JPH11335269A

JPH11335269A - 遺伝子関連医薬の経口投与固形製剤

Info

Publication number: JPH11335269A
Application number: JP10153912A
Authority: JP
Inventors: Nobufumi Tanida; 宣文谷田; Takeshi Goto; 武後藤; Jun Aoki; 潤青木
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1998-05-19
Filing date: 1998-05-19
Publication date: 1999-12-07
Also published as: CN1301182A; AU748966B2; AU3731599A; WO1999059639A1; US6794367B1; EP1080733A1; CA2332649A1; KR20010025033A

Abstract

(57)【要約】【課題】打錠作製が容易で製剤過程において安定であ
り、かつ消化管内で効率よく吸収される遺伝子関連医薬
の経口投与固形製剤を提供する。【解決手段】遺伝子関連医薬を含む核を小腸では崩壊
しないコーティングを施した下部消化管放出性の経口投
与固形製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、遺伝子関連医薬の
経口投与固形製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】遺伝子関連医薬は、有用な薬剤として種
々開発されてきているが、これを経口投与固形製剤とし
て製造しようとする場合、遺伝子関連医薬の吸湿性と吸
湿後の粘着性の高さのため混合粉体の流動性が悪くな
り、打錠障害を引き起こしたり、またその配合量が増え
た場合、崩壊性の良い錠剤の作製が困難となったり、さ
らに製剤過程における遺伝子関連医薬の安定性を保つこ
とが非常に困難であるなどの問題があり、また仮に経口
投与固形製剤が製造できたとしても、遺伝子関連医薬は
消化管内では非常に不安定なため消化管内で容易に分解
されてしまうなど、経口投与に適する固形製剤の開発が
一般に困難とされている。

【０００３】一方、一般的な経口投与固形製剤の開発に
おいては、小腸で分解を受けるために活性が損なわれ易
い薬物を、蛋白分解酵素活性が著しく低い大腸に送達さ
せて吸収させようとする試みが近年種々なされている。
その例としては、本発明者らによる大腸などの下部消化
管に対する特異性が高い、主として蛋白性、ポリペプチ
ド性医薬用の経口製剤（国際出願公開ＷＯ９４／１０９
８３号）などが挙げられる。しかしながら、遺伝子関連
医薬としては、上記のような理由からこれまで実用的か
つ効果的な経口投与固形製剤は開発されていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、遺伝子関連医薬において前記の従来技術における問
題点を解消し、実用的かつ効果的な経口投与固形製剤を
提供することにある。より具体的には、打錠作製が容易
で製剤過程において安定であり、かつ消化管内で効率よ
く吸収される遺伝子関連医薬の経口投与固形製剤を提供
することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく鋭意研究を重ねる中で、遺伝子関連医薬
に対してもペプチド性医薬品に対すると同様に、小腸と
比較して大腸内での分解活性が著しく低いことを見いだ
し、かかる知見に基づきさらに研究を続けた結果、本発
明を完成するに至った。即ち、本発明は遺伝子関連医薬
を含む核を小腸では崩壊しないコーティングを施した下
部消化管放出性の経口投与固形製剤に関する。また、本
発明は、遺伝子関連医薬と結合剤、糖類、崩壊剤、賦形
剤等を適宜含む添加剤との混合粉体を打錠して核を形成
し、その外側に陽イオン性コポリマーからなる内層、陰
イオン性コポリマーからなる外層を被覆してなる経口投
与固形製剤に関する。かくして本発明の経口投与固形製
剤により、前記の課題は一挙に解決された。

【０００６】本発明において、利用可能な遺伝子関連医
薬としては、ＤＮＡ、ＲＮＡ及びそれらを修飾した化合
物及びそれらをキャリアと接合または結合した化合物、
核酸、オリゴヌクレオチド、アンチセンス、トリプルヘ
リックスフォーミングオリゴヌクレオチド（ＴＦＯ）、
リボザイム、デコイ、プラスミド等があげられる。キャ
リアとして用いられるものにはカチオン性のポリマー、
カチオン性脂質、ウイルスベクター、ファージ等があげ
られる。

