン(VId) 85%;黄色の油; ［α]D 20+12.44o (c 1.46, CHCl3); 1H
NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0,97-1.25 (m, 32H), 1.40-1.
70 (m, 2H), 3.80 (dt, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.95
(dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 6.05 (bs, 1H); 13C NMR
(75 MHz, CDCl3)δ12.06, 17.77, 17.82, 26.16, 26.2
5, 26.46, 33.15, 33.82, 34.85, 37.72,53.89, 77.98,
169.98; IR (ニート) 3238, 1759, 1465, 1184cm-1. 分析C19H37NO2Si としての計算値: C, 67.20; H, 10.9
8; N, 4.12. 実測値: C, 67.40; H, 10.79; N, 3.98.
ソプロピルシリルオキシ−２−アゼチジノン(VId) 85%;黄色の油; ［α]D 20+12.44o (c 1.46, CHCl3); 1H
NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0,97-1.25 (m, 32H), 1.40-1.
70 (m, 2H), 3.80 (dt, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.95
(dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 6.05 (bs, 1H); 13C NMR
(75 MHz, CDCl3)δ12.06, 17.77, 17.82, 26.16, 26.2
5, 26.46, 33.15, 33.82, 34.85, 37.72,53.89, 77.98,
169.98; IR (ニート) 3238, 1759, 1465, 1184cm-1. 分析C19H37NO2Si としての計算値: C, 67.20; H, 10.9
8; N, 4.12. 実測値: C, 67.40; H, 10.79; N, 3.98.
【００６９】実施例23 (3R,4S)−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−
（２−シクロヘキシルエチル）−２−アゼチジノン(VI
j)の調製 メタノール(10 ml)中の(VIb)(100mg、0.29ミリモル)と
５％のRh-C触媒(10 mg)の混合物を50℃で800psiの水素
で20時間にわたって水素化した。触媒を濾別し、溶媒を
真空で蒸発させた後、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチ
ル(5/1)を使用して残渣を短いシリカゲルカラムで精製
してVIj95mg(収率93％)を無色の液体として得た。 ［α]D 20-162.3o(c 1.46, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ
1.07-1.72 (m, 36H), 3.61-3.67 (m, 1H), 4.94 (dd, J
= 2.4, 4.8 Hz, 1H), 6.42 (bs, 1H); 13C NMR (CDCl3)
δ 12.02, 17.79, 26.31, 26.60, 27.54, 33.19, 33.3
9, 33.54, 37.71, 56.44, 77.74, 170.15; IR (ニート)
3236 ('NH), 2925, 2866, 1760 ('CO), 1464, 1451, 1
384, 1348, 1244cm-1. 分析 C27H39NO3Siとしての計算
値:C, 71.48;H, 8.66; N, 3.09. 実測値: C, 71.35;
H, 8.66; N, 3.01.
（２−シクロヘキシルエチル）−２−アゼチジノン(VI
j)の調製 メタノール(10 ml)中の(VIb)(100mg、0.29ミリモル)と
５％のRh-C触媒(10 mg)の混合物を50℃で800psiの水素
で20時間にわたって水素化した。触媒を濾別し、溶媒を
真空で蒸発させた後、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチ
ル(5/1)を使用して残渣を短いシリカゲルカラムで精製
してVIj95mg(収率93％)を無色の液体として得た。 ［α]D 20-162.3o(c 1.46, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ
1.07-1.72 (m, 36H), 3.61-3.67 (m, 1H), 4.94 (dd, J
= 2.4, 4.8 Hz, 1H), 6.42 (bs, 1H); 13C NMR (CDCl3)
δ 12.02, 17.79, 26.31, 26.60, 27.54, 33.19, 33.3
9, 33.54, 37.71, 56.44, 77.74, 170.15; IR (ニート)
3236 ('NH), 2925, 2866, 1760 ('CO), 1464, 1451, 1
384, 1348, 1244cm-1. 分析 C27H39NO3Siとしての計算
値:C, 71.48;H, 8.66; N, 3.09. 実測値: C, 71.35;
H, 8.66; N, 3.01.
【００７０】スキーム２に示されるようなβ−ラクタム
VII への３−TIPSO−４−置換−２−アゼチジノンまた
はβ−ラクタムVIの変換を実施例24〜28に説明された調
製の方法により行う。夫々のβ−ラクタム(VIIa)〜(VII
e)に関する同定データが夫々の化合物の後に続く。 実施例 24-28 ３−ヒドロキシ−４−置換−２−アゼチジノン(VII)の
調製 THF20 ml中の３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−
置換−２−アゼチジノン2.6ミリモルの溶液に、ｎ−ブ
チルフルオリド(NBu4F)3.1ミリモル(THF中1M)を室温で
添加した。５時間後、溶媒を蒸発させ、5:1のEtOAc/ヘ
キサン溶離剤を使用して粗油をシリカゲルによるクロマ
トグラフィーにより直接精製して３−ヒドロキシ−４−
置換−２−アゼチジノンを得た。 実施例24 (3R,4S)−３−ヒドロキシ−４−フェニル−２−アゼチ
ジノン(VIIa) 100%; 白色の固体; mp 189-190℃; ［α]D 20+181.6o (c
0.5, CH3OH); 1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 4.84 (d, J
= 4.7 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H),7.25-7.35
(m, 5H); IR (KBr) 3373, 3252, 1732, 1494cm-1. 分析
C9H9N02 としての計算値: C 66.25%, H 5.56%, N 8.58
%.実測値: C 66.42%, H 5.74%, N 8.62%.
VII への３−TIPSO−４−置換−２−アゼチジノンまた
はβ−ラクタムVIの変換を実施例24〜28に説明された調
製の方法により行う。夫々のβ−ラクタム(VIIa)〜(VII
e)に関する同定データが夫々の化合物の後に続く。 実施例 24-28 ３−ヒドロキシ−４−置換−２−アゼチジノン(VII)の
調製 THF20 ml中の３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−
置換−２−アゼチジノン2.6ミリモルの溶液に、ｎ−ブ
チルフルオリド(NBu4F)3.1ミリモル(THF中1M)を室温で
添加した。５時間後、溶媒を蒸発させ、5:1のEtOAc/ヘ
キサン溶離剤を使用して粗油をシリカゲルによるクロマ
トグラフィーにより直接精製して３−ヒドロキシ−４−
置換−２−アゼチジノンを得た。 実施例24 (3R,4S)−３−ヒドロキシ−４−フェニル−２−アゼチ
ジノン(VIIa) 100%; 白色の固体; mp 189-190℃; ［α]D 20+181.6o (c
0.5, CH3OH); 1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 4.84 (d, J
= 4.7 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H),7.25-7.35
(m, 5H); IR (KBr) 3373, 3252, 1732, 1494cm-1. 分析
C9H9N02 としての計算値: C 66.25%, H 5.56%, N 8.58
%.実測値: C 66.42%, H 5.74%, N 8.62%.
【００７１】実施例25 (3R,4S)−３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエテニ
ル）−２−アゼチジノン(VIIb) 82%;白色の固体; mp 143-144℃; ［α]D 20 +21.9o (c
1.05, MeOH); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ4.35 (ddd,
J = 0.8, 4.7, 7.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.7Hz, 1
H), 6.28 (dd, J = 7.7, 16.0 Hz, 1H), 7.18-7.43 (m,
5H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD)δ 58.95, 79.63, 126.
83, 127.58, 128.88, 129.61, 135.28, 137.96, 172.7
9; IR (KBr) 3320, 3276, 1754, 1464 cm-1 分析. C11
H11NO2 としての計算値: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.4
0.実測値: C, 69.72; H, 5.92; N, 7.24.
ル）−２−アゼチジノン(VIIb) 82%;白色の固体; mp 143-144℃; ［α]D 20 +21.9o (c
1.05, MeOH); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ4.35 (ddd,
J = 0.8, 4.7, 7.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.7Hz, 1
H), 6.28 (dd, J = 7.7, 16.0 Hz, 1H), 7.18-7.43 (m,
5H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD)δ 58.95, 79.63, 126.
83, 127.58, 128.88, 129.61, 135.28, 137.96, 172.7
9; IR (KBr) 3320, 3276, 1754, 1464 cm-1 分析. C11
H11NO2 としての計算値: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.4
0.実測値: C, 69.72; H, 5.92; N, 7.24.
【００７２】実施例26 (3R,4S)−３−ヒドロキシ−４−（イソブチル）−２−
アゼチジノン(VIIc) 94%;白色の固体; mp 141-142℃; ［α]D 20 +26.6o (c
0.70, MeOH); 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ0.94 (d,
J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H),1.45 (m,
2H), 1.71 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H),
4.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-
d4)δ 22.62, 23.48, 26.53, 39.90, 55.47, 77.76, 17
3.18; IR (KBr) 3274, 3178, 1762, 1685, 1155cm-1.
分析C7H13NO2としての計算値: C, 58.72; H, 9.15; N,
9.78.実測値: C, 58.55; H, 9.41;N, 9.69. 実施例27 (3R,4S)−４−（シクロヘキシルメチル）−３−ヒドロ
キシ−２−アゼチジノン(VIId) 92%;白色の固体; mp 147-148℃; ［α]D 20 +8.73o (c,
0.573, CH3OH); 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ0.88-1.
82 (m, 13H), 3.78 (m, 1H), 4.79 (d, J = 4.7 Hz, 1
H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.86-1.72 (m, 13
H), 3.58 (m, 1H),4.63 (m, 1H), 5.82 (d, J = 7.6 H
z, 1H), 8.13 (d, J = 5.6, 1H); 13C NMR(75 MHz, MeO
H-d4)δ 27.29, 27.41, 27.48, 34.07, 35.06, 36.11,
38.52, 55.02, 77.65, 173.22; IR (KBr) 3301, 3219,
2915, 2847, 1754, 1694, 1168 cm- 1. 分析C10H17NO2
としての計算値: C, 65.54, H, 9.35, N, 7.64.実測
値: C,65.72, H, 9.46, N, 7.42.
アゼチジノン(VIIc) 94%;白色の固体; mp 141-142℃; ［α]D 20 +26.6o (c
0.70, MeOH); 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ0.94 (d,
J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H),1.45 (m,
2H), 1.71 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H),
4.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-
d4)δ 22.62, 23.48, 26.53, 39.90, 55.47, 77.76, 17
3.18; IR (KBr) 3274, 3178, 1762, 1685, 1155cm-1.
分析C7H13NO2としての計算値: C, 58.72; H, 9.15; N,
9.78.実測値: C, 58.55; H, 9.41;N, 9.69. 実施例27 (3R,4S)−４−（シクロヘキシルメチル）−３−ヒドロ
キシ−２−アゼチジノン(VIId) 92%;白色の固体; mp 147-148℃; ［α]D 20 +8.73o (c,
0.573, CH3OH); 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ0.88-1.
82 (m, 13H), 3.78 (m, 1H), 4.79 (d, J = 4.7 Hz, 1
H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.86-1.72 (m, 13
H), 3.58 (m, 1H),4.63 (m, 1H), 5.82 (d, J = 7.6 H
z, 1H), 8.13 (d, J = 5.6, 1H); 13C NMR(75 MHz, MeO
H-d4)δ 27.29, 27.41, 27.48, 34.07, 35.06, 36.11,
38.52, 55.02, 77.65, 173.22; IR (KBr) 3301, 3219,
2915, 2847, 1754, 1694, 1168 cm- 1. 分析C10H17NO2
としての計算値: C, 65.54, H, 9.35, N, 7.64.実測
値: C,65.72, H, 9.46, N, 7.42.
【００７３】実施例28 (3R,4S)−４−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２−
アゼチジノン(VIIe) メタノール10ml中の４−フェニル−３−ヒドロキシ−２
−アゼチジノンVIa500mg(3.06ミリモル)及びRh-C 15mg
の懸濁液をオートクレーブ中で90℃で800psiで加熱し
た。５日後、水素圧を解放し、触媒をセライトで濾過し
た。溶媒を蒸発させて固体を得、これを酢酸エチルで再
結晶してVIIe 440mg(85％)を白色の固体として得た。
白色の固体; mp 140-140.5℃; ［α]D 20 +65.1o (c 0.6
6, CH3OH);1H NMR (250 MHz, MeOH-d4)δ 0.75-1.10
(m, 2H), 1.12-1.35 (m, 3H), 1.40-2.00 (m, 6H), 3.2
8 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.6 Hz,
1H); 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δ 0.75-1.00 (m, 2H),
1.10-1.35 (m, 3H), 1.37-1.55 (m, 1H), 1.58-1.85
(m, 5H), 3.10 (dd, J = 9.6, 4.7 Hz, 1H), 4.67 (m,1
H), 5.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (bs, 1H); 13C N
MR (63 MHz, DMSO-d6)δ 25.08, 25.36, 26.07, 28.83,
29.17, 37.51, 59.04, 76.41, 170.21; IR (KBr) 331
2, 3219, 2928, 1726 cm-1. 分析C9H15NO2としての計算
値: C, 63.88,H, 8.93, N, 8.28. 実測値: C, 63.7
0, H, 9.00, N, 8.06.
アゼチジノン(VIIe) メタノール10ml中の４−フェニル−３−ヒドロキシ−２
−アゼチジノンVIa500mg(3.06ミリモル)及びRh-C 15mg
の懸濁液をオートクレーブ中で90℃で800psiで加熱し
た。５日後、水素圧を解放し、触媒をセライトで濾過し
た。溶媒を蒸発させて固体を得、これを酢酸エチルで再
結晶してVIIe 440mg(85％)を白色の固体として得た。
白色の固体; mp 140-140.5℃; ［α]D 20 +65.1o (c 0.6
6, CH3OH);1H NMR (250 MHz, MeOH-d4)δ 0.75-1.10
(m, 2H), 1.12-1.35 (m, 3H), 1.40-2.00 (m, 6H), 3.2
8 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.6 Hz,
1H); 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δ 0.75-1.00 (m, 2H),
1.10-1.35 (m, 3H), 1.37-1.55 (m, 1H), 1.58-1.85
(m, 5H), 3.10 (dd, J = 9.6, 4.7 Hz, 1H), 4.67 (m,1
H), 5.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (bs, 1H); 13C N
MR (63 MHz, DMSO-d6)δ 25.08, 25.36, 26.07, 28.83,
29.17, 37.51, 59.04, 76.41, 170.21; IR (KBr) 331
2, 3219, 2928, 1726 cm-1. 分析C9H15NO2としての計算
値: C, 63.88,H, 8.93, N, 8.28. 実測値: C, 63.7
0, H, 9.00, N, 8.06.
【００７４】一旦生成されると、β−ラクタム(VII)は
ヒドロキシル基の保護を必要とした。保護基を実施例29
〜33に記載された方法により結合してβ−ラクタム(VI)
を得た。異なるＧ基により保護されたβ−ラクタム(VI)
に関する同定データを夫々の化合物(VIa-EE)〜(VIe-EE)
の後に示す。 実施例29-33 ３−（ヒドロキシ保護）−４−置換−２−アゼチジノン
(VI)の調製 THF20 ml中の３−ヒドロキシ−４−置換−２−アゼチジ
ノン1.9ミリモルの溶液に、エチルビニルエーテル3.9ミ
リモルを０℃で添加した。０℃で２時間後に、その反応
混合物をエーテルで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有
機層をNa2CO3で乾燥させ、濾過し、濃縮して３−（１−
エトキシエトキシ）−４−置換−２−アゼチジノンを得
た。
ヒドロキシル基の保護を必要とした。保護基を実施例29
〜33に記載された方法により結合してβ−ラクタム(VI)
を得た。異なるＧ基により保護されたβ−ラクタム(VI)
に関する同定データを夫々の化合物(VIa-EE)〜(VIe-EE)
の後に示す。 実施例29-33 ３−（ヒドロキシ保護）−４−置換−２−アゼチジノン
(VI)の調製 THF20 ml中の３−ヒドロキシ−４−置換−２−アゼチジ
ノン1.9ミリモルの溶液に、エチルビニルエーテル3.9ミ
リモルを０℃で添加した。０℃で２時間後に、その反応
混合物をエーテルで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有
機層をNa2CO3で乾燥させ、濾過し、濃縮して３−（１−
エトキシエトキシ）−４−置換−２−アゼチジノンを得
た。
【００７５】実施例29 (3R,4S)−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニ
ル−２−アゼチジノン(VIa-EE) 100%; 白色の固体; mp 78-80℃; 1H NMRδ(CDCl3) [0.9
8 (d, J = 5.4 Hz), 1.05 (d, J = 5.4 Hz), 3H], [1.1
1 (t, J = 7.1 Hz), 1.12 (t, J = 7.1 Hz), 3H], [3.1
6-3.26 (m), 3.31-3.42 (m), 3.59-3.69 (m), 2H], [4.
47 (q, J=5.4 Hz), 4.68 (q, J = 5.4 Hz), 1H], [4.82
(d, J = 4.7 Hz), 4.85 (d, J = 4.7 Hz), 1H], 5.17-
5.21 (m, 1H), 6.42 (bd, 1H), 7.35 (m, 5H); IR (KB
r) 3214,2983, 2933, 1753, 1718, 1456 cm-1. 分析. C
13H17NO3: C, 66.36; H, 7.28;N, 5.95. 実測値: C,
66.46; H, 7.11; N, 5.88.
ル−２−アゼチジノン(VIa-EE) 100%; 白色の固体; mp 78-80℃; 1H NMRδ(CDCl3) [0.9
8 (d, J = 5.4 Hz), 1.05 (d, J = 5.4 Hz), 3H], [1.1
1 (t, J = 7.1 Hz), 1.12 (t, J = 7.1 Hz), 3H], [3.1
6-3.26 (m), 3.31-3.42 (m), 3.59-3.69 (m), 2H], [4.
47 (q, J=5.4 Hz), 4.68 (q, J = 5.4 Hz), 1H], [4.82
(d, J = 4.7 Hz), 4.85 (d, J = 4.7 Hz), 1H], 5.17-
5.21 (m, 1H), 6.42 (bd, 1H), 7.35 (m, 5H); IR (KB
r) 3214,2983, 2933, 1753, 1718, 1456 cm-1. 分析. C
13H17NO3: C, 66.36; H, 7.28;N, 5.95. 実測値: C,
66.46; H, 7.11; N, 5.88.
【００７６】実施例30 (3R,4S)−３−１（エトキシエトキシ）−４−（２−フ
ェニルエテニル）−２−アゼチジノン(VIb-EE) 98%;白色の固体; mp 98-99℃; 1H NMR (300 MHz, CDC
l3) δ[1.17 (t, J = 7.1 Hz), 1.18 (t, J = 7.1 Hz),
3H], [1.26 (d, J = 5.4 Hz), 1.35 (d, J = 5.4 Hz),
3H], [3.44-3.52 (m), 3.60-3.68 (m), 3.75-3.82
(m), 2H], 4.41 (dd,J = 4.9, 8.5 Hz, 1H), [4.81 (q,
J = 5.4 Hz), 4.90 (q, J = 5.4 Hz), 1H],[5.11 (d,
J = 4.9 Hz), 5.11 (d, J = 4.9 Hz), 1H], 6.01 (bs,
1H), [6.27(dd, J = 8.5, 15.9 Hz), 6.28 (dd, J = 8.
5, 15.9 Hz), 1H], [6.61 (d, J =15.9 Hz), 6.63 (d,
J = 15.9 Hz), 1H], 7.27-7.42 (m, 5H); 13C NMR (75
MHz, CDCl3)δ 15.04, 20.37, 20.42, 57.22, 57.81, 6
1.23, 62.22, 78.77, 79.29, 99.50, 99.82, 125.56, 1
25.79, 126.59, 128.12, 128.65, 134.47, 134.58,136.
15, 168.59, 168.77; IR (KBr) 3310, 3030, 2963, 177
0 cm-1. 分析C15H19NO3 としての分析値: C, 68.94; H, 7.33;
N, 5.36. 実測値: C,69.13; H, 7.44; N, 5.16.
ェニルエテニル）−２−アゼチジノン(VIb-EE) 98%;白色の固体; mp 98-99℃; 1H NMR (300 MHz, CDC
l3) δ[1.17 (t, J = 7.1 Hz), 1.18 (t, J = 7.1 Hz),
3H], [1.26 (d, J = 5.4 Hz), 1.35 (d, J = 5.4 Hz),
3H], [3.44-3.52 (m), 3.60-3.68 (m), 3.75-3.82
(m), 2H], 4.41 (dd,J = 4.9, 8.5 Hz, 1H), [4.81 (q,
J = 5.4 Hz), 4.90 (q, J = 5.4 Hz), 1H],[5.11 (d,
J = 4.9 Hz), 5.11 (d, J = 4.9 Hz), 1H], 6.01 (bs,
1H), [6.27(dd, J = 8.5, 15.9 Hz), 6.28 (dd, J = 8.
5, 15.9 Hz), 1H], [6.61 (d, J =15.9 Hz), 6.63 (d,
J = 15.9 Hz), 1H], 7.27-7.42 (m, 5H); 13C NMR (75
MHz, CDCl3)δ 15.04, 20.37, 20.42, 57.22, 57.81, 6
1.23, 62.22, 78.77, 79.29, 99.50, 99.82, 125.56, 1
25.79, 126.59, 128.12, 128.65, 134.47, 134.58,136.
15, 168.59, 168.77; IR (KBr) 3310, 3030, 2963, 177
0 cm-1. 分析C15H19NO3 としての分析値: C, 68.94; H, 7.33;
N, 5.36. 実測値: C,69.13; H, 7.44; N, 5.16.
