JPH11335367A - 光学活性なカルボン酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】医薬の中間体として有用な光学活性なカルボン
酸の製造法を提供する。 【解決手段】一般式（１） （式中、Ｒ¹は炭素数１〜４のアシル基；ハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換されても
良いベンゾイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基；
ベンジルオキシカルボニル基を示す。）で表される光学
純度の低い光学異性体混合物を、アルコール−水の混合
溶媒中で結晶化した後、脱保護反応を行うことを特徴と
する一般式（２）で表される光学活性なカルボン酸の製
造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬中間体として
有用な一般式（２）［化３］

【化３】 で表される光学活性なカルボン酸誘導体の製造法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】医薬品の開発において不斉中心を有する
化合物は、その一方の光学活性体が特に優れた生理活性
を示すことが多く知られている。またサリドマイド事件
に代表されるように光学異性体には活性がないか、又は
副作用を有する場合が多く、近年では光学異性体を不純
物と見なす傾向にあり、医薬開発においては高い光学純
度の製品が要求されている。

【０００３】近年、クロマン−３−酢酸を母骨格とする
化合物に強いフイブリノーゲンアンタゴニスト作用を有
することが報告されており（特開平０９−１２４５８１
号公報）、クロマン−３−酢酸誘導体は医薬品として有
用であり、光学活性なクロマン−３−酢酸誘導体の合成
が望まれている。

【０００４】光学活性なクロマン−３−酢酸誘導体の製
造法としては（１）クロマン−３−酢酸誘導体を合成
し、光学活性カラムによる分割法（特開平０９−１２４
５８１公報）が報告されているが、該方法は高価でかつ
煩雑な操作法であり、工業的な製造法とするには問題が
あった。

【０００５】また一般的な製造法として（２）不斉水素
化法（特開平０９−２２７４４８号公報）が報告されて
いるが、該方法では十分に満足する光学純度の製品が得
られず、さらに光学純度を高めるためには何らかの精製
操作が必要であった。そこで光学純度の高いクロマン−
３−酢酸誘導体を安価でかつ工業的に簡便な方法にて得
る方法が望まれていた。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、一般
式（２）で表される光学活性なカルボン酸の工業的に簡
便な製造方法を提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる問
題点を解決すべく種々の検討を行った結果、一般式
（１）で表される化合物を敢えてキラルカラムクロマト
グラフィーなどの精製操作を経ることなく、アルコール
−水との混合溶媒中で結晶化する事により、カルボン酸
の光学純度を著しく向上させ、その後アミノ基の保護基
を取り去る事（脱保護）で、一般式（２）で表される光
学活性なカルボン酸を製造できることを見い出し、本発
明を完成するに至った。

【０００８】即ち、本発明は一般式（１）［化４］

【化４】 （式中、Ｒ¹は炭素数１〜４のアシル基、ハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換されても
良いベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基を示す。）で表される光学
純度の低い光学異性体混合物を、アルコール−水の混合
溶媒中で結晶化した後、脱保護反応を行うことを特徴と
する一般式（２）［化５］

【化５】 で表される光学活性なカルボン酸の製造法である。

【０００９】本発明の方法は前記先行技術には何ら記載
あるいは示唆されておらず、従って本発明者らによって
はじめて見いだされた技術であり、工業的にも利用価値
の高い光学活性なカルボン酸の製造法である。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下本発明の態様は以下の通りで
ある。光学純度の低い一般式（１）で表されるカルボン
酸誘導体をアルコール−水の混合溶媒中にて結晶化して
光学純度を向上させた後、脱保護反応にて一般式（２）
の光学活性なカルボン酸誘導体を得る。

【００１１】本発明においては、光学純度の低い一般式
（１）で表される化合物の製造法としては、例えば特開
平０９−２２７４４８号公報の方法即ち一般式（３）
［化６］

