JPH07215843A - 生物学的付着性を有する徐放性薬理組成物 - Google Patents

生物学的付着性を有する徐放性薬理組成物

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JPH07215843A
JPH07215843A JP4130545A JP13054592A JPH07215843A JP H07215843 A JPH07215843 A JP H07215843A JP 4130545 A JP4130545 A JP 4130545A JP 13054592 A JP13054592 A JP 13054592A JP H07215843 A JPH07215843 A JP H07215843A
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サンタス ジヤンカルロ
Guiseppe Bottoni
ボトニ ジュセッペ
Giovanni Sala
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Recordati SA
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Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明は生物組織に付着性を有し、医薬の放出
を制御する薬理組成物に関し、該組成物は、生物学的付
着性ポリマー層で被覆されたユニットを含む、活性成分
の徐放性を保証する小さいサイズのユニットの多数から
なる点を特徴とする。また本発明は上記組成物の効果的
製造法を提供する。 【効果】本発明組成物は、生物学的付着性とは独立した
放出制御性を保持でき、経口、点眼、直腸内、腟内、鼻
又は歯腔内投与により適用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は生物組織、殊に粘膜に付
着性を有する徐放性医薬のための組成物に関し、該組成
物は経口投与でき、また例えば経鼻、直腸内、経腟、点
眼、歯根膜経由等で投与できる。
【０００２】
【従来の技術】有効成分の徐放性乃至制御された放出性
を確保する薬理組成物の製造は、薬学分野で古くから知
られている。公知の製剤は、種々のメカニズムによって
活性成分が徐々に放出される錠剤、カプセル剤、マイク
ロカプセル剤、マイクロスフェア（中心体、microspher
e ）、その他の製剤形態を包含する。
【０００３】之等の製剤は、これを投与される患者に、
活性成分の最適血漿レベルでの存在を延長し、かくして
投与回数を減らし、処置に対する患者の応答を改善させ
得る医薬製剤形態を意図している。
【０００４】最近、活性成分が通常吸収される患者の体
内部位もしくはその付近に、製剤の存在を延長させるこ
とによって、種々の医薬の生物学的利用の問題が解決さ
れることが観察された。上記生物学的利用の問題は、医
薬の溶解性（胃もしくは腸における）の限界、不変的に
小さい吸収速度、吸収性における「窓口（ウインドウ、
windows ）」の存在（即ち、飽和によって停止する吸収
の時間的限界）等の理由によって起こる。之等の医薬品
としては、特に限定はないが、例えば(i) カルバマゼピ
ン（carbamazepin、抗癲癇剤）、フロセミド（furosemi
de、利尿剤）、メトプロロール（metoprolol、β遮断
剤）、アシロクビル（acyclovir 、抗ウイルス剤）等を
例示できる。吸収部位もしくはその付近における薬の存
在を延長させることによって、生物学的利用特性上有利
となる他の医薬には、胃腸管に特異的に作用する医薬
（例えば５−アミノサルチル酸 (5-aminosalycilic aci
d)）や、結腸内で最も効果的に吸収される医薬（例えば
インシュリン、インターフェロン、カルシトニン、エン
ドルフィン、ヒト成長ホルモン、各種成長因子ホルモン
等のペフチド乃至蛋白類）が包含される。
【０００５】理論的見地から、上記問題の理想的解決策
は、生物学的付着（bioadhesive ）特性を有する製剤形
態乃至製剤原料中に見出される。この生物学的付着性と
は、物質（合成の及び生物の）が延長された時間生体組
織に付着する能力と定義される。上記時間の長さはすべ
ての医薬及びすべての投与経路に適用できる数字上の範
囲としては特定できないが、延長された時間を、(i) 医
薬がその吸収部位もしくはその付近に存在している経過
時間及び(ii)医薬の（一般的）標準滞留時間より長い
（胃腸管では８〜１０時間を越え得ず、約２４時間迄で
ある）として示すのが順当である。
【０００６】経口投与の場合、正常なもしくは病的な空
胃及び小腸の蠕動運動は、徐放性医薬形態が活性成分の
吸収に対応し得る粘膜と接触するために止まる時間を減
じる。直腸投与は、直腸下部への医薬形態の存在に役立
ち、ここで直腸静脈は肝臓の迂回を可能とし、肝臓を通
過する最初の代謝効果に打勝つ。同様の考察が点眼、経
腟、歯根膜経由及び鼻腔経由にも適用でき、ここでは自
発運動もしくは繊毛運動が医薬形態の早すぎる除去の原
因となるかもしれない。生物学的付着の目的は、従って
薬理的医薬形態を吸収部位に延長された時間止まらせる
点にある。上記目的を達成するために当然に、活性成分
の有効量の放出もまた、上記生物学的付着時間を通じて
確認されなければならない。
【０００７】制御された放出性製剤に利用される生物学
的付着性物質の幾らかの例は、既に知られている。
【０００８】国際特許出願ＷＯ８５／０２０９２号に
は、皮膚及び粘膜投与用の生物学的付着性試薬を含有す
る生物学的付着性薬理組成物が開示されている。上記生
物学的付着性試薬は、カルボキシル官能基を有する繊維
性、架橋性及び水膨潤性ポリマーであるが、これは水溶
性ではない。この組成物は例えば活性成分と生物学的付
着性ポリマーとの直接混合物（intimate mixture）、カ
プセル、フィルム類乃至積層体等の各種の製剤形態をと
り得る。しかしながら、ＷＯ８５／０２０９２号に示さ
れた単なる物理的混合方法によれば、活性成分は単に生
物学的付着性ポリマー中に分散し、この分散物がカプセ
ルに収容されるだけである。各医薬含有粒子乃至顆粒と
生物学的付着性物質との間には真の結合は認められず、
従って活性成分／生物学的付着と粘膜との間の接触空間
は、常に最適条件より小さく、これが医薬粒子のクラス
ター化乃至塊化の原因となり、生物学的付着性の付与に
よる効果を失わせる。
【０００９】他の例としては欧州特許ＥＰ２０５２８２
号があり、これは粘膜に付着可能なセルロース含有徐放
性医薬組成物を開示している。該組成物は固剤の投与形
態であり、経口投与もしくは鼻腔投与に制限されてい
る。またこれは粘膜付着性セルロースで被覆された顆粒
からなっている。之等の顆粒は薬理的活性成分、長鎖脂
肪族アルコール及び水可溶性親水性ヒドロキシアルキル
セルロースを含んでおり、後者は顆粒化成分及び顆粒外
成分の両者として利用されている。換言すれば、放出制
御のために応答し得るマトリックスの重要な構成成分で
あるポリマーと同一ポリマー（セルロース）が、生物学
的付着に適用される材料でもある。
【００１０】第３の例は、米国特許第４２２６８４８号
に見出され、これは生物学的付着性薬理組成物の投与方
法を開示している。この方法は、その中に活性成分が懸
濁された生物学的付着性ポリマーマトリックスを含む薬
理組成物の口腔乃至鼻腔への付着を確実なものとすると
いわれている。この場合、生物学的付着性マトリックス