【００７７】実施例31 (3R,4S)−３−（１−エトキシエトキシ）−４−（イソ
ブチル）−２−アゼチジノン(VIc-EE) 100%; 無色の油: ［α]D 20 +20.93o (c 1.72, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3
H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz,
3H), [1.29 (d, J = 5.3 Hz), 1.34 (d, J = 5.3 Hz),
3H], 1.46 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), [3.49 (m), 3.69
(m), 2H)], 3.80 (m, 1H), [4.79 (q, J =5.4 Hz), 4.9
0 (q, J = 5,4 Hz), 1H], 4.87 (m, 1H), 6.78 (bs, 1
H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ15.08, 20.42, (21.9
8, 22.06), (23.15, 23.22), 25.35,(39.01, 39.10),
(53.35, 53.69), (61.24, 62.24), (77.79, 77.92), (9
9.75,100.05), (169.56, 169.65); IR ( ニート) 3269,
2956, 2871, 1758, 1468, 1382, 1340, 1152, 1115, 1
083, 1052, 936, 893cm-1
ブチル）−２−アゼチジノン(VIc-EE) 100%; 無色の油: ［α]D 20 +20.93o (c 1.72, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3
H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz,
3H), [1.29 (d, J = 5.3 Hz), 1.34 (d, J = 5.3 Hz),
3H], 1.46 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), [3.49 (m), 3.69
(m), 2H)], 3.80 (m, 1H), [4.79 (q, J =5.4 Hz), 4.9
0 (q, J = 5,4 Hz), 1H], 4.87 (m, 1H), 6.78 (bs, 1
H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ15.08, 20.42, (21.9
8, 22.06), (23.15, 23.22), 25.35,(39.01, 39.10),
(53.35, 53.69), (61.24, 62.24), (77.79, 77.92), (9
9.75,100.05), (169.56, 169.65); IR ( ニート) 3269,
2956, 2871, 1758, 1468, 1382, 1340, 1152, 1115, 1
083, 1052, 936, 893cm-1
【００７８】実施例32 (3R,4S)−４−（シクロヘキシルメチル）−３−（１−
エトキシエトキシ）−２−アゼチジノン(VId-EE) 100%; 無色の油; ［α]D 20 +10.92o (c 1.42, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.84-1.71 (m, 13H), 1.16
(t, J = 7.0 Hz, 3H), [1.28 (d, J = 5.3 Hz), 1.33
(d, J = 5.3 Hz), 3H], 3.48 (m, 1H), [3.72 (m), 3.8
(m), 2H], [4.78 (q, J = 5.4 Hz), 4.85 (q, J=5.4 H
z), 1H], 4.82 (m, 1H), 6.76 (bs, 1H); 13C NMR (75
MHz, CDCl3)δ 14.37, 19.72, 25.30, 25.44, 25.63,
(32.02, 32.13), (33.09, 33.17), (34.03, 34.07), (3
6.98, 37.07), (52.15, 52.49), (60.49, 61.52), (75.
97, 76.39), (99.00, 99.35), (168.98, 169.05); IR
(ニート) 3278, 2924, 2852, 1758, 1448,1382, 1150,
1114, 1086, 938, 886 cm-1 分析C14H25NO3 としての計算値: C,65.85; H, 9.87;
N, 5.49. 実測値: C, 66.03; H, 9.71; N, 5.30.
エトキシエトキシ）−２−アゼチジノン(VId-EE) 100%; 無色の油; ［α]D 20 +10.92o (c 1.42, CHCl3);
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.84-1.71 (m, 13H), 1.16
(t, J = 7.0 Hz, 3H), [1.28 (d, J = 5.3 Hz), 1.33
(d, J = 5.3 Hz), 3H], 3.48 (m, 1H), [3.72 (m), 3.8
(m), 2H], [4.78 (q, J = 5.4 Hz), 4.85 (q, J=5.4 H
z), 1H], 4.82 (m, 1H), 6.76 (bs, 1H); 13C NMR (75
MHz, CDCl3)δ 14.37, 19.72, 25.30, 25.44, 25.63,
(32.02, 32.13), (33.09, 33.17), (34.03, 34.07), (3
6.98, 37.07), (52.15, 52.49), (60.49, 61.52), (75.
97, 76.39), (99.00, 99.35), (168.98, 169.05); IR
(ニート) 3278, 2924, 2852, 1758, 1448,1382, 1150,
1114, 1086, 938, 886 cm-1 分析C14H25NO3 としての計算値: C,65.85; H, 9.87;
N, 5.49. 実測値: C, 66.03; H, 9.71; N, 5.30.
【００７９】実施例33 (3R,4S)−４−シクロヘキシル−３−（１−エトキシエ
トキシ）−２−アゼチジノン(VIe-EE) 100%; 白色の固体; mp 87-89℃; ［α]D 20 +83o (c 0.7
6, CH3OH); 1H NMR δ(250 MHz, CDCl3) 0.84 (m, 2H),
1.07-1.34 (m, 9H), 1.66 (m, 6H), 3.32 (m,1H), [3.
42 (q, J = 7.7 Hz), 3.54 (q, J = 7.7 Hz), 3.65 (q,
J = 7.7 Hz),3.74 (q, J = 7.7 Hz), 2H], 4.81 (m, 1
H), [4.80 (m), 4.90 (q, J = 5.2 Hz), 1H], 6.92 (b
s, 1H); IR (CHCl3) 3412, 2989, 2931, 1760, 1443, 1
155, 1114cm-1. 分析C13H27NO3: C, 64.70; H, 9.61;
N, 5.80. 実測値: C, 64.82; H, 9.66; N, 5.64. Ｇが明細書のいずれかに記載された保護基を表す保護β
−ラクタム(VI)を実施例34〜52に記載された調製方法に
従って塩基の存在下で塩化アシル、クロロホルメートま
たは塩化カルバモイルと反応させた。実施例34〜52で得
られたβ−ラクタムをスキーム２に示す。Ｇが異なる保
護基を表すβ−ラクタム(Va)〜(Vd)に関する同定データ
を夫々の実施例に続く夫々のβ−ラクタムの後にリスト
する。 実施例34 １−アシル−３−（ヒドロキシ保護）−４−置換−２−
アゼチジノン(Va)の調製 典型的な操作を(3R,4S)−１−ベンゾイル−３−（エト
キシルエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン(V
a-EE)の調製につき記載する。ジクロロメタン20ml中のV
Ia-EE (460mg 、1.9ミリモル）、４（ジメチルアミノ）
ピリジンDMAP(5mg)、及びトリエチルアミン(542ml、3.9
ミリモル)の溶液に、塩化ベンゾイル(340ml、2.9ミリモ
ル)を０℃で攪拌しながら滴下して添加した。冷却浴を
取り外し、その混合物を25℃で２時間攪拌した。その反
応混合物を飽和NH4Cl水溶液そして食塩水で洗浄し、無
水Na2CO3で乾燥させ、真空で濃縮して油状粗生成物を得
た。粗生成物を短いシリカゲルカラム（溶離剤：EtOAc/
ヘキサン=1/5)で精製して純粋なVa-EE(611mg、92％)を
無色の油として得た。IR (ニート) 3064- 2933,1798,
1682, 1450 cm -1; 1H NMR (CDCl3)δ [1.04 (d, J =
5.4 Hz), 1.14 (d, J= 5.4 Hz)] (3H), 1.11-1.17 (m,
3H), 3.23-3.74 (m, 2H), [4.57 (q, J = 5.4 Hz), 4.7
6 (q, J = 5.4 Hz)] (1H), 5.28 (d, J = 6.2 Hz, 1H),
[5.43 (d, J= 6.2 Hz), 5.46 (d, J = 6.2 Hz)] (1H),
7.30-7.65 (m, 8H).
トキシ）−２−アゼチジノン(VIe-EE) 100%; 白色の固体; mp 87-89℃; ［α]D 20 +83o (c 0.7
6, CH3OH); 1H NMR δ(250 MHz, CDCl3) 0.84 (m, 2H),
1.07-1.34 (m, 9H), 1.66 (m, 6H), 3.32 (m,1H), [3.
42 (q, J = 7.7 Hz), 3.54 (q, J = 7.7 Hz), 3.65 (q,
J = 7.7 Hz),3.74 (q, J = 7.7 Hz), 2H], 4.81 (m, 1
H), [4.80 (m), 4.90 (q, J = 5.2 Hz), 1H], 6.92 (b
s, 1H); IR (CHCl3) 3412, 2989, 2931, 1760, 1443, 1
155, 1114cm-1. 分析C13H27NO3: C, 64.70; H, 9.61;
N, 5.80. 実測値: C, 64.82; H, 9.66; N, 5.64. Ｇが明細書のいずれかに記載された保護基を表す保護β
−ラクタム(VI)を実施例34〜52に記載された調製方法に
従って塩基の存在下で塩化アシル、クロロホルメートま
たは塩化カルバモイルと反応させた。実施例34〜52で得
られたβ−ラクタムをスキーム２に示す。Ｇが異なる保
護基を表すβ−ラクタム(Va)〜(Vd)に関する同定データ
を夫々の実施例に続く夫々のβ−ラクタムの後にリスト
する。 実施例34 １−アシル−３−（ヒドロキシ保護）−４−置換−２−
アゼチジノン(Va)の調製 典型的な操作を(3R,4S)−１−ベンゾイル−３−（エト
キシルエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン(V
a-EE)の調製につき記載する。ジクロロメタン20ml中のV
Ia-EE (460mg 、1.9ミリモル）、４（ジメチルアミノ）
ピリジンDMAP(5mg)、及びトリエチルアミン(542ml、3.9
ミリモル)の溶液に、塩化ベンゾイル(340ml、2.9ミリモ
ル)を０℃で攪拌しながら滴下して添加した。冷却浴を
取り外し、その混合物を25℃で２時間攪拌した。その反
応混合物を飽和NH4Cl水溶液そして食塩水で洗浄し、無
水Na2CO3で乾燥させ、真空で濃縮して油状粗生成物を得
た。粗生成物を短いシリカゲルカラム（溶離剤：EtOAc/
ヘキサン=1/5)で精製して純粋なVa-EE(611mg、92％)を
無色の油として得た。IR (ニート) 3064- 2933,1798,
1682, 1450 cm -1; 1H NMR (CDCl3)δ [1.04 (d, J =
5.4 Hz), 1.14 (d, J= 5.4 Hz)] (3H), 1.11-1.17 (m,
3H), 3.23-3.74 (m, 2H), [4.57 (q, J = 5.4 Hz), 4.7
6 (q, J = 5.4 Hz)] (1H), 5.28 (d, J = 6.2 Hz, 1H),
[5.43 (d, J= 6.2 Hz), 5.46 (d, J = 6.2 Hz)] (1H),
7.30-7.65 (m, 8H).
【００８０】実施例 35-46 １−アルコキシ−及び１−アリールオキシ−カルボニル
−３−（ヒドロキシ保護）−４−置換−２−アゼチジノ
ン(Vb)の調製 ジクロロメタン20ml中の３−（１−エトキシエトキシ）
−４−置換−２−アゼチジノン2.2ミリモル、DMAP 5m
g、トリエチルアミン4.5ミリモルの溶液に、ジクロロメ
タン5 mlに溶解したアルキルクロロホルメート3.3ミリ
モルを０℃で滴下して添加した。その反応混合物を室温
で一夜攪拌した。有機層を食塩水で数回洗浄し、Na2CO3
で乾燥させ、濃縮した。粗固体をシリカゲルによるクロ
マトグラフィーにより精製してＮ−保護β−ラクタムを
得た。
−３−（ヒドロキシ保護）−４−置換−２−アゼチジノ
ン(Vb)の調製 ジクロロメタン20ml中の３−（１−エトキシエトキシ）
−４−置換−２−アゼチジノン2.2ミリモル、DMAP 5m
g、トリエチルアミン4.5ミリモルの溶液に、ジクロロメ
タン5 mlに溶解したアルキルクロロホルメート3.3ミリ
モルを０℃で滴下して添加した。その反応混合物を室温
で一夜攪拌した。有機層を食塩水で数回洗浄し、Na2CO3
で乾燥させ、濃縮した。粗固体をシリカゲルによるクロ
マトグラフィーにより精製してＮ−保護β−ラクタムを
得た。
【００８１】実施例35 (3R,4S)−１−メトキシカルボニル−３−（１−エトキ
シエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vb-a-
EE) 62%;淡黄色の油;［α]D 20 +98.2o (c 1.1, CHCl3); 1H
NMR (250 MHz, CDCl3)δ [0.97 (d, J = 5.4 Hz), 1.08
(d, J = 5.4 Hz), 3H], 1.10 (bt, J = 7.3 Hz, 3H),
[3.21 (dq, J = 9.5, 7.1 Hz), 3.32 (q, J = 7.1 Hz),
3.64 (dq, J =9.5, 7.1 Hz), 2H], [3.76 (s), 3.77
(s), 3H], [4.48 (q, J = 5.4 Hz), 4.69 (q, J = 5.4
Hz), 1H], [5.11 (d, J = 5.9 Hz), 5.14 (d, J = 5.9
Hz), 1H], 5.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H);
13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ(14.96, 15.07), (19.84,
20.69), 53.59, (60.74, 62.36), (61.14, 61.92), (7
6.21, 77.21), (99.16, 99.56), (127.73, 128.03, 12
8.31, 128.36, 128.62, 128.85), (133.41, 133.58),
(149.51, 149.57), (165.21, 165.67); IR (ニート) 30
33, 2979, 2957, 1821, 1738, 1654, 1440, 1336, 1101
cm-1. 分析C15H19NO5 としての計算値: C, 61.42; H, 6.53;
N, 4.78.実測値: C, 61.55; H, 6.51; N, 4.90.
シエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vb-a-
EE) 62%;淡黄色の油;［α]D 20 +98.2o (c 1.1, CHCl3); 1H
NMR (250 MHz, CDCl3)δ [0.97 (d, J = 5.4 Hz), 1.08
(d, J = 5.4 Hz), 3H], 1.10 (bt, J = 7.3 Hz, 3H),
[3.21 (dq, J = 9.5, 7.1 Hz), 3.32 (q, J = 7.1 Hz),
3.64 (dq, J =9.5, 7.1 Hz), 2H], [3.76 (s), 3.77
(s), 3H], [4.48 (q, J = 5.4 Hz), 4.69 (q, J = 5.4
Hz), 1H], [5.11 (d, J = 5.9 Hz), 5.14 (d, J = 5.9
Hz), 1H], 5.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H);
13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ(14.96, 15.07), (19.84,
20.69), 53.59, (60.74, 62.36), (61.14, 61.92), (7
6.21, 77.21), (99.16, 99.56), (127.73, 128.03, 12
8.31, 128.36, 128.62, 128.85), (133.41, 133.58),
(149.51, 149.57), (165.21, 165.67); IR (ニート) 30
33, 2979, 2957, 1821, 1738, 1654, 1440, 1336, 1101
cm-1. 分析C15H19NO5 としての計算値: C, 61.42; H, 6.53;
N, 4.78.実測値: C, 61.55; H, 6.51; N, 4.90.
【００８２】実施例36 (3R,4S)−１−エトキシカルボニル−３−（１−エトキ
シエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vb-b-
EE) 82%;無色の油; ［α]D 20 +100.9o (c 1.08, CHCl3); 1H
NMR (250 MHz, CDCl3)δ [0.95 (d, J = 5.4 Hz), 1.0
6 (d, J = 5.4 Hz), 3H], 1.08 (bt, J = 7.3Hz, 3H),
[1.19 (t, J = 7.1 Hz), 1.20 (t, J = 7.1 Hz), 3H],
[3.20 (dq, J= 9.4, 7.1 Hz), 3.31 (q, J = 7.1 Hz),
3.32 (q, J = 7.1 Hz), 3.63 (dq, J= 9.4, 7.1 Hz), 2
H], [4.18 (q, J = 7.1 Hz), 4.19 (q, J = 7.1 Hz), 2
H], [4.47 (q, J = 5.4 Hz), 4.67 (q, J = 5.4 Hz), 1
H], [5.09 (d, J = 5.8 Hz),5.13 (d, J = 5.8 Hz), 1
H], 5.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.30 (m, 5H); 13C NM
R (63 MHz, CDCl3) δ14.14, (14.95, 15.07), (19.86,
20.05), (60.76, 62.35), 62.36, (61.14, 61.90), (7
6.18, 77.20), (99.17, 99.53), (127.73, 128.02, 12
8.25, 128.30, 128.50, 128.63), (133.59, 133.77),
(148.99, 149.05),(165.33, 165.79); IR ( ニート) 29
78, 2934, 1814, 1731, 1646, 1540, 1456, 1323, 117
5, 1096cm-1 分析C16H21NO5 としての計算値: C, 62.
53; H, 6.89; N, 4.56. 実測値: C, 62.45; H, 6.63;
N, 4.83.
シエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vb-b-
EE) 82%;無色の油; ［α]D 20 +100.9o (c 1.08, CHCl3); 1H
NMR (250 MHz, CDCl3)δ [0.95 (d, J = 5.4 Hz), 1.0
6 (d, J = 5.4 Hz), 3H], 1.08 (bt, J = 7.3Hz, 3H),
[1.19 (t, J = 7.1 Hz), 1.20 (t, J = 7.1 Hz), 3H],
[3.20 (dq, J= 9.4, 7.1 Hz), 3.31 (q, J = 7.1 Hz),
3.32 (q, J = 7.1 Hz), 3.63 (dq, J= 9.4, 7.1 Hz), 2
H], [4.18 (q, J = 7.1 Hz), 4.19 (q, J = 7.1 Hz), 2
H], [4.47 (q, J = 5.4 Hz), 4.67 (q, J = 5.4 Hz), 1
H], [5.09 (d, J = 5.8 Hz),5.13 (d, J = 5.8 Hz), 1
H], 5.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.30 (m, 5H); 13C NM
R (63 MHz, CDCl3) δ14.14, (14.95, 15.07), (19.86,
20.05), (60.76, 62.35), 62.36, (61.14, 61.90), (7
6.18, 77.20), (99.17, 99.53), (127.73, 128.02, 12
8.25, 128.30, 128.50, 128.63), (133.59, 133.77),
(148.99, 149.05),(165.33, 165.79); IR ( ニート) 29
78, 2934, 1814, 1731, 1646, 1540, 1456, 1323, 117
5, 1096cm-1 分析C16H21NO5 としての計算値: C, 62.
53; H, 6.89; N, 4.56. 実測値: C, 62.45; H, 6.63;
N, 4.83.
【００８３】実施例37 (3R,4S)−１−ｎ−ブトキシカルボニル−３−（１−エ
トキシエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン(V
b-c-EE) 83%;無色の油; ［α]D 20 +70.4o (c 1.25, CHCl3); 1H
NMR (250 MHz, CDCl3)δ 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H),
[0.94 (d, J = 5.1 Hz), 1.07 (d, J = 5.1 Hz), 3H],
1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.51 （五
重線, J = 6.7 Hz, 2H), [3.21 (m), 3.30 (q, J = 7.1
Hz), 3.61 (m), 2H], 4.09 (m, 2H), [4.46 (q, J =
5.2 Hz), 4.66 (q, J = 5.2 Hz), 1H], [5.07 (d, J =
5.8 Hz), 5.11 (d, J = 5.8 Hz), 1H], 5.19 (d, J =
5.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 5H); 13C NMR(63 MHz, CDCl3)
δ13.50, (14.95, 15.29), 18.71, (19.84, 20.05), 3
0.42,(60.77, 62.33), (61.25, 62.02), 66.51, (76.2
4, 77.26), (99.17, 99.52), (127.76, 128.03, 128.2
2, 128.27, 128.50, 128.60), (133.61, 133.80), (14
8.96, 149.02), (165.40, 165.85); IR (ニート) 2961,
2933, 1817, 1732, 1653,1456, 1394, 1250, 1099cm-1
分析C18H25NO5 としての計算値: C, 64.46; H,7.51;
N, 4.18. 実測値: C, 64.44; H, 7.57; N, 4.24.
トキシエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン(V
b-c-EE) 83%;無色の油; ［α]D 20 +70.4o (c 1.25, CHCl3); 1H
NMR (250 MHz, CDCl3)δ 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H),
[0.94 (d, J = 5.1 Hz), 1.07 (d, J = 5.1 Hz), 3H],
1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.51 （五
重線, J = 6.7 Hz, 2H), [3.21 (m), 3.30 (q, J = 7.1
Hz), 3.61 (m), 2H], 4.09 (m, 2H), [4.46 (q, J =
5.2 Hz), 4.66 (q, J = 5.2 Hz), 1H], [5.07 (d, J =
5.8 Hz), 5.11 (d, J = 5.8 Hz), 1H], 5.19 (d, J =
5.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 5H); 13C NMR(63 MHz, CDCl3)
δ13.50, (14.95, 15.29), 18.71, (19.84, 20.05), 3
0.42,(60.77, 62.33), (61.25, 62.02), 66.51, (76.2
4, 77.26), (99.17, 99.52), (127.76, 128.03, 128.2
2, 128.27, 128.50, 128.60), (133.61, 133.80), (14
8.96, 149.02), (165.40, 165.85); IR (ニート) 2961,
2933, 1817, 1732, 1653,1456, 1394, 1250, 1099cm-1
分析C18H25NO5 としての計算値: C, 64.46; H,7.51;
N, 4.18. 実測値: C, 64.44; H, 7.57; N, 4.24.
【００８４】実施例38 (3R,4S)−１−tert−ブトキシカルボニル−３−（１−
エトキシエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン
(Vb-d-EE) 83%;白色の固体; mp 90-91℃; ［α]D 20 +70.4o (c 1.2
5, CHCl3); 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ [0.96 (d, J =
5.4 Hz), 1.08 (d, J = 5.4 Hz), 3H], [1.09(t, J =
7.0 Hz), 1.10 (t, J = 7.0 Hz), 3H], [1.36 (s), 1.3
7 (s), 9H], [3.23 (dq, J = 9.5, 7.1 Hz), 3.32 (q,
J = 7.1 Hz), 3.65 (dq, J = 9.5,7.1Hz), 2H], [4.48
(q, J = 5.4 Hz), 4.69 (q, J = 5.4 Hz), 1H], [5.03
(d, J= 5.8 Hz), 5.07 (d, J = 5.8 Hz), 1H], 5.18
(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.31 (m,5H); 13C NMR (63 MHz,
CDCl3)δ (14.98, 15.08), (19.89, 20.10), 27.84,
(60.74, 62.32), (61.28, 62.08), (75.91, 76.54), (9
9.10, 99.41), (127.76,128.07, 128.20, 128.42, 128.