【化６】 で表される該化合物を遷移金属−光学活性ホスフィン錯
体を触媒として不斉水素化して光学純度が３０〜８５％
ｅｅと低い一般式（２）［化７］

【化７】 で表される化合物を製造し、一般式（１）で表される化
合物に既知の方法で誘導すればよい。

【００１２】一般式（２）で表される化合物から一般式
（１）で表される化合物へ誘導する既知の方法とはアミ
ノ基の保護基を付加する反応である。具体的にはＲ¹が
炭素数１〜４のアシル基の場合は炭素数１〜４のアシル
ハライド；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、
ニトロ基で置換されても良いベンゾイル基の場合はハロ
ゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換
されても良いベンゾイルハライドを反応させるか、また
は炭素数１〜４のカルボン酸；ハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換されても良い安息香
酸をジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイ
ミダゾールなどの脱水剤存在下、反応させればよい。Ｒ
¹がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合はジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジカーボネート、Ｒ¹がベンジルカルボニ
ル基の場合はベンジルオキシカルボニルハライドを反応
させることにより容易に得ることが出来る。

【００１３】一般式（１）で表される化合物を結晶化さ
せる方法はアルコール−水の混合溶媒に溶解させて冷却
する方法、あるいは溶媒を部分的に留去することにより
結晶化する方法等が挙げられる。

【００１４】アルコール溶媒としては具体的にメタノー
ル、エタノール、ブタノール、イソプロピルアルコー
ル、アミルアルコールなどが挙げられる。

【００１５】アルコール溶媒の使用量としては、一般式
（１）で表される化合物１重量に対して０．５〜２０重
量倍である。好ましくは２〜１０重量倍である。０．５
重量倍未満では該化合物が十分に溶解せず、光学純度が
十分に上がらず好ましくない。２０重量倍を越えても特
に問題はないが、容積効率の低下の問題、ならびに経済
上の見地から好ましくない。

【００１６】アルコール−水の混合溶媒に用いられる水
の量としては、アルコール溶媒１重量に対して０．１〜
１０重量倍である。好ましくは０．５〜５重量倍であ
る。０．１重量倍未満では収率が低下し、５重量倍を越
えると光学純度が充分に上がらない傾向がある。

【００１７】一般式（１）で表される化合物をアルコー
ル−水の混合溶媒に溶解させる温度としては−１０℃〜
沸点である。好ましくは０〜６０℃である。−１０℃未
満では十分に溶解せず、光学純度が十分に上がらず、沸
点以上では副生成物が生成し易く品質の低下を招き好ま
しくない。

【００１８】晶析温度は−２０〜５０℃の範囲であり、
好ましくは０〜３０℃である。−２０℃未満では結晶が
粘稠になり光学純度が充分に上がらず、５０℃を越える
と収率が低下して好ましくない。

【００１９】上記した方法にて結晶化した一般式（１）
で表される化合物は、一般的な濾過などの固液分離方法
にて得ることができる。該化合物の光学純度はキラルカ
ラムを利用した液体クロマトグラフィー等の分析手段に
て知ることができる。

【００２０】光学純度を向上させた一般式（１）で表さ
れる化合物のＲ¹が炭素数１〜４のアシル基；ハロゲ
ン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換さ
れても良いベンゾイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基等の保護基は、酸・
アルカリなどを用いた加水分解反応、またはＲ¹がベン
ジルオキシカルボニル基の場合は金属触媒を用いた水素
添加反応などの既知の技術により脱保護反応を行うこと
ができる。

【００２１】脱保護して得られる一般式（２）で表され
る化合物は、中和、または金属触媒を濾取し、必要に応
じて濃縮、晶析して濾過にて結晶を単離すればよい。

【００２２】以下、実施例によって本発明の方法を説明
する。本発明の式（１）で表される光学活性なカルボン
酸の光学純度は次の液体クロマトグラフィーの分析条件
で測定した。なお、式（１）で表される化合物はトリメ
チルシリルジアゾメタンによりメチルエステルに変換し
た後測定した。 カラム ： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ０．４６×１５．２４ｍｍ 移動相 ： エタノール 流 速 ： ０．７ｍｌ／ｍｉｎ 温 度 ： ４０℃ 検出波長： ２５４ｎｍ

【００２３】

【実施例】実施例１ 光学純度７０．０％の６−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）クロマン−３−酢酸１２９．７ｇ（０．３８０
モル）をメタノール６９０ｇに５０℃で溶解さた。引き
続き水９８５ｇを滴下し２０℃で晶析した。該化合物を
濾過、乾燥して１０１．１ｇ（０．２９６モル）の結晶
を得た。該結晶１０１．１ｇ（０．２９６モル）をメタ
ノール９８０ｇに溶解後、５％パラジウム−炭素（Ｍタ
イプ、５０％ｗｅｔ）１０．０ｇを添加して、１５〜２
５℃で水素添加反応を行った。反応後、５％パラジウム
−炭素を濾別し６−アミノクロマン−３−酢酸のメタノ
ール溶液１１８０ｇ［６−アミノクロマン−３−酢酸
５８．３ｇ（０．２８１モル）］ を得た。 収 率 ７３．９％ 光学純度 ８５．２％ｅｅ