は、セルロースエーテル及びアクリル酸ホモポリマーも
しくはコポリマーの両者からなっている。
【００１１】上記例の殆どすべては、生物学的付着性を
保証する同一の物質によって、放出が制御されている点
に特徴付けられる。このことは、もし生物学的付着特性
が一旦調節されたなら（例えば医薬製剤における生物学
的付着性物質の量を増加もしくは減少させることによっ
て）、該製剤に固有の放出特性も意図的でない影響を受
け、効果も好ましくないものとなる（例えば医薬放出速
度が適当値より早くもしくは遅くなる原因となる）こと
を意味する。上記に代わって、選択された製剤に特有の
活性成分の放出プロフィールを維持しつつ、製剤形態付
着性を操作できることが望ましく、製剤の生物学的付着
性は変化させずに維持しつつ、活性成分に関して放出シ
ステムを調節できることが望ましい。
【００１２】
【発明の目的】従って、本発明の目的は、活性成分の放
出制御機能が生物学的付着を保証する機能とは独立であ
るように設計された、放出制御され且つ生物学的付着性
を有する薬理組成物を提供することにある。従ってこれ
は、その放出制御機能をあらゆる特異活性成分に適合
（最適）させることができ、次いで、投与される活性成
分の性質にかかわらず、該活性成分の薬理特性を最大に
表現するあらゆる範囲に生物学的付着性を調節でき、か
くして、例えば放出制御特性上の効果を害することな
く、生物学的付着の量を増大したりタイプを変更するこ
とを可能とする。
【００１３】本発明はまた、生物学的付着を最大とし、
同時に医薬の吸着に利用される場所を増大させるよう
に、投与場所（例えば粘膜）と製剤形態との間の接触面
積を適宜調節可能とする。従来の錠剤や大きな顆粒に比
して、塊／露出表面比はより小さく、放出及び付着によ
り好ましく、それ故、生物学的付着及び吸着の両者にか
なりの影響を与える医薬製剤と投与場所との間の接触表
面は非常に大きい。
【００１４】本発明の目的である上記組成物の之等の特
性は、その構成成分を調節できることに起因して、該組
成物を経口のみならず、点眼、直腸内、経鼻、経腟、歯
根経由、即ちあらゆる粘膜経路での投与を可能とする。
【００１５】本発明の他の目的は、生物学的付着性を有
する放出制御された医薬組成物を製造する改良された方
法を提供することにある。
【００１６】
【発明の要約】殊に、本発明は ａ）活性成分と、組成物の使用部位の周囲において、該
活性成分の放出を制御する少なくとも１つの成分とを含
み、該成分は実質的に生物学的付着性を上記組成物に与
えないものである、多数のマイクロユニット、 ｂ）少なくとも１つの生物学的付着性物質を含む上記マ
イクロユニットのための被覆であって、該被覆は上記使
用部位の組織乃至膜への上記マイクロユニットの付着を
確実なものとすることができる被覆、及び任意に ｃ）選択された投与経路に応じて、組成物の使用部位へ
の配送を促進するか又は（これと共に）、上記組成物の
投与から上記使用部位に至るまでの薬理効果の保持を可
能とする賦形剤を含む薬理組成物に関している。
【００１７】生物学的付着性被覆とは独立して放出を制
御する上記マイクロユニットは、互いに交換可能な、放
出制御マトリックス（controlled release matrix ）、
貯留性もしくは浸透性ユニット（reservoir or osmotic
unit ）又は生物学的崩壊性ユニット（biodegradable
unit）からなっていてもよい。より有利には、之等の各
ユニットは１ｍｍ以下の平均直径を有している。
【００１８】マイクロユニットのサイズが小さい程、生
物学的付着性被覆と大きい組織との接触面積が大きくな
る。制御された放出特性は、もし必要なら、顆粒内放出
制御試薬の種類及び量を選択することにより調節でき
る。生物学的付着性は、生物学的付着性被覆の選択及び
量の調節によって調節できる。生物学的付着性被覆が放
出制御を妨げるなら、顆粒内放出制御試薬を替えて、該
妨害に対抗できるものとする。
【００１９】生物学的付着被覆は、多数の生物学的付着
性ポリマーの少なくとも１種を含む被覆から選択でき
る。マイクロユニットに適用される生物学的付着の量を
調節するか又は異なるポリマーを混合使用して所望の生
物学的付着性を結合させることによって、生物学的付着
力を調節することができる。好ましくは、上記被覆は各
マイクロユニットのそれぞれを完全に包み且つそれらを
結合させるのが望ましい。
【００２０】顆粒外賦形剤の選択は、投与経路に応じる
ことができ、その目的は生物学的付着性放出制御マイク
ロユニットを最善の方法で使用部位に誘導させることに
ある。経口投与の場合、上記賦形剤は、粘膜上にマイク
ロユニットを迅速且つ（又は）広範に分布させ得る成
分、即ち、塊化を回避できる成分から選択される。顆粒
外賦形剤の乏しい選択によれば、生物学的付着性成分の
過剰且つ迅速な膨潤がしばしば惹起される。
【００２１】本発明の他の観点は、放出制御されたマイ
クロユニットを生物学的付着性ポリマーで被覆する方法
にある。該方法は、溶媒を用いることなく乾燥圧縮錠剤
化を行ない、マイクロユニットに結合された生物学的付
着性の量を任意に増加させることからなる。これはま
た、マイクロユニットを、通常の技術では適用された例
のないポリマー混合物−生物学的付着性を有するか否か
に係わらない−で被覆することを可能とする。
【００２２】放出制御マイクロユニット 医薬の放出制御に使用可能なマイクロユニットａ）は、 −貯留性ユニット −マトリツクスユニット −浸透性ユニット −生物学的崩壊性ユニット を含んでいる。
【００２３】（ａ）貯留性ユニット（これは活性成分又
は該活性成分を含む組成物を包むという、特異的拡散特
性を有する不活性な浸透性の膜を有している）は、長時
間に亘って基本的に一定の放出速度が要求される時（活
性成分の飽和溶液中への貯蔵により貯蔵物を通して完了
する）、或は最初の指示された放出プロフィールが望ま
しい時（即ち、活性成分の不飽和溶液のユニット中で貯
蔵物により惹起される放出速度の減少）に利用される。
【００２４】（ｂ）マトリックスユニット（速度制御ポ
リマーマトリックスに均一に分散又は溶解した活性成分
を含む）は、一般にそこに留めらられている活性成分の
量、該成分のより広い液体領域への溶解性、速度制御ポ
リマー（又はポリマー類）の性質及び装置の幾何学性に
依存して複雑な放出プロフィールをもつ。従って、該マ
トリックスユニットの選択は、上記貯留性ユニットのそ
れより複雑である。
【００２５】（ｃ）浸透性ユニット（一般に所定の浸透
性を有する活性成分を含む錠剤を意味し、該錠剤は活性
成分に対する半透過性膜で被覆されており、膜を通して
小さな穴が開けられている）は、活性成分の飽和溶液の
送達が基本的に一定の速度（被覆された錠剤内の医薬溶
液がもはや飽和でなくなるまで）で望まれる時に選択さ
れる。
【００２６】（ｄ）生物学的崩壊性ユニット（マトリッ
クスのゆっくりした崩壊を通して放出される分散された
活性成分を含むマトリックスユニット）は、例えばポリ
マー中の活性成分の溶解性が非常に乏しい時に選択され
る。該ユニットの放出特性は、大部分もしくは全ての崩
壊が表面で起こるか、大部分もしくは全ての崩壊が均一
にマトリックスを通じて起こるかどうか及び拡散システ
ムがマトリックスシステムに付加されるかどうかによっ
て、加水分解が起こるマトリックスポリマーの地点で決
定される。
【００２７】活性成分の放出制御のために用いられる之
等のシステムは、文献に全て記述されており、薬理学分
野で通常用いられており、それら自体が本発明の目的で
はない。之等のシステムの記述は、例えばベーカー（R.