【０００７】具体的には、局所治療用として、大腸炎治
療を目的とした場合、TNF-α (Tumor necrosis factor
α) 、ICAM-1 (Intercellular adhesion molecule-1)、CO
X-2(Cyclooxygenase-2)、IL-1 (Interleukin-1)、IL-6 (I
nterleukin-6)、IL-8 (Interleukin-8) 等の抑制系の遺
伝子医薬またはIL-2 (Interleukin-2)、IL-10 (Interleu
kin-10) 等の発現系の遺伝子医薬があげられる。大腸癌
治療を目的とした場合、ICAM-1、COX-2、TGF-β(Transfor
ming growth factor β)等の抑制系の遺伝子医薬または
INF-γ(Interferon-γ)、TNF-α、APC(Adenomatous Polyp
osis Coli)、p53、MCC(Mutated in Colorectal Carcinom
a)、DCC (deleted in colorectal carcinomas) 等の発現
系の遺伝子医薬があげられる。また、全身性疾患の治療
を目的とした場合、TNF-α、ICAM-1、COX-2、IL-1、IL-6、HI
V (human immunodeficiency virus)、胆汁酸トランスポ
ーター、小腸の各種トランスポーター等の抑制系の遺伝
子医薬、INF-γ、TNF-α、G-CSF （顆粒球コロニー刺激因
子）、GM-CSF （顆粒球マクロファージコロニー刺激因
子）、グルコーストランスポーター、LHRH （黄体形成
ホルモン放出ホルモン）、カルシトニン等の発現系の遺
伝子医薬があげられる。また本発明において、上記の添
加剤は、混合粉体の流動性、錠剤の崩壊性、製造時の安
定性等を考慮して適宜の材料と適宜の配合量が選択され
る。

【０００８】

【発明の実施の形態】以下に本製剤の態様をその製造法
に従って記述するが、本発明がこれに限定されるもので
ないことはいうまでもない。まず、遺伝子関連医薬と結
合剤または遺伝子関連医薬と結合剤と賦形剤を瑪瑙乳
鉢、ジェットミル、ピンミル、ボールミル等の適当な微
粉砕機を用いて混合粉砕する。ここにおいて、利用可能
な結合剤としては、結晶セルロース、アラビアゴム、ア
ルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カンテン、カ
ルボキシビニルポリマー、カルメロース、ゼラチン、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名；Ｌ−Ｈ
ＰＣ，信越化学工業（株））、デンプン、デキストリ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ペクチン、ポリビニルピロリド
ン、マクロゴール、メチルセルロース等があげられ、好
ましくは結晶セルロースが用いられる。

【０００９】また賦形剤としては、軽質無水ケイ酸、エ
チルセルロース、カルメロース、カンテン、ケイ酸アル
ミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネ
シウム、シクロデキストリン、デンプン、合成ケイ酸ア
ルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化チタン、酸化
亜鉛、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム
（水酸化アルミニウムマグネシウム）、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、ケイ酸アルミニ
ウム、タルク、結晶セルロース、乳糖等があげられ、好
ましくは軽質無水ケイ酸が用いられる。遺伝子関連医薬
を含む核に含まれる結合剤の配合割合は５〜４０重量
％、好ましくは１０〜２５重量％であり、同じく賦形剤
の配合割合は０．１〜１５重量％、好ましくは１〜５重
量％であり、さらに同じく遺伝子関連医薬の配合割合は
０．１〜５０重量％、好ましくは５〜３０重量％であ
る。一方、遺伝子関連医薬と結合剤の配合割合は混合粉
体の流動性、製剤の崩壊性及び打錠性にとって好ましい
範囲、具体的には１：０．２〜１：５、好ましくは１：
０．５〜１：２である。同様の観点から、遺伝子関連医
薬、結合剤及び賦形剤の配合割合は１：０．２：０．０
１〜１：５：１、好ましくは１：０．５：０．０２〜
１：２：０．０５である。

【００１０】次に、得られた混合粉砕品に糖類、崩壊剤
を加えて混合し、ステアリン酸マグネシウムを加えて適
当な打錠機を用いて打錠する。ここで利用可能な糖類と
しては、乳糖、果糖、白糖、グルコース、キシリトー
ル、マルトース、マンニトール、ソルビトール等の単糖
及び２糖類または、セルロース、結晶セルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、エチルセルロース、デンプン、デキストリ
ン、デキストラン、ペクチン、プルラン等の多糖類及び
その誘導体があげられ、好ましくは乳糖が用いられる。