【００２４】実施例２ 光学純度８５．２％の６−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）クロマン−３−酢酸１０１．１ｇ（０．２９６
モル）をメタノール５３６ｇに５０℃で溶解さた。引き
続き水７６５ｇを滴下し２０℃で晶析した。該化合物を
濾過、乾燥して７８．２ｇ（０．２２９モル）の結晶を
得た。該結晶７８．２ｇ（０．２２９モル）をメタノー
ル７６０ｇに溶解後、５％パラジウム−炭素（Ｍタイ
プ、５０％ｗｅｔ）７．８ｇを添加して、１５〜２５℃
で水素添加反応を行った。反応後、５％パラジウム−炭
素を濾別し６−アミノクロマン−３−酢酸のメタノール
溶液８４５ｇ［６−アミノクロマン−３−酢酸 ４６．
８ｇ（０．２２６モル）］を得た。 収 率 ７６．３％ 光学純度 ９４．６％ｅｅ

【００２５】実施例３ 光学純度７０．０％の６−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）クロマン−３−酢酸１２９．７ｇ（０．３８０
モル）をエタノール６９０ｇに５０℃で溶解さた。引き
続き水９８５ｇを滴下し２０℃で晶析した。該化合物を
濾過、乾燥しての１０４．１ｇ（０．３０５モル）の結
晶を得た。該結晶１０４．１ｇ（０．３０５モル）をメ
タノール１０１０ｇに溶解後、５％パラジウム−炭素
（Ｍタイプ、５０％ｗｅｔ）１０．４ｇを添加して、１
５〜２５℃で水素添加反応を行った。反応後、５％パラ
ジウム−炭素を濾別し６−アミノクロマン−３−酢酸の
メタノール溶液１１２０ｇ［６−アミノクロマン−３−
酢酸 ６０．０ｇ（０．２９０モル）］た。 収 率 ７６．３％ 光学純度 ８３．４％ｅｅ

【００２６】実施例４ 光学純度８３．４％の６−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）クロマン−３−酢酸１０４．１ｇ（０．３０５
モル）をエタノール５５０ｇに５０℃で溶解さた。引き
続き水７９０ｇを滴下し２０℃で晶析した。該化合物を
濾過、乾燥しての８３．６ｇ（０．２４５モル）の結晶
を得た。該結晶８３．６ｇ（０．２４５モル）をメタノ
ール８１０ｇに溶解後、５％パラジウム−炭素（Ｍタイ
プ、５０％ｗｅｔ）８．４ｇを添加して、１５〜２５℃
で水素添加反応を行った。反応後、５％パラジウム−炭
素を濾別し６−アミノクロマン−３−酢酸のメタノール
溶液８９０ｇ［６−アミノクロマン−３−酢酸 ４９．
７ｇ（０．２４０モル）］を得た。 収 率 ７８．７％ 光学純度 ９３．２％ｅｅ

【００２７】

【発明の効果】本発明の方法によれば、光学純度の低い
光学活性なクロマン−３−酢酸誘導体の光学純度を向上
させるために、高価で煩雑な光学活性カラムによる精製
をすることなく、簡便に且つ安価な方法で光学純度の低
い光学活性なクロマン−３−酢酸誘導体の光学純度を向
上させることが可能になり、工業的に価値の高い方法で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 宮本 充彦 福岡県大牟田市浅牟田町30番地 三井化学 株式会社内 (72)発明者 福原 信裕 福岡県大牟田市浅牟田町30番地 三井化学 株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｒ¹は炭素数１〜４のアシル基；ハロゲン、ア
   ルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換されても
   良いベンゾイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基；
   ベンジルオキシカルボニル基を示す。）で表される光学
   純度の低い光学異性体混合物を、アルコール−水の混合
   溶媒中で結晶化した後、脱保護反応を行うことを特徴と
   する一般式（２）［化２］ 【化２】 で表される光学活性なカルボン酸の製造法。