Baker）による書籍（Controlled release of biologic
ally active agents, Ed. John Wiley and Sons, NewYo
rk, 1987, pp.38-153、参照に組込まれている）に見る
ことができる。上記システムはまた、商業的に入手可能
（例えばストール ＲアンドＤ社（Stolle, R&D Corpor
ation, Cincinnati Ohio）又はユーランド インターナ
ショナル社（Eurand Int'l S.p.a. Cinisello Balsamo,
Milan, Italy より）である。
【００２８】本発明は公知の各種のシステムの中から、
投与すべき活性物質の特徴に最もよく合致するものを選
択することを加納とし、また選ばれたシステムを選択さ
れた投与経路の特殊性に適合させることを可能とする。
上記選択は、当業者にとり容易である。制限されない例
として、疎水性マトリックスを放出制御構成要素として
用いることにより、非常によく溶ける活性成分の放出
を、適当な速度まで遅らせることができる。また浸透性
ユニットを放出制御の構成部分として用いることによ
り、溶解性の乏しい活性成分の放出を早めることができ
る。上記いずれの場合も、生物学的付着性に逆の効果を
及ぼすおそれはない。
【００２９】放出制御にいかなるユニットを選択しよう
とも、そのサイズは下記範囲内であるのが望ましい。即
ち、好ましいユニットサイズは、１２５〜６００ミクロ
ンの範囲内で変化させるのがよい。許容サイズ範囲は、
１〜２０００ミクロンであるが、最適（当業界で適当）
なものは、投与される活性成分の型、利用場所、投与の
ために選ばれるユニットの型及び用いられる賦形剤に依
存する。
【００３０】活性成分 本発明の生物学的付着性放出制御組成物によって、多く
の活性成分がより効果的に投与できる。特に、活性成分
の投与が患者に一定の濃度で要求される場合が本発明に
よりなされるのが有利である。
【００３１】利用できる活性成分は、限定はないが、下
記グループに属するものから選ぶことができる。鎮痛
剤、抗菌剤、抗生物質、抗痙攣剤、抗機能低減剤、抗糖
尿病薬、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、抗血圧剤、抗炎症
剤、抗パーキンソン病薬、解熱剤、抗コリン剤、抗微生
物剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤、気管支拡張剤、心臓血
管薬、避妊薬、鬱血除去剤、利尿剤、抗低血糖剤、ホル
モン類、眼科用薬、催眠剤、交感神経抑制剤、精神安定
剤、及びビタミン類。
【００３２】フロセミド、テルフェナジン、カルシトニ
ン、ピロカルピン、テトラサイクリン及びナプロキセン
は、本発明に従って製剤化された組成により投与するこ
とのできる活性成分の内のほんのいくつかの例である。
再度、上述した医薬品は、単に説明のためにならべた例
である。個々の最適のために、活性成分又は活性成分の
組合せにかかわらず、本発明は生物学的付着性薬理組成
物に適応することができる。
【００３３】生物学的付着特性を有するポリマー 本発明によれば、薬理組成物中に含まれるマイクロユニ
ットは、粘膜と相互作用し且つそれに付着するために、
生物学的付着性ポリマーで被覆されなければならない。
【００３４】文献（例えばスマートら(Smart,J.D. et a
l.), J.Pharm.Pharmacol., 1984,36: 295-99) で生物学
的付着性として既に知られている多くの市販ポリマー
が、この目的のために利用できる。その例は限定的では
ないが、次のものを含んでいる。
【００３５】−カーボマー（carbomer）及びカーボマー
誘導体のようなポリアクリル酸ポリマー（ポリカーボフ
ィル（Polycarbophyl ）、カルボポール（Carbopol）
等）； −ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、
ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプ
ロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム（ＮａＣＭＣ）等のセルロース誘導体； −ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン等の天然
ポリマー； −より一般的に、生物学的付着特性を示すいかなる生理
学的に許容されるポリマーも、放出制御ユニットをうま
く被覆するために利用できる。
【００３６】生物学的付着性は、インビトロで決定でき
る（例えばG.Sala et al., Proceed.Int.Symp.Contr.Re
lease Bioact.Met.,16: 420, 1989 に従って、またＷＯ
８５／０２０９２参照）。
【００３７】代表的な生物学的付着性ポリマーの適当な
商業的原料は、次のものを含んでいる。
【００３８】カルボポール−アクリル酸コポリマー−Ｂ
Ｆグッドリッチ社（BF Goodrich Chemical Co., Clevel
and, OH, USA. ）、ＨＰＭＣ−ダウケミカル社（Dow Ch
emical Co., Midland, MI, USA. ）、ＨＥＣ（ナトロソ
ール(Natrosol)）−ハーキュレス社（Hercules Inc., W
ilmington, DE, USA. ）、ＨＰＣ（クルセル（Kluce
l））−ダウケミカル社（Dow Chemical Co., Midland,
MI, USA. ）、ＮａＣＭＣ−ハーキュレス社（Hecules,
Inc., Wilmington, DE, USA. ）、ゼラチン−ディーモ
ケミカル社（Deamo chemical Corp., Elmford, NY, US
A.）、アルギン酸ナトリウム−エドワード マンデル社
（Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA.）、ペ
クチン−ＢＤＨケミカル社（BDH Chemical Lrd., Poole
Dorset, UK.）ポリカーボフィル−ＢＦグッドリッチ社
（BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA.