85), (133.98, 134.16), 147.56, (165.61, 166.04); I
R (CHCl3) 3025, 2982, 2932, 1809, 1725, 1601, 149
7, 1331, 1256, 1152cm-1 分析C18H25NO5 としての計
算値: C, 64.46; H, 7.51; N, 4.18. 実測値: C, 64.
50; H, 7.41; N, 4.17.
エトキシエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン
(Vb-d-EE) 83%;白色の固体; mp 90-91℃; ［α]D 20 +70.4o (c 1.2
5, CHCl3); 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ [0.96 (d, J =
5.4 Hz), 1.08 (d, J = 5.4 Hz), 3H], [1.09(t, J =
7.0 Hz), 1.10 (t, J = 7.0 Hz), 3H], [1.36 (s), 1.3
7 (s), 9H], [3.23 (dq, J = 9.5, 7.1 Hz), 3.32 (q,
J = 7.1 Hz), 3.65 (dq, J = 9.5,7.1Hz), 2H], [4.48
(q, J = 5.4 Hz), 4.69 (q, J = 5.4 Hz), 1H], [5.03
(d, J= 5.8 Hz), 5.07 (d, J = 5.8 Hz), 1H], 5.18
(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.31 (m,5H); 13C NMR (63 MHz,
CDCl3)δ (14.98, 15.08), (19.89, 20.10), 27.84,
(60.74, 62.32), (61.28, 62.08), (75.91, 76.54), (9
9.10, 99.41), (127.76,128.07, 128.20, 128.42, 128.
85), (133.98, 134.16), 147.56, (165.61, 166.04); I
R (CHCl3) 3025, 2982, 2932, 1809, 1725, 1601, 149
7, 1331, 1256, 1152cm-1 分析C18H25NO5 としての計
算値: C, 64.46; H, 7.51; N, 4.18. 実測値: C, 64.
50; H, 7.41; N, 4.17.
【００８５】実施例39 (3R,4S)−３−（１−エトキシエトキシ）−１−フェノ
キシカルボニル−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vb-
e-EE) 79%;白色の固体; mp 50-52℃; ［α]D 20 +64.9o (c 0.9
4, CHCl3); 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ [1.00 (d, J =
5.3 Hz), 1.11 (m), 3H], [1.14 (m), 3H], [3.27
(m), 3.35 (q, J = 7.1 Hz), 3.70 (m), 2H], [4.54
(q, J = 5.3 Hz), 4.74 (q, J = 5.3 Hz), 1H], [5.25
(d, J = 5.8 Hz), 5.29 (d, J = 5.8 Hz), 1H], 5.34
(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.03-7.39 (m, 10H); IR (CHC
l3) 3028, 2981,2934, 1815, 1744, 1591, 1486, 1327,
1192cm-1 分析C20H21NO5 としての計算値: C, 67.5
9; H, 5.96; N, 3.94. 実測値: C, 67.33; H, 6.06;
N, 3.75.
キシカルボニル−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vb-
e-EE) 79%;白色の固体; mp 50-52℃; ［α]D 20 +64.9o (c 0.9
4, CHCl3); 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ [1.00 (d, J =
5.3 Hz), 1.11 (m), 3H], [1.14 (m), 3H], [3.27
(m), 3.35 (q, J = 7.1 Hz), 3.70 (m), 2H], [4.54
(q, J = 5.3 Hz), 4.74 (q, J = 5.3 Hz), 1H], [5.25
(d, J = 5.8 Hz), 5.29 (d, J = 5.8 Hz), 1H], 5.34
(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.03-7.39 (m, 10H); IR (CHC
l3) 3028, 2981,2934, 1815, 1744, 1591, 1486, 1327,
1192cm-1 分析C20H21NO5 としての計算値: C, 67.5
9; H, 5.96; N, 3.94. 実測値: C, 67.33; H, 6.06;
N, 3.75.
【００８６】実施例40 (3R,4S)−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニ
ル−１−フェニルメトキシカルボニル−２−アゼチジノ
ン(Vb-f-EE) 44%;白色の固体; mp 58-60℃; ［α] D 20 +91.4o (c 1.
16, CHCl3); 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ [0.97 (d, J
= 5.3 Hz), 1.09 (d, J = 5.3 Hz), 3H], [1.10 (t, J
= 7.0 Hz), 1.11 (t, J = 7.0 Hz), 3H], [3.23 (dq, J
= 9.5, 7.1 Hz), 3.33 (q, J = 7.1 Hz), 3.66 (dq, J
= 9.5, 7.1 Hz), 2H], [4.50 (q, J =5.4 Hz), 4.70
(q, J = 5.4 Hz), 1H], [5.13 (d, J = 5.6 Hz), 5.15
(d, J =5.6 Hz), 1H], [5.19 (s), 5.20 (s), 2H], 5.2
3 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.26-7.37 (m,
8H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3)δ (14.99, 15.10), (1
9.90, 20.10), (60.83, 62.41), (61.64, 62.14), 68.0
1, (76.31, 77.28), (99.19, 99.53), (127.37, 127.8
6, 128.07, 128.16, 128.36, 128.52, 128.63, 128.8
5), (133.49, 133.68), 134.89, (148.72, 148.78), (1
65.37, 165.81); IR (CHCl3) 3028, 2981, 2934, 1815,
1733, 1604, 1450, 1380, 1004 cm-1. 分析C21H23NO5 としての計算値: C, 68.28; H, 6.28;
N, 3.79. 実測値: C,68.07; H, 6.43; N, 3.72.
ル−１−フェニルメトキシカルボニル−２−アゼチジノ
ン(Vb-f-EE) 44%;白色の固体; mp 58-60℃; ［α] D 20 +91.4o (c 1.
16, CHCl3); 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ [0.97 (d, J
= 5.3 Hz), 1.09 (d, J = 5.3 Hz), 3H], [1.10 (t, J
= 7.0 Hz), 1.11 (t, J = 7.0 Hz), 3H], [3.23 (dq, J
= 9.5, 7.1 Hz), 3.33 (q, J = 7.1 Hz), 3.66 (dq, J
= 9.5, 7.1 Hz), 2H], [4.50 (q, J =5.4 Hz), 4.70
(q, J = 5.4 Hz), 1H], [5.13 (d, J = 5.6 Hz), 5.15
(d, J =5.6 Hz), 1H], [5.19 (s), 5.20 (s), 2H], 5.2
3 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.26-7.37 (m,
8H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3)δ (14.99, 15.10), (1
9.90, 20.10), (60.83, 62.41), (61.64, 62.14), 68.0
1, (76.31, 77.28), (99.19, 99.53), (127.37, 127.8
6, 128.07, 128.16, 128.36, 128.52, 128.63, 128.8
5), (133.49, 133.68), 134.89, (148.72, 148.78), (1
65.37, 165.81); IR (CHCl3) 3028, 2981, 2934, 1815,
1733, 1604, 1450, 1380, 1004 cm-1. 分析C21H23NO5 としての計算値: C, 68.28; H, 6.28;
N, 3.79. 実測値: C,68.07; H, 6.43; N, 3.72.
【００８７】実施例41 (3R,4S)−１−tert−ブトキシカルボニル−４−シクロ
ヘキシル−３−（１−エトキシエトキシ）−２−アゼチ
ジノン(Vb-g-EE) 91%;無色の油; ［α] D 20 +62.5o (c 1.12, CHCl3); 1H
NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.28 (m, 6H), 1.15
(t, J = 7.0 Hz, 3H), [1.27 (d, J = 5.4 Hz),1.31
(d, J = 5.4 Hz), 3H], [1.45 (s), 1.46 (s), 9H], 1.
63-1.70 (m, 5H),[3.43 (dq, J = 9.2, 7.0 Hz), 3.62
(m), 3.75 (d, J = 7.0 Hz), 3.78 (d, J= 7.0 Hz), 2
H], 3.85 (t, J = 6.1 Hz, 1H), [4.78 (q, J = 5.4 H
z), 4.88 (m), 1H], [4.85 (d, J = 6.1 Hz), 4.86 (d,
J = 6.1 Hz), 1H]; 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ15.0
7, (20.25, 20.37), (26.05, 26.14), 26.26, (27.33,
27.95), (29.05, 29.20), (30.04, 30.23), (37.54, 3
7.64), (61.19, 62.53), (62.06, 62.32), (75.42, 75.
85), 83.06, 100.11, 148.72, (166.70, 166.76); IR
(ニート) 2980, 2931, 2854, 1807, 1725, 1450, 1370,
1329, 1212, 1118cm-1. 分析C18H31NO5 としての計算値: C, 63.32; H, 9.15;
N, 4.10.実測値: C, 63.15; H, 8.97; N, 3.96.
ヘキシル−３−（１−エトキシエトキシ）−２−アゼチ
ジノン(Vb-g-EE) 91%;無色の油; ［α] D 20 +62.5o (c 1.12, CHCl3); 1H
NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.28 (m, 6H), 1.15
(t, J = 7.0 Hz, 3H), [1.27 (d, J = 5.4 Hz),1.31
(d, J = 5.4 Hz), 3H], [1.45 (s), 1.46 (s), 9H], 1.
63-1.70 (m, 5H),[3.43 (dq, J = 9.2, 7.0 Hz), 3.62
(m), 3.75 (d, J = 7.0 Hz), 3.78 (d, J= 7.0 Hz), 2
H], 3.85 (t, J = 6.1 Hz, 1H), [4.78 (q, J = 5.4 H
z), 4.88 (m), 1H], [4.85 (d, J = 6.1 Hz), 4.86 (d,
J = 6.1 Hz), 1H]; 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ15.0
7, (20.25, 20.37), (26.05, 26.14), 26.26, (27.33,
27.95), (29.05, 29.20), (30.04, 30.23), (37.54, 3
7.64), (61.19, 62.53), (62.06, 62.32), (75.42, 75.
85), 83.06, 100.11, 148.72, (166.70, 166.76); IR
(ニート) 2980, 2931, 2854, 1807, 1725, 1450, 1370,
1329, 1212, 1118cm-1. 分析C18H31NO5 としての計算値: C, 63.32; H, 9.15;
N, 4.10.実測値: C, 63.15; H, 8.97; N, 3.96.
【００８８】実施例42 (3R,4S)−１−tert−ブトキシカルボニル−３−（１−
エトキシエトキシ）−４−（２−フェニルエテニル）−
２−アゼチジノン(Vb-h-EE) 86%;白色の固体; mp 69-73℃; 1H NMR (300 MHz, CDC
l3) δ[1.16 (t, J = 7.1 Hz), 1.18 (t, J = 7.1 Hz),
3H], [1.25 (d, J = 5.4 Hz), 1.36 (d, J = 5.4 Hz),
3H], 1.48 (s, 9 H), [3.47 (m), 3.62 (m), 3.80
(m), 2H], 4.68 (dd,J = 5.8, 8.8 Hz, 1H), [4.82 (q,
J = 5.4 Hz), 4.91 (q, 5.4 Hz), 1H], [5.09 (d, J =
5.8 Hz), 5.11 (d, J = 5.8 Hz), 1H], [6.23 (dd, J
= 8.8, 15.8Hz), 6.25 (dd, J = 8.8, 15.8 Hz), 1H],
[6.72 (d, J = 15.8 Hz), 6.73 (d,J = 15.8 Hz), 1H],
7.27-7.44 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ14.9
8, 20.31, 27.98, 60.24, 60.85, 61.46, 62.36, 63.5
8, 83.38, 99.63, 99.87, 122.45, 122.63, 126.69, 12
8.20, 128.61, 136.15, 136.34, 136.38, 147.74, 147.
79, 165.33, 165.53; IR (KBr) 3027, 3020, 2984, 293
3, 1809, 1723 cm-1. 分析C20H27NO5 としての計算値: C, 66.46; H, 7.53;
N, 3.88. 実測値: C,66.60; H, 7.50; N, 3.87.
エトキシエトキシ）−４−（２−フェニルエテニル）−
２−アゼチジノン(Vb-h-EE) 86%;白色の固体; mp 69-73℃; 1H NMR (300 MHz, CDC
l3) δ[1.16 (t, J = 7.1 Hz), 1.18 (t, J = 7.1 Hz),
3H], [1.25 (d, J = 5.4 Hz), 1.36 (d, J = 5.4 Hz),
3H], 1.48 (s, 9 H), [3.47 (m), 3.62 (m), 3.80
(m), 2H], 4.68 (dd,J = 5.8, 8.8 Hz, 1H), [4.82 (q,
J = 5.4 Hz), 4.91 (q, 5.4 Hz), 1H], [5.09 (d, J =
5.8 Hz), 5.11 (d, J = 5.8 Hz), 1H], [6.23 (dd, J
= 8.8, 15.8Hz), 6.25 (dd, J = 8.8, 15.8 Hz), 1H],
[6.72 (d, J = 15.8 Hz), 6.73 (d,J = 15.8 Hz), 1H],
7.27-7.44 (m, 5H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ14.9
8, 20.31, 27.98, 60.24, 60.85, 61.46, 62.36, 63.5
8, 83.38, 99.63, 99.87, 122.45, 122.63, 126.69, 12
8.20, 128.61, 136.15, 136.34, 136.38, 147.74, 147.
79, 165.33, 165.53; IR (KBr) 3027, 3020, 2984, 293
3, 1809, 1723 cm-1. 分析C20H27NO5 としての計算値: C, 66.46; H, 7.53;
N, 3.88. 実測値: C,66.60; H, 7.50; N, 3.87.
【００８９】実施例43 (3R,4S)−１−tert−ブトキシカルボニル−３−（１−
エトキシエトキシ）−４−（イソブチル）−２−アゼチ
ジノン(Vb-i-EE) 80%;黄色の油; ［α]D 20 +77.45o (c 0.216, CHCl3); 1
H NMR (300 MHz, CDCl 3)δ 0.89 (d, J = 5.7 Hz, 6H),
1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), [1.25 (d, J = 5.3 Hz ),
1.31 (d, J = 5.3 Hz), 3H], 1.45 (s, 9H), 1.51-1.6
7 (m, 3H), [3.48 (dq, J = 9.3, 7.1 Hz), 3.55-3.71
(m, 1H), 3.80 (dq, J = 9.3, 7.1 Hz), 2H], 4.08
(q, J = 6.1 Hz, 1H), [4.70 (q, J = 5.3 Hz ), 4.90
(q, J = 5.3 Hz), 1H], 4.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 13
C NMR (75 MHz, CDCl3) δ14.95, (20.11, 20.28), (2
2.42, 22.59), 22.70, (24.89, 25.07), 27.83, (37.0
3, 37.31), (56.14, 56.38), (61.07, 62.27), (75.65,
75.92), 82.98, 99.91, 148.1, (166.1, 165.9); IR
( ニート) 2931, 2960, 2872, (1790, 1807), (1708, 1
726), (1454, 1465), 1332, 1256, 1048, 1158, 996, 9
55, 857, 834, 770cm-1 分析C16H29NO5 としての計算値: C, 60.93; H, 9.27;
N, 4.44. 実測値: C, 61.19; H, 9.41; N, 4.37.
エトキシエトキシ）−４−（イソブチル）−２−アゼチ
ジノン(Vb-i-EE) 80%;黄色の油; ［α]D 20 +77.45o (c 0.216, CHCl3); 1
H NMR (300 MHz, CDCl 3)δ 0.89 (d, J = 5.7 Hz, 6H),
1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), [1.25 (d, J = 5.3 Hz ),
1.31 (d, J = 5.3 Hz), 3H], 1.45 (s, 9H), 1.51-1.6
7 (m, 3H), [3.48 (dq, J = 9.3, 7.1 Hz), 3.55-3.71
(m, 1H), 3.80 (dq, J = 9.3, 7.1 Hz), 2H], 4.08
(q, J = 6.1 Hz, 1H), [4.70 (q, J = 5.3 Hz ), 4.90
(q, J = 5.3 Hz), 1H], 4.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 13
C NMR (75 MHz, CDCl3) δ14.95, (20.11, 20.28), (2
2.42, 22.59), 22.70, (24.89, 25.07), 27.83, (37.0
3, 37.31), (56.14, 56.38), (61.07, 62.27), (75.65,
75.92), 82.98, 99.91, 148.1, (166.1, 165.9); IR
( ニート) 2931, 2960, 2872, (1790, 1807), (1708, 1
726), (1454, 1465), 1332, 1256, 1048, 1158, 996, 9
55, 857, 834, 770cm-1 分析C16H29NO5 としての計算値: C, 60.93; H, 9.27;
N, 4.44. 実測値: C, 61.19; H, 9.41; N, 4.37.
【００９０】実施例44 (3R,4S)−１−tert−ブトキシカルボニル−４−シクロ
ヘキシルメチル−３−（１−エトキシエトキシ）−２−
アゼチジノン(Vb-j-EE) 93%;黄色の油; ［α]D 20 +75.64o (c 0.78, CHCl3); 1H
NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.81-1.74 (m, 13H), 1.19
(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H),[1.30 (d, J = 5.
3 Hz), 1.35 (d, J = 5.3 Hz), 3H], [3.45 (dq, J =
9.3, 7.1 Hz), 3.62-3.71 (m), 3.78 (dq, J = 9.3, 7.
1 Hz), 2H], 4.01 (m, 1H), [4.81 (q, J = 5.3 Hz),
4.91 (q, J = 5.3 Hz), 1H], [4.86 (d, J = 6.1 Hz),
4.87 (d, J = 6.1 Hz), 1H]; 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
δ 15.03, 20.19, 20.36,26.10, 26.36, 27.91, (33.1
7, 33.31), (33.35, 33.49), (34.33, 34.58), (35.39,
35.68), (55.77, 55.99), (61.14, 62.21), (75.74, 7
5.90), 82.96, (99.86, 99.95), 147.96, 166.13; IR
(neat) 2979, 2923, 2850, 1719, 1807, 1449, 1336, 1
154cm-1 分析C19H33NO5 としての計算値: C, 64.20;
H, 9.36; N,3.94. 実測値: C, 64.00; H, 9.17; N, 4.
02.
ヘキシルメチル−３−（１−エトキシエトキシ）−２−
アゼチジノン(Vb-j-EE) 93%;黄色の油; ［α]D 20 +75.64o (c 0.78, CHCl3); 1H
NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.81-1.74 (m, 13H), 1.19
(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H),[1.30 (d, J = 5.
3 Hz), 1.35 (d, J = 5.3 Hz), 3H], [3.45 (dq, J =
9.3, 7.1 Hz), 3.62-3.71 (m), 3.78 (dq, J = 9.3, 7.
1 Hz), 2H], 4.01 (m, 1H), [4.81 (q, J = 5.3 Hz),
4.91 (q, J = 5.3 Hz), 1H], [4.86 (d, J = 6.1 Hz),
4.87 (d, J = 6.1 Hz), 1H]; 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
δ 15.03, 20.19, 20.36,26.10, 26.36, 27.91, (33.1
7, 33.31), (33.35, 33.49), (34.33, 34.58), (35.39,
35.68), (55.77, 55.99), (61.14, 62.21), (75.74, 7
5.90), 82.96, (99.86, 99.95), 147.96, 166.13; IR
(neat) 2979, 2923, 2850, 1719, 1807, 1449, 1336, 1
154cm-1 分析C19H33NO5 としての計算値: C, 64.20;
H, 9.36; N,3.94. 実測値: C, 64.00; H, 9.17; N, 4.
02.
【００９１】実施例 45-50 １−（Ｎ−一置換−カルバモイル）−３−（ヒドロキシ
保護）−４−置換−２−アゼチジノン(Vd)の調製 テトラヒドロフラン６ml中の３−（１−ヒドロキシ保
護）−４−置換−２−アゼチジノン(VI)0.5ミリモルの
溶液に、ｎ−ブチルリチウム(n-BuLi)0.6ミリモルを-78
℃で滴下して添加した。５分後に、イソシアネート１ミ
リモルを添加した。その反応混合物を-78℃で30分間攪
拌し、飽和NH4Cl溶液２mlの添加により反応を停止し
た。その反応混合物をエーテル30mlで希釈し、有機層を
食塩水で数回洗浄し、Na2CO3で乾燥させ、濃縮した。粗
固体をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製
して相当するＮ−カルバモイルβ−ラクタム(Vd)を得
た。
保護）−４−置換−２−アゼチジノン(Vd)の調製 テトラヒドロフラン６ml中の３−（１−ヒドロキシ保
護）−４−置換−２−アゼチジノン(VI)0.5ミリモルの
溶液に、ｎ−ブチルリチウム(n-BuLi)0.6ミリモルを-78
℃で滴下して添加した。５分後に、イソシアネート１ミ
リモルを添加した。その反応混合物を-78℃で30分間攪
拌し、飽和NH4Cl溶液２mlの添加により反応を停止し
た。その反応混合物をエーテル30mlで希釈し、有機層を
食塩水で数回洗浄し、Na2CO3で乾燥させ、濃縮した。粗
固体をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製
して相当するＮ−カルバモイルβ−ラクタム(Vd)を得
た。
【００９２】実施例45 (3R,4S)−３−（１−エトキシエトキシ）−１−フェニ
ルカルバモイル−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vd-
a-EE) 66%;淡黄色の固体; mp 152-155℃; ［α]D 20 +87.8o (c
.9, CHCl3); 1H NMR(250 MHz, CDCl3)δ [1.07 (d, J
= 5.4 Hz), 1.13 (d, J = 5.4 Hz), 3H], 1.16 (t, J =
7.1 Hz, 3H), [3.26 (dq, J = 9.5, 7.1 Hz), 3.37
(q, J = 7.1 Hz), 3.39 (q, J = 7.1 Hz), 3.67 (dq, J
= 9.5, 7.1 Hz), 2H], [4.53 (q, J = 5.4 Hz), 4.72
(q, J = 5.4 Hz), 1H], 5.28 (m, 2H), [6.59 (bs), 6.