【００１１】また崩壊剤としては、クロスポビドン、ア
ルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリ
ウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメ
ロースナトリウム、カンテン末、クロスカルメロースナ
トリウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース（商品名；Ｌ−ＨＰＣ，信越化学工業
（株））、デンプン、デキストリン、ヒドロキシエチル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、マ
ンニトール等があげられ、好ましくはクロスポビドンが
用いられる。遺伝子関連医薬を含む核に含まれる崩壊剤
の配合割合は２〜２５重量％、好ましくは５〜１５重量
％であり、同じく糖類の配合割合は２０〜６０重量％、
好ましくは３０〜５０重量％である。遺伝子関連医薬の
配合量に対する崩壊剤の配合割合は、消化管内で目的と
する部位に到達するための適度の崩壊性を有し、かつ打
錠性にとって好ましい範囲、具体的には１：０．０５〜
１：１０、好ましくは１：０．１〜１：５の割合で混合
する。崩壊剤としてのクロスポピドンの配合割合は、
２．５〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％の範囲
である。

【００１２】次に、得られた素錠（核）はその表面に陽
イオン性コポリマーをコーティングし、さらにその表面
に陰イオン性コポリマーをコーティングする。コーティ
ングは、該核が３０℃〜５０℃に保たれた状態でコーテ
ィング溶液を連続的に噴霧することにより塗布する。陽
イオン性コポリマー及び陰イオン性コポリマーによる重
量増加は素錠重量の５〜１５重量％、好ましくは６〜８
重量％とする。

【００１３】内層として用いられる陽イオン性ポリマー
は、ｐＨ６以下で溶解又は膨潤する性質を持つ。有用な
ポリマーとしては、一般名であるアミノアルキルメタア
クリレートコポリマー［メタアクリル酸メチル、メタア
クリル酸ブチル、メタアクリル酸ジメチルアミノエチル
からなる共重合体、商品名：Eudragit E（オイドラギッ
トＥ）、レーム社製］、またはポリビニルアセタールジ
エチルアミノアセテート（商品名：AEA、三共社製）で
ある。このポリマー層（内層）は、膜厚１０〜３００μ
ｍの厚みと該固形薬剤重量の１〜４０重量％で用い、ｐ
Ｈ６以下の条件が続くとき速やかに該固形薬剤から活性
物質が放出されるように調節される。この内層には、な
めらかなコーティング皮膜が得られるような適当な可塑
剤が好ましく用いられる。可塑剤としては、トリアセチ
ン、クエン酸エステル及びポリエチレングリコール等が
含まれる。また、結着防止剤としては、タルク、酸化チ
タン、リン酸カルシウム及び疎水性軽質無水ケイ酸等が
含まれる。

【００１４】外層として用いられる陰イオン性ポリマー
は、ｐＨ５．５以上で容易に溶解する性質を持つ。有用
なポリマーとしては、一般名であるメタアクリル酸コポ
リマーＬ［メタアクリル酸、メタアクリル酸メチルから
なる共重合体、商品名：Eudragit L100（オイドラギッ
トＬ１００）、レーム社製］またはメタアクリル酸コポ
リマーＳ［メタアクリル酸、メタアクリル酸メチルから
なる共重合体、商品名：Eudragit S（オイドラギット
Ｓ）、レーム社製］、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート等が含まれる。該ポリマーは、
該固形薬剤の１〜４０重量％で用いられる。

【００１５】この製剤により、遺伝子関連医薬を、その
活性を安定に保持して吸収することとができる下部消化
管、とくに大腸に特異的に到達させることができ、また
到達と同時に速やかに製剤は崩壊されるので、薬理活性
物質である遺伝子関連医薬がその活性を損なうことなく
該消化管に放出される。更に製造時においては、粉体の
流動性が損なわれることなく、安定して錠剤の打錠が可
能となり、また製造時における遺伝子関連医薬の安定性
も十分に保証できる。

【００１６】

【実施例】以下、実施例を示し、この発明をより具体的
に説明する。本発明がこれらの例によって制限されるも
のではないことはいうまでもない。実施例１〈ＴＮＦαアンチセンスの作製〉以下の表１に示した試
薬を使用し、DNA Synthesyser Oligo Pilot ＩＩ（ファ
ルマシア社製）のヌクレオチド合成装置を用いて、５’
−ＡＴＣＡＴｇＣＴＴＴＣＴｇＴｇＣＴＣ
ＡＴ−３’の配列のＴＮＦαのアンチセンス（Ｓ化ＤＮ
Ａ）を合成した。

【００１７】

【表１】表１

【００１８】得られた粗オリゴヌクレオチドを次にファ
ルマシア社製ＦＰＬＣシステムを用いて以下の条件で分
離・精製した。最後にＨＰＬＣを用いて純度を確認した
ところ、１００％の純度のＴＮＦαアンチセンス（Ｓ化
ＤＮＡ）が得られたことが確認された。