）。
【００３９】放出制御ユニットと生物学的付着性ポリマ
ーとの重量割合は、５〜０．１の間で変化させることが
できるが、生物学的付着特性、低流出性（low washabil
ity)及び／又は薬理特性及び製造技術及び価格考慮の観
点から、最適の結果は、２．５〜０．２５の範囲の比で
得られる。マイクロユニットの被覆のためには唯ひとつ
のポリマーで充分であるが、一般に、特性の異なる生物
学的付着性ポリマーの混合物の方がより良好な結果を生
むことが観察された。特に、被覆がアクリル酸ポリマー
とセルロース誘導体との混合物でなされる時、生物学的
付着特性はより持続性がある。
【００４０】従って、例えばカーボマー／ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポリカーボフィル／ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、又はカーボマー／ヒドロ
キシプロピルセルロースの混合物は、殆ど全ての投与状
況において有利に利用することができる。
【００４１】より特異的な生物学的付着特性を示すポリ
マー（例えばアクリル酸ポリマー）と少なくとも主とし
て結合剤として働くポリマー（例えばセルロース誘導
体）との割合は、約０．２〜約２０の範囲で変化させる
ことができる。殆どの場合、最善の結果は、約０．５〜
約５の割合を用いて得ることができる。
【００４２】被覆粒子の最終的な粒径、約１〜約２５０
０ミクロンであることに留意すべきである。但し、約３
００〜約６００ミクロンの範囲内の大きさに限定するの
が一般には好ましい。
【００４３】賦形剤 殆どの慣用される投与経路において、本発明の目的であ
る薬理組成物を担持するために利用される賦形剤は、一
般に公知のものである。その例は文献（Reminton's 16t
h edition, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1980,
p.1355）に見られる。
【００４４】特に、経口経路による投与の場合、生物学
的付着性放出制御マイクロユニットは、好ましくは公知
の技術に従って製造された、硬質ゼラチンカプセル又は
錠剤中に担持される。しかしながら、組成物中に含まれ
たマイクロユニットの被覆物の水和及び膨潤が、該マイ
クロユニットがカプセルから出る前に始まるか又は該マ
イクロユニットが放出され次いで錠剤が崩壊される場合
には、マイクロユニットは、相互に付着し、それらの放
出（及び付着）特性の大部分を失う。そのような場合
は、マイクロユニットは迅速には崩壊し得ない通常の単
一製剤投与形態（カプセル又は錠剤）としてふるまう。
マイクロユニットに独特の、粘膜と投与形態との間の大
きな接触表面の利点は、かくして失われる（E.Hunter e
t al., Int.J.Pharm.,17: 59 (1983) ）。
【００４５】上記状態を防止するために特別の組成物が
開発され、かくして粒子を離れた状態に保持する。この
製剤は、上記の問題を招くことなく本発明の目的である
組成物の経口投与を可能とする（とりわけ）。
【００４６】上記製剤は、これもまた本発明の一面であ
るが、その組成物の構成成分中に下記物質を含むことに
よって特徴付けられる： ａ）疎水性試薬−例えばステアリン酸及びその塩類、例
えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸亜鉛等、タルク、フマール酸グリセリ
ル、水素添加植物油、ポリエチレングリコール等、及び
同様の働きの他の公知の化合物、即ち生物学的付着性粒
子の保護被覆を与え、被覆粒子の水和を遅延させるも
の； ｂ）マイクロユニットのカプセルからの排出又は錠剤の
崩壊を迅速なものとし、また生物学的付着性マイクロユ
ニットの胃腸管内粘膜上への分散を確実なものとする強
い崩壊剤。
【００４７】上記崩壊剤は、限定的ではないが、市販の
架橋ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチ
ル澱粉、ナトリウムクロスカルメロース（sodium crosc
armellose ）、スターチ、アルギン酸、カルシウムカル
ボキシメチルセルロース、グアーガム、二酸化シリコ
ン、アルギン酸ナトリウム、及び同様に働く他の公知の
化合物を包含する。
【００４８】経口経路により投与されるべき製剤におけ
る重量％は、疎水性試薬では約１〜約１０％の範囲で変
化し、分解性試薬では約２〜約２０％の範囲で変化し得
る。上記％は最終製品の重量に対する重量基準である。
【００４９】マイクロユニット被覆方法 生物学的付着性ポリマーと活性成分とを結合させるため
には、２つの公知の方法：ポリマーと活性成分との混合
及び流動床中での活性成分のスプレーコーティングがあ
る。しかしながら、之等の方法は本発明におけるマイク
ロユニットの被覆に之等を用いる時には各種の欠点を示
す。即ち、混合は活性成分を含む各粒子個々のコーティ
ングを可能とせず、またマイクロユニットに被覆を固く
結合させるのに十分な力を与えない。流動床中スプレー
コーティングは、活性成分を含む粒子を被覆するための
量が多い場合には、極端に長い処理時間を要し、更にこ
の方法では異なる溶媒にしか溶けないポリマーを構成ポ
リマーとするポリマー混合物を用いることが不可能であ
る。
【００５０】乾式錠剤法（dry-tabletting method ）
が、上記一方又は両方の欠点を実質的に解消して、生物
学的付着性ポリマーにてマイクロユニットの効果的被覆
を行ない得ることが見出だされ、これもまた本発明の一
面である。
【００５１】上記方法によれば、マイクロ顆粒は生物学
的付着性ポリマーもしくは少なくとも一つの生物学的ポ
リマーを含むポリマー混合物と、緊密に混合され（例え
ばターブラ(TURBULA) 混合機を用いて）、次いで圧縮成
型される。圧縮成型により得られる塊は、次いで粉砕
（crumble ）され（例えば顆粒化（granulation ）によ
る）、被覆された生物学的付着性顆粒が篩別されて、所
望サイズの粒子が得られる。上記圧縮は、生物学的付着
性被覆を放出制御マイクロユニット表面に結合させ得る
あらゆる適当な手段、例えば錠剤機（tabletting machi
ne) や圧縮粉砕機(compacting mill) 等により行なうこ
とができる。用いられる圧縮力は、生物学的付着性被覆
を放出制御マイクロユニット表面に結合させるに足りる
最小限度とするのが好ましく、これは当業者が決まりき
った実験により容易に決定することができる。通常、最
小平均圧縮力値は、約０．５〜約１ＫＮの範囲とされ
る。後記実施例に示されるように、圧縮力の増加は本発
明の特性に影響を与えることはない。
【００５２】顕微鏡的試験によって、上記乾燥圧縮法に
より被覆された全てのマイクロユニットは、生物学的付
着性ポリマーによって個々に且つ完全に被覆されている
ことが示される。
【００５３】この方法の他の利点は、圧縮力及びそれに
続く粉砕が、生物学的付着性粒子の所望の放出特性に重
大な影響を与えない点にある。これは該方法に柔軟性を
与える。該方法はまた、広範な材料物質及び活性成分の
利用に適している。
【００５４】上記方法によって、例えば単一の、即ち個
々のマイクロユニットを、その表面に圧縮−結合できる
生物学的付着性ポリマーの比較的多量（例えば裸の(nak
ed)放出制御マイクロユニットの１０倍までの）で被覆
することが容易である。生物学的付着性ポリマーの量を
増加させれば、生物学的付着の強度を増加させることが
できるので、全投与単位形態の付着性を調節して、簡単
且つ経済的方法で、投与すべき医薬の要望に合致させる
ことができる。生物学的付着性被覆の量及び性質が、放
出速度を遅らせるようなものであるならば、より早い放
出ユニットが放出制御機能を実行させ得る。
【００５５】
【実施例】下記実施例は、本発明の範囲を詳細に、特に
用いられる物質、技術及び活性成分を制限することな
く、本発明及びその利点を記述するものである。
【００５６】各実施例は、次の装置を用いて実施され
た：ターブラー混合機（TURBULA(登録商標）mixer 、Wi
lli A. Bachofen AG Basel, Switzerland 社）、トナジ
ーニーダー（TONAZZI(登録商標）kneader 、Tonazzi vi
ttorio e C. srl, Milan, Italy 社）、エルウェカ造粒
機（Erweka（登録商標）granulator、Erweka GmbH Heus
enstamm, Germany社）、シルベルソン ターボ乳化機
（SILVERSON(登録商標）turboemulsifier 、Silverson
Ltd., Chesham,U.K.社）、ロンチ 偏心圧縮機（RONCHI
（登録商標）eccentric press 、Officine Meccaniche
Fratelli Ronchi, Cinisello Balsamo, Milan, Italy
社）、ワースター−グラッチ流動床システム（WURSTER-
GLATT(登録商標）fluid-bed system、Glatt GmbH Binze
n-Lorrach, Germany社）。
【００５７】
【実施例１】 フロセミドの放出制御のためのマトリッ
クスユニットを有する生物学的付着性顆粒 ａ） 溶融賦形剤を用いた造粒により得られた疎水性の
マトリックス フロセミド（furosemide）５０部を水素化ヒマシ油２５
部と混合し、混合物を造粒用液として溶融した水素化ヒ
マシ油２５部を用いて練合した。次いで、得られた混合
物を造粒して、直径１２５〜５００ミクロンの顆粒を得
た。得られた造粒物３３部をアクリル酸コポリマー（カ
ルボポール(Carbopol)９３４、登録商標、グッドリッチ
ケミカル社(Goodrich Chemical Co.) ）３３部及び粘度
４０００ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチルセルロース
３３部の２％水溶液（メトセル(Methocel)Ｅ４Ｍ、登録
商標、ダウケミカル社(Dow Chemical Co.)）と混合し
た。混合物を次いで、８キロニュートン（ＫＮ）の圧縮
力下に偏心プレス（eccentric press ）中で錠剤化し
て、直径２１ｍｍの錠剤を得た。該錠剤を次いで破砕
し、篩分けして直径３００〜６００ミクロンの顆粒を得
た。
【００５８】ｂ） 溶融賦形剤を用いた造粒により得ら
れた中間疎水性のマトリックス フロセミド２５部を水素化ヒマシ油２５部及びリン酸カ
ルシウム２５部と混合し、混合物を造粒用液として溶融
した水素化ヒマシ油２５部を用いて練合した。次いで、
得られた混合物を顆粒化して、直径１２５〜５００ミク
ロンの顆粒を得た。得られた造粒物３３部をアクリル酸
コポリマー（カルボポール(Carbopol)９３４、登録商
標、グッドリッチケミカル社(Goodrich Chemical Co.)