60 (bs),1H], 7.10-7.55 (m, 10H), 8.68 (bs, 1H); 13
C NMR (63 MHz, CDCl3) δ(15.04, 15.16), (19.98, 2
0.11), (60.99, 62.53), 61.80, (76.05, 76.66), (99.
34,99.70), (119.63, 120.69, 124.37, 127.67, 127.9
5, 128.40, 128.45, 128.67, 128.85, 129.04, 129.12,
130.49), 133.48, (137.03, 137.28), (147.23, 147.2
9), (168.12, 168.52); IR (CHCl3) 3342, 3017, 2982,
2932, 1773, 1719,1602, 1548, 1445, 1312, 1224, 12
10cm-1 分析C20H22N2O4としての計算値: C, 67.78;
H, 6.26; N, 7.90.実測値: C, 67.92; H, 5.98; N, 8.
17
ルカルバモイル−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vd-
a-EE) 66%;淡黄色の固体; mp 152-155℃; ［α]D 20 +87.8o (c
.9, CHCl3); 1H NMR(250 MHz, CDCl3)δ [1.07 (d, J
= 5.4 Hz), 1.13 (d, J = 5.4 Hz), 3H], 1.16 (t, J =
7.1 Hz, 3H), [3.26 (dq, J = 9.5, 7.1 Hz), 3.37
(q, J = 7.1 Hz), 3.39 (q, J = 7.1 Hz), 3.67 (dq, J
= 9.5, 7.1 Hz), 2H], [4.53 (q, J = 5.4 Hz), 4.72
(q, J = 5.4 Hz), 1H], 5.28 (m, 2H), [6.59 (bs), 6.
60 (bs),1H], 7.10-7.55 (m, 10H), 8.68 (bs, 1H); 13
C NMR (63 MHz, CDCl3) δ(15.04, 15.16), (19.98, 2
0.11), (60.99, 62.53), 61.80, (76.05, 76.66), (99.
34,99.70), (119.63, 120.69, 124.37, 127.67, 127.9
5, 128.40, 128.45, 128.67, 128.85, 129.04, 129.12,
130.49), 133.48, (137.03, 137.28), (147.23, 147.2
9), (168.12, 168.52); IR (CHCl3) 3342, 3017, 2982,
2932, 1773, 1719,1602, 1548, 1445, 1312, 1224, 12
10cm-1 分析C20H22N2O4としての計算値: C, 67.78;
H, 6.26; N, 7.90.実測値: C, 67.92; H, 5.98; N, 8.
17
【００９３】実施例46 (3R,4S)−tert−ブトキシカルボニル−４−フェニル−
３−（１，１，１−トリクロロエトキシカルボニル）−
２−アゼチジノン(Vb-a-Troc) 白色の固体; mp 122-124℃; ［α]D 20 +28o (c 0.5, CH
Cl3); 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ1.39 (s, 9H), 4.43
(d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.7 Hz, 1H),
5.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 5.5 Hz, 1
H), 7.30 (m, 5H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ27.81,
60.80, 77.03, 78.76, 84.40, 127.73, 128.58, 129.0
9, 131.55, 147.71, 152.17, 160.34; IR (CHCl3) 301
6, 2976, 1819, 1771, 1732, 1683, 1244cm-1 分析C17H
18Cl3NO6としての計算値: C, 46.54; H, 4.14; N, 3.1
9.実測値: C, 46.33; H, 4.34; N, 3.33.
３−（１，１，１−トリクロロエトキシカルボニル）−
２−アゼチジノン(Vb-a-Troc) 白色の固体; mp 122-124℃; ［α]D 20 +28o (c 0.5, CH
Cl3); 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ1.39 (s, 9H), 4.43
(d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.7 Hz, 1H),
5.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 5.5 Hz, 1
H), 7.30 (m, 5H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ27.81,
60.80, 77.03, 78.76, 84.40, 127.73, 128.58, 129.0
9, 131.55, 147.71, 152.17, 160.34; IR (CHCl3) 301
6, 2976, 1819, 1771, 1732, 1683, 1244cm-1 分析C17H
18Cl3NO6としての計算値: C, 46.54; H, 4.14; N, 3.1
9.実測値: C, 46.33; H, 4.34; N, 3.33.
【００９４】実施例47 (3R,4S)−３−アセチル−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vb-a-Ac) 白色の固体; mp 63-64℃; ［α]D 20 +32.1o (c 0.81, C
HCl3); 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ 1.37 (s, 9H), 1.6
5 (s, 3H), 5.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.83(d, J =
5.5 Hz, 1H), 7.23-7.33 (m, 5H); 3C NMR (63 MHz, CD
Cl3)δ 19.71,27.81, 60.84, 75.94, 84.07, 127.43, 1
28.31, 128.67, 132.44, 147.25, 162.39, 168.83; IR
(CHCl3) 3026, 2984, 1815, 1752, 1731, 1497, 1371,
1286, 1224, 1152, 1024cm-1 分析C6H19NO5としての計
算値: C, 62.94; H, 6.27; N,4.59. 実測値: C, 63.
17; H, 6.14; N, 4.52.
ル−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vb-a-Ac) 白色の固体; mp 63-64℃; ［α]D 20 +32.1o (c 0.81, C
HCl3); 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ 1.37 (s, 9H), 1.6
5 (s, 3H), 5.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.83(d, J =
5.5 Hz, 1H), 7.23-7.33 (m, 5H); 3C NMR (63 MHz, CD
Cl3)δ 19.71,27.81, 60.84, 75.94, 84.07, 127.43, 1
28.31, 128.67, 132.44, 147.25, 162.39, 168.83; IR
(CHCl3) 3026, 2984, 1815, 1752, 1731, 1497, 1371,
1286, 1224, 1152, 1024cm-1 分析C6H19NO5としての計
算値: C, 62.94; H, 6.27; N,4.59. 実測値: C, 63.
17; H, 6.14; N, 4.52.
【００９５】実施例48 (3R,4S)−１−tert−ブトキシカルバモイル−３−（１
−エトキシエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノ
ン(Vb-b-EE) 74%;淡黄色の粘稠な油; ［α]D 20 +144.3o (c .7, CHCl
3); 1H NMR (250 MHz,CDCl3) δ[0.96 (d, J = 5.3 H
z), 1.05 (d, J = 5.3 Hz), 3H], 1.10 (t, J =7.1 Hz,
3H), [1.33 (s), 1.34 (s), 9H], [3.21 (dq, J = 9.
3, 7.0 Hz), 3.30 (q, J = 7.0 Hz), 3.33 (q, J = 7.1
Hz), 3.62 (dq, J = 9.1, 7.0 Hz), 2H], [4.46 (q, J
= 5.4 Hz), 4.66 (q, J = 5.4 Hz), 1H], 5.10-5.19
(m, 2H), [6.59 (bs), 6.60 (bs), 1H], 7.23-7.36 (m,
5H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3)δ(14.86, 14.99), (1
9.75, 19.95), (28.81, 29.30), (60.62, 61.20), (6
0.80,62.29), (75.57, 76.76), (98.91, 99.34), (127.
07, 127.40, 127.70, 128.17,128.29, 128.53), (133.7
1, 133.86), (148.54, 148.59), (167.67, 168.13); IR
(CHCl3) 3362, 3035, 2977, 2932, 1767, 1710, 1605,
1537, 1457, 1366, 1320, 1282, 1217, 1100cm-1 分
析C18H26N2O4としての計算値: C, 64.65; H, 7.84; N,
8.38. 実測値: C, 64.46; H, 7.75; N, 8.39.
−エトキシエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノ
ン(Vb-b-EE) 74%;淡黄色の粘稠な油; ［α]D 20 +144.3o (c .7, CHCl
3); 1H NMR (250 MHz,CDCl3) δ[0.96 (d, J = 5.3 H
z), 1.05 (d, J = 5.3 Hz), 3H], 1.10 (t, J =7.1 Hz,
3H), [1.33 (s), 1.34 (s), 9H], [3.21 (dq, J = 9.
3, 7.0 Hz), 3.30 (q, J = 7.0 Hz), 3.33 (q, J = 7.1
Hz), 3.62 (dq, J = 9.1, 7.0 Hz), 2H], [4.46 (q, J
= 5.4 Hz), 4.66 (q, J = 5.4 Hz), 1H], 5.10-5.19
(m, 2H), [6.59 (bs), 6.60 (bs), 1H], 7.23-7.36 (m,
5H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3)δ(14.86, 14.99), (1
9.75, 19.95), (28.81, 29.30), (60.62, 61.20), (6
0.80,62.29), (75.57, 76.76), (98.91, 99.34), (127.
07, 127.40, 127.70, 128.17,128.29, 128.53), (133.7
1, 133.86), (148.54, 148.59), (167.67, 168.13); IR
(CHCl3) 3362, 3035, 2977, 2932, 1767, 1710, 1605,
1537, 1457, 1366, 1320, 1282, 1217, 1100cm-1 分
析C18H26N2O4としての計算値: C, 64.65; H, 7.84; N,
8.38. 実測値: C, 64.46; H, 7.75; N, 8.39.
【００９６】実施例49 (3R,4S)−１−ベンジルカルバモイル−３−（１−エト
キシエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vb-
c-EE) 50%;淡黄色の粘稠な油; ［α] D 20 +66.2o (c .8, CHCl
3); 1H NMR (250 MHz,CDCl3)δ [0.99 (d, J = 5.5 H
z), 1.08 (d, J = 5.5 Hz), 3H], 1.12 (m, 3H), [3.16
-3.40 (m), 3.63 (m), 2H], [4.35-4.55 (m), 4.69 (q,
J = 5.5 Hz), 3H], 5.21 (m, 2H), [7.03 (bs), 7.05
(bs), 1H], 7.32 (m, 10H); 13C NMR (63MHz, CDCl3)
δ(15.01, 15.14), (19.90, 20.11), 43.83, (60.66, 6
2.44),(60.75, 61.54), (75.93, 77.04), (99.16, 99.5
6), (127.25, 127.64, 127.69, 128.17, 127.93, 128.3
5, 128.55, 128.64, 128.74), (133.59, 133.76), 137.
80,150.02, (167.73, 168.19); IR (CHCl3) 3379, 309
0, 3033, 2980, 2930, 1773,1707, 1604, 1536, 1455,
1319, 1270, 908 cm-1. 分析C21H24N2O4としての計算
値: C, 68.46; H, 6.57; N, 7.60. 実測値: C, 68.3
0; H, 6.66; N, 7.51.
キシエトキシ）−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vb-
c-EE) 50%;淡黄色の粘稠な油; ［α] D 20 +66.2o (c .8, CHCl
3); 1H NMR (250 MHz,CDCl3)δ [0.99 (d, J = 5.5 H
z), 1.08 (d, J = 5.5 Hz), 3H], 1.12 (m, 3H), [3.16
-3.40 (m), 3.63 (m), 2H], [4.35-4.55 (m), 4.69 (q,
J = 5.5 Hz), 3H], 5.21 (m, 2H), [7.03 (bs), 7.05
(bs), 1H], 7.32 (m, 10H); 13C NMR (63MHz, CDCl3)
δ(15.01, 15.14), (19.90, 20.11), 43.83, (60.66, 6
2.44),(60.75, 61.54), (75.93, 77.04), (99.16, 99.5
6), (127.25, 127.64, 127.69, 128.17, 127.93, 128.3
5, 128.55, 128.64, 128.74), (133.59, 133.76), 137.
80,150.02, (167.73, 168.19); IR (CHCl3) 3379, 309
0, 3033, 2980, 2930, 1773,1707, 1604, 1536, 1455,
1319, 1270, 908 cm-1. 分析C21H24N2O4としての計算
値: C, 68.46; H, 6.57; N, 7.60. 実測値: C, 68.3
0; H, 6.66; N, 7.51.
【００９７】実施例50 (3R,4S)−３−（１−エトキシエトキシ）−１−エチル
カルバモイル−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vd-d-
EE) 63%;淡黄色の油; ［α]D 20 +96.7o (c .9, CHCl3); 1H
NMR (250 MHz, CDCl3)δ[0.96 (d, J = 5.3 Hz), 1.04
(d, J = 5.3 Hz), 3H], 1.05-1.18 (m, 3H),[3.13-3.39
(m), 3.59 (m), 4H], [4.45 (q, J = 5.3 Hz), 4.65
(q, J = 5.3 Hz), 1H], 5.16 (m, 2H), [6.60 (bs), 6.
62 (bs), 1H], 7.27 (m, 5H); 13C NMR(63 MHz, CDCl3)
δ14.98, (19.84, 29.93), 34.79, (60.56, 61.35),
(60.72,62.35), (75.91, 77.03), (99.14, 99.54), (12
7.28, 127.55, 127.85, 128.27, 128.40), (133.74, 13
3.89), (149.87, 149.93), (167.62, 168.07); IR (CHC
l3) 3378, 3035, 2980, 2934, 1774, 1704, 1537, 145
5, 1321, 1271, 1112, 1025 cm-1.
カルバモイル−４−フェニル−２−アゼチジノン(Vd-d-
EE) 63%;淡黄色の油; ［α]D 20 +96.7o (c .9, CHCl3); 1H
NMR (250 MHz, CDCl3)δ[0.96 (d, J = 5.3 Hz), 1.04
(d, J = 5.3 Hz), 3H], 1.05-1.18 (m, 3H),[3.13-3.39
(m), 3.59 (m), 4H], [4.45 (q, J = 5.3 Hz), 4.65
(q, J = 5.3 Hz), 1H], 5.16 (m, 2H), [6.60 (bs), 6.
62 (bs), 1H], 7.27 (m, 5H); 13C NMR(63 MHz, CDCl3)
δ14.98, (19.84, 29.93), 34.79, (60.56, 61.35),
(60.72,62.35), (75.91, 77.03), (99.14, 99.54), (12
7.28, 127.55, 127.85, 128.27, 128.40), (133.74, 13
3.89), (149.87, 149.93), (167.62, 168.07); IR (CHC
l3) 3378, 3035, 2980, 2934, 1774, 1704, 1537, 145
5, 1321, 1271, 1112, 1025 cm-1.
【００９８】実施例 51-52 １−（Ｎ，Ｎ−二置換−カルバモイル）−３−（ヒドロ
キシ保護）−４−置換−２−アゼチジノン(Vd)の調製 典型的な操作を(3R,4S)−(-)−１−モルホリンカルボニ
ル−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニル−２
−アゼチジノン(Vc-b)の調製につき記載する。CH2Cl2２
ml中の３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニル−
２−アゼチジノンVIa-EE30mg(0.13ミリモル)の溶液に、
DMAP 2mg及びトリエチルアミン0.05mlを室温で添加し
た。５分後に、モルホリンカルボニルクロリド22.9mg
(0.15ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で２
時間攪拌した。その反応混合物をCH2Cl220mlで希釈し、
有機層を食塩水で２回洗浄し、Na2CO3で乾燥させ、濃縮
した。粗固体生成物をシリカゲルによるクロマトグラフ
ィーにより精製して純粋なVc-bを得た。87％；淡黄色の
油； 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ [0.90 (d, J = 5.3H
z), 1.01 (d, J = 5.3 Hz)] (3H), [1.04 (t, J = 7.1
Hz), 1.18 (t, J = 7.1 Hz)] (3H), 3.20 (m, 4H), [3.
28 (m), 3.53 (m), 3.67 (m)] (2H), 3.60 (m,4H), [4.
41 (q, J = 5.3 Hz), 4.63 (q, J = 5.3 Hz)] (1H),
[5.07 (d, J = 5.8 Hz), 5.08 (d, J = 5.8 Hz)] (1H),
[5.29 (d, J = 5.8 Hz), 5.32 (d, J =5.8 Hz)] (1H),
7.23-7.27 (m, 5H).
キシ保護）−４−置換−２−アゼチジノン(Vd)の調製 典型的な操作を(3R,4S)−(-)−１−モルホリンカルボニ
ル−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニル−２
−アゼチジノン(Vc-b)の調製につき記載する。CH2Cl2２
ml中の３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニル−
２−アゼチジノンVIa-EE30mg(0.13ミリモル)の溶液に、
DMAP 2mg及びトリエチルアミン0.05mlを室温で添加し
た。５分後に、モルホリンカルボニルクロリド22.9mg
(0.15ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で２
時間攪拌した。その反応混合物をCH2Cl220mlで希釈し、
有機層を食塩水で２回洗浄し、Na2CO3で乾燥させ、濃縮
した。粗固体生成物をシリカゲルによるクロマトグラフ
ィーにより精製して純粋なVc-bを得た。87％；淡黄色の
油； 1H NMR (250 MHz, CDCl3)δ [0.90 (d, J = 5.3H
z), 1.01 (d, J = 5.3 Hz)] (3H), [1.04 (t, J = 7.1
Hz), 1.18 (t, J = 7.1 Hz)] (3H), 3.20 (m, 4H), [3.
28 (m), 3.53 (m), 3.67 (m)] (2H), 3.60 (m,4H), [4.
41 (q, J = 5.3 Hz), 4.63 (q, J = 5.3 Hz)] (1H),
[5.07 (d, J = 5.8 Hz), 5.08 (d, J = 5.8 Hz)] (1H),
[5.29 (d, J = 5.8 Hz), 5.32 (d, J =5.8 Hz)] (1H),
7.23-7.27 (m, 5H).
【００９９】実施例52 (3R,4S)−(-)−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニル−２−
アゼチジノン(Vc-a) 55%;無色の液体; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ[0.98
(d, J = 5.4 Hz), 1.10(d, J = 5.4 Hz)] (3H), 1.12
(t, J = 7.1 Hz), 1.13 (t, J = 7.1 Hz), 3H],3.16 (b
s, 6H), [3.37 (m), 3.67 (m)] (2H), [4.47 (q, J =
5.4 Hz), 4.71 (q, J = 5.4 Hz)] (1H), [5.11 (d, J =
5.7 Hz), 5.12 (d, J = 5.7 Hz)] (1H),5.34 (t, J =
5.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H).
−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニル−２−
アゼチジノン(Vc-a) 55%;無色の液体; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ[0.98
(d, J = 5.4 Hz), 1.10(d, J = 5.4 Hz)] (3H), 1.12
(t, J = 7.1 Hz), 1.13 (t, J = 7.1 Hz), 3H],3.16 (b
s, 6H), [3.37 (m), 3.67 (m)] (2H), [4.47 (q, J =
5.4 Hz), 4.71 (q, J = 5.4 Hz)] (1H), [5.11 (d, J =
5.7 Hz), 5.12 (d, J = 5.7 Hz)] (1H),5.34 (t, J =
5.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H).
【０１００】以下の実施例53-56は天然の化合物である1
4-OH-DAB(これは商業上入手された)を使用することによ
るバカチン(III)及び(IV)の調製方法を示す。バカチン
(IIIa)、(IIIb)、(IIIb)及び(IVa)に関する同定データ
をこれらの実施例の後に示す。 実施例53 ７，10−ジTroc−14−ヒドロキシ−10−デアセチルバカ
チン−III−１，14−カーボネート(IIIa)の調製 14−ヒドロキシ−10−デアセチルバカチンIII (14-OH-D
AB)(910 mg、1.63ミリモル)を無水ピリジン18mlに溶解
した。その溶液を80℃に加熱し、トリクロロエチルクロ
ロホルメート１mlを添加した。５分間攪拌した後、トリ
クロロエチルクロロホルメート更に0.4 mlを添加し、そ
の混合物を30秒間攪拌した（トリクロロエチルクロロホ
ルメートの合計量：1.4 ml、2.15g、9.71ミリモル、約
６当量）。反応フラスコを油浴から取り出し、その反応
混合物を薄層クロマトグラフィー(TLC)によりチェック
して反応の完結を確かめた。次いで、メタノール数滴及
び氷の片を添加して過剰のクロロホルメートを除去し
た。その反応混合物をCHCl3で抽出し、その抽出液を0.1
Nの塩酸そして飽和食塩水で洗浄した。無水MgSO4で乾燥
させ、溶媒を除去した後、溶離剤としてEtOAc/ヘキサン
(1:1)を使用して残渣をシリカゲルによるカラムクロマ
トグラフィーにより精製してIIIa 1.16g(75％)を白色の
固体として得た。IIIaに関する同定データを以下に示
す。1H NMR (CDCl3)δ 1.20 (s, 3H, H17), 1.28 (s, 3
H, H16), 1.88 (s, 3H, H19), 2.08 (m, 1H, H6 ), 2.1
8 (s, 3H, H18), 2.33, (s, 3H, 4-OAc), 2.63 (m, 1H,
H6),3.75 (bs, 1H, H14), 3.82 (d, J = 7.1Hz, 1H, H
3), 4.20 (d, J = 8.4Hz, 1H,H20 ), 4.34 (d, J = 8.4
Hz, 1H, H20 ), 4.61 (d, J = 11.8Hz, 1H, Troc),4.7
9 (s, 2H, Troc), 4.91 (d, J = 11.8Hz, 1H, Troc),
4.97 (bs, 1H, H5), 5.01 (bs, 1H, OH), 5.01 (bs, 1
H, H13), 5.59, (dd, J = 7.2, 10.6Hz, 1H, H7), 6.10
(d, J = 7.1Hz, 1H, H2), 6.25 (s, 1H, H10), 7.50
(m, 2H), 7.65(m,1H), 8.03 (d, 2H); 13C NMR (CDC
l3) δ 10.80, 15.22, 21.56, 22.21, 25.63, 33.05, 4
1.28, 46.71, 56.44, 68.93, 71.79, 75.78, 76.00, 7
6.54, 77.56,79.03, 79.91, 83.49, 84.09, 88.25, 94.