【００１９】〈ＴＮＦαアンチセンスの錠剤の作製〉上
記手順で製造したＴＮＦαアンチセンスを含む錠剤を以
下の表２−１および表２−２の処方に従って製造した。
まず、ＴＮＦαアンチセンスと結晶セルロースまたはＴ
ＮＦαアンチセンスと結晶セルロースと軽質無水ケイ酸
を粉砕装置を用いて混合粉砕を行い、次にラクトース、
クロスポビドンを加えて混合し、最後にステアリン酸マ
グネシウムを加えて混合し打錠機を用いて直径７ｍｍ、
重量２００ｍｇの錠剤を製造した。

【００２０】

【表２】表２−１ ※表内の数値は全て重量部とする

【００２１】

【表３】表２−２ ※表内の数値は全て重量部とする

【００２２】得られた該コアに以下のコーティングを施
した。オイドラギットＥ７重量部エタノール７０重量部水１９．５重量部タルク３．５重量部

【００２３】内部層は、該コアが４０℃に保たれた状態
で上記の溶液を連続的に噴霧することにより塗布した。
該コアの重量増加は、錠剤は１４ｍｇであった。噴霧
後、該コアを乾燥し以下の溶液を更に塗布した。オイドラギットＳ７．０重量部エタノール７０．０重量部水１８．８重量部タルク３．５重量部ポリエチレングリコール６００００．７重量部最外層は、該コアが４０℃に保たれた状態で上記の溶液
を連続的に噴霧することにより塗布した。該コアの重量
増加は、錠剤は１４ｍｇであった。

【００２４】

【比較例】比較例１〈ＴＮＦαアンチセンスの錠剤の作製〉ＴＮＦαアンチ
センスを含む錠剤を以下の処方に従って製造した。ま
ず、ＴＮＦαアンチセンス、結晶セルロース、ラクトー
スをビニール袋にて混合し、最後にステアリン酸マグネ
シウムを加えて混合し打錠機を用いて直径７ｍｍ、重量
２００ｍｇの錠剤を製造した。ＴＮＦαアンチセンス２６．５重量部結晶セルロース２１重量部ラクトース５１．５重量部ステアリン酸マグネシウム１重量部

【００２５】得られた該コアに以下のコーティングを施
した。オイドラギットＥ７重量部エタノール７０重量部水１９．５重量部タルク３．５重量部

【００２６】内部層は、該コアが５０℃に保たれた状態
で上記の溶液を連続的に噴霧することにより塗布した。
該コアの重量増加は、錠剤は１４ｍｇであった。噴霧
後、該コアを乾燥し以下の溶液を更に塗布した。オイドラギットＳ７．０重量部エタノール７０．０重量部水１８．８重量部タルク３．５重量部ポリエチレングリコール６００００．７重量部最外層は、該コアが５０℃に保たれた状態で上記の溶液
を連続的に噴霧することにより塗布した。該コアの重量
増加は、錠剤は１４ｍｇであった。

【００２７】比較例２〈ＴＮＦαアンチセンスの錠剤の作製〉ＴＮＦαアンチ
センスを含む錠剤を以下の処方に従って製造した。ま
ず、ＴＮＦαアンチセンス、結晶セルロース、ラクトー
ス、クロスポビドンをビニール袋にて混合し、最後にス
テアリン酸マグネシウムを加えて混合し打錠機を用いて
直径７ｍｍ、重量２００ｍｇの錠剤を製造した。ＴＮＦαアンチセンス２６．５重量部結晶セルロース２１重量部ラクトース４１．５重量部クロスポビドン１０重量部ステアリン酸マグネシウム１重量部

【００２８】得られた該コアに以下のコーティングを施
した。オイドラギットＥ７重量部エタノール７０重量部水１９．５重量部タルク３．５重量部

【００２９】内部層は、該コアが５０℃に保たれた状態
で上記の溶液を連続的に噴霧することにより塗布した。
該コアの重量増加は、錠剤は１４ｍｇであった。噴霧
後、該コアを乾燥し以下の溶液を更に塗布した。オイドラギットＳ７．０重量部エタノール７０．０重量部水１８．８重量部タルク３．５重量部ポリエチレングリコール６００００．７重量部最外層は、該コアが５０℃に保たれた状態で上記の溶液
を連続的に噴霧することにより塗布した。該コアの重量
増加は、錠剤は１４ｍｇであった。