）３３部及び粘度４０００ｃｐｓのヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（メトセル(Methocel)Ｅ４Ｍ、登録
商標、ダウケミカル社(Dow Chemical Co.)）３３部と混
合した。混合物を次いで、８（ＫＮ）の圧縮力下で偏心
プレスにて錠剤化して、直径２１ｍｍの錠剤を得た。該
錠剤を次いで粉砕し、篩分けして直径３００〜６００ミ
クロンの顆粒を得た。
【００５９】
【実施例２】 フロセミドの放出制御のための貯留性ユ
ニットを有する生物学的付着性顆粒 ａ） 核／生物学的付着性ポリマー比０．５の貯留性ユ
ニット フロセミド５０部を、液体バインダーとしてラクトース
４７．５部及び１０％ポリビニルアルコール水溶液２．
５部を用いて練合した。得られた混合物を次いで強制換
気オーブン中で５０℃下に３時間乾燥後、造粒して、直
径１２５〜６００ミクロンの造粒物を得た。活性成分の
放出制御は、上記で得られた顆粒８５部を、流動床シス
テム内で下記組成のポリマーフィルム１５部を被覆剤と
して被覆することにより行なわれる。
【００６０】 モノステアリン酸グリセリル １３．５０（部） 蜜ろう １．２０ ステアリルアルコール ０．１５ セチルアルコール ０．１５ 上記で被覆された顆粒３３部を、カルボポール９３４
（登録商標）３３部及びメトセルＥ４Ｍ（登録商標）３
３部と混合した。混合物を次いで、８ＫＮの圧縮力で偏
心プレスにて錠剤化して、直径２１ｍｍの錠剤を得た。
該錠剤を次いで粉砕し、篩分けして直径３００〜６００
ミクロンの顆粒を得た。
【００６１】ｂ） 核／生物学的付着性ポリマー比０．
２５の貯留性ユニット 貯留核中にフロセミドを含む生物学的付着性顆粒を、放
出制御核に関して、実施例２ａ）に記載の方法に従って
調製した。上記で調製され且つ被覆された顆粒２０部
を、カルボポール９３４（登録商標）４０部及びメトセ
ルＥ４Ｍ（登録商標）４０部と混合した。混合物を次い
で、８ＫＮの圧縮力で偏心プレスにて錠剤化して、直径
２１ｍｍの錠剤を得た。該錠剤を次いで粉砕し、篩分け
して直径３００〜６００ミクロンの顆粒を得た。
【００６２】
【実施例３】 テルフェナジン放出制御のための貯留性
ユニットを有する生物学的付着性顆粒 ａ） 低親水性を有する貯留核 テルフェナジン（terfenadine ）５０部をラクトース４
７部と混合した。液体バインダーとして１０％ポリビニ
ルアルコール水溶液３部を用いて上記混合物を練合し
た。混合操作、造粒、放出制御フィルムによる顆粒の被
覆、カルボポール９３４（登録商標）及びメトセルＥ４
Ｍ（登録商標）による被覆を、実施例２ａ）と同様にし
て行なった。混合物を次いで、８ＫＮの圧縮力で偏心プ
レスにて錠剤化して、直径２１ｍｍの錠剤を得た。該錠
剤を次いで粉砕し、篩分けして直径３００〜６００ミク
ロンの顆粒を得た。
【００６３】ｂ） 高親水性を有する貯留核 テルフェナジン５０部をラクトース４７部と混合した。
液体バインダーとして１０％ポリビニルアルコール水溶
液３部を用いて上記混合物を練合した。混合操作、造
粒、放出制御フィルムによる顆粒の被覆を、実施例２
ａ）と同様にして行なった。上記で被覆された顆粒５０
部をカルボポール９３４（登録商標）２５部及びメトセ
ルＥ４Ｍ（登録商標）２５部と混合した。混合物を次い
で、８ＫＮの圧縮力で偏心プレスにて錠剤化して、直径
２１ｍｍの錠剤を得た。該錠剤を次いで粉砕し、篩分け
して直径３００〜６００ミクロンの顆粒を得た。
【００６４】ｃ） 中間親水性を有する貯留核 テルフェナジン５０部をリン酸水素カルシウム２７部及
びラクトース２０部と混合した。液体バインダーとして
１０％ポリビニルアルコール水溶液３部を用いて上記混
合物を練合した。混合操作、造粒、放出制御フィルムに
よる顆粒の被覆を、実施例２ａ）と同様にして行なっ
た。上記で被覆された顆粒３３部をカルボポール９３４
（登録商標）３３部及びメトセルＥ４Ｍ（登録商標）３
３部と混合した。混合物を次いで、８ＫＮの圧縮力で偏
心プレスにて錠剤化して、直径２１ｍｍの錠剤を得た。
該錠剤を次いで粉砕し、篩分けして直径３００〜６００
ミクロンの顆粒を得た。
【００６５】
【実施例４】 カルシトニンの放出制御のための生物学
的崩壊性ユニットを有する生物学的付着性顆粒 カルシトニン（calcitonin）５０部及びアルブミン５０
部を用いて水溶液を調製した。上記溶液を次いでソルビ
タントリオレエート（スパン８５（登録商標）、ＩＣＩ
社(ICI Imperial Chemical Industries)を用いて、綿実
油中に乳化した。ターボ乳化機（terboemulsifier)を用
いて、油層中水層の微細均一分散液を得た。次いで乳化
物に２，３−ブタネジオン（2,3-butanedione ）を加え
てアルブミンの架橋を行なわせた。この乳化物を次いで
エーテルで繰り返し希釈して油層の大部分を置換させ
た。得られたマイクロカプセルを遠心分離して集め、乾
燥した。上記マイクロカプセル３３部をカルボポール９
３４（登録商標）３３部及びメトセルＥ４Ｍ（登録商
標）３３部と混合した。混合物を次いで、１．５ＫＮの
圧縮力で偏心プレスにて錠剤化して、直径２１ｍｍの錠
剤を得た。該錠剤を次いで粉砕し、篩分けして直径１０
０〜２００ミクロンの顆粒を得た。
【００６６】
【実施例５】 ナプロキセンの放出制御のための浸透性
ユニットを有する生物学的付着性顆粒 ナプロキセン（naproxen）５０部を、液体バインダーと
してのマンニトール４７．５部及び１０％ポリビニルア
ルコール水溶液２．５部と練合した。得られた混合物を
次いで強制換気オーブン中で５０℃下に３時間乾燥後、
造粒して、直径１２５〜６００ミクロンの造粒物を得
た。ナプロキセンの放出制御のために、上記で得られた
核を、水溶性物質（ポリエチレングリコール）の存在に
より多孔性とした半透過膜で被覆した。即ち、上記造粒
物８５部を流動床システム内で下記組成のポリマーフィ
ルム１５部を被覆剤として被覆した。
【００６７】 酢酸セルロース ９０（部） ポリエチレングリコール １０ 上記で被覆された顆粒３３部を、カルボポール９３４
（登録商標）３３部及びメトセルＥ４Ｍ（登録商標）３
３部と混合した。混合物を次いで、８ＫＮの圧縮力で偏
心プレスにて錠剤化して、直径２１ｍｍの錠剤を得た。
該錠剤を次いで粉砕し、篩分けして直径３００〜６００
ミクロンの顆粒を得た。
【００６８】
【実施例６】 テトラサイクリン塩酸塩の放出制御のた
めの生物学的崩壊性ユニットを有する生物学的付着性顆
粒 テトラサイクリン塩酸塩（tertracycline hydrochlorid
e ）３０部及びポリ（Ｌ−ラクテート／グリコレート）
（１／１）コポリマー７０部をジクロロメタン中に攪拌
下に分散させた。上記分散液を４％ポリビニルアルコー
ル水溶液中でターボ乳化機（terboemulsifier)にて乳化
した。該ターボ乳化機の利用によれば、適当に小さいサ
イズのマイクロカプセルが得られる。上記乳化物を含む