10, 127.87, 129.01, 129.86, 130.92, 134.38, 144.8
1, 152.76, 153.12, 153.18, 164.73, 170.64, 199.97.
4-OH-DAB(これは商業上入手された)を使用することによ
るバカチン(III)及び(IV)の調製方法を示す。バカチン
(IIIa)、(IIIb)、(IIIb)及び(IVa)に関する同定データ
をこれらの実施例の後に示す。 実施例53 ７，10−ジTroc−14−ヒドロキシ−10−デアセチルバカ
チン−III−１，14−カーボネート(IIIa)の調製 14−ヒドロキシ−10−デアセチルバカチンIII (14-OH-D
AB)(910 mg、1.63ミリモル)を無水ピリジン18mlに溶解
した。その溶液を80℃に加熱し、トリクロロエチルクロ
ロホルメート１mlを添加した。５分間攪拌した後、トリ
クロロエチルクロロホルメート更に0.4 mlを添加し、そ
の混合物を30秒間攪拌した（トリクロロエチルクロロホ
ルメートの合計量：1.4 ml、2.15g、9.71ミリモル、約
６当量）。反応フラスコを油浴から取り出し、その反応
混合物を薄層クロマトグラフィー(TLC)によりチェック
して反応の完結を確かめた。次いで、メタノール数滴及
び氷の片を添加して過剰のクロロホルメートを除去し
た。その反応混合物をCHCl3で抽出し、その抽出液を0.1
Nの塩酸そして飽和食塩水で洗浄した。無水MgSO4で乾燥
させ、溶媒を除去した後、溶離剤としてEtOAc/ヘキサン
(1:1)を使用して残渣をシリカゲルによるカラムクロマ
トグラフィーにより精製してIIIa 1.16g(75％)を白色の
固体として得た。IIIaに関する同定データを以下に示
す。1H NMR (CDCl3)δ 1.20 (s, 3H, H17), 1.28 (s, 3
H, H16), 1.88 (s, 3H, H19), 2.08 (m, 1H, H6 ), 2.1
8 (s, 3H, H18), 2.33, (s, 3H, 4-OAc), 2.63 (m, 1H,
H6),3.75 (bs, 1H, H14), 3.82 (d, J = 7.1Hz, 1H, H
3), 4.20 (d, J = 8.4Hz, 1H,H20 ), 4.34 (d, J = 8.4
Hz, 1H, H20 ), 4.61 (d, J = 11.8Hz, 1H, Troc),4.7
9 (s, 2H, Troc), 4.91 (d, J = 11.8Hz, 1H, Troc),
4.97 (bs, 1H, H5), 5.01 (bs, 1H, OH), 5.01 (bs, 1
H, H13), 5.59, (dd, J = 7.2, 10.6Hz, 1H, H7), 6.10
(d, J = 7.1Hz, 1H, H2), 6.25 (s, 1H, H10), 7.50
(m, 2H), 7.65(m,1H), 8.03 (d, 2H); 13C NMR (CDC
l3) δ 10.80, 15.22, 21.56, 22.21, 25.63, 33.05, 4
1.28, 46.71, 56.44, 68.93, 71.79, 75.78, 76.00, 7
6.54, 77.56,79.03, 79.91, 83.49, 84.09, 88.25, 94.
10, 127.87, 129.01, 129.86, 130.92, 134.38, 144.8
1, 152.76, 153.12, 153.18, 164.73, 170.64, 199.97.
【０１０１】実施例54 14−アセチル−７，10−ジTroc−14−ヒドロキシDAB(II
Ib)の調製 ピリジン30ml中の７，10−ジTroc−14−ヒドロキシ−10
−デアセチルバカチンIII (IIIa) 594mg(0.654ミリモ
ル)の溶液に、塩化アセチル230 ml(3.27ミリモル、５当
量）を-10℃で添加した。その反応混合物を-10℃で24時
間攪拌した。その反応混合物をEtOAcで抽出し、0.1Nの
塩酸そして食塩水で洗浄した。抽出液を無水MgSO4で乾
燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得た。溶離剤として
EtOAc/ヘキサン(1:1)を使用して粗生成物をシリカゲル
によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
してIIIb 402mg(65％)を下記の同定データを有する白色
の固体として得た。 mp 225-226℃; 1H NMR (CDCl3)δ
1.10 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.02
(s, 3H), 2.05 (m, 1H, H6 ), 2.19 (s, 3H), 2.38 (s,
3H), 2.64 (m, 1H, H6 ), 2.74 (s, 1H, OH), 3.19 (b
s, 1H, OH), 3.98 (d,J = 7.3 Hz, 1H, H3), 4.23 (d,
J = 8.4 Hz, 1H, H20 ), 4.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H
20 ), 4.61 (d, J = 11.8 Hz, 1H, TROC), 4.72 (m, 1
H, H13), 4.77(d, J = 7.1 Hz, 1H, TROC), 4.91 (d, J
= 11.8 Hz, 1H, TROC), 4.98 (m, 1H,H5), 5.39 (d, J
= 5.4 Hz, 1H, H14), 5.62 (dd, J = 7.1, 10.5 Hz, 1
H, H7), 5.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H2), 6.30 (s, 1H,
H10), 7.44 - 7.62 (m, 3H),8.03- 8.06 (m, 2H). 分
析C37H40Cl6O16: C, 46.61; H, 4.23.実測値: C, 46.8
0; H, 4.39.
Ib)の調製 ピリジン30ml中の７，10−ジTroc−14−ヒドロキシ−10
−デアセチルバカチンIII (IIIa) 594mg(0.654ミリモ
ル)の溶液に、塩化アセチル230 ml(3.27ミリモル、５当
量）を-10℃で添加した。その反応混合物を-10℃で24時
間攪拌した。その反応混合物をEtOAcで抽出し、0.1Nの
塩酸そして食塩水で洗浄した。抽出液を無水MgSO4で乾
燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得た。溶離剤として
EtOAc/ヘキサン(1:1)を使用して粗生成物をシリカゲル
によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
してIIIb 402mg(65％)を下記の同定データを有する白色
の固体として得た。 mp 225-226℃; 1H NMR (CDCl3)δ
1.10 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.02
(s, 3H), 2.05 (m, 1H, H6 ), 2.19 (s, 3H), 2.38 (s,
3H), 2.64 (m, 1H, H6 ), 2.74 (s, 1H, OH), 3.19 (b
s, 1H, OH), 3.98 (d,J = 7.3 Hz, 1H, H3), 4.23 (d,
J = 8.4 Hz, 1H, H20 ), 4.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H
20 ), 4.61 (d, J = 11.8 Hz, 1H, TROC), 4.72 (m, 1
H, H13), 4.77(d, J = 7.1 Hz, 1H, TROC), 4.91 (d, J
= 11.8 Hz, 1H, TROC), 4.98 (m, 1H,H5), 5.39 (d, J
= 5.4 Hz, 1H, H14), 5.62 (dd, J = 7.1, 10.5 Hz, 1
H, H7), 5.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H2), 6.30 (s, 1H,
H10), 7.44 - 7.62 (m, 3H),8.03- 8.06 (m, 2H). 分
析C37H40Cl6O16: C, 46.61; H, 4.23.実測値: C, 46.8
0; H, 4.39.
【０１０２】実施例55 14−ヒドロキシ−２−シクロヘキサンカルボニル−２−
デベンゾイル−10−デアセチルバカチンIII (III-B)の
調製 MeOH(8ml)及びEtOAc(2 ml)中の14−ヒドロキシ−10−デ
アセチルバカチンIII(500mg、0.899ミリモル)及び５％
のRh-C触媒(50mg)の懸濁液を50℃で900psiの水素で36時
間にわたって水素化した。その反応混合物を室温に冷却
した後、水素ガスを解放し、触媒を濾別し、溶媒を真空
で蒸発させて粗生成物を得た。溶離剤としてEtOAc/ヘキ
サン(1:1)を使用して粗生成物をシリカゲルによるカラ
ムクロマトグラフィーにより精製してIII-B 498mg(98
％)を下記の同定データを有する白色の固体として得
た。1H NMR (DMSO-d6)δ 0.88 (s, 6H), 1.46 (s, 3H),
1.86(s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.12-2.24 (m, 13H), 3.
59 (m,2H), 3.93 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.99 (d, J =
7.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 1
H), 4.39 (s, 1H), 4.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.88
(bd, J = 9.1 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.
08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 7.1 Hz,1H),
5.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.3 Hz, 1
H); 13C NMR (DMSO-d 6) δ9.36, 14.51, 21.14, 22.05,
24.82, 25.04, 25.23, 26.40, 28.11, 28.44, 36.41,
42.04, 42.56, 45.78, 57.17, 70.70, 72.21, 73.22, 7
4.08, 74.54,75.05, 75.39, 79.80, 83.58, 135.15, 13
9.11, 169.52, 174.62, 209.87.
デベンゾイル−10−デアセチルバカチンIII (III-B)の
調製 MeOH(8ml)及びEtOAc(2 ml)中の14−ヒドロキシ−10−デ
アセチルバカチンIII(500mg、0.899ミリモル)及び５％
のRh-C触媒(50mg)の懸濁液を50℃で900psiの水素で36時
間にわたって水素化した。その反応混合物を室温に冷却
した後、水素ガスを解放し、触媒を濾別し、溶媒を真空
で蒸発させて粗生成物を得た。溶離剤としてEtOAc/ヘキ
サン(1:1)を使用して粗生成物をシリカゲルによるカラ
ムクロマトグラフィーにより精製してIII-B 498mg(98
％)を下記の同定データを有する白色の固体として得
た。1H NMR (DMSO-d6)δ 0.88 (s, 6H), 1.46 (s, 3H),
1.86(s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.12-2.24 (m, 13H), 3.
59 (m,2H), 3.93 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.99 (d, J =
7.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 1
H), 4.39 (s, 1H), 4.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.88
(bd, J = 9.1 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.
08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 7.1 Hz,1H),
5.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.3 Hz, 1
H); 13C NMR (DMSO-d 6) δ9.36, 14.51, 21.14, 22.05,
24.82, 25.04, 25.23, 26.40, 28.11, 28.44, 36.41,
42.04, 42.56, 45.78, 57.17, 70.70, 72.21, 73.22, 7
4.08, 74.54,75.05, 75.39, 79.80, 83.58, 135.15, 13
9.11, 169.52, 174.62, 209.87.
【０１０３】実施例56 ７，10−ジTroc−14−ヒドロキシ−10−デアセチルバカ
チンIII(IVa)の調製 14−ヒドロキシ−10−デアセチルバカチンIII (14-OH-D
AB)(900mg 、1.61ミリモル)を無水ピリジン18mlに溶解
した。その溶液を80℃に加熱し、トリクロロエチルクロ
ロホルメート0.92ml(1.42g、6.44ミリモル、４当量）を
添加した。５分間攪拌した後、反応フラスコを油浴から
取り出し、その反応混合物を薄層クロマトグラフィー(T
LC)によりチェックして反応の完結を確かめた。次い
で、メタノール数滴及び氷の片を添加して過剰のクロロ
ホルメートを除去した。その反応混合物をCHCl3で抽出
し、その抽出液を0.1Nの塩酸そして飽和食塩水で洗浄し
た。無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を除去した後、溶離剤
としてEtOAc/ヘキサン(1:1)を使用して残渣をシリカゲ
ルによるカラムクロマトグラフィーにより精製してIVa8
08mg(55％) を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3)
δ 1.10 (s, 3H, H17),1.18 (s, 3H, H16), 1.83 (s, 3
H, H19), 2.02 (m, 1H, H6 ), 2.14 (s, 3H, H18), 2.3
0 (s, 3H, 4-OAc), 2.61 (m, 1H, H6 ), 3.22 (m, 1H,
OH), 3.61 (s, 1H, OH), 3.66 (m, 1H, OH), 3.89 (d,
J = 7.1 Hz, H3), 4.01 (m, 1H, H14), 4.18 (d, J =
8.4 Hz, 1H, H20 ), 4.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20 ),
4.60 (d,J = 11.9 Hz, 1H, Troc), 4.73 (m, 1H, H1
3), 4.77 (s, 2H, Troc), 4.83 (d,J = 11.9 Hz, 1H, T
roc), 4.95 (m, 1H, H5), 5.57 (dd, J = 7.1, 10.6 H
z, 1H, H7), 5.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H2), 6.24 (s,
1H, H10), 7.40-7.60 (m, 3H), 8.02 (bd, 2H).
チンIII(IVa)の調製 14−ヒドロキシ−10−デアセチルバカチンIII (14-OH-D
AB)(900mg 、1.61ミリモル)を無水ピリジン18mlに溶解
した。その溶液を80℃に加熱し、トリクロロエチルクロ
ロホルメート0.92ml(1.42g、6.44ミリモル、４当量）を
添加した。５分間攪拌した後、反応フラスコを油浴から
取り出し、その反応混合物を薄層クロマトグラフィー(T
LC)によりチェックして反応の完結を確かめた。次い
で、メタノール数滴及び氷の片を添加して過剰のクロロ
ホルメートを除去した。その反応混合物をCHCl3で抽出
し、その抽出液を0.1Nの塩酸そして飽和食塩水で洗浄し
た。無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を除去した後、溶離剤
としてEtOAc/ヘキサン(1:1)を使用して残渣をシリカゲ
ルによるカラムクロマトグラフィーにより精製してIVa8
08mg(55％) を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3)
δ 1.10 (s, 3H, H17),1.18 (s, 3H, H16), 1.83 (s, 3
H, H19), 2.02 (m, 1H, H6 ), 2.14 (s, 3H, H18), 2.3
0 (s, 3H, 4-OAc), 2.61 (m, 1H, H6 ), 3.22 (m, 1H,
OH), 3.61 (s, 1H, OH), 3.66 (m, 1H, OH), 3.89 (d,
J = 7.1 Hz, H3), 4.01 (m, 1H, H14), 4.18 (d, J =
8.4 Hz, 1H, H20 ), 4.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20 ),
4.60 (d,J = 11.9 Hz, 1H, Troc), 4.73 (m, 1H, H1
3), 4.77 (s, 2H, Troc), 4.83 (d,J = 11.9 Hz, 1H, T
roc), 4.95 (m, 1H, H5), 5.57 (dd, J = 7.1, 10.6 H
z, 1H, H7), 5.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H2), 6.24 (s,
1H, H10), 7.40-7.60 (m, 3H), 8.02 (bd, 2H).
【０１０４】実施例57-62 は先の実施例で調製されたバ
カチン(III) 及び(IV)とβ−ラクタム(V) のカップリン
グによる本発明のタキサンの合成を記載する。そのカッ
プリング反応はスキーム３及び４に示されたように塩基
の存在下で起こった。実施例57において、C7及びC10 に
あるヒドロキシル基を保護したが、脱保護を実施例58で
行った。実施例59では、カップリング及び脱保護の両方
をタキサンIb及びIcの両方の合成につき行った。
カチン(III) 及び(IV)とβ−ラクタム(V) のカップリン
グによる本発明のタキサンの合成を記載する。そのカッ
プリング反応はスキーム３及び４に示されたように塩基
の存在下で起こった。実施例57において、C7及びC10 に
あるヒドロキシル基を保護したが、脱保護を実施例58で
行った。実施例59では、カップリング及び脱保護の両方
をタキサンIb及びIcの両方の合成につき行った。
【０１０５】実施例 57-62 ７,10−ジTroc−10−デアセチル−14−ヒドロキシ−タ
クソール−１，14−カーボネート(Ia-ジTroc)の合成 THF3.0ml中のバカチンIIIa (86.9mg、0.093ミリモル)及
びＮ−ベンゾイル−β−ラクタムVa-a-EE (47.3mg、0.1
4ミリモル)の溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジ
ド(NaHMDS)0.13 ml(1.2 当量、THF中0.85Mの溶液)を-40
℃で30分間の期間にわたって添加した。その反応混合物
のTLC 分析はバカチンIIIaが完全に消費されたことを明
らかにした。その反応混合物を飽和NH4Cl溶液10mlで反
応停止した。その反応混合物をエーテル(10 ml x 3)、
次にジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせた抽出液
を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮して粗生成物を得た。溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(1
/2)を使用して粗生成物をカラムクロマトグラフィーに
より精製して２’−EE−７，10−ジTroc−10−デアセチ
ル−14−ヒドロキシ−タクソール−１，14−カーボネー
ト95.9mgを白色の固体として得た。この化合物をTHF 中
で室温で１時間にわたって0.5Nの塩酸で処理した。その
反応混合物を乾燥させ、溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(2
/3) を使用してシリカゲルによるクロマトグラフィーに
より精製してタキサンIa-ジTroc 65.5mg( 全収率75％)
を下記の同定データを有する白色の固体として得た。:
mp 178-180℃; ［α]D 20 -5.9o (c 0.85, CHCl3); 1H N
MR (CDCl3)δ1.30 (s, 6H, H16,H17), 1.89 (s, 3H, H1
9), 1.92, (s, 3H, H18), 2.08 (m, 1H, H6 ), 2.56
(s,3H, 4-OAc), 2.62 (m, 1H, H6 ), 3.81 (d, J = 7.4
Hz, 1H, H3), 4.09 (bs, 1H, 2'-OH), 4.24 (d, J = 8.
5Hz, 1H, H20), 4.31, (d, J = 8.5Hz, 1H, H20 ),4.60
(d, J = 11.9Hz, 1H, Troc), 4.76 (s,2H, Troc), 4.8
7-4.94 (m, 4H, Troc,H5, H2', H14), 5.55 (dd, J =
7.1, 10.5Hz, 1H, H7), 5.93 (dd, J = 2.8,8.9Hz, 1H,
H3'), 6.11 (d, J = 7.4Hz, 1H, H2), 6.19 (s, 1H, H
10), 6.47 (d, J = 6.2Hz, 1H, H13), 7.21 (d, J = 8.
9Hz, 1H, NH), 7.31-7.64 (m, 11H),7.75 (d, J = 7.4H
z, 2H), 8.12 (d, J = 7.4Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3)
δ10.93, 14.63, 22.39, 22.51, 25.39, 33.07, 41.64,
46.39, 54.92, 56.47, 68.88,73.87, 74.42, 75.78, 7
5.88, 77.22, 77.45, 78.29, 79.61, 80.17, 83.59, 8
8.01, 94.02, 94.07, 126.80, 127.31, 127.73, 128.3
4, 128.64, 129.07 (2),130.16, 132.04, 132.46, 133.
44, 134.35, 137.53, 139.71, 151.63, 153.06,153.15,
164.79, 167.69, 171.37, 172.03, 199.33; IR (CHCl
3) 3038, 2951,1820, 1761, 1737, 1667, 1479, 1379,
1250, 1220; 分析C52H49NCl6O19 としての計算値: C, 5
1.85; H, 4.10; N, 1.16. 実測値: C, 51.67; H, 3.8
6; N, 1.13.
クソール−１，14−カーボネート(Ia-ジTroc)の合成 THF3.0ml中のバカチンIIIa (86.9mg、0.093ミリモル)及
びＮ−ベンゾイル−β−ラクタムVa-a-EE (47.3mg、0.1
4ミリモル)の溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジ
ド(NaHMDS)0.13 ml(1.2 当量、THF中0.85Mの溶液)を-40
℃で30分間の期間にわたって添加した。その反応混合物
のTLC 分析はバカチンIIIaが完全に消費されたことを明
らかにした。その反応混合物を飽和NH4Cl溶液10mlで反
応停止した。その反応混合物をエーテル(10 ml x 3)、
次にジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせた抽出液
を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮して粗生成物を得た。溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(1
/2)を使用して粗生成物をカラムクロマトグラフィーに
より精製して２’−EE−７，10−ジTroc−10−デアセチ
ル−14−ヒドロキシ−タクソール−１，14−カーボネー
ト95.9mgを白色の固体として得た。この化合物をTHF 中
で室温で１時間にわたって0.5Nの塩酸で処理した。その
反応混合物を乾燥させ、溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(2
/3) を使用してシリカゲルによるクロマトグラフィーに
より精製してタキサンIa-ジTroc 65.5mg( 全収率75％)
を下記の同定データを有する白色の固体として得た。:
mp 178-180℃; ［α]D 20 -5.9o (c 0.85, CHCl3); 1H N
MR (CDCl3)δ1.30 (s, 6H, H16,H17), 1.89 (s, 3H, H1
9), 1.92, (s, 3H, H18), 2.08 (m, 1H, H6 ), 2.56
(s,3H, 4-OAc), 2.62 (m, 1H, H6 ), 3.81 (d, J = 7.4
Hz, 1H, H3), 4.09 (bs, 1H, 2'-OH), 4.24 (d, J = 8.
5Hz, 1H, H20), 4.31, (d, J = 8.5Hz, 1H, H20 ),4.60
(d, J = 11.9Hz, 1H, Troc), 4.76 (s,2H, Troc), 4.8
7-4.94 (m, 4H, Troc,H5, H2', H14), 5.55 (dd, J =
7.1, 10.5Hz, 1H, H7), 5.93 (dd, J = 2.8,8.9Hz, 1H,
H3'), 6.11 (d, J = 7.4Hz, 1H, H2), 6.19 (s, 1H, H
10), 6.47 (d, J = 6.2Hz, 1H, H13), 7.21 (d, J = 8.
9Hz, 1H, NH), 7.31-7.64 (m, 11H),7.75 (d, J = 7.4H
z, 2H), 8.12 (d, J = 7.4Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3)
δ10.93, 14.63, 22.39, 22.51, 25.39, 33.07, 41.64,
46.39, 54.92, 56.47, 68.88,73.87, 74.42, 75.78, 7
5.88, 77.22, 77.45, 78.29, 79.61, 80.17, 83.59, 8
8.01, 94.02, 94.07, 126.80, 127.31, 127.73, 128.3
4, 128.64, 129.07 (2),130.16, 132.04, 132.46, 133.