【００３０】

【試験例】試験例１実施例１及び比較例１、比較例２で作製した錠剤の崩壊
性、含量均一性及び製造過程における混合粉体の流動
性、粉体の打錠性を評価した。粉体の流動性については
素錠重量のばらつきで、打錠性については２．０トン以
下の打錠圧で作製した素錠の硬度、打錠時の粉体の臼杵
への付着または錠剤のキャッピング、スティッキング、
ラミネーション及びコーティング後の錠剤の割れ欠けに
より評価した。含量均一性試験は、１０錠の錠剤を用い
て第１３局日本薬局方の含量均一性試験法に基づいて試
験を行った。崩壊試験は日局崩壊試験機を用い、以下の
条件で試験を行った。

【００３１】崩壊試験試験方法：肉厚ビーカーに緩衝液
ｐＨ７．５を約１Ｌ加えて、水温を約３９℃に設定した
崩壊試験器の浴槽内に設置した。バスケットに取り付け
た６本の補助筒内に錠剤を１錠ずつ挿入し、更に錠剤の
上に補助盤を挿入し、バスケットを懸垂棹に取り付け
た。肉厚ビーカー内の緩衝液ｐＨ７．５の水温が約３７
℃に保持されていることを確認後、試験を開始した。緩
衝液ｐＨ７．５で４時間バスケットを上下運動させた
後、緩衝液ｐＨ５．５でバスケットを上下運動させた。
緩衝液ｐＨ５．５に交換した時点から錠剤が崩壊するま
での時間を測定し記録した。錠剤崩壊の判定は、コーテ
ィング膜内側の粉体がなくなり、補助盤の一部がバスケ
ットと接触した時点とした。

【００３２】１．緩衝液の作製緩衝液ｐＨ７．５：塩化ナトリウム６３．０９ｇ、リン
酸二水素ナトリウム・二水和物０．９３６ｇ、リン酸水
素二ナトリウム・十二水和物１３．０５３ｇをそれぞれ
量り取り、精製水を加えて溶解し、ｐＨ７．５に調整後
６Ｌとした。緩衝液ｐＨ５．５：塩化ナトリウム６３．０９ｇ、３．
５Ｍ酢酸水溶液３．６ｍＬ、２Ｍ酢酸ナトリウム水溶液
６０ｍＬをそれぞれ量り取り、精製水を加えて溶解し、
ｐＨ５．５に調整後６Ｌとした。試験結果を表３に示す

【００３３】１．崩壊剤（クロスポビドン）配合の効
果：クロスポビドンを配合しないで作製した比較例１の
製剤とクロスポビドンを配合した実施例１−の製剤の
崩壊性を比較したところ、比較例１の製剤の崩壊性は極
端に悪く、逆に実施例１−の製剤は良好な崩壊性を示
した。２．混合粉砕の効果：混合粉砕を製造過程で行った実施
例１−と同処方で混合粉砕を行わなかった比較例２の
打錠前の混合粉体の流動性を比較したところ、混合粉砕
を行わなかった比較例２では極めて流動性が低かったの
に対して、実施例１−では良好な流動性を示した。

【００３４】３．崩壊剤（クロスポビドン）の配合割合
の検討：クロスポビドンを５〜１０重量％の配合量で処
方した実施例１−の錠剤の崩壊性を比較した
ところ、１０重量％以下では許容範囲内にあったが崩壊
性はやや悪く、１０重量％の配合量としたものが最適な
崩壊時間を示した。また、２０重量％の配合量（実施例
１−）では打錠性が悪く、崩壊時間も逆に速くすぎる
傾向にあった。４．結合剤（結晶セルロース）の配合割合の検討：結晶
セルロースを５〜４１重量％の配合量で処方した実施例
１−の処方の流動性、打錠性を比較したとこ
ろ、５重量％では流動性がやや悪く、打錠性についても
問題があった。最も適した流動性、打錠性を示したのは
２０重量％（実施例１−）処方であった。結晶セルロ
ースの配合量を更に増量し４０重量％とした処方（錠剤
）では打錠性が悪化する傾向にあった。