容器を３７℃下に４時間放置してジクロロメタンを蒸発
させた。この操作の間、乳化物は常時攪拌した。４時間
後、マイクロカプセルを濾別し、冷水で洗浄し、次いで
空気雰囲気オーブン中で４０℃下に２４時間乾燥した。
上記マイクロカプセル５０部をカルボポール９３４（登
録商標）２５部及びメトセルＥ４Ｍ（登録商標）２５部
と混合した。混合物を次いで、１．５ＫＮの圧縮力で偏
心プレスにて錠剤化して、直径２１ｍｍの錠剤を得た。
該錠剤を次いで粉砕し、篩分けして直径５０〜２００ミ
クロンの顆粒を得た。
【００６９】
【実施例７】 ピロカルピンの放出制御のための生物学
的崩壊性ユニットを有する生物学的付着性顆粒 ピロカルピン（pilocarpine ）５部及びポリ（Ｌ−ラク
テート／グリコレート）（１／１）コポリマー９５部を
ジクロロメタン中に恒久的攪拌下に分散させた。上記分
散液を４％ポリビニルアルコール水溶液中に乳化させ
た。非常に微細且つ均一な水層中有機層の分散液が得ら
れるように攪拌を調節した。上記乳化物を３７℃にセッ
トした温度調節浴中に入れ、４時間攪拌してジクロロメ
タンを完全に蒸発させた。冷却後、マイクロカプセルを
濾別し、冷水で洗浄した。洗浄されたマイクロカプセル
を空気循環オーブン中で４０℃下に２４時間乾燥した。
上記マイクロカプセル５０部をカルボポール９３４（登
録商標）２５部及びメトセルＥ４Ｍ（登録商標）２５部
と混合した。混合物を次いで、１．５ＫＮの圧縮力で偏
心プレスにて錠剤化して、直径２１ｍｍの錠剤を得た。
該錠剤を次いで粉砕し、篩分けして直径１０ミクロン以
下の顆粒を得た。
【００７０】
【実施例８】 経口投与用硬質ゼラチンカプセルからの
顆粒の放出 この例は経口投与用組成物に添加された賦形剤（崩壊剤
及び疎水剤）の役割を強調するものである。ステアリン
酸マグネシウムと結合された各種崩壊剤の効果を評価す
るために、各種製剤を試験した。
【００７１】生物学的付着性放出制御顆粒（フロセミド
含有、実施例１ａ）で調製したもの）及び他の賦形剤を
含有する硬質ゼラチンカプセルＮｏ．３を、３７℃の水
を満たした溶解用容器の底に置き、２０ｒｐｍの回転に
て攪拌した。予め設定された経過時間でカプセルを容器
より取り出し、放出された全顆粒を回収するために水を
濾過した。放出された顆粒の正確な量を、活性成分の分
析により決定した。
【００７２】カプセルＡ：賦形剤を含まない生物学的放
出制御顆粒 カプセルＢ：生物学的放出制御顆粒９５部及びステアリ
ン酸マグネシウム５部 カプセルＣ：生物学的放出制御顆粒９５部及びクロスカ
ルメロースナトリウム（croscarmellose sodium ）５部 カプセルＤ：生物学的放出制御顆粒９０部、ステアリン
酸マグネシウム５部及びクロスカルメロースナトリウム
５部 カプセルＥ：生物学的放出制御顆粒８５部、ステアリン
酸マグネシウム５部及びクロスカルメロースナトリウム
１０部 カプセルＦ：生物学的放出制御顆粒８０部、ステアリン
酸マグネシウム５部及びクロスカルメロースナトリウム
１５部 カプセルＧ：生物学的放出制御顆粒９０部、ステアリン
酸マグネシウム５部及び架橋ポリビニルピロリドン５部 カプセルＨ：生物学的放出制御顆粒８５部、ステアリン
酸マグネシウム５部及び架橋ポリビニルピロリドン１０
部 カプセルＩ：生物学的放出制御顆粒９０部、ステアリン
酸マグネシウム５部及びカルボキシメチル澱粉５部
【００７３】
【表１】
【００７４】ＦＯＣは肉眼観察にて塊が生成したことを
示す。
【００７５】表１に示す数値より、カプセル中に生物学
的付着性放出制御顆粒と共に、疎水性試薬及び崩壊剤を
同時存在させることによって顆粒の排出を迅速化できる
ことが判る（カプセルＤ−Ｉ）。疎水性試薬を単独で存
在させる（カプセルＢ）か又は崩壊剤を単独で存在させ
る（カプセルＣ）と、適当時間（０〜３５分）内に、カ
プセルから全生物学的付着性顆粒を放出させることは不
十分となる。最良の結果を示す結合の例はカプセルＨで
あるが、カプセルＤ〜Ｉ、特にカプセルＥ〜Ｈは優れた
結果を与える。
【００７６】
【実施例９】 目の中へのピロカルピンの放出制御のた
めの生物学的付着性組成物 実施例７で得られたピロカルピンの放出制御のための生
物学的付着性顆粒６０部を、滴下直前に、等張生理食塩
水４０部に分散させた。得られた等張懸濁液を目に滴下
した。その結果、生物学的付着性を有しない製剤と比較
してピロカルピンの放出は遅延された。
【００７７】
【実施例１０】 鼻粘膜へのカルシトニンの放出制御の
ための生物学的付着性組成物 実施例４で得られたカルシトニンの放出制御のための生
物学的付着性顆粒６５部を、滴下直前に、２％ポリビニ
ルピロリドン水溶液３５部に分散させた。得られた懸濁
液を鼻粘膜に滴下した。その結果、通常の製剤と比較し
てカルシトニンの放出は遅延された。
【００７８】
【実施例１１】 歯根窩へのテトラサイクリン塩酸塩の
放出制御のための生物学的付着性組成物 実施例６で得られたテトラサイクリンの放出制御のため
の生物学的付着性顆粒２３部を、テトラサイクリン塩酸
塩２部と混合した。この抗生物質分画は容易溶解性医薬
製剤を提供する。上記生物学的付着性顆粒及び遊離テト
ラサイクリン塩酸塩混合物を３５％ポロクサマーゲル(p
oloxamer gel) ７５部と混合した。生物学的付着性顆粒
及び遊離テトラサイクリンを含むゲルを適当な針を供え
たシリンジによって、歯根窩に注入した。その結果、通
常の製剤と比較してテトラサイクリンの放出は遅延され
た。
【００７９】
【実施例１２】 腟内もしくは直腸内へのナプロキセン
の放出制御のための生物学的付着性組成物 実施例５で得られたナプロキセンの放出制御のための生
物学的付着性顆粒２５部を、マイグリオール８１０（my
gliol 810 、登録商標、ダイナマイトノーベル社(Dynam
it Nobel Aktieng. 5 Cologne 80 Weiner platz German
y)製、疎水性液体ビヒクル）７５部に分散させ、ステン
レススチール製反応器内で１５分間攪拌した。殻を形成
する次の各化合物を他のステンレススチール製容器に入
れた。
【００８０】ゼラチン６５部、グリセリン３３部、二酸
化チタン１部、メチルパラオキシベンゼンナトリウム塩
０．５部及びプロピルパラオキシベンゼンナトリウム塩
０．５部。
【００８１】上記各化合物を７０℃で融解し、１５分間
攪拌した。溶融した殻混合物をシェラー（Scherer 、登
録商標）カプセル充填器に導入した。適当な型及びサイ
ズの軟質ゼラチンカプセルを製造し、上記マイグリオー
ル８１０に分散させた生物学的付着性顆粒の分散液を、
適当な針にて上記座薬内に注入した。その結果、市販製
剤と比較してナプロキセンの放出は遅延された。
【００８２】
【実施例１３】 実施例１及び２で得られた生物学的付
着性顆粒の溶解プロフィール 下記試験条件下に溶解性試験を行なった。
【００８３】装置：ＩＩ ＵＳＰ Ｅｄ． ＸＸＩＩ、
装置ＩＩ １５７８−１５７９頁 溶解溶媒：リン酸塩緩衝液 ｐＨ５．９−９００ｍｌ 温度：３７℃ 攪拌スピード：５０ｒｐｍ 検出：ＵＶ２８２ｎｍ吸収