44, 134.35, 137.53, 139.71, 151.63, 153.06,153.15,
164.79, 167.69, 171.37, 172.03, 199.33; IR (CHCl
3) 3038, 2951,1820, 1761, 1737, 1667, 1479, 1379,
1250, 1220; 分析C52H49NCl6O19 としての計算値: C, 5
1.85; H, 4.10; N, 1.16. 実測値: C, 51.67; H, 3.8
6; N, 1.13.
【０１０６】実施例58 10−デアセチル−14−ヒドロキシ−タクソール−１，14
−カーボネート(Ia)の合成 タキサンIa-ジTroc(100mg)を40℃で数時間にわたって酢
酸中のZn微粉(200mg)で処理した。その反応混合物をガ
ラスフィルターで濾過し、濾液を真空で凝縮した。残渣
をCH2Cl2に再度溶解し、Zn塩を濾過により除去して粗生
成物を得た。EtOAc/ヘキサン(3:1)を使用して粗生成物
を再結晶して純粋なタキサンIa(48mg、72％)を白色の粉
末として得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.21 (s, 3H), 1.27
(s, 3H),1.78 (s, 3H), 1.85 (m, 1H, H6 ), 2.04 (s,
3H), 2.54 (s, 3H, 4-OAc), 2.56(m, 1H, H6 ), 3.80
(d, J = 7.6 Hz, 1H, H3), 3.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H,
2'-OH), 4.28 (m, 4H, H20, H7, OH), 4.88 (m, 3H, H
5, H14, H2'), 5.16 (s, 1H, H10), 5.93 (m, 1H, H
3'), 6.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H2), 6.44 (d, J = 5.
8 Hz, 1H, H13), 7.23-7.60 (m, 12H), 7.73 (bd, 2H),
8.14 (bd, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ10.10, 14.22, 1
4.39, 21.11, 22.17, 22.61, 25.57, 36.67, 41.62,45.
97, 54.71, 57.86, 60.47, 69.43, 71.63, 73.82, 73.9
9, 74.66, 76.18,77.27, 79.76, 80.43, 84.13, 88.37,
126.79, 127.40, 127.91, 128.28, 128.59, 129.07, 1
30.22, 131.98, 133.56, 134.25, 135.76, 136.22, 13
7.67, 151.89, 165.02, 167.67, 171.09, 172.06, 209.
76.
−カーボネート(Ia)の合成 タキサンIa-ジTroc(100mg)を40℃で数時間にわたって酢
酸中のZn微粉(200mg)で処理した。その反応混合物をガ
ラスフィルターで濾過し、濾液を真空で凝縮した。残渣
をCH2Cl2に再度溶解し、Zn塩を濾過により除去して粗生
成物を得た。EtOAc/ヘキサン(3:1)を使用して粗生成物
を再結晶して純粋なタキサンIa(48mg、72％)を白色の粉
末として得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.21 (s, 3H), 1.27
(s, 3H),1.78 (s, 3H), 1.85 (m, 1H, H6 ), 2.04 (s,
3H), 2.54 (s, 3H, 4-OAc), 2.56(m, 1H, H6 ), 3.80
(d, J = 7.6 Hz, 1H, H3), 3.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H,
2'-OH), 4.28 (m, 4H, H20, H7, OH), 4.88 (m, 3H, H
5, H14, H2'), 5.16 (s, 1H, H10), 5.93 (m, 1H, H
3'), 6.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H2), 6.44 (d, J = 5.
8 Hz, 1H, H13), 7.23-7.60 (m, 12H), 7.73 (bd, 2H),
8.14 (bd, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ10.10, 14.22, 1
4.39, 21.11, 22.17, 22.61, 25.57, 36.67, 41.62,45.
97, 54.71, 57.86, 60.47, 69.43, 71.63, 73.82, 73.9
9, 74.66, 76.18,77.27, 79.76, 80.43, 84.13, 88.37,
126.79, 127.40, 127.91, 128.28, 128.59, 129.07, 1
30.22, 131.98, 133.56, 134.25, 135.76, 136.22, 13
7.67, 151.89, 165.02, 167.67, 171.09, 172.06, 209.
76.
【０１０７】実施例59 13−［(2R,3S)−３−（tert−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］−
10−デアセチル−14−ヒドロキシバカチン-III−１，14
−カーボネート(Ib)の合成 THF3.0ml中のバカチンIIIa (100mg、0.107ミリモル)及
びＮ−ｔ−BOC−β−ラクタムVb-d-EE(52mg、0.155ミリ
モル)の溶液に、NaHMDS0.12ml(1.1当量、THF中1.0Mの溶
液)を-30℃で10分の期間にわたって添加した。その反応
混合物のTLC 分析は、バカチンIIIaが完全に消費された
ことを明らかにした。その反応混合物を、10mlの飽和NH
4Cl溶液を含む100 mlのビーカーに注いでその反応を停
止した。その反応混合物をエーテル(10 ml x 3)、次に
ジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせた抽出液を食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
て淡黄色の固体(170mg)を得た。溶離剤としてEtOAc/ヘ
キサン(1/1)を使用して粗生成物をシリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製してタキサン13−
［(2R,3S)−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ
−２−EEO−３−フェニルプロパノイル］−10−デアセ
チル−14−ヒドロキシバカチン-III−１,14−カーボネ
ート（Ic-EE)(118mg、88％)を白色の固体として得た。
生成物を次の工程に直接使用してEE及びTroc保護基を同
時に除去した。粗タキサンIc-EE (157mg)を氷酢酸２ml
中で室温で８時間にわたってZn微粉(480mg)で処理し、
次いでその温度を４時間にわたって50℃に上昇させた。
その溶液を濾過し、濾液を氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶
液(20 ml) に注いだ。その溶液をジクロロメタン(20 m
l)で抽出し、抽出液を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して
白色の固体を得、溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(2/1)を
使用してこれをシリカゲルによるカラムクロマトグラフ
ィーにより更に精製して以下に示した同定データを有す
るタキサンIc (63mg、バカチンIIIaからの全収率70％)
を得た。mp 190℃（分解）; ［α] D 20 -22.83o (c,
0.193, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.36 (s, 9
H, t-Boc), 1,77 (s, 3H, H19), 1.82 (m, 1H, H6b),
1.87 (s, 3H, H18), 2.43 (bs, 3H, 4-OAc), 2.55 (m,
1H, H6a), 3.69 (bs, 1H, OH), 3.80 (d,J = 7.5 Hz, H
3), 4.20 〜4.30 (m, 3H, H20, H5), 4.69 (s, 1H, O
H), 4.75 (d, J = 6.7 Hz, H14), 4.92 (d, J = 8.5 H
z, 1H, H7), 5.19 (s, 1H, H10),5.30(m, 1H, H3'), 5.
62 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H2'), 6.01 (d, J = 7.5 Hz,
1H, H2), 6.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H, H13), 7.51-7.64
(m, 8H), 8.02 (d, J = 7.3 Hz); 13C NMR (75 MHz, CD
Cl3)δ 9.97, 14.37, 21.98, 22.52, 25.69,28.24, 29.
68, 36.74, 41.67, 45.94, 57.91, 69.36, 71.65, 74.0
9, 74.31, 74.82, 76.09, 79.64, 80.58, 83.98, 88.0
9, 126.61, 128.13, 128.96, 129.93,134.18, 135.82,
136.52, 138.00,151.87, 155.70, 164.78, 170.64, 17
1.89, 209.69; IR (ニート) 3403, 2931, 1817(アミ
ド), 1734, 1715, 1703, 1242,1085. 分析C4H51NO16 と
しての計算値: C, 62.18; H, 6.05; N, 1.65. 実測値:
C, 61.91; H, 6.33; N, 1.61.
ミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］−
10−デアセチル−14−ヒドロキシバカチン-III−１，14
−カーボネート(Ib)の合成 THF3.0ml中のバカチンIIIa (100mg、0.107ミリモル)及
びＮ−ｔ−BOC−β−ラクタムVb-d-EE(52mg、0.155ミリ
モル)の溶液に、NaHMDS0.12ml(1.1当量、THF中1.0Mの溶
液)を-30℃で10分の期間にわたって添加した。その反応
混合物のTLC 分析は、バカチンIIIaが完全に消費された
ことを明らかにした。その反応混合物を、10mlの飽和NH
4Cl溶液を含む100 mlのビーカーに注いでその反応を停
止した。その反応混合物をエーテル(10 ml x 3)、次に
ジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせた抽出液を食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
て淡黄色の固体(170mg)を得た。溶離剤としてEtOAc/ヘ
キサン(1/1)を使用して粗生成物をシリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製してタキサン13−
［(2R,3S)−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ
−２−EEO−３−フェニルプロパノイル］−10−デアセ
チル−14−ヒドロキシバカチン-III−１,14−カーボネ
ート（Ic-EE)(118mg、88％)を白色の固体として得た。
生成物を次の工程に直接使用してEE及びTroc保護基を同
時に除去した。粗タキサンIc-EE (157mg)を氷酢酸２ml
中で室温で８時間にわたってZn微粉(480mg)で処理し、
次いでその温度を４時間にわたって50℃に上昇させた。
その溶液を濾過し、濾液を氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶
液(20 ml) に注いだ。その溶液をジクロロメタン(20 m
l)で抽出し、抽出液を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して
白色の固体を得、溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(2/1)を
使用してこれをシリカゲルによるカラムクロマトグラフ
ィーにより更に精製して以下に示した同定データを有す
るタキサンIc (63mg、バカチンIIIaからの全収率70％)
を得た。mp 190℃（分解）; ［α] D 20 -22.83o (c,
0.193, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.36 (s, 9
H, t-Boc), 1,77 (s, 3H, H19), 1.82 (m, 1H, H6b),
1.87 (s, 3H, H18), 2.43 (bs, 3H, 4-OAc), 2.55 (m,
1H, H6a), 3.69 (bs, 1H, OH), 3.80 (d,J = 7.5 Hz, H
3), 4.20 〜4.30 (m, 3H, H20, H5), 4.69 (s, 1H, O
H), 4.75 (d, J = 6.7 Hz, H14), 4.92 (d, J = 8.5 H
z, 1H, H7), 5.19 (s, 1H, H10),5.30(m, 1H, H3'), 5.
62 (d, J = 8.6 Hz, 1H, H2'), 6.01 (d, J = 7.5 Hz,
1H, H2), 6.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H, H13), 7.51-7.64
(m, 8H), 8.02 (d, J = 7.3 Hz); 13C NMR (75 MHz, CD
Cl3)δ 9.97, 14.37, 21.98, 22.52, 25.69,28.24, 29.
68, 36.74, 41.67, 45.94, 57.91, 69.36, 71.65, 74.0
9, 74.31, 74.82, 76.09, 79.64, 80.58, 83.98, 88.0
9, 126.61, 128.13, 128.96, 129.93,134.18, 135.82,
136.52, 138.00,151.87, 155.70, 164.78, 170.64, 17
1.89, 209.69; IR (ニート) 3403, 2931, 1817(アミ
ド), 1734, 1715, 1703, 1242,1085. 分析C4H51NO16 と
しての計算値: C, 62.18; H, 6.05; N, 1.65. 実測値:
C, 61.91; H, 6.33; N, 1.61.
【０１０８】実施例60 14−［（2R,3S)−３−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ−２−
ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］−10−デアセ
チル−14−ヒドロキシバカチンIII(IIa)の合成THF3.0ml
中のバカチンIVa(79.6mg、0.09ミリモル)及びＮ−ベン
ゾイル−β−ラクタムVa-a-EE(45.8mg、0.14ミリモル)
の溶液に、NaHMDS 0.13 ml(1.2当量、THF中0.85Mの溶
液)を-40℃で30分の期間にわたって添加した。その反応
混合物のTLC分析は、バカチンIIIaが完全に消費された
ことを明らかにした。その反応混合物を10mlの飽和NH4C
l溶液で反応を停止した。その反応混合物をエーテル(10
mlx 3)、次にジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせ
た抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮して粗生成物を得た。溶離剤としてEtOAc/ヘ
キサン(1:3)を使用して粗生成物をシリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して14−［（2R,3S)
−３−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ−２−EEO−３−フェ
ニルプロパノイル］−10−デアセチル−14−ヒドロキシ
バカチンIII(IIa-EE)90.2mg(82％)を白色の固体として
得た。この保護タキサンIIa-EEを酢酸中で60℃で９時間
にわたってZnで処理した。その反応混合物をガラスフィ
ルターで濾過し、濾液を真空で凝縮させた。残渣をCH2C
l2に溶解し、Zn塩を濾過により除去して粗生成物を得
た。溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(3:1)を使用してこの
粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー
により精製してタキサンIIa 33.7mg(75％)を以下に示し
た同定データを有する白色粉末として得た。mp 198-202
℃; ［α]D 20 -13.2 (c 0.38, MeOH) ;1H NMR (CDCl3)
δ 1.17 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.74 (s, 3H, H19),
1.84 (m, 1H, H6b), 2.14 (s, 3H, H18), 2.17 (s, 3H,
4-OAc), 2.60, (m, 1H, H6a), 3/07 (bs, 1H, 2'-OH),
4.03 (d, J =6.6 Hz, 1H, H3), 4.14 (d, J = 8.4 Hz,
1H, H20), 4.27 (m, 3H, H20, H7, 10-OH), 4.55 (m,
1H, H2'), 4.99 (bd, 1H, H5), 5.07 (m, 1H, H13), 5.
17 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H, H10), 5.65 (d,
J = 5.7 Hz, 1H, H14), 5.83(bd, 2H, H2, H3'), 6.91
(d, J = 9.4 Hz, 1H, NH), 7.36-7.59 (m, 11H), 7.77
(bd, 2H), 8.15 (bd, 2H); 13C NMR (CDCl3)δ 9.53,
15.32, 20.66, 22.08, 26.03, 29.69, 37.06, 42.85,
46.50, 54.68, 58.00, 71.63, 72.06, 73.60,75.03, 7
6.60, 77.12, 78.82, 80.31, 83.98, 127.10, 127.24,
128.25, 128.42, 128.84, 129.04, 130.62, 132.51, 13
3.59, 135.04, 137.89, 140.68, 166.49, 168.13, 170.
86, 172.12, 211.58; IR (CHCl3) n 3632, 3434, 3026,
3016, 2943, 2838, 1724, 1648; 分析C45H49NO14: C,
65.29; H, 5.97; N, 1.69. 実測値: C, 65.15; H, 6.0
1; N, 1.79.
ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］−10−デアセ
チル−14−ヒドロキシバカチンIII(IIa)の合成THF3.0ml
中のバカチンIVa(79.6mg、0.09ミリモル)及びＮ−ベン
ゾイル−β−ラクタムVa-a-EE(45.8mg、0.14ミリモル)
の溶液に、NaHMDS 0.13 ml(1.2当量、THF中0.85Mの溶
液)を-40℃で30分の期間にわたって添加した。その反応
混合物のTLC分析は、バカチンIIIaが完全に消費された
ことを明らかにした。その反応混合物を10mlの飽和NH4C
l溶液で反応を停止した。その反応混合物をエーテル(10
mlx 3)、次にジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせ
た抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮して粗生成物を得た。溶離剤としてEtOAc/ヘ
キサン(1:3)を使用して粗生成物をシリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して14−［（2R,3S)
−３−（Ｎ−ベンゾイル）アミノ−２−EEO−３−フェ
ニルプロパノイル］−10−デアセチル−14−ヒドロキシ
バカチンIII(IIa-EE)90.2mg(82％)を白色の固体として
得た。この保護タキサンIIa-EEを酢酸中で60℃で９時間
にわたってZnで処理した。その反応混合物をガラスフィ
ルターで濾過し、濾液を真空で凝縮させた。残渣をCH2C
l2に溶解し、Zn塩を濾過により除去して粗生成物を得
た。溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(3:1)を使用してこの
粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー
により精製してタキサンIIa 33.7mg(75％)を以下に示し
た同定データを有する白色粉末として得た。mp 198-202
℃; ［α]D 20 -13.2 (c 0.38, MeOH) ;1H NMR (CDCl3)
δ 1.17 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.74 (s, 3H, H19),
1.84 (m, 1H, H6b), 2.14 (s, 3H, H18), 2.17 (s, 3H,
4-OAc), 2.60, (m, 1H, H6a), 3/07 (bs, 1H, 2'-OH),
4.03 (d, J =6.6 Hz, 1H, H3), 4.14 (d, J = 8.4 Hz,
1H, H20), 4.27 (m, 3H, H20, H7, 10-OH), 4.55 (m,
1H, H2'), 4.99 (bd, 1H, H5), 5.07 (m, 1H, H13), 5.
17 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H, H10), 5.65 (d,
J = 5.7 Hz, 1H, H14), 5.83(bd, 2H, H2, H3'), 6.91
(d, J = 9.4 Hz, 1H, NH), 7.36-7.59 (m, 11H), 7.77
(bd, 2H), 8.15 (bd, 2H); 13C NMR (CDCl3)δ 9.53,
15.32, 20.66, 22.08, 26.03, 29.69, 37.06, 42.85,
46.50, 54.68, 58.00, 71.63, 72.06, 73.60,75.03, 7
6.60, 77.12, 78.82, 80.31, 83.98, 127.10, 127.24,
128.25, 128.42, 128.84, 129.04, 130.62, 132.51, 13
3.59, 135.04, 137.89, 140.68, 166.49, 168.13, 170.
86, 172.12, 211.58; IR (CHCl3) n 3632, 3434, 3026,
3016, 2943, 2838, 1724, 1648; 分析C45H49NO14: C,
65.29; H, 5.97; N, 1.69. 実測値: C, 65.15; H, 6.0
1; N, 1.79.
【０１０９】この実施例はスキーム４に示されたような
タキサン(IIa)を得るための脱保護工程を含んでいた。 実施例61 ７,10−ジTroc−14−［(2R,3S)−３−（tert−ブトキシ
カルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプ
ロパノイル］−10−デアセチル−14−ヒドロキシバカチ
ンIII (IIb-ジTroc)の合成 THF10 ml中のバカチンIVa 50mg(0.055ミリモル)の溶液
に、NaHMDS0.06ml(0.06ミリモル)を-40℃で10分の期間
にわたって添加した。THF中のN-t-BOC-β−ラクタムVb-
d-EE 25mg(0.083ミリモル)の溶液を-40℃で添加し、１
時間攪拌した。その反応を-40℃で飽和NH4Clの添加によ
り停止した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機抽出液を無水Na2CO3で乾燥させ、真
空で濃縮した。溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(1:3)を使
用してこの粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマト
グラフィーにより精製して７,10−ジTroc−14−［(2R,3
S)−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−EE
O−３−フェニルプロパノイル］−10−デアセチル−14
−ヒドロキシバカチンIII(IIb-ジTroc-EE)54.2 mg(82
％)を白色の固体として得た。この保護タキサンIIb-ジT
roc-EEをTHF中で室温で0.5NのHClで１時間処理した。そ
の反応混合物を無水Na2CO3で乾燥させ、溶離剤としてEt
OAc/ヘキサン(1:3)を使用してシリカゲルによるカラム
クロマトグラフィーにより精製してタキサンIIb-ジTroc
40.0mg(81％)を白色の粉末として得た。1H NMR(CDCl3)
δ 1.19 (s, 3H, H17), 1.24 (s, 3H, H16),1.45 (s, 9
H), 1.85 (s, 3H), 2.03 (m, 1H, H6b), 2.24 (s, 3H,
H18), 2.37 (s, 3H, 4-OAc), 2.65(m, 1H, H6a), 3/01
(d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H,
H3), 4.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20), 4.32 (d, J =8.
4 Hz, 1H, H20),4.36 (d, J= 5.6 Hz, 1H, NH), 4.62
(d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.92 (d, J= 1
1.8 Hz, 1H), 4.95-5.02 (m, 3H, H2', H5, OH)，5.18
(d, J = 9.5 Hz, 1H,H13), 5.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H,
H14), 5.63 (dd, J = 7.2, 10.5Hz, 1H, H7), 5.71 (d,
J = 5.1 Hz, 1H, H3'), 5.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H, H
2), 6.34 (s,1H, H10), 7.29-7.60 (m, 8H), 8.12 (bd,
2H); 13C NMR (CDCl3) δ15.33, 22.25, 28.11, 28.1
7, 28.30, 28.45, 28.50, 33.26, 42.85, 46.82, 55.9
8, 56.51, 71.88, 73.05, 73.60, 76.22, 76.57, 77.6
1, 77.67, 77.88, 79.65, 80.01,81.31, 83.54, 83.60,
94.21, 126.97, 128.29, 128.37, 128.74, 128.92, 13
0.48, 131.21, 133.67, 138.55, 144.71, 153.07, 153.
22, 156.23, 166.22, 171.04, 171.97, 200.88
タキサン(IIa)を得るための脱保護工程を含んでいた。 実施例61 ７,10−ジTroc−14−［(2R,3S)−３−（tert−ブトキシ
カルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプ
ロパノイル］−10−デアセチル−14−ヒドロキシバカチ
ンIII (IIb-ジTroc)の合成 THF10 ml中のバカチンIVa 50mg(0.055ミリモル)の溶液
に、NaHMDS0.06ml(0.06ミリモル)を-40℃で10分の期間
にわたって添加した。THF中のN-t-BOC-β−ラクタムVb-
d-EE 25mg(0.083ミリモル)の溶液を-40℃で添加し、１
時間攪拌した。その反応を-40℃で飽和NH4Clの添加によ
り停止した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機抽出液を無水Na2CO3で乾燥させ、真
空で濃縮した。溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(1:3)を使
用してこの粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマト
グラフィーにより精製して７,10−ジTroc−14−［(2R,3
S)−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−EE
O−３−フェニルプロパノイル］−10−デアセチル−14
−ヒドロキシバカチンIII(IIb-ジTroc-EE)54.2 mg(82
％)を白色の固体として得た。この保護タキサンIIb-ジT
roc-EEをTHF中で室温で0.5NのHClで１時間処理した。そ
の反応混合物を無水Na2CO3で乾燥させ、溶離剤としてEt
OAc/ヘキサン(1:3)を使用してシリカゲルによるカラム
クロマトグラフィーにより精製してタキサンIIb-ジTroc
40.0mg(81％)を白色の粉末として得た。1H NMR(CDCl3)
δ 1.19 (s, 3H, H17), 1.24 (s, 3H, H16),1.45 (s, 9
H), 1.85 (s, 3H), 2.03 (m, 1H, H6b), 2.24 (s, 3H,
H18), 2.37 (s, 3H, 4-OAc), 2.65(m, 1H, H6a), 3/01
(d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H,
H3), 4.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H20), 4.32 (d, J =8.