【００３５】

【表４】表３ ※○：良好、△：許容範囲内にあるがやや問題あり、
×：問題あり、−：未評価

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】遺伝子関連医薬を含む核を小腸では崩壊し
ないコーティングを施した下部消化管放出性の経口投与
固形製剤。
【請求項２】遺伝子関連医薬を含む核の外側に陽イオン
性コポリマーからなる内層、陰イオン性コポリマーから
なる外層を被覆した二重被覆構造を有する、請求項１に
記載の経口投与固形製剤。
【請求項３】遺伝子関連医薬を含む核に、添加剤として
結合剤と崩壊剤と糖類を含む、請求項１または２に記載
の経口投与固形製剤。
【請求項４】遺伝子関連医薬と結合剤の配合割合が１：
０．２〜１：５または遺伝子関連医薬、結合剤、賦形剤
の配合割合が１：０．２：０．０１〜１：５：１であ
る、請求項１〜３のいずれかに記載の経口投与固形製
剤。
【請求項５】遺伝子関連医薬を含む核に含まれる糖類の
配合割合は２０〜６０重量％の範囲内にある、請求項１
〜３のいずれかに記載の経口投与固形製剤。
【請求項６】遺伝子関連医薬を含む核に含まれる崩壊剤
が２〜１５重量％の範囲内にある、請求項１〜３のいず
れかに記載の経口投与固形製剤。
【請求項７】遺伝子関連医薬の配合量に対して崩壊剤を
１：０．０５〜１：１０の割合で混合し製造することを
特徴とする、請求項１〜３及び６のいずれかに記載の経
口投与固形製剤。
【請求項８】遺伝子関連医薬を含む核に含まれる賦形剤
は０．１〜１５重量％の範囲内にある、請求項１〜４の
いずれかに記載の経口投与固形製剤。
【請求項９】遺伝子関連医薬の核に含まれる遺伝子関連
医薬が０．１〜５０重量％の範囲内にある、請求項１〜
４のいずれかに記載の経口投与固形製剤。
【請求項１０】遺伝子関連医薬を含む核に含まれる結合
剤は５〜４０重量％の範囲内にある、請求項１〜４のい
ずれかに記載の経口投与固形製剤。
【請求項１１】崩壊剤がクロスポビドン、アルファー化
デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カル
メロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナト
リウム、カンテン末、クロスカルメロースナトリウム、
結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、デンプン、デキストリン、ヒドロキシエチルメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、マンニト
ールである、請求項１〜３、６及び７のいずれかに記載
の経口投与固形製剤。
【請求項１２】糖類が、乳糖、果糖、白糖、グルコー
ス、キシリトール、マルトース、マンニトール、ソルビ
トール等の単糖及び２糖類または、セルロース、結晶セ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロプルメチルセルロース、エチルセルロース、デンプ
ン、デキストリン、デキストラン、ペクチン、プルラン
等の多糖類及びその誘導体である、請求項１〜３及び５
のいずれかに記載の経口投与固形製剤。
【請求項１３】賦形剤が軽質無水ケイ酸、エチルセルロ
ース、カルメロース、カンテン、ケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、シ
クロデキストリン、デンプン、合成ケイ酸アルミニウ
ム、合成ヒドロタルサイト、酸化チタン、酸化亜鉛、酸
化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ケイ酸
アルミニウム、タルク、結晶セルロース、乳糖である、
請求項１〜３及び８のいずれかに記載の経口投与固形製
剤。
【請求項１４】遺伝子関連医薬が、ＤＮＡ，ＲＮＡ及び
それらを修飾した化合物及びそれらをキャリアと接合ま
たは結合した化合物からなる、請求項１〜３及び９のい
ずれかに記載の経口投与固形製剤。
【請求項１５】結合剤が結晶セルロース、アラビアゴ
ム、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カンテ
ン、カルボキシビニルポリマー、カルメロース、ゼラチ
ン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプ
ン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ペクチン、ポリビ
ニルピロリドン、マクロゴール、メチルセルロースであ
る、請求項１〜３、１０及び１２のいずれかに記載の経
口投与固形製剤。
【請求項１６】キャリアがカチオン性のポリマー、カチ
オン性脂質、ウイルスベクター、ファージからなる、請
求項１４に記載の経口投与固形製剤。
【請求項１７】遺伝子関連医薬が、核酸、オリゴヌクレ
オチド、アンチセンス、トリプルヘリックスフォーミン
グオリゴヌクレオチド（ＴＦＯ）、リボザイム、デコ
イ、プラスミド、コスミド、Ｐ１ファージ、ＹＡＣ（酵
母人工染色体）、クロモゾーム、アプタマー、ファージ
からなる、請求項１〜３のいずれかに記載の経口投与固
形製剤。