【００８４】
【表２】
【００８５】上記表より、異なる構成成分及びマイクロ
ユニットの利用によって、同じ有効成分が異なる放出プ
ロフィールとなることが判る。
【００８６】
【実施例１４】 実施例３で得られた生物学的付着性顆
粒の溶解プロフィール下記試験条件下に溶解性試験を行
なった。
【００８７】装置：ＩＩ ＵＳＰ Ｅｄ． ＸＸＩＩ
（実施例１３に同じ） 溶解溶媒：０．１Ｎ ＨＣｌ−９００ｍｌ 温度：３７℃ 攪拌スピード：５０ｒｐｍ 検出：ＨＰＬＣ（ハイパーフォーマンス液体クロマトグ
ラフィー） カラム：ノバパックＣ１８（Novapack C18） 移動相：アセトニトリル＝６０ 酢酸塩緩衝液 ｐＨ＝４．５＝４０ 流速：１．２ｍｌ／分 検出：ＵＶ２２５ｎｍ 温度：２５℃ 内部標準：ノルトリプチリン（nortriptyline)
【００８８】
【表３】
【００８９】上記表３の全製剤において、有効成分は２
４時間に亘って制御された方法で放出された。
【００９０】
【実施例１５】 生物学的付着特性の評価 インビトロで本発明の目的である製剤の生物学的付着特
性を評価するために、最終投与形態で直接生物学的付着
性を評価可能な方法を用いた（G.Sala et al.,Proceed.
Int. Symp. Contr. Rel. Bioact. Mat. 16;420, 198
9）（イントロン社(INTRON Canton, MA) 製張力テスタ
ーは、生物学的付着強度の評価にも適当な装置であ
る）。この評価は、ラビットの腸粘膜から顆粒を除去す
るに必要な水流の測定を基礎としている。ラビット腸粘
膜切片を３７℃にセットされた温度制御室に水平に置
き、組織をまず予め設定した容量の水（２０〜３０ｍ
ｌ）を用いて蠕動ポンプにて洗浄した。顆粒の正確な重
量（５−１５ｇ）を次いで上記組織上に載せ、２分間放
置して顆粒の生物学的付着性被覆を適当に水和させた。
次いで顆粒を蠕動ポンプを用いて１０分間水で溶出させ
た。洗浄除去された顆粒を集め、有効成分含量をＵ．
Ｖ．アッセイ（除去された粒子の正確な百分率を求める
ために）により決定した。引き続き、溶出流を増大させ
て同試験を行なった。結果を表４に示す。ここでは異な
る水流での除去百分率がそれぞれ次の顆粒につき表示さ
れている。
【００９１】Ａ：生物学的付着性物質の被覆を行なって
いないフロセミド含有顆粒（平均直径３００−５００ミ
クロン）； Ｂ：実施例１ａで製造したフロセミド含有顆粒（平均直
径４００−６００ミクロン）
【００９２】
【表４】
【００９３】表４より、同じ溶出条件下において、生物
学的付着性被覆の存在は粘膜から除去される顆粒の量を
有意に減じることが明らかである。
【００９４】
【実施例１６】 フロセミドの放出制御のためのユニッ
トの生物学的付着性被膜厚の変化の効果 実施例２ａ）で得られた放出制御核を用いるが、実施例
２ａ）の生物学的付着性被覆を構成する成分の使用割合
を変化させて下記３種の異なる製剤を調製することによ
って、生物学的付着性被膜厚の溶解性及び生物学的付着
性に対する効果を実証した。
【００９５】製剤Ａ： 放出制御顆粒 ５０部 アクリル酸コポリマー ２５部 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５部 製剤Ｂ： 放出制御顆粒 ３３部 アクリル酸コポリマー ３３部 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３３部 製剤Ｃ： 放出制御顆粒 ２０部 アクリル酸コポリマー ４０部 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４０部
【００９６】
【表５】
【００９７】
【表６】
【００９８】上記表５及び表６のデーターより、生物学
的付着性被膜の厚さを増加させることによって、有効成
分の溶解プロフィールに重大な影響を与えることなく、
生物学的付着性を改善できることが判る。このことは、
本発明によれば、生物学的付着性及び放出制御性のそれ
ぞれを、相互の影響を実質的に受けることなく、別々に
調節できることを意味する。
【００９９】
【実施例１７】 テルフェナジンの放出制御のためのマ
イクロユニットの生物学的付着性被膜厚の変化の効果 実施例３ａ）で得た放出制御核を用いるが、生物学的付
着性被覆を構成する成分の使用割合を実施例１６と同様
にして変化させた３種の異なる製剤の調製によって、生
物学的付着性被膜厚の溶解性及び生物学的付着性に対す
る効果を示した。
【０１００】
【表７】
【０１０１】
【表８】
【０１０２】再び表７及び表８のデーターより、生物学
的付着性被膜の厚さを増加させることによって、有効成
分の溶解プロフィールに重大な影響を与えることなく、
生物学的付着性を改善できることが判る。
【０１０３】
【実施例１８】 圧縮圧及び粉砕法の影響 本発明の生物学的付着性及び溶解性は、放出制御ユニッ
トを生物学的付着性ポリマーで乾燥被覆する時に利用す
る圧縮圧には依存せず、また利用する粉砕方法にも同様
に依存しない。
【０１０４】このことを証明するために、実施例２ａと
同様にして３種の製剤を調製した。之等製剤はフロセミ
ドを含有しており、生物学的付着性ポリマーの圧縮時に
利用される圧縮圧を異にするか、粉砕方法を異にする点
で相互に異なっている。
【０１０５】製剤Ｇ：利用圧縮圧１．５ＫＮ エルウェカ装置(Erweka apparatus)による機械的粉砕 製剤Ｈ：利用圧縮圧７ＫＮ エルウェカ装置(Erweka apparatus)による機械的粉砕 製剤Ｉ：利用圧縮圧７ＫＮ 乳鉢内での手による温和な粉砕
【０１０６】
【表９】
【０１０７】
【表１０】
【０１０８】表１０のデーターより、圧縮圧又は粉砕法
を変化させても、観察される溶解性及び生物学的付着性
における変化は非常に小さいことが明らかである。
フロントページの続き (72)発明者 ジュセッペ ボトニ イタリア国 24100 ベルガモ ヴィア ドン ルイジ グアネラ ５ (72)発明者 ジョバンニ サラ イタリア国 37126 ベロナ ラルゴ マ ルザボット ３

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】生物組織に付着性を有する放出制御された
    薬理組成物であって、該組成物は少なくとも一つの活性
    成分を含む多数のマイクロユニットと該活性成分の放出
    を制御するための手段とを包含しており、上記マイクロ
    ユニットはその被覆前には実質的に生物学的付着性を有
    しておらず、上記マイクロユニットのそれぞれは生物学
    的付着性重合性被覆物により被覆されており、該被覆物
    は物理的に許容されるポリマーの少なくとも一つを含有
    し、該ポリマーの少なくとも一つは生物学的付着性ポリ
    マーであり、また上記被覆は上記マイクロユニットに生
    物組織への付着能を付与するものであることを特徴とす