4 Hz, 1H, H20),4.36 (d, J= 5.6 Hz, 1H, NH), 4.62
(d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.92 (d, J= 1
1.8 Hz, 1H), 4.95-5.02 (m, 3H, H2', H5, OH)，5.18
(d, J = 9.5 Hz, 1H,H13), 5.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H,
H14), 5.63 (dd, J = 7.2, 10.5Hz, 1H, H7), 5.71 (d,
J = 5.1 Hz, 1H, H3'), 5.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H, H
2), 6.34 (s,1H, H10), 7.29-7.60 (m, 8H), 8.12 (bd,
2H); 13C NMR (CDCl3) δ15.33, 22.25, 28.11, 28.1
7, 28.30, 28.45, 28.50, 33.26, 42.85, 46.82, 55.9
8, 56.51, 71.88, 73.05, 73.60, 76.22, 76.57, 77.6
1, 77.67, 77.88, 79.65, 80.01,81.31, 83.54, 83.60,
94.21, 126.97, 128.29, 128.37, 128.74, 128.92, 13
0.48, 131.21, 133.67, 138.55, 144.71, 153.07, 153.
22, 156.23, 166.22, 171.04, 171.97, 200.88
【０１１０】この実施例はスキーム４に示されたような
保護タキサンを得るためのバカチン(IVa)とβ−ラクタ
ム(Vb-d)のカップリングのみを示す。この実施例におい
て、得られたタキサンはIIb-ジTrocであった。 実施例62 14−［(2R,3S)−３−（tert−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］−
10−デアセチル−14−ヒドロキシバカチンIII(IIb)の合
成 酢酸２ml及びMeOH３ml中のIIb-ジTroc 108mg (0.09ミリ
モル)の溶液に、Zn（活性化したもの）240mgを室温で添
加した。その温度を60℃まで上昇させ、その混合物を２
時間攪拌した。その反応混合物をガラスフィルターで濾
過し、濾液を真空で凝縮させた。残渣をCH2Cl2に再度溶
解し、Zn塩を濾過により除去して粗生成物116mgを得
た。溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(4:1)を使用してこの
粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー
により精製してタキサンIib 48.8mg(70％)を白色粉末と
して得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.15 (s, 3H), 1.16 (s,
3H),1.45 (s, 9H), 1.73 (s, 3H), 1.81 (m, 1H, H6b),
2.13 (s, 3H), 2.36 (s, 3H),2.60 (m, 1H, H6a), 3/0
3 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.02 (d, J = 6.9 Hz,1H,
H3), 4.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H20), 4.25-4.34 (m,
4H, H20, H7), 4.83(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.99 (m, 2
H, H2', H5), 5.18 (d, J = 9.5 Hz, 1H，H13), 5.31
(s, 1H, H10), 5.37 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H14), 5.67
(d, J = 6.0Hz, 1H, H3'), 5.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H,
H2), 7.31-7.56 (m, 8H), 8.12 (bd,2H)
保護タキサンを得るためのバカチン(IVa)とβ−ラクタ
ム(Vb-d)のカップリングのみを示す。この実施例におい
て、得られたタキサンはIIb-ジTrocであった。 実施例62 14−［(2R,3S)−３−（tert−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］−
10−デアセチル−14−ヒドロキシバカチンIII(IIb)の合
成 酢酸２ml及びMeOH３ml中のIIb-ジTroc 108mg (0.09ミリ
モル)の溶液に、Zn（活性化したもの）240mgを室温で添
加した。その温度を60℃まで上昇させ、その混合物を２
時間攪拌した。その反応混合物をガラスフィルターで濾
過し、濾液を真空で凝縮させた。残渣をCH2Cl2に再度溶
解し、Zn塩を濾過により除去して粗生成物116mgを得
た。溶離剤としてEtOAc/ヘキサン(4:1)を使用してこの
粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー
により精製してタキサンIib 48.8mg(70％)を白色粉末と
して得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.15 (s, 3H), 1.16 (s,
3H),1.45 (s, 9H), 1.73 (s, 3H), 1.81 (m, 1H, H6b),
2.13 (s, 3H), 2.36 (s, 3H),2.60 (m, 1H, H6a), 3/0
3 (d, J = 5.7 Hz, 1H, OH), 4.02 (d, J = 6.9 Hz,1H,
H3), 4.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H20), 4.25-4.34 (m,
4H, H20, H7), 4.83(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.99 (m, 2
H, H2', H5), 5.18 (d, J = 9.5 Hz, 1H，H13), 5.31
(s, 1H, H10), 5.37 (d, J = 9.5 Hz, 1H, H14), 5.67
(d, J = 6.0Hz, 1H, H3'), 5.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H,
H2), 7.31-7.56 (m, 8H), 8.12 (bd,2H)
【０１１１】この実施例は、スキーム４に示されたよう
なタキサンIIb を得るためのIIb-ジTrocの脱保護工程を
示す。先に示された操作は、癌の治療に有益なかなり増
強された化合物の製造のための高度に洗練され、かつ優
れたプロトコルを記載する。こうして、本発明の好まし
い実施態様であると現在考えられるものが記載された
が、当業者は本発明の真の精神を逸脱しないでその他の
更なる改良が本発明になし得ることができ、このような
その他の更なる改良が特許請求の範囲に含まれることが
意図されることを理解するであろう。
なタキサンIIb を得るためのIIb-ジTrocの脱保護工程を
示す。先に示された操作は、癌の治療に有益なかなり増
強された化合物の製造のための高度に洗練され、かつ優
れたプロトコルを記載する。こうして、本発明の好まし
い実施態様であると現在考えられるものが記載された
が、当業者は本発明の真の精神を逸脱しないでその他の
更なる改良が本発明になし得ることができ、このような
その他の更なる改良が特許請求の範囲に含まれることが
意図されることを理解するであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 オジマ イワオ アメリカ合衆国 ニューヨーク州 11790 ストーニー ブルック アイヴィー リ ーグ レーン ６ (72)発明者 ボンバルデリー エッツィオ イタリー イー 20141 ミラン ヴィア ヴァル ディソーレ 22
Claims (12)
- 【請求項１】 式(II)の化合物： 【化１】 （式中、 Ｒ1は未置換または置換、直鎖または分岐アルキル基、
アルケニル基またはアルキニル基、未置換または置換ア
リール基またはヘテロアリール基、未置換または置換シ
クロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアル
ケニル基またはヘテロシクロアルケニル基であり；Ｒ2
は未置換または置換、直鎖または分岐アルキル基、アル
ケニル基またはアルキニル基、シクロアルキル基、ヘテ
ロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシク
ロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基で
あり；またはＲ2はＲＯ−、ＲＳ−またはＲＲ’Ｎ−
（式中、Ｒは未置換または置換、直鎖または分岐アルキ
ル基、アルケニル基またはアルキニル基、シクロアルキ
ル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、
ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロア
リール基であり；Ｒ’は水素または先に定義されたＲで
あり；Ｒ及びＲ’は結合して環状構造を形成してもよ
い）であり；Ｒ3は水素またはアシル基もしくはアルキ
ル基またはアルケニル基もしくはアルキニル基あるいは
未置換または置換シクロアルキル基、ヘテロシクロアル
キル基、シクロアルケニル基もしくはヘテロシクロアル
ケニル基、または未置換または置換アリール基もしくは
ヘテロアリール基あるいはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ4は水素またはアシル基あるいはアルキル基、アルケ
ニル基またはアルキニル基、未置換または置換シクロア
ルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル
基もしくはヘテロシクロアルケニル基、未置換または置
換アリール基もしくはヘテロアリール基、あるいはヒド
ロキシル保護基であり；Ｒ6は水素またはアシル基ある
いはアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基、未
置換または置換シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキ
ル基、シクロアルケニル基もしくはヘテロシクロアルケ
ニル基、未置換または置換アリール基もしくはヘテロア
リール基、あるいはヒドロキシル保護基であり；Ｒ7は
１〜20個の炭素原子を有するアシル基であり；Ｒ8は水
素またはヒドロキシル保護基である）。 - 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって；Ｒ
1、Ｒ2、及びＲが独立に１〜10個の炭素原子を有する直
鎖または分岐アルキル基、２〜10個の炭素原子を有する
直鎖または分岐アルケニル基、または２〜10個の炭素原
子を有する直鎖または分岐アルキニル基、３〜10個の炭
素原子を有するシクロアルキル基、３〜10個の炭素原子
を有するヘテロシクロアルキル基、３〜10個の炭素原子
を有するシクロアルケニル基、３〜10個の炭素原子を有
するヘテロシクロアルケニル基、６〜20個の炭素原子を
有するポリシクロアルキル基、６〜20個の炭素原子を有
するアリール基、３〜15個の炭素原子を有するヘテロア
リール基であり；またはＲ2が、ＲＯ−基、ＲＳ−基ま
たはＲＲ’Ｎ−基（式中、Ｒは先に定義されたとおりで
あり、Ｒ’は水素または先に定義されたＲであり、Ｒ及
びＲ’は結合して２〜10個の炭素原子を有する環状構造
を形成してもよい）であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、またはＲ6
が、独立に水素または１〜20個の炭素原子を有するアシ
ル基、または先に定義されたＲあるいはヒドロキシル保
護基であり；Ｒ1、Ｒ2及びＲの前記の基が、少なくとも
１個のハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、メルカプ
ト基、シアノ基、カルボキシル基；アルコキシ基、アル
キルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルチオ基、
アルコキシカルボキシル基（前記アルキル部分は１〜15
個の炭素原子を有する）；アリールオキシ、アリールチ
オ、アリールオキシカルボニル（前記アリール部分は６
〜20個の炭素原子を有する）；またはヘテロアリールチ
オ、ヘテロアリールオキシカルボニル（前記ヘテロアリ
ール部分は３〜15個の炭素原子を有する）で夫々置換さ
れている；前記の化合物。 - 【請求項３】 請求項１に記載の化合物であって；Ｒ
1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シクロヘ
キシルメチル、シクロヘキシルエチル、ベンジル、フェ
ニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル、及びアダマンチルからなる群から選ばれたアルキ
ル基；またはビニル、アリル、イソブテニル、クロチ
ル、２−フェニルエテニル、２−フリルエテニル、２−
ピロリルエテニル、２−ピリジルエテニル、２−チエニ
ルエチルからなる群から選ばれたアルケニル基；または
エチニル及びプロパルギルからなる群から選ばれた未置
換または置換アルキニル基；またはフェニル、トリル、
４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、
４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ル、４−クロロフェニル、及びナフチルからなる群から
選ばれたアリール基；またはフリル、ピロリル、及びピ
リジルからなる群から選ばれたヘテロアリール基；また
はシクロペンテニル基、シクロヘキセニル及びシクロヘ
プテニルからなる群から選ばれたシクロアルケニル基；
またはオキシラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テ
トラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニルからなる
群から選ばれたヘテロシクロアルキル；またはジヒドロ
フリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニル、及びジ
ヒドロピリジルからなる群から選ばれたヘテロシクロア
ルケニル基であり；Ｒ2がフェニル、トリル、４−フル
オロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェ
ニル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、イソ
プロピル、イソブチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジ
ル、フェニルエチル、フェニルエテニル、クロチル、ア
リル、ビニル、プロパルギル、ピリジニル、フリル、チ
エニル、ピロリジニル、及びピペリジニルからなる群か
ら選ばれた未置換または置換アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基
であり；またはＲ2がＲＯ−、ＲＳ−またはＲＲ’Ｎ−
であり、式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキ
シル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及
びアダマンチルからなる群から選ばれた未置換または置
換アルキル基；またはビニル及びアリルからなる群から
選ばれたアルケニル基；またはフェニル及びナフチルか
ら選ばれたアリール基；またはフリル、ピロリル、及び
ピリジルからなる群から選ばれたヘテロアリール基；ま
たはシクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘ
プテニルからなる群から選ばれたシクロアルケニル基；
またはオキシラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、及びテトラヒドロピラニルからなる
群から選ばれたヘテロシクロアルキル基；またはジヒド
ロフリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラニル、ジヒ
ドロピリジルからなる群から選ばれたヘテロシクロアル
ケニル基であり；Ｒ’は水素または先に定義されたＲで
あり；環状ＲＲ’Ｎ−はアジリジノ基、アゼチジノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基またはモルホリノ基を含む
基であり；Ｒ8の前記ヒドロキシル保護基がメトキシメ
チル、メトキシエチル、１−エトキシエチル、ベンジル
オキシメチル、（β−トリメチルシリル−エトキシル）
メチル、テトラヒドロピラニル、２，２，２−トリクロ
ロエトキシルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
tert-ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシ
カルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、
トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシ
リル、ジメチルエチルシリル、ジメチル(t-ブチル）シ
リル、ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル
及びジフェニルメチルシリルからなる群から選ばれ；前
記アシル基がアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセ
チル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、プ
ロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、シクロヘキサンカルボニル、オクタ
ノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ド
デカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ナフタレ
ンカルボニル、インドールアセチル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及び
ブトキシカルボニルからなる群から選ばれ；かつＲ5及
びＲ6がタキサンの骨格の２個の酸素原子を有する環状
構造を形成し、前記環状構造はカーボネート、メチルア
セタール、エチルアセタール、プロピルアセタール、ブ
チルアセタール、フェニルアセタール、ジメチルケター
ル、ジエチルケタール、ジプロピルケタール、及びジブ
チルケタールからなる群から選ばれる、前記の化合物。 - 【請求項４】 請求項１に記載の化合物であって；Ｒ
1がフェニル、トリル、４−メトキシフェニル、３，４
−ジメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−ト
リフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、フリル、チエ
ニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、２−フェニルエ
テニル、２−フリルエテニル、２−ピリジルエテニル、
２−チエニルエテニル、２−フェニルエチル、２−シク
ロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、イソブチル
またはシクロヘキシルであり；Ｒ2がフェニル、トリ
ル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−
メトキシフェニル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナ
フチル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメ
チル、ベンジル、フェニルエチル、及びフェニルエテニ
ルからなる群から選ばれ；またはＲ2がＲＯ−であり、
式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シク
ロヘキシル、フェニル、ベンジル及び９−フルオレニル
メチルからなる群から選ばれ；またはＲ2が、メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチル
アミノ、ネオペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、
フェニルアミノまたはベンジルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミ
ノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジシクロヘ
キシルアミノ、メチル(tert-ブチル）アミノ、シクロヘ
キシル（メチル）アミノ、メチル（フェニル）アミノ、
ピロリジオノ、ピペリジノ、またはモルホリノ基からな
る群から選ばれたＲＲ’Ｎ−であり；Ｒ3及びＲ4が水
素、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ト
リクロロアセチル、及びトリフルオロアセチル、ベンゾ
イル、フェニルアセチル、プロパノイル、シクロプロパ
ンカルボニル、アクリロイル、及びクロチル、シンナモ
イル、アリル、ベンジル、メトキシメチル、メトキシエ
チル、１−エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、
２，２，２−トリクロロエトキシルカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、９−
フルオレニル−メトキシカルボニル、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、(tert-ブチル）ジメチルシリル
からなる群から選ばれ；Ｒ5が水素、アセチル、クロロ
アセチル、アリル、ベンジル、アクリロイル、クロチ
ル、及びシンナモイルからなる群から選ばれ；及びＲ6
は水素であり；Ｒ5及びＲ6が結合して環状構造を形成
し、結合したＲ5−Ｒ6がカルボニル、プロピリデン、ブ
チリデン、ペンチリデン、フェニルメチリデン、ジメチ
ルメチリデン、ジエチルメチリデン、ジプロピルメチリ
デン、ジブチルメチリデン、メトキシメチリデン、エト
キシメチリデン、メチレン、エチレン、及びプロピレン
からなる群から選ばれ；Ｒ7がベンゾイル及びシクロヘ
キサンカルボニルからなる群から選ばれ；Ｒ8が水素、
１−エトキシエチル、２，２，２−トリクロロエトキシ
ルカルボニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、
及びtert-ブチルジメチルシリルからなる群から選ばれ
る、前記の化合物。 - 【請求項５】 請求項１に記載の化合物であって；Ｒ
1がフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメト
キシフェニル、４−フルオロメチル、４−トリフルオロ
メチルフェニル、フリル、２−フェニルエテニル、２−
フェニルエチル、２−シクロヘキシルエチル、２−フリ
ルエテニル、２−フェニルエチル、２−シクロヘキシル
エチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、イソ
ブチル、イソブテニルまたはクロチルであり；Ｒ2がフ
ェニル、トリル、４−メトキシフェニル、ビフェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、イソブチル、ペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキ
シルメチル、ベンジル、フェニルエチル、及びフェニル
エテニルからなる群から選ばれ；またはＲ2がＲＯ−で
あり、式中、Ｒはメチル、エチル、ブチル、tert-ブチ
ル、シクロヘキシル、フェニル、及びベンジルからなる
群から選ばれ；またはＲ2が、エチルアミノ、tert-ブチ
ルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチル
アミノ及びモルホリノ基からなる群から選ばれたＲＲ’
Ｎ−であり；Ｒ3が水素、トリエチルシリルまたは２，
２，２−トリクロロエトキシルカルボニルであり；Ｒ4
が水素、アセチル、プロパノイル、シクロプロパンカル
ボニルまたは２，２，２−トリクロロエトキシルカルボ
ニルであり；Ｒ5が水素であり；Ｒ6が水素であり；Ｒ7
がベンゾイルまたはシクロヘキサンカルボニルであり；
Ｒ8が水素または１−エトキシエチルである、前記の化
合物。 - 【請求項６】 請求項１に記載の化合物であって；Ｒ
1がフェニル、イソブチル、イソブテニルまたはクロチ
ルであり；Ｒ2がフェニルまたはtert-ブトキシであり；
Ｒ3が水素、トリエチルシリルまたは２，２，２−トリ
クロロエトキシルカルボニルであり；Ｒ4が水素、アセ
チル、プロパノイルまたはシクロプロパンカルボニルで
あり；Ｒ5が水素であり；Ｒ6が水素であり；Ｒ7がベン
ゾイルであり；Ｒ8が水素または１−エトキシエチルで
ある、前記の化合物。 - 【請求項７】 以下の工程(a)及び(b)を含む、請求項
1に記載の式(II)の化合物の合成方法： (a) 塩基の存在下で、式(IV)のバカチンを 【化２】 （式中、Ｇ1、Ｇ2またはＧ4は独立にアシル基またはア
ルキル基もしくはアルケニル基もしくはアルキニル基あ
るいは未置換または置換シクロアルキル基、ヘテロシク
ロアルキル基、シクロアルケニル基もしくはヘテロシク
ロアルケニル基、または未置換または置換アリール基も
しくはヘテロアリール基；あるいはメトキシメチル、メ
トキシエチル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメ
チル、（β−トリメチルシリルエトキシル）メチル、テ
トラヒドロピラニル、２，２，２−トリクロロエトキシ
ルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブト
キシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、トリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、ジ
メチルエチルシリル、（tert-ブチル）ジメチルシリ
ル、ジエチルメチルシリル、ジメチルフェニルシリル及
びジフェニルメチルシリルからなる群から選ばれたヒド
ロキシル保護基；及びアセチル、クロロアセチル、ジク
ロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセ
チル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキ
サノイル、ヘプタノイル、シクロヘキサンカルボニル、
オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイ
ル、ドデカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ナ
フタレンカルボニル、インドールアセチル、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、及びブトキシカルボニルからなる群から選ばれたア
シル基であり、 Ｒ7は先に定義されたとおりである）式(V)のβ−ラクタ
ムと反応させ 【化３】 （式中、Ｇはメトキシメチル、メトキシエチル、１−エ
トキシエチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチ
ルシリルエトキシル）メチル、テトラヒドロピラニル、
２，２，２−トリクロロエトキシルカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、９−
フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリク
ロロエトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシ
リル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、
（tert-ブチル）ジメチルシリル、ジエチルメチルシリ
ル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリ
ル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ト
リクロロアセチル、及びトリフルオロアセチルからなる
群から選ばれたヒドロキシル保護基であり；かつＲ1及
びＲ2は先に定義されたとおりである）；このとき、前
記塩基は、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウ
ムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシ
ラジド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジ
イソプロピルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、
水素化カルシウム、水素化マグネシウム、フェニルリチ
ウム、メチルリチウム、及びブチルリチウムからなる群
から選ばれ；及び(b) 前記ヒドロキシル保護基を脱保護
する。 - 【請求項８】 請求項7に記載の化合物の合成方法で
あって；Ｒ1、Ｒ2、及びＲが独立に１〜10個の炭素原子
を有する直鎖または分岐アルキル基、２〜10個の炭素原
子を有する直鎖または分岐アルケニル基、または２〜10
個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキニル基、３
〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基、３〜10個
の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル基、３〜10個
の炭素原子を有するシクロアルケニル基、３〜10個の炭
素原子を有するヘテロシクロアルケニル基、６〜20個の
炭素原子を有するポリシクロアルキル基、６〜20個の炭
素原子を有するアリール基、３〜15個の炭素原子を有す
るヘテロアリール基であり；またはＲ2が、ＲＯ−基、
ＲＳ−基またはＲＲ’Ｎ−基（式中、Ｒは先に定義され
たとおりであり、Ｒ’は水素または先に定義されたＲで
あり、Ｒ及びＲ’は結合して２〜10個の炭素原子を有す
る環状構造を形成してもよい）であり；Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、またはＲ6が、独立に水素または１〜20個の炭素原
子を有するアシル基、または先に定義されたＲあるいは
ヒドロキシル保護基であり；Ｒ1、Ｒ2及びＲの前記の基
が、少なくとも１個のハロゲン、ヒドロキシル基、アミ
ノ基、メルカプト基、シアノ基、カルボキシル基；アル
コキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ア
ルキルチオ基、アルコキシカルボキシル基（前記アルキ
ル部分は１〜15個の炭素原子を有する）；アリールオキ
シ、アリールチオ、アリールオキシカルボニル（前記ア
リール部分は６〜20個の炭素原子を有する）；またはヘ
テロアリールチオ、ヘテロアリールオキシカルボニル
（前記ヘテロアリール部分は３〜15個の炭素原子を有す
る）で夫々置換されている；前記の合成方法。 - 【請求項９】 請求項7に記載の化合物の合成方法で
あって；Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、
ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、シ
クロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ベンジ
ル、フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル、及びアダマンチルからなる群から選ばれ
たアルキル基；またはビニル、アリル、イソブテニル、
クロチル、２−フェニルエテニル、２−フリルエテニ
ル、２−ピロリルエテニル、２−ピリジルエテニル、２
−チエニルエチルからなる群から選ばれたアルケニル
基；またはエチニル及びプロパルギルからなる群から選
ばれた未置換または置換アルキニル基；またはフェニ
ル、トリル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキ
シフェニル、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロ
メチルフェニル、４−クロロフェニル、及びナフチルか
らなる群から選ばれたアリール基；またはフリル、ピロ
リル、及びピリジルからなる群から選ばれたヘテロアリ
ール基；またはシクロペンテニル基、シクロヘキセニル
及びシクロヘプテニルからなる群から選ばれたシクロア
ルケニル基；またはオキシラニル、ピロリジニル、ピペ
リジニル、テトラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラ
ニルからなる群から選ばれたヘテロシクロアルキル；ま
たはジヒドロフリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラ
ニル、及びジヒドロピリジルからなる群から選ばれたヘ
テロシクロアルケニル基であり；Ｒ2がフェニル、トリ
ル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−
メトキシフェニル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナ
フチル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメ
チル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルエテニル、
クロチル、アリル、ビニル、プロパルギル、ピリジニ
ル、フリル、チエニル、ピロリジニル、及びピペリジニ
ルからなる群から選ばれた未置換または置換アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘ
テロアリール基であり；またはＲ2がＲＯ−、ＲＳ−ま
たはＲＲ’Ｎ−であり、式中、Ｒはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチ
ル、イソオクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、及びアダマンチルからなる群から選ばれた
未置換または置換アルキル基；またはビニル及びアリル
からなる群から選ばれたアルケニル基；またはフェニル
及びナフチルから選ばれたアリール基；またはフリル、
ピロリル、及びピリジルからなる群から選ばれたヘテロ
アリール基；またはシクロペンテニル、シクロヘキセニ
ル及びシクロヘプテニルからなる群から選ばれたシクロ
アルケニル基；またはオキシラニル、テトラヒドロフリ
ル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びテトラヒドロピ
ラニルからなる群から選ばれたヘテロシクロアルキル
基；またはジヒドロフリル、ジヒドロピロリル、ジヒド
ロピラニル、ジヒドロピリジルからなる群から選ばれた
ヘテロシクロアルケニル基であり；Ｒ’は水素または先
に定義されたＲであり；環状ＲＲ’Ｎ−はアジリジノ
基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基または
モルホリノ基を含む基であり；Ｒ8の前記ヒドロキシル
保護基がメトキシメチル、メトキシエチル、１−エトキ
シエチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシ
リル−エトキシル）メチル、テトラヒドロピラニル、
２，２，２−トリクロロエトキシルカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、９−
フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリク
ロロエトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシ
リル、トリプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ジ
メチル(t-ブチル）シリル、ジエチルメチルシリル、ジ
メチルフェニルシリル及びジフェニルメチルシリルから
なる群から選ばれ；前記アシル基がアセチル、クロロア
セチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリ
フルオロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタ
ノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、シクロヘキサン
カルボニル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、
ウンデカノイル、ドデカノイル、ベンゾイル、フェニル
アセチル、ナフタレンカルボニル、インドールアセチ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、及びブトキシカルボニルからなる群か
ら選ばれ；かつＲ5及びＲ6がタキサンの骨格の２個の酸
素原子を有する環状構造を形成し、前記環状構造はカー
ボネート、メチルアセタール、エチルアセタール、プロ
ピルアセタール、ブチルアセタール、フェニルアセター
ル、ジメチルケタール、ジエチルケタール、ジプロピル
ケタール、及びジブチルケタールからなる群から選ばれ
る、前記の合成方法。 - 【請求項１０】 請求項7に記載の化合物の合成方法
であって；Ｒ1がフェニル、トリル、４−メトキシフェ
ニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−フルオロフェ
ニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキ
シフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジル、
フリル、チエニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、２
−フェニルエテニル、２−フリルエテニル、２−ピリジ
ルエテニル、２−チエニルエテニル、２−フェニルエチ
ル、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチ
ル、イソブチルまたはシクロヘキシルであり；Ｒ2がフ
ェニル、トリル、４−フルオロフェニル、４−クロロフ
ェニル、４−メトキシフェニル、ビフェニル、１−ナフ
チル、２−ナフチル、イソプロピル、イソブチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロヘキシル、シク
ロヘキシルメチル、ベンジル、フェニルエチル、及びフ
ェニルエテニルからなる群から選ばれ；またはＲ2がＲ
Ｏ−であり、式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘ
キシル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル及び９−
フルオレニルメチルからなる群から選ばれ；またはＲ2
が、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イ
ソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、
tert-ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、シクロヘキ
シルアミノ、フェニルアミノまたはベンジルアミノ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ
ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、
ジシクロヘキシルアミノ、メチル(tert-ブチル）アミ
ノ、シクロヘキシル（メチル）アミノ、メチル（フェニ
ル）アミノ、ピロリジオノ、ピペリジノ、またはモルホ
リノ基からなる群から選ばれたＲＲ’Ｎ−であり；Ｒ3
及びＲ4が水素、アセチル、クロロアセチル、ジクロロ
アセチル、トリクロロアセチル、及びトリフルオロアセ
チル、ベンゾイル、フェニルアセチル、プロパノイル、
シクロプロパンカルボニル、アクリロイル、及びクロチ
ル、シンナモイル、アリル、ベンジル、メトキシメチ
ル、メトキシエチル、１−エトキシエチル、テトラヒド
ロピラニル、２，２，２−トリクロロエトキシルカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカル
ボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル、トリ
メチルシリル、トリエチルシリル、(tert-ブチル）ジメ
チルシリルからなる群から選ばれ；Ｒ5が水素、アセチ
ル、クロロアセチル、アリル、ベンジル、アクリロイ
ル、クロチル、及びシンナモイルからなる群から選ば
れ；及びＲ6は水素であり；Ｒ5及びＲ6が結合して環状
構造を形成し、結合したＲ5−Ｒ6がカルボニル、プロピ
リデン、ブチリデン、ペンチリデン、フェニルメチリデ
ン、ジメチルメチリデン、ジエチルメチリデン、ジプロ
ピルメチリデン、ジブチルメチリデン、メトキシメチリ
デン、エトキシメチリデン、メチレン、エチレン、及び
プロピレンからなる群から選ばれ；Ｒ7がベンゾイル及
びシクロヘキサンカルボニルからなる群から選ばれ；Ｒ
8が水素、１−エトキシエチル、２，２，２−トリクロ
ロエトキシルカルボニル、トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、及びtert-ブチルジメチルシリルからなる群
から選ばれ；Ｇ1及びＧ2がアセチル、クロロアセチル、
ジクロロアセチル、トリクロロアセチル及びトリフルオ
ロアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、アクリロ
イル、並びにクロチル、シンナモイル、アリル、ベンジ
ル、メトキシメチル、メトキシエチル、１−エトキシエ
チル、テトラヒドロピラニル、２，２，２−トリクロロ
エトキシルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、te
rt-ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカ
ルボニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、(ter
t-ブチル）ジメチルシリルからなる群から選ばれ；Ｇ3
がアセチル、クロロアセチル、アリル、ベンジル、アク
リロイル、クロチル、及びシンナモイルからなる群から
選ばれ；及びＧ4が水素であり；またはＧ3及びＧ4が結
合して環状構造を形成し、かつ結合したＧ3-Ｇ4 がカル
ボニル、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、フ
ェニルメチリデン、ジメチルメチリデン、ジエチルメチ
リデン、ジプロピル−メチリデン、ジブチルメチリデ
ン、メトキシメチリデン、エトキシメチリデン、メチレ
ン、エチレン、及びプロピレンからなる群から選ばれ；
Ｇが１−エトキシエチル、２，２，２−トリクロロエト
キシルカルボニル、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、及びtert-ブチルジメチルシリルからなる群から選
ばれる、前記の合成方法。 - 【請求項１１】 請求項7に記載の化合物の合成方法
であって；Ｒ1がフェニル、４−メトキシフェニル、
３，４−ジメトキシフェニル、４−フルオロメチル、４
−トリフルオロメチルフェニル、フリル、２−フェニル
エテニル、２−フェニルエチル、２−シクロヘキシルエ
チル、２−フリルエテニル、２−フェニルエチル、２−
シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロ
ヘキシル、イソブチル、イソブテニルまたはクロチルで
あり；Ｒ2がフェニル、トリル、４−メトキシフェニ
ル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、イソブ
チル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキ
シル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フェニルエチ
ル、及びフェニルエテニルからなる群から選ばれ；また
はＲ2がＲＯ−であり、式中、Ｒはメチル、エチル、ブ
チル、tert-ブチル、シクロヘキシル、フェニル、及び
ベンジルからなる群から選ばれ；またはＲ2が、エチル
アミノ、tert-ブチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジ
ルアミノ、ジメチルアミノ及びモルホリノ基からなる群
から選ばれたＲＲ’Ｎ−であり；Ｒ3が水素、トリエチ
ルシリルまたは２，２，２−トリクロロエトキシルカル
ボニルであり；Ｒ4が水素、アセチル、プロパノイル、
シクロプロパンカルボニルまたは２，２，２−トリクロ
ロエトキシルカルボニルであり；Ｒ5が水素であり；Ｒ6
が水素であり；Ｒ7がベンゾイルまたはシクロヘキサン
カルボニルであり；Ｒ8が水素または１−エトキシエチ
ルであり；Ｇ1がトリエチルシリルまたは２，２，２−
トリクロロエトキシルカルボニルであり；Ｇ2がアセチ
ルまたは２，２，２−トリクロロエトキシルカルボニル
であり；Ｇ3がアセチルであり；Ｇ4が水素であり；また
はＧ3及びＧ4が結合してカーボネートを形成し；Ｇが１
−エトキシエチル、トリエチルシリル、またはtert-ブ
チルジメチルシリルであり；前記塩基が、ナトリウムヘ
キサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジ
ド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムジイ
ソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リ
チウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、水素化リチウム、フェニルリチウム、メチ
ルリチウム、及びブチルリチウムからなる群から選ばれ
る、前記の合成方法。 - 【請求項１２】 請求項7に記載の化合物の合成方法
であって；Ｒ1がフェニル、イソブチル、イソブテニル
またはクロチルであり；Ｒ2がフェニルまたはtert-ブト
キシであり；Ｒ3が水素、トリエチルシリルまたは２，
２，２−トリクロロエトキシルカルボニルであり；Ｒ4
が水素、アセチル、プロパノイルまたはシクロプロパン
カルボニルであり；Ｒ5が水素であり；Ｒ6が水素であ
り；Ｒ7がベンゾイルであり；Ｒ8が水素または１−エト
キシエチルであり；Ｇ1がトリエチルシリルまたは２，
２，２−トリクロロエトキシルカルボニルであり；Ｇ2
がアセチルまたは２，２，２−トリクロロエトキシルカ
ルボニルであり；Ｇ3がアセチルであり；Ｇ4が水素であ
り；またはＧ3及びＧ4が結合してカーボネートを形成
し；Ｇが１−エトキシエチルであり；前記塩基が、ナト
リウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチル
ジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、または
リチウムジイソプロピルアミドである、前記の合成方
法。
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|---|---|---|---|---|
| US6335362B1 (en) * | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
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| FR2718137B1 (fr) * | 1994-04-05 | 1996-04-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de trialcoylsilyl-7 baccatine III. |
| US5763477A (en) * | 1994-07-22 | 1998-06-09 | Dr. Reddy's Research Foundation | Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III |
| IT1275936B1 (it) * | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
| EP0826688B1 (en) * | 1995-04-28 | 2001-09-05 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pentacyclic compounds |
| IT1275435B (it) * | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
| EP0747372A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-11 | Dr. Reddy's Research Foundation | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III |
| US5654448A (en) * | 1995-10-02 | 1997-08-05 | Xechem International, Inc. | Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes |
| US6177456B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-01-23 | Xechem International, Inc. | Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor |
| US5807888A (en) * | 1995-12-13 | 1998-09-15 | Xechem International, Inc. | Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents |
| US5854278A (en) * | 1995-12-13 | 1998-12-29 | Xechem International, Inc. | Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents |
| US5840748A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-24 | Xechem International, Inc. | Dihalocephalomannine and methods of use therefor |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| KR20000015944A (ko) | 1996-05-24 | 2000-03-15 | 팜 윌리암 엔. | 신체 통로의 질병을 치료 또는 예방하기 위한조성물 및 방법 |
| WO1998000419A1 (en) * | 1996-07-02 | 1998-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Ortho-ester analogs of paclitaxel |
| KR100225535B1 (ko) * | 1996-08-27 | 1999-10-15 | 정지석 | 파클리탁셀의 제조방법 |
| EP0868422A1 (de) * | 1996-09-24 | 1998-10-07 | Marigen S.A. | Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen |
| US6515016B2 (en) * | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| US5811452A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| CA2302699A1 (en) | 1997-08-21 | 1999-02-25 | Florida State University | Method for the synthesis of taxanes |
| US6235776B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a paclitaxel derivative |
| US6235782B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Rifat Pamukcu | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex |
| ITMI991483A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Indena Spa | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| KR100706566B1 (ko) * | 1999-10-15 | 2007-04-13 | 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 | 5환성 탁산 화합물 |
| ES2276708T3 (es) * | 1999-11-24 | 2007-07-01 | Immunogen, Inc. | Agentes citotoxicos que comprenden taxanos y su uso terapeutico. |
| RO121269B1 (ro) | 2000-02-02 | 2007-02-28 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Taxani substituiţi cu carbonat la c10, folosiţica agenţi antitumorali |
| IL145637A0 (en) | 2000-02-02 | 2002-06-30 | Univ Florida State Res Found | C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| PL202957B1 (pl) * | 2000-02-02 | 2009-08-31 | Univ Florida State Res Found | Podstawione grupą estrową C10 taksany, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki i zastosowanie tych związków do wytwarzania leku |
| US6750246B1 (en) * | 2000-02-03 | 2004-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | C-4 carbonate taxanes |
| US6916942B2 (en) * | 2000-02-03 | 2005-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes |
| IT1318678B1 (it) * | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| US6449899B1 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-17 | Council Of Scientific And Industrial Research | Method for inducing improved seed germination in Podophyllum hexandrum Royle |
| ITMI20012186A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| DE60224440T2 (de) * | 2001-11-29 | 2009-01-02 | Daiichi Sankyo Co., Ltd. | Kristalle von taxanderivaten und verfahren zu deren herstellung |
| CN100522955C (zh) | 2002-08-02 | 2009-08-05 | 伊缪诺金公司 | 含有新型强效紫杉烷的细胞毒性剂及其治疗用途 |
| US7390898B2 (en) | 2002-08-02 | 2008-06-24 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use |
| ITMI20021921A1 (it) | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Indena Spa | Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali. |
| JP2006513152A (ja) * | 2002-10-09 | 2006-04-20 | ファイトジェン ライフ サイエンシズ インコーポレイテッド | 新規タキサンならびにその使用および調製に関する方法 |
| US7064980B2 (en) * | 2003-09-17 | 2006-06-20 | Sandisk Corporation | Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| HN2005000054A (es) * | 2004-02-13 | 2009-02-18 | Florida State University Foundation Inc | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| TW200533339A (en) * | 2004-03-16 | 2005-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | Therapeutic synergy of anti-cancer compounds |
| CA2486285C (en) * | 2004-08-30 | 2017-03-07 | Viktor S. Goldmakher | Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof |
| US7446126B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-11-04 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel |
| US20060189679A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions |
| RS52438B (sr) * | 2005-03-31 | 2013-02-28 | Accord Healthcare Inc. | Priprema taksana od 9-dihidro-13-acetilbakcatina iii |
| DK1948669T3 (da) * | 2005-11-04 | 2013-10-07 | Accord Healthcare Inc | Nye fremgangsmåder til fremstiling af taxaner under anvendelse af chirale hjælpestoffer |
| CN100516067C (zh) * | 2006-01-10 | 2009-07-22 | 上海恒瑞医药有限公司 | 具有抗肿瘤活性的紫杉酚衍生物 |
| US7615653B2 (en) * | 2006-03-15 | 2009-11-10 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tuberculosis taxane compounds |
| US20100137221A1 (en) * | 2007-02-27 | 2010-06-03 | University Utah Research Foundation | Peptides that interact with topoisomerase i and methods thereof |
| RU2370261C2 (ru) * | 2007-08-03 | 2009-10-20 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Стабильная эмульсия для парентерального введения плохо растворимых в воде соединений, обладающих противоопухолевой активностью, и способ ее получения |
| JP2011507933A (ja) * | 2007-12-26 | 2011-03-10 | バイオテスト・アクチエンゲゼルシヤフト | 免疫複合体の細胞傷害性副作用の低減及び有効性の改善方法 |
| EP2240516B1 (en) * | 2007-12-26 | 2015-07-08 | Biotest AG | Methods and agents for improving targeting of cd138 expressing tumor cells |
| ES2526433T3 (es) * | 2007-12-26 | 2015-01-12 | Biotest Ag | Inmunoconjugados dirigidos a CD138 y usos de los mismos |
| CA2710453C (en) | 2007-12-26 | 2019-07-02 | Biotest Ag | Agents targeting cd138 and uses thereof |
| DK2080764T3 (da) | 2008-01-18 | 2012-09-24 | Indena Spa | Faste former af ortataxel |
| EP2080763A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-22 | INDENA S.p.A. | Crystalline form I of ortataxel |
| JP2011517455A (ja) * | 2008-03-31 | 2011-06-09 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | Ｃ（１０）エチルエステルおよびｃ（１０）シクロプロピルエステル置換タキサン |
| KR20200058590A (ko) | 2008-04-30 | 2020-05-27 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 가교제 및 그 용도 |
| EP3415151A1 (en) | 2008-05-23 | 2018-12-19 | The University of British Columbia | Modified drugs for use in liposomal nanoparticles |
| CN101838281B (zh) * | 2010-05-20 | 2015-02-18 | 上海博速医药科技有限公司 | 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法 |
| TW201316990A (zh) | 2011-08-02 | 2013-05-01 | Astellas Pharma Inc | 藥劑併用之癌治療方法 |
| MX358680B (es) | 2011-12-08 | 2018-08-31 | Biotest Ag | Usos de inmunoconjugados dirigidos a cd138. |
| US10131682B2 (en) | 2012-11-24 | 2018-11-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to a cell binding molecules |
| JP6100627B2 (ja) * | 2013-06-24 | 2017-03-22 | 株式会社パイロットコーポレーション | 熱消色性筆記具インキ組成物及びそれを内蔵した筆記具 |
| CN104650109B (zh) * | 2013-11-22 | 2019-01-01 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 紫杉烷类化合物 |
| CA2938919C (en) | 2014-02-28 | 2020-12-29 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Charged linkers and their uses for conjugation |
| US9557445B2 (en) | 2015-02-24 | 2017-01-31 | Arkema France | Optical diffusion blend materials for LED lighting |
| FI3319936T3 (fi) | 2015-07-12 | 2026-03-12 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Silloituslinkkereitä soluun sitoutuvien molekyylien konjugoimiseksi |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| CA3042442C (en) | 2016-11-14 | 2024-01-02 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the linkers, methods of making and uses of such conjugates with the linkers |
| KR20200123155A (ko) | 2018-02-21 | 2020-10-28 | 셀진 코포레이션 | Bcma-결합 항체 및 이의 용도 |
| CN109485593A (zh) * | 2018-12-12 | 2019-03-19 | 福建紫杉园生物有限公司 | 一种拉洛他赛手性侧链的合成工艺 |
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Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4876399A (en) * | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US4857683A (en) * | 1988-12-28 | 1989-08-15 | W. H. Brady Co. | Membrane switchcores with key cell contact elements connected together for continuous path testing |
| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5015744A (en) * | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5015722A (en) * | 1990-04-04 | 1991-05-14 | Hoechst Celanese Corporation | Melt-processable polyester capable of forming an anisotropic melt which exhibits a highly attractive balance between its molding and heat deflection temperatures |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| IT1254517B (it) * | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
| FR2698363B1 (fr) * | 1992-11-23 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés du taxane, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
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