    る薬理組成物。
  2. 【請求項２】少なくとも粘膜に付着性を有する請求項１
    に記載の組成物。
  3. 【請求項３】生物学的付着性被覆が生物学的付着性外表
    面を有しており、組成物が更に上記外表面に接触する少
    なくとも一つの物理的に許容される賦形剤を含有する請
    求項１に記載の組成物。
  4. 【請求項４】活性成分の放出を制御するための手段が、
    マトリックス、貯留性、浸透性及び生物分解性放出制御
    材料及びそれらの組合わせから選択される請求項１に記
    載の組成物。
  5. 【請求項５】生物学的付着性ポリマーが、アクリルポリ
    マー、セルロースから誘導されるポリマー、生物学的付
    着性を有する天然ポリマー及びそれらの少なくとも２種
    の混合物からなる群から選択される請求項１に記載の組
    成物。
  6. 【請求項６】生物学的付着性ポリマーが、カーボマー、
    ポリカルボフィルス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
    ース、ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの少な
    くとも２種の混合物からなる群から選択される請求項１
    に記載の組成物。
  7. 【請求項７】被覆が、生物学的付着性ポリマーとバイン
    ダーとして機能する第２のポリマーとを含む請求項１に
    記載の組成物。
  8. 【請求項８】生物学的付着性ポリマーのバインダーに対
    する重量割合が、約０．２〜約２０の範囲である請求項
    ７に記載の組成物。
  9. 【請求項９】上記重量割合範囲が約０．５〜約５である
    請求項８に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】重合性被覆に対するマイクロユニットの
    重量割合が約５〜約０．１の範囲である請求項８に記載
    の組成物。
  11. 【請求項１１】上記重量割合範囲が約２．５〜約０．２
    ５である請求項１０に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】被覆されたマイクロユニットの外径が、
    約１２５〜約２５００ミクロンの範囲である請求項１に
    記載の組成物。
  13. 【請求項１３】上記範囲が約３００〜約６００ミクロン
    である請求項１２に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】経口投与に適した組成物であって、賦形
    剤が生物学的付着性被覆の加水分解を遅延させる少なく
    とも一つの疎水性試薬及び生物学的付着性マイクロユニ
    ットの胃腸管内粘膜への分散を促進させる少なくとも一
    つの崩壊剤を含む請求項３に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】疎水性試薬がステアリン酸マグネシウ
    ム、ステアリン酸カルシウム、タルク及びそれらの組合
    わせから選択される請求項１４に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】崩壊剤が架橋ポリビニルピロリドン、カ
    ルボキシメチル澱粉、クロスカルメロース、ナトリウム
    スターチ及びそれらの組合わせから選択される請求項１
    ４に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】疎水性試薬が全組成物重量の約１〜約１
    ０重量％の範囲にあり且つ崩壊剤が２〜２０重量％の範
    囲にある請求項１４に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】活性成分が、鎮痛剤、抗菌剤、抗生物
    質、抗痙攣剤、抗機能低減剤、抗糖尿病薬、抗真菌剤、
    抗ヒスタミン剤、抗血圧剤、抗炎症剤、抗パーキンソン
    病薬、解熱剤、抗コリン剤、抗微生物剤、抗ウイルス
    剤、抗腫瘍剤、気管支拡張剤、心臓血管薬、避妊薬、鬱
    血除去剤、利尿剤、抗低血糖剤、ホルモン類、眼科用
    薬、催眠剤、交感神経抑制剤、精神安定剤及びビタミン
    類から選択される請求項１に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】活性成分が、フロセミド、テルフェナジ
    ン、カルシトニン、ナプロキセン、ピロカルピン及びテ
    トラサイクリン塩酸塩から選択される請求項１に記載の
    組成物。
  20. 【請求項２０】ａ）放出制御マイクロユニットと生物学
    的付着性を有するポリマーもしくはポリマー混合物とを
    混合する工程、 ｂ）上記で得られる混合物を乾式圧縮成型して、生物学
    的付着性ポリマーもしくは混合物をマイクロユニット表
    面に結合させる工程、 ｃ）得られる圧縮塊を粉砕して、顆粒を形成される工
    程、 ｄ）約１〜約２５００ミクロンのサイズ範囲にある顆粒
    の多数を篩別して、組成物を得る工程を含む請求項１に
    記載の薬理組成物の製造方法。
  21. 【請求項２１】更に、上記顆粒と生理学的に許容される
    担体乃至賦形剤とを結合させることによって組成物を形
    成させる請求項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 設計すべき薬剤形態のための予め設定
    された放出制御プロフィール及び予め設定された生物学
    的付着強度を選択する工程、 上記活性成分と該活性成分の放出を制御するための手段
    とを含み、実質的に生物学的付着性を有しないマイクロ
    粒子サンプル形態の薬剤形態を調製する工程上記マイク
    ロ粒子の放出制御プロフィールを評価する工程、 上記マイクロ粒子のそれぞれを、少なくとも一つの生物
    学的付着性ポリマーを含む被覆物にて被覆して、マイク
    ロ粒子サンプルに生物学的付着性を与える工程、 上記被覆されたマイクロ粒子の生物学的付着強度を評価
    する工程、 予め設定された生物学的付着強度が達成されるまで、上
    記生物学的付着性被覆の量及び組成の少なくとも一つを
    調節する工程、 上記予め設定された強度を有する生物学的付着性マイク
    ロ粒子の放出制御と、上記予め設定された放出制御プロ
    フィールとを比較する工程、 活性成分の放出制御のための手段を操作して薬剤形態の
    放出制御性を調節するが、被覆されたマイクロ粒子の生
    物学的付着性強度には影響を与えない工程、を含む治療
    学的に活性な成分を含む放出制御された生物学的付着性
    薬剤形態の製造方法